JP2660404B2 - アルキニル基を有するフェニル基によって１１―β位置が置換された新規な１９―ノル若しくは１９―ノルＤ―ホモステロイド化合物，その製造方法及びそれを含有する組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アルキニル基を有するフェニル基によって
11β位置が置換された新規な19−ノル若しくは19−ノル
Ｄ−ホモステロイド化合物、その製造方法、薬物として
のその使用、並びにこれらを含有する医薬組成物に関す
るものである。 本発明は、その主題として，式I: ［式中、R₁は適宜ヒドロキシル、ハロゲン、トリアルキ
ルシリル、アルコキシ、アルキルチオ、ジアルキルアミ
ノ及びオキソ基よりなる群から選択される基で置換され
た２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基を示し、R₂
は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、Ａ及
びＢ環は次の構造の１つを有し：すなわち （ａ）Ａ及びＢは式： （ここでＲ′及びＲ″は同一若しくは異なるものであっ
て水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を示す）の基を示し、又は （ｂ）Ａ及びＢは式： （ここでRxは水素原子又はORe基を示し、Reは水素原
子、適宜置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基若しくはアシル基を示す）の基を示し、又は （ｃ）Ａ及びＢは式： の基を示し、又は （ｄ）Ａ及びＢは式： の基を示し、又は （ｅ）Ａ及びＢは式：（ここでR₃は水素原子、１〜８個の炭素原子を有するア
ルキル基又は７〜15個の炭素原子を有するアラルキル基
を示す）の基を示し、 式： の基は次のいずれかを示し：すなわち （ａ）式： の基（ここでR₃及びR₄は同一でも異なってもよく水素原
子、適宜アシル化若しくはエーテル化されたヒドロキシ
ル基、最高８個までの炭素原子を有するアルキル、アル
ケニル若しくはアルキニル基又は炭素環式若しくは複素
環式アリール、アラルキル、アラルケニル若しくはアラ
ルキニル基を示し、これらの基のそれぞれは適宜ヒドロ
キシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ及びア
ルキルチオ基、ハロゲン原子及びジアルキルアミノ基よ
りなる群から選択される１個若しくはそれ以上の基によ
り置換され、又はR₃及びR₄は一緒になって次の基の１つ
を構成し：すなわち ここでR₅及びR₆は水素原子又は１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基を示し、Ｍは水素、ナトリウム、カリ
ウム若しくはリチウム原子を示し、R₂₀は適宜置換され
たアルキル基を示し、かつR₁₇は水素原子又はアシル基
を示し、Ｙ及びＺは式： の基を示し、ここでR₇及びR₈は１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基を示す）又は （ｂ）式： の基（ここでR₃、R₄及びＹ−Ｚは上記の意味を有し、破
線はR₁、R₇及びR₈置換基が可能な配置の一方又は他方に
存在しうることを意味する）のいずれかを示す］ を有する化合物に関する。 R₁の可能性としてはエチニル、プロピニル、ブチニ
ル、ペンチニル若しくはヘキシニル基を挙げることがで
きる。これらの基のうち、好適な基は式−Ｃ≡Ｃ−R_1a
の基であり、ここでR_1aは水素原子又は１〜６個の炭素
原子を有するアルキル基、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、第二ブチル若しくは第
三ブチル基を示す。好適なR₁の可能性はパラ位置におけ
るエチニルである。 これらの基はヒドロキシル基により或いはたとえばフ
ルオロ、クロル、ブロム、イオド（好ましくはクロル）
のようなハロゲンにより或いはトリアルキルシリル（好
ましくはトリメチルシリル）により或いはアルコキシ、
アルキルチオ若しくはジアルキルアミノ基、たとえばメ
トキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ジメチル
アミノ若しくはオキソ基により置換することができる。 R₂はメチル、エチル若しくはプロピル基、好ましくは
メチル若しくはエチル、特に好ましくはメチルを示す。 Ｒ′及びＲ″はメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル若しくは線状の第二若しくは第三ブチル基を示すこ
とができる。 好ましくはＲ′及びＲ″はそれぞれ水素原子を示す。 Reは上記アルキルの可能性のいずれかを示すことがで
きる。このアルキル基が置換されている場合、これは特
にたとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ若しくはメ
チルエチルアミノのようなジアルキルアミノ基によって
置換することができる。 Reが示しうるアシル基は、特にアセチル若しくはプロ
ピオニル基とすることができる。 R₃若しくはR₄の可能性としては、特にアルキル基につ
き上記した可能性、好ましくはプロピル基を挙げること
ができる。 同一若しくは異なるものでよいR₃及びR₄は同様に水素
原子又はOH、OAlk₄若しくはＯ−CO−Alk₅基のいずれか
を示すことができ、ここでAlk₄及びAlk₅は１〜８個の炭
素原子を有する適宜置換されたアルキル基又は７〜15個
の炭素原子を有する適宜置換されたアラルキル基を示す
か、又はR₃及びR₄は２〜８個の炭素原子を有する適宜置
換されたアルケニル基若しくはアルキニル基を示す。 R₃及びR₄は同様に適宜ヒドロキシ、アルコキシ、アル
キルチオ及びアルキルアミノ基並びにハロゲン原子より
なる群から選択された基によって置換される炭素環式ア
リール若しくはアラルキル基を示すことができる。この
場合、好適な基は適宜メトキシ、メチルチオ、クロル、
フルオロ若しくはヒドロキシによって置換されるフェニ
ル、ベンジル若しくはフェニルエチル基である。R₃及び
R₄は同様にたとえばチエニル若しくはフリルのような複
素環式アリール若しくはアラルキル基を示すこともで
き、これらは適宜上記したと同じ置換基を有することが
できる。 R₃若しくはR₄がOAlk₄若しくはOCOAlk₅基を示す場合、
Alk₄及びAlk₅は好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル若しくはベンジル基を
示す。 R₃若しくはR₄がアルケニル基を示す場合、これは好ま
しくはビニル、イソプロペニル、アリル、２−メチルア
リル若しくはプロプ−１−エニル基であり、最後に挙げ
た置換基が好適である。 R₃若しくはR₄がアルキニル基を示す場合これは好まし
くは−Ｃ≡CH若しくは−Ｃ≡Alk₉基であり、ここでAlk₉
好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
イソプロペニル、ブチル、ベンジル若しくはトリフルオ
ロメチル基を示し、ここでも好ましくはメチルである。 R₃若しくはR₄（好ましくはR₄）が置換アルキル、アル
ケニル若しくはアルキニル基を示す場合、これは好まし
くはプロピル、プロペニル若しくはプロピニル基であっ
て、たとえばクロルのようなハロゲン原子により、特に
好ましくはヒドロキシル基によって置換される。R₂₀の
好適可能性は適宜ヒドロキシルにより置換されたメチル
である。R₁₇は好ましくは水素原子又はアセチル基を示
す。 Alk₆は好ましくはAlk₄若しくはAlk₅の好適可能性の１
つを示す。好ましくは、Alk₆はメチル若しくはヒドロキ
シメチル基を示す。 R₃若しくはR₄がアラルキニル基を示す場合、これは好
ましくはピリジルエチニル基、たとえば２−ピリジニル
エチニル基である。 好適化合物はR₃及びR₄が異なるものである。 式： に対する好適可能性としては次の基を挙げることができ
る： Ｅ若しくはＺ（好ましくはＺ）は次の通りである； 記号Ｙ及びＺに対する異なる可能性を考慮すれば、Ｄ
環は好ましくは次の意味を有することができる： R₃及びR₄の可能性と記号Ｙ及びＺの可能性との組合せ
を考慮すれば、Ｄ環の好適可能性として次ぎのものが考
えられる： 酸に対し塩生成しうる１個若しくはそれ以上の基を有
する式Ｉの化合物は酸との塩、たとえば塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、安
息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、ク
エン酸、修酸、グリオキシル酸及びアスパラギン酸、た
とえばメタン若しくはエタンスルホン酸のようなアルカ
ンスルホン酸、並びにたとえばベンゼン若しくはパラト
ルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸及びアリ
ールカルボン酸により生成される塩として存在すること
ができる。 塩基に対し塩生成しうる１個若しくはそれ以上の基を
有する式Ｉの化合物は塩基との塩として存在することが
できる。当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カル
シウム、マグネシウム若しくはアンモニウムによって生
成される塩を挙げることができる。有機塩基としてはメ
チルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルエタノ
ールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロ
ヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカ
イン、リジン、アルギニン、ヒスチジン及びＮ−メチル
グルカミンを挙げることができる。 より詳細には本発明は、その主題として一般式Ｉ′： ［式中、Ｒ′_１は適宜ヒドロキシ、ハロゲン若しくはト
リメチルシリル基よりなる群から選択される基により置
換された２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基を示
し、Ｒ′_２はメチル若しくはエチル基を示し、Ｒ′_３及
びＲ′_４は適宜アシル化されたヒドロキシル基又は最高
８個の炭素原子を有しかつ適宜ヒドロキシル基若しくは
ハロゲンよりなる群から選択される基により置換された
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を示すか、
又はＲ′_３及びＲ′_４は一緒になって、式： の基を形成し、Ａ′及びＢ′環は次の構造の１つを有
し：すなわち （ａ）Ａ′及びＢ′は式： の基を示し、又は （ｂ）Ａ′及びＢ′は式： の基を示し、又は （ｃ）Ａ′及びＢ′は式： （ここでＲ′ｅは水素原子又は１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基を示す） の基を示す］ を有する化合物に関する。 基Ｒ′_１の好適可能性はエチニル、プロピニル若しく
はトリメチルシリルエチニル、好ましくはエチニルであ
りＲ′_２は好ましくはメチル基であり、Ｒ′_３は好まし
くはヒドロキシル若しくはアセトキシ基であり、Ｒ′_４
はプロピニル、プロペニル、クロルエチニル若しくはヒ
ドロキシプロプ−１−エニル基である。Ｒ′_４は同様に
ヒドロキシル基を示すこともでき、この場合Ｒ′_３はエ
チニル、プロピニル若しくはクロルエチニル基を示す。 式Ｉ′の化合物として他の種類の好適化合物は、Ｒ′
_１が−Ｃ≡Ｃ−R₁₁基を示す式Ｉ′の化合物によって構
成され、ここでR₁₁は水素原子又はメチル若しくはトリ
メチルシリル基を示し、Ｒ′_３及びＲ′_４はヒドロキシ
ル、アセトキシ、エチニル及びプロピニル基から選択さ
れ、これらの基は適宜ハロゲンにより或いはヒドロキシ
ル、適宜ヒドロキシ基によって置換されたプロピル及び
プロペニルによって置換され、或いはＲ′_３若しくは
Ｒ′_４は一緒になって基： を形成することもできる。 特に本発明はその主題として後記実施例に記載する化
合物に関し、特に次の化合物に関する： 11β−（４−エチニルフェニル）−17β−ヒドロキシ
−17α−（１−プロピニル）−エストラ−4,9−ジエン
−３−オン、 11β−（４−エチニルフェニル）−17α−アリル−17
β−ヒドロキシ−エストラ−4,9−ジエン−３−オン、 17α−（クロルエチニル）−11β−（４−エチニルフ
ェニル）−17β−ヒドロキシ−エストラ−4,9−ジエン
−３−オン、又は 17α−（クロルエチニル）−９α,10α−エポキシ−1
1β−（４−エチニルフェニル）−17β−ヒドロキシエ
ストラ−４−エン−３−オン。 さらに、本発明はその主題として式Ｉの化合物の製造
方法にも関し，この方法は式II: ［式中、Ｋは保護されたケトン機能を示しかつR₁、R₂及
びＸは上記の意味を有する］ の化合物をケトン機能を遊離させうる脱水剤の作用にか
けて式I_A: の生成物を得、この式I_Aの生成物を適宜 （ａ）還元剤の作用にかけ、次いで酸芳香族化剤の作用
にかけてＡ及びＢが基： を示す式I_B1の生成物を得るか、又は （ｂ）芳香族化剤の作用にかけ、次いで鹸化剤の作用に
かけ、次いで必要に応じアルキル化剤若しくはアシル化
剤の作用にかけてＡ及びＢが基： （ここでReは上記の意味を有する） を示す式I_B2の生成物を得るか、又は （ｃ）還元剤の作用にかけてＡ及びＢが基： を示す式I_Cの生成物を得るか、又は （ｄ）酸化剤の作用にかけてＡ及びＢが基：を示す式I_Dの生成物を得るか、又は （ｅ）NH₂OHとして遊離している又はNH₂OR′_３（ここで
Ｒ′_３は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基又は７
〜15個の炭素原子を有するアラルキル基を示す）の形態
で封鎖されたヒドロキシルアミンの作用にかけて、Ａ及
びＢが基： を示す式I_Eの生成物を得、 これら式I_A、I_B1、I_B2、I_C、I_D又はI_Eの生成物を必要
に応じ酸の作用にかけて塩を得ることを特徴とする。 好ましくは、Ｋはたとえばジメチル若しくはジエチル
ケタール、エチレンジオキシ又はチオケタールのような
ケタール若しくは環式ケタール基を示す。 この方法を実施する好適方法において、ケトン基を遊
離しうる脱水剤はスルホン酸樹脂（酸型）、たとえばポ
リスチレン支持体における又はスチレン／ジビニルベン
ゼン重合支持体における市販のスルホン樹脂であるが、
さらにたとえば低級アルカノールにおける塩酸若しくは
硫酸、又は酢酸における過塩素酸のような鉱酸、或いは
たとえばパラトルエンスルホン酸のようなスルホン酸も
使用することができる。 脱水反応に際し、式IIの化合物が含有しうる保護基は
一般に除去される。これは特に17位置における置換基R₃
若しくはR₄が有しうるヒドロキシ基に対する保護基の場
合である。そうでない場合、保護基はたとえばアルカリ
加水分解のような常法によって除去することができる。 式I_B1の化合物を製造するために使用する還元剤は、
好ましくはたとえば硼水素化ナトリウムのようなアルカ
リ金属硼水素化物であり、たとえばメタノール若しくは
エタノールのようなアルカノール中で操作する。 かくして、Ａ及びＢが式： の基を示す中間化合物が得られる。 式I_B1の化合物を製造するために好適に使用される芳
香族化剤はたとえば塩酸若しくは硫酸のような鉱酸、或
いはたとえば五塩化燐、三臭化燐若しくはオキシ塩化燐
のような試薬、或いはたとえば無水酢酸若しくは無水ト
リフルオロ酢酸のような無水物である。 式I_B2の化合物を製造するために好適に使用される芳
香族化剤はたとえば臭化アセチルのようなハロゲン化ア
シル若しくは無水酢酸又はこれら物質の混合物である。 使用される鹸化剤は好ましくは、たとえば水酸化ナト
リウム若しくは水酸化カリウム、ナトリウムアマイド、
カリウムｔ−ブチラート又はエチレンジアミンにおける
リチウムアセチリドのようなアルカリ金属塩基である。
反応は好ましくは、たとえばメタノール若しくはエタノ
ールのような低級アルコール中で行なわれる。 使用する条件に応じかつたとえば式： の置換基が反応性基（たとえば17β位置におけるヒドロ
キシ基）を有する場合、この基を部分アセチル化するこ
ともできる。この場合、予想される17β−OH生成物の他
に、種々の割合の17β−OAc化合物も回収される。 これらの17−OH及び17−OAc生成物はたとえばクロマ
トグラフィーのような常法で分離することができる。 任意のアルキル化は常法にしたがって行なわれる。好
ましくはたとえば沃化アルキルのようなハロゲン化アル
キル又は硫酸アルキルとしうるアルキル化剤が使用され
る。 好ましくは硫酸メチルを使用する。 さらに、アシル化も常法にしたがって行なわれ、好ま
しくはハロゲン化アシルを用いる。 式I_Aの化合物を式I_Cの化合物に変換すべく使用する還
元剤は、好ましくは液体アンモニア中のアルカリ金属で
ある。好ましくはリチウムを用いるが、ナトリウムも同
等に使用することができる。 金属の使用量に応じて、分子に対する他の部位で改変
を行なうこともできる。 式I_Dの化合物を製造するために使用される酸化剤は、
好ましくはたとえばメタクロル過安息香酸、過酢酸若し
くは過フタル酸のような過酸、或いは過酸化水素のみと
することができ、或いはヘキサクロル−若しくはヘキサ
フルオロ−アセトンの存在下で行なわれる。 ヒドロキシアミン若しくはその誘導体の作用は慣用の
条件下で行なわれる。 上記方法の変法においては、さらにＤ環にアルキニル
基を有する式I_A、I_B1、I_B2、I_C、I_D及びI_Eの化合物を還
元剤の作用にかけて、対応のアルケニル基を得ることも
できる。他の変法においては、Ｄ環に基： を有する式I_A、I_B1、I_B2、I_C及びI_Dの化合物をアルカリ
金属水酸化物又はアンモニアの作用にかけ、次いで必要
に応じ酸試薬の作用にかけて基： ［式中、点線は第２の結合が存在しうることを示しかつ
Ｍは上記の意味を有する］ を有する化合物を得ることができる。この種の反応は、
たとえばフランス特許第2,496,669号公報に記載されて
いる。 さらに、本発明はその主題としてアシルオキシ基を有
する一般式Ｉの化合物の製造方法にも関し、この方法は
遊離ヒドロキシ基を有する一般式I_A、I_B1、I_B2、I_C、I_D
若しくはI_Eの化合物をカルボン酸誘導体で処理すること
を特徴とする この方法を実施する好適方法においては、アシル化す
べき化合物をたとえば対称性無水物若しくは酸クロライ
ドのような誘導体によってピリジン又は４−ジメチルア
ミノピリジンの存在下で処理する。 さらに、たとえばパラトルエンスルホン酸のような酸
触媒を用いて操作することもできる。 さらに詳細には、本発明はその主題として上記式Ｉ′
の化合物の製造方法をも提供し、この方法は式II′： ［式中、Ｋ、Ｒ′_１、Ｒ′_２、Ｒ′_３及びＲ′_４は上記
の意味を有する］ の化合物から出発して上記方法を行なうことを特徴とす
る。 さらに本発明はその主題として、式IIの出発化合物を
製造するに際し、 式III: の化合物を式： ［式中、R₁は上記の意味を有し、Halはハロゲンを示
す］ の化合物よりなる群から選択される化合物の作用に必要
に応じハロゲン化第一銅の存在下でかけることにより、
又は 式IV: ［式中、式： の基は式： 若しくは式：を示し、ここでR₂、Ｙ及びＺは上記の意味を有する］ の化合物を，式： ［式中、R₁及びHalは上記の意味を有する］ よりなる群から選択される化合物の作用に必要に応じハ
ロゲン化第一銅の存在下でかけて式V_A: の生成物を得、この式V_Aの生成物を必要に応じ紫外線の
作用にかけて式V_B: の生成物を得、式V_A若しくはV_Bの生成物を次の反応の１
つにかけ：すなわち （ａ）式V_A若しくはV_Bの生成物を、式： Ｈ−Ｃ＝Ｃ−CH₂−Ｏ−Gp （ここでGpはヒドロキシル基に対する保護基を示す）の
化合物の作用にかけて式VI: （式中、 は、式： 若しくは式： を示す） の生成物を得、この式VIの生成物を還元剤の作用及び次
いでヒドロキシル基を保護解除する試薬の作用にかけて
式VII:（式中、 は式： 若しくは式： を示し、点線は第２結合Ｅ若しくはＺがこれを有する炭
素原子間に存在しうることを示す） の生成物を得、この式VIIの生成物を酸化剤の作用にか
けて式II_A: （式中、X₄は式： 若しくは式： のいずれかを示し、ここで点線は第二結合がこれを有す
る炭素原子間に存在しうることを示す） の生成物を得るか、又は 式VIIの生成物を環化試薬の作用にかけて式II_B: （式中、は式： 若しくは式： のいずれかを示し、点線は第二結合がこれを有する炭素
原子間に存在しうることを示す） （ｂ）式V_A若しくはV_Bの生成物を先ず最初の化合物を
得、又は にオキシラン生成試薬の作用にかけ、次いで式： （ここでAlk₂は３〜５個の炭素原子を有するアルキル基
を示す） の化合物の作用にかけ、最後に環化試薬の作用にかけて
式II_C: （式中、式： は式： 若しくは式： のいずれかを示す） の化合物を得、又は （ｃ）式V_A若しくはV_Bの生成物を先ず最初にオキシラン
生成試薬の作用にかけ、次いで式:H₂NR₅（ここでR₅は上
記の意味を有する）のアルキルアミンの作用にかけ、最
後に炭酸の誘導体の作用にかけて式II_D: （式中、 は式： 若しくは式： のいずれかを示す） の化合物を得、又は （ｄ）式V_A若しくはV_Bの生成物を先ず最初にオキシラン
生成試薬の作用にかけ、次いで式:H₂NR₅のアルキルアミ
ンの作用にかけ、最後に塩化チオニルの作用にかけて式
II_E: （式中、 は式： 若しくは式： のいずれかを示す） の化合物を得、又は （ｅ）式V_A若しくはV_Bの生成物を有機マグネシウム若し
くは有機リチウム化合物の作用にかけて式II_F: （式中、 は式： 若しくは式：を示し、ここでR₁₇は最高５個までの炭素原子を有する
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を示し又は
適宜ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ若しくはアルキルチオ基又はハロゲンよりなる群か
ら選択される１個若しくはそれ以上の基によって置換さ
れた炭素環式若しくは複素環式アリール、アラルキル、
アラルケニル若しくはアラルキニル基を示す） の化合物を得、又は （ｆ）式V_A若しくはV_Bの生成物を環化剤の作用にかけ、
次いでヒドロキシ基を保護するための試薬を作用にか
け、最後にマグネシウム若しくはリチウム誘導体の作用
にかけるか、又は 式： （式中、Alk_fは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を示す） のリチウム誘導体の作用にかけ、次いで塩基及び酸の作
用にかけて式II_G: （式中、 は式： 若しくは式： を示し、ここでR₂₀は適宜置換されたアルキル基を示
す） の生成物を得、この生成物を必要に応じアシル化剤の作
用にかけ、又は （ｇ）式V_A若しくはV_Bの生成物をハロゲン化トリメチル
スルホニウム又は式： CH₂ ^-−S⁺−（CH₃）_２ の化合物の作用に強塩基の存在下でかけて式II_H: （式中、 は式： 若しくは式： を示す） の生成物を得、この式II_Hの生成物を必要に応じ式： CH₂ ^-−S⁺−（CH₃）_２ の化合物の作用にかけて式II′_H: （式中、 は式： 若しくは式： を示す） の生成物を得、式II_Hの生成物を必要に応じ先ず最初に
アルカリ加水分解にかけ、次いで式： Hal−Co₂Alk_g （ここでHalはハロゲン原子を示しかつAlk_gは１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基を示す） の化合物の作用にかけ、最後に炭酸ジアルキルの作用に
かけて式II″_H: （式中、 は式： 若しくは式： を示す） の化合物を得、又は （ｈ）式V_A若しくはV_Bの生成物を先ず最初に、式： （式中、Alk_hは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を示す） のリチウム誘導体の作用にかけ、次いでハロゲン化剤の
作用にかけ、最後に塩基の作用にかけて式II_J: （式中、 は式： 若しくは式： のいずれかを示す） の化合物を得る ことを特徴とする方法にも関する。 この方法の好適実施方法において、式： の化合物の作用は室温にて行なわれる。マグネシウム試
薬を用いる場合、反応は好ましくはたとえば塩化第一銅
のような第一銅塩の存在下で行なわれる。 式V_Aの化合物から式V_Bの化合物への変換は良好な収率
条件で行なわれる。紫外線ランプに露出する時間は10分
間〜１時間の程度とすることができる。好ましくは水銀
石英ランプを高圧力下で用いる。たとえばジオキサン、
シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン若しくはテトラヒ
ドロフランのような溶剤中で又はこれら溶剤の混合物中
で室温にて操作する。変換すべき化合物の濃度は１重量
％若しくはそれ以下の程度とすることができる。 反応の後、化合物をクロマトグラフィーによって或い
はその他任意の公知精製方法によって精製することがで
きる。 好ましくは、式:H−Ｃ≡CH₂OGpの化合物の作用は、た
とえばリチウム誘導体のような金属誘導体によって行な
われる。たとえばヨーロッパ特許出願第0,116,974号明
細書に記載されたように、ブチルリチウムの存在下で操
作する。保護基Gpは好ましくはテトラヒドロピラニル基
である。 17α位置に−Ｃ≡Ｃ−CH₂OGp基を有する式VIの化合物
の還元は、常圧かつ室温にてたとえばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、酢酸エチル若しくはテトラヒド
ロフランのような溶剤中で水素によって行なうことがで
きる。たとえば、木炭上の10％パラジウムなどの金属触
媒を存在させて操作する。この場合、17位置における置
換基に不飽和が存在しないような式VIIの化合物が得ら
れる。 17α位置にアルケニル基を有する式VIIの化合物を得
るには、ヨーロッパ特許出願第0,147,361号明細書に特
定されたような条件下で操作する。Ｚ配置の化合物は、
アセチレン生成物をたとえば硫酸バリウム上の10％パラ
ジウムなどの失活した金属触媒によりアミンの存在下
で、或いは炭酸カルシウム上のパラジウムにより酢酸鉛
の存在下で水素化して得られる。 Ｅ配置の化合物は、文献公知の方法にしたがってたと
えば液体アンモニア中のナトリウム又はアミン中のリチ
ウムで得られる。 水素化反応の過程で生じない場合には保護基Gpの除去
は、たとえば水溶液中で酢酸若しくは塩酸の存在下に酸
加水分解することにより常法で行なわれる。これは、室
温又は50℃程度の温度で操作することができる。 式II_Aの化合物を製造するために使用される酸化剤は
たとえばヨーロッパ特許出願第0,116,974号明細書に要
約されているような公知試薬から選択することができ
る。たとえば、ジョーンズ試薬を用いて、すなわち希硫
酸における無水クロム酸、セライトの存在下におけるジ
クロム酸若しくはクロルクロム酸ピリジニウム、炭酸
銀、白金の存在下での酸素、或いはピリジン−クロム酸
錯体を用いて操作することができる。 式VIIの化合物から式II_Bの化合物への環化は、たとえ
ばピリジンの存在下で塩化トシルのような試薬を用いて
行なわれる。 式II_Cのスルチン類の製造は、フランス特許第2,285,1
37号及び第2,344,286号公報に記載された条件にしたが
って行なうことができる。オキシランの生成は、好まし
くはたとえばカリウムｔ−ブチラートのような強塩基の
存在下で沃化トリメチルスルホニウムを用いて行なわれ
る。式： の化合物、好ましくはメチルｔ−ブチルスルホキシドの
添加も同様に、たとえばブチルリチウムのような強塩基
の存在下で行なわれる。この場合使用する環化試薬は、
好ましくはＮ−クロム若しくはＮ−ブロムスクシンイミ
ドである。これらの反応は水の存在下で室温にて行なう
ことができる。 式II_Dの化合物を製造する反応は、上記条件下でオキ
シランを製造することにより行なわれる。アルキルアミ
ンH₂NR₅、好ましくはメチルアミンをパラトルエンスル
ホン酸の存在下で高温度にて添加することができる。 次いで、使用する炭酸の誘導体は好ましくはジメチル
エステルである。反応を、好ましくはたとえばカリウム
ｔ−ブチラートのような強塩基の存在下に還流させて行
なう。 式II_Eの化合物を製造するには、最終反応にて好まし
くはトリエチルアミンの存在下に塩基チオニルを用いて
操作する。 式II_Fの化合物を製造するには、特に上記した慣用の
条件下で操作し、これはたとえばヨーロッパ特許出願第
0,057,115号及び第0,116,974号にも見られる。たとえ
ば、ブチルリチウムの存在下で操作することができる。 シアン化剤に続いてヒドロキシ基に対する保護剤を用
い、最後にマグネシウム若しくはリチウム試薬を用いて
式II_Gの化合物を製造するには、同様に慣用の条件下で
操作することができる。好適製造方法においては、シア
ン化剤としてシアン化カリウムを使用しかつヒドロキシ
ル基に対する保護剤としてはトリクロルメチルシランが
好適である。この種の化合物の製造は、たとえばフラン
ス特許第2,082,129号公報に記載されている。任意のア
シル化は上記の慣用条件下で行なわれる。 式： のリチウム試薬は好ましくはビニルエチルエーテルのリ
チウム誘導体である。好ましくはテトラヒドロフラン中
で操作される。塩基の作用は好ましくはメタノール中の
水酸化ナトリウムによって行なわれ、又酸の作用はメタ
ノール中での塩酸によって行なわれる。 さらに、式II_Gの化合物は、R₁₇が−Ｃ＝CH基を示す式
II_Fの化合物を水銀塩の存在下で水和して製造すること
もできる。 式II_Hの化合物の製造は常法にしたがって行なわれ
る。強塩基としては、たとえばナトリウムメチラート若
しくはカリウムｔ−ブチラートのようなアルカリ金属ア
ルコラートを挙げることができる。さらに、たとえば水
素化ナトリムウのようなアルカリ金属水素化物も使用す
ることができる。式II′_Ｈの化合物を製造するための条
件も同じである。 式II′_Ｈの化合物を製造するための好適操作条件は、
たとえばアクタ・ヒミカ・ハンガリヤ（1984）、第116
（２）巻、第111〜第123頁［CA Vol.101（1984）p.881
No.192272p.］に記載されている。式II_Hの化合物はアル
カリ加水分解にかけられる。得られるジオールに対し反
応させる式Hal−CO₂−Alkgの化合物は、たとえばピリジ
ンのような溶剤におけるCl−CO₂Etであり、かつ炭酸ジ
アルキルは好ましくは金属ナトリウムの存在下における
炭酸ジエチルである。 式II_Jの化合物の製造は、好ましくは先ず最初にビニ
ルエチルエーテルリチウムにより、次いでＮ−ブロモス
クシンイミドにより、かつ最後にたとえば水酸化ナトリ
ウムのような塩基により行なわれる。 式Ｉの化合物、並びに医薬上許容しうる酸若しくは塩
基で生成されるその付加塩は、特に薬理学上の観点から
興味ある化合物である。 ホルモン受容体に対するこれら化合物の研究は、黄体
ホルモン様若しくは抗黄体ホルモン様、男性ホルモン様
若しくは抗男性ホルモン様の活性を示すことを可能にし
た。 式Ｉの化合物は特に、顕著な抗黄体ホルモン様活性を
有する。 さらに、式Ｉの化合物は後記の試験結果から判るよう
に抗グルココルチコイド活性をも有する。 しかしながら、或る種の化合物はその抗グルココルチ
コイド特性よりも勝れた抗黄体ホルモン様活性を示す。 抗黄体ホルモン特性を有する式Ｉの化合物並びにその
医薬上許容しうる酸若しくは塩基との付加塩は、避妊薬
として使用することができる。これらはホルモン異常を
処置するために使用することができ、さらにこれらはホ
ルモン依存性の癌を治療するにも興味がある。 式Ｉの或る種の化合物並びにその医薬上許容しうる酸
若しくは塩基との付加塩は黄体ホルモン特性をも示し、
したがって無月経症、月経困難症、黄体不全症の治療に
使用することもできる。 式Ｉの化合物並びにその医薬上許容しうる酸若しくは
塩基との付加塩は、したがって主としてグルココルチコ
イドの二次的作用に拮抗させる薬物として使用すること
ができ、これらはさらにグルココルチコイドの分泌過多
による治癒、特に一般的老化に対し、殊に高血圧、動脈
硬化症、骨多孔症、糖尿病、肥満、並びに免疫低下及び
不眠症などに対して使用することもできる。 式Ｉの化合物並びにその医薬上許容しうる酸若しくは
塩基との付加塩は、抗男性ホルモン特性を示すもので肥
大症並びに睾丸の癌、男性ホルモン過多症、貧血、粗毛
症及びニキビなどの治療に使用することもできる。 したがって、本発明はその主題として、式Ｉを有する
医薬上許容しうる化合物、すなわち使用する投与レベル
にて無毒性である化合物並びにその医薬上許容しうる酸
及び塩基との付加塩の薬物をも提供する。 特に、本発明はその主題として、一般式Ｉ′： ［式中、Ｒ′_１は２〜４個の炭素原子を有するアルキニ
ル基を示し、これは適宜ヒドロキシ、ハロゲン若しくは
トリメチルシリル基から選択される基によって置換さ
れ、Ｒ′_２はメチル若しくはエチル基を示し、Ｒ′_３及
びＲ′_４は適宜アシル化されたヒドロキシル基、或いは
最高８個までの炭素原子を有しかつ必要に応じヒドロキ
シル若しくはハロゲン原子から選択される基により置換
されたアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を示
し、又はＲ′_３及びＲ′_４は一緒になって基： を形成し、Ａ′及びＢ′は次の構造の１つを有し：すな
わち （ａ）Ａ′及びＢ′は基： を示し、又は （ｂ）Ａ′及びＢ′は基： を示し、又は （ｃ）Ａ′及びＢ′は基： を示し、上記式中Ｒ′ｅは水素原子又は１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基を示す］ の化合物、並びにＲ′_１が−Ｃ≡Ｃ−R₁₁を示し、ここ
でR₁₁が水素原子又はメチル若しくはトリメチルシリル
基を示し、Ｒ′_３若しくはＲ′_４がヒドロキシル、アセ
トキシ、適宜ハロゲン−若しくはヒドロキシル−置換さ
れたエチニル及びプロピニル、並びに適宜ヒドロキシ置
換されたプロピル及びプロペニル基から選択され、又は
Ｒ′_３及びＲ′_４が一緒になって基： を形成する化合物を薬物として提供する。 特に、本発明はその主題として、後記実施例に記載す
る式Ｉの化合物、殊に次の化合物を薬物として提供す
る： 11β−（４−エチニルフェニル）−17β−ヒドロキシ
−17α−（１−プロピニル）−エストラ−4,9−ジエン
−３−オン、 11β−（４−エチニルフェニル）−17α−アリル−17
β−ヒドロキシ−エストラ−4,9−ジエン−３−オン、 17α−（クロルエチニル）−11β−（４−エチニルフ
ェニル）−17β−ヒドロキシ−エストラ−4,9−ジエン
−３−オン、又は 17α−（クロルエチニル）−９α,10α−エポキシ−1
1β−（４−エチニルフェニル）−17β−ヒドロキシエ
ストラ−４−エン−３−オン。 使用する投与割合は、処置すべき状態及び投与経路に
応じて変化する。たとえば経口投与の場合、成人におい
て１日当り10mg〜1gの範囲で変化することができる。 上記したような式Ｉの新規な化合物並びにその医薬上
許容しうる塩は、活性成分としてこれら化合物の少なく
とも１種を含有する医薬組成物を製造するために使用す
ることができる。 式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩は消化経
路、非経口経路又は局部経路で投与することができる。
これらは簡単な錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、座
薬、注射製剤、ローション、クリーム及びゲルとして提
供することができ、これらは常法にしたがって構成する
ことができる。 活性成分には、医薬組成物に通常用いられる賦形薬、
たとえばタルク、アラビヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、ココア脂、水性若しくは非水性ベヒ
クル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘
導体、グルコール、各種の湿潤剤、分散剤若しくは乳化
剤及び保存料を配合することができる。 したがって本発明は、その主題として式（Ｉ）の少な
くとも１種の化合物又はその医薬上許容しうる塩の少な
くとも１種を活性成分として含有する医薬組成物に関す
る。 式III若しくはIVの化合物は公知であるか、又は公知
化合物から出発して常法により製造することができる。
これら化合物の製造方法は、たとえばヨーロッパ特許出
願第0,116,974号又は第0,156,284号明細書に記載されて
いる。 式IIIの化合物はさらに、式IV若しくはIV_B: ［式中、Ｋ、R₂及びX₁は上記の意味を有する］ の化合物を、化合物V_A及びV_Bにつき上記した種々の反応
にかけて製造することができる。化合物IV_Bは、式IVの
化合物から出発して上記したように得ることができる。 さらに、決して限定するものではないが本発明を例示
する以下の実施例から、本発明の範囲内において次の化
合物を得ることができる： （Ａ）式： ［式中、R₁、R₂、R₃及びR₄は次の意味を有する（記号″
は置換基がその前と同じであることを示す）］ の化合物。 （Ｂ）式： ［式中、R₁、R₂、R₃及び_４は次の意味を有する（記号″
は置換基がその前のものと同じであることを示す）］の
化合物。 （Ｃ）式： ［式中、R₁、R₂、R₃及びR₄は次の意味を有する（記号″
は置換基がその前のものと同じであることを示す）］の
化合物。 （Ｄ）式： ［式中、R₁、R₂、R₃及びR₄は次の意味を有する（記号″
は置換基がその前のものと同じであることを示す）］の
化合物。 （Ｅ）式： ［式中、R₁、R₂、R₃及びR₄は次の意味を有する（記号″
は置換基がその前のものと同じであることを示す）］の
化合物。 例 1:17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−
11β−［４−（１−プロピニル）フェニル］エストラ−
4,9−ジエン−３−オン 工程A:3,3−ジメトキシ−11β−［４−（プロピニル）
フェニル］−17α−プロピニル−エストラ−９−エン−
５α,17α−ジオール。 10℃かつ不活性雰囲気下で150mgのCuClを無水テトラ
ヒドロフラン15ml中の3,3−ジメトキシ−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−5,10−エポ
キシ−9,（11）−エン1.49gの溶液へ添加し、次いでこ
の緑色懸濁物へテトラヒドロフラン中の溶液としての0.
75M/の滴定値を有する１−プロペニルフェニルマグネ
シウム 20mlを添加した。これを20℃にて1.5時間撹拌し、NH₄Cl
の10％溶液20mlと水50mlとを添加し、空気の存在下で強
力に撹拌した：可溶性かつ青色）。酢酸エチルで抽出を行ない、抽出物
を脱水し、濾過しかつ減圧下で濃縮乾固させた。残留物
をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレンとア
セトンとの混液（95−５）で溶出させ、1.52gの求める
生成物を単離した。 IRスペクトル（クロロホルム） 3602cm^-1及び2250cm^-1における吸収 3470cm^-1−OH;2220cm^-1;φ−Ｃ≡Ｃ−CH₃。 NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.45ppmにおけるピーク:18Meの水素； 1.06−1.89ppmにおけるピーク：≡Ｃ−CH₃の水素； 3.21−3.23ppmにおけるピーク:2−OCH₃の水素； 4.24−4.33ppmにおけるピーク：位置11の水素； 4.71ppmにおけるピーク:OHの水素 7.08−7.17ppmにおけるピーク）芳香族水素。 7.24−7.33ppmにおけるピーク）芳香族水素。 工程B:17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−
11β−［４−（１−プロピニル）フェニル］エストラ−
4,9−ジエン−３−オン。 工程Ａで得られた3,3−ジメトキシ−11β−［４−
（プロピニル）フェニル］−17α−プロピニル−エスト
ラ−９−エン−５α,17β−ジオール1gとエタノール10m
lと予めエタノールで洗浄された「セデックス」樹脂2g
とを混合した。この反応混合物を還流させ、この状態に
1.5時間保ち、次いで濾過した。濾液を減圧下での蒸溜
によって濃縮乾固し、かつ残留物をシリカ上でクロマト
グラフにかけ、塩化メチレンと酢酸エチルとの混液（9
7.5−2.5）で溶出させた。803mgの求める粗化合物が得
られ、次いでこれを5mlのエーテルに溶解させ、そして5
mlのイソプロピルエーテルを加えた。結晶化を開始さ
せ、次いでエーテルを減圧下で約5mlの容量が残るまで
蒸溜した。分離し、イソプロピルエーテルで洗浄しかつ
乾燥させた後、539mgの求める化合物が得られた。 m.p.120−130℃。 ［α］_Ｄ＝＋147゜（ｃ＝0.5％、CHCl₃） IRスペクトル（クロロホルム） 3603cm^-1における吸収:OH; 2220cm^-1及び2250cm^-1における吸収；−Ｃ≡C; 1654cm^-1及び1600cm^-1における吸収:C＝０及びＣ＝Ｃ。 NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.5ppmにおけるピーク:18Meの水素 1.92及び2.07ppmにおけるピーク：≡Ｃ−CH₃の水素； 4.37−4.44ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.8ppmにおけるピーク：位置４における水素； 7.09及び7.311ppmにおけるピーク:4H芳香族、クアドラ
プレットＪ＝8Hz。 UVスペクトル（エタノール） λ max:246 ε＝22,000; λ max:255 ε＝22,900; λ max:301 ε＝18,100。 円偏光二色性（EtOH） λ＝250nm＝−27.5 λ＝256nm＝−31.2 λ＝301nm＝＋22.8 λ＝356nm＝−0.75。 １−（４−ブロモフェニル）プロピンの製造。 実施例１の工程Ａで使用したマグネシウム化合物を製
造するために使用した１−（４−ブロモフェニル）プロ
ピンは次ぎのように製造することができる： 不活性雰囲気下で75gのｐ−ブロモプロピオフェノン
と78.5gの五塩化燐とを混合し、かつ100℃に達するまで
順次に１時間加熱した。約20分間にわたり塩酸の強力な
発生が観察され、生成した三塩化燐を減圧下で蒸溜除去
しかつ精留した後、63gのまだ不純な求める生成物が得
られた。これを250mlのエタノールと65gのペレットとし
ての水酸化カリウムとの混合物に導入し、還流させ、こ
の状態に2.5時間維持し、次いで反応混合物を１の氷
水中に注ぎ入れた。エーテルで抽出し、塩水で洗浄し、
脱水し、減圧下で蒸溜して濃縮乾固しかつ精留すること
により、24.2gが得られた。 b.p.:0.1ミリバール＝72/74℃。 例 2:11β−（３−エチニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,9−ジエ
ン−３−オン 工程A:3,3−ジメトキシ−11β−（３−トリメチルシリ
ルエチニルフェニル）−17α−プロピニル−エストラ−
９−エン−５α,17β−ジオール。 不活性雰囲気下で5gの３−（トリメチルシリルエチニ
ル）ブロモベンゼンを100mlのエーテル中に−５℃にて
約５分間かけて加えた。ヘキサン中のｎ−BuLiの11.6M
懸濁物12.5mlを加え、−２℃で45分間攪拌し、次いで−
７℃まで冷却した。５分間かけて1.9gのCuIを少しづつ
添加し、−５℃にて30分間攪拌し、次いで５分間かけて
エーテル15ml中の3,3−ジメトキシ−17β−ヒドロキシ
−17α−（１−プロピニル）−エストラ−5,10−エポキ
シ−３（11）−エン1.5gの溶液を添加し、そして混合物
を室温に戻した。１時間攪拌した後、反応混合物を200m
lの1M NH₄Clに注ぎ入れ、2.5mlの濃アンミニアを空気
の存在下で激しく攪拌しながら添加した青色、可溶性）。さらに15分間攪拌し、エーテルで抽出
し、脱水し、減圧下での蒸溜によって濃縮乾固させかつ
シリカ上で残留物をクロマトグラフにかけ、塩化メチレ
ンと酢酸エチルとトリエチルアミンとの混液（97−３−
0.4）で溶出させた後、720mgの求める化合物を単離し
た。 ［α］_Ｄ＝−74.5゜（ｃ＝0.6％、CHCl₃） IRスペクトル（クロロホルム） 3473cm^-1における吸収:OH混合； 2156cm^-1における吸収:C≡Ｃ−Si−； 1237cm^-1及び846cm^-1における吸収:SiMe₃; 1102cm^-1及び1047cm^-1における吸収：ケタール； 1596cm^-1、1573cm^-1及び1479cm^-1における吸収::芳香
族； NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.25ppmにおけるピーク:Si（CH₃）_３の水素； 0.45ppmにおけるピーク:18Meの水素； 1.89ppmにおけるピーク:C＝Ｃ−CH₃におけるメチルの水
素； 4.25−4.73ppmにおけるピーク：位置11の水素； 7.11−7.37ppmにおけるピーク：芳香族核における水
素。 工程B:11β−（３−エチニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,9−ジエ
ン−３−オン。 680mgの3,3−ジメトキシ−11β−（３−トリメチルシ
リルエチニルフェニル）−17α−プロピニル−エストラ
−９−エン−５α,17β−ジオールと20mlのメタノール
と0.7mlの水酸化ナトリウムの2N水溶液とを混合し、か
つ20℃にて30分間攪拌した。1mlの塩酸の2N水溶液を加
え、室温にて１時間攪拌し、次いで1mlのCO₃HKの1M水溶
液を添加しかつ全体を減圧下で濃縮した。酢酸エチルを
残留物に添加し、次いで水洗し、脱水しかつ減圧下での
蒸溜によって濃縮乾固させた。この残留物をシリカ上で
クロマトグラフにかけ、塩化メチレンと酢酸エチルとの
混液（95−５）で溶出させて383mgの求める化合物を得
た。 ［α］_Ｄ＝＋62゜（ｃ＝0.5％、クロロホルム） IRスペクトル（クロロホルム） 3600cm^-1における吸収:OH; 3304cm^-1及び2100cm^-1における吸収；−Ｃ≡Ｃ−CH; 2235cm^-1における吸収；−Ｃ≡Ｃ−C; 1576cm^-1及び1480cm^-1における吸収；芳香族。 NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.53ppmにおけるピーク:18Meの水素； 1.93ppmにおけるピーク：≡Ｃ−CH₃におけるメチルの水
素； 3.08ppmにおけるピーク： の水素； 4.4−4.47ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.82ppmにおけるピーク:4位置における水素； 7.2−7.36ppmにおけるピーク：芳香族核の水素。 UVスペクトル（クロロホルム） max:238 ε＝18,300; max:247 ε＝16,100; max:301 ε＝19,800。 円偏光二色性 214nm △ε＝−６ 256nm △ε＝−4.4 280nm △ε＝＋9.7 286nm △ε＝＋12 300nm △ε＝＋14.5 350nm △ε＝−１ ３−（トリメチルシリルエチニル）ブロモベンゼンの製
造。 例２の工程Ａの出発に際し使用した３−（トリメチル
シリルエチニル）ブロモベンゼンは次ぎのように製造す
ることができる： 工程A:1−ブロモ−３−エチルベンゼン 工程1:38gのｍ−ブロモアセトフェノンと42gの五塩化燐
とを合し、かつ15分間反応させ、次いで70〜75℃まで１
時間加熱した。生成したオキシ塩化燐を100mmHgの下で
蒸溜除去し、次いで残留物を減圧下で蒸溜乾固させ、か
つ37gの塩素化された中間誘導体を得た。5mmHgにおける
b.p.＝90〜100℃。 工程2:ペレットとしての水酸化カリウム45gを150mlのア
ルコール中に導入し、かつ完全に溶解するまで30℃にて
30分間攪拌した。工程１で得られた化合物37gを１回で
添加し、かつ還流状態に２時間維持した。次いで、反応
混合物を１の氷水に注ぎ入れ、かつエーテルで抽出し
た。抽出物を脱水しかつ減圧下での蒸溜によって濃縮乾
固させた。200mlの塩化メチレンを残留物に添加し、次
いでこれを活性炭で処理し、攪拌し、脱水し、濾過しか
つ濾液を減圧下での蒸溜によって濃縮乾固させた。10.1
5mmHgの下で精留した後9.5gの求める化合物が得られ
た。 b.p.10−15mm/Hg＝80−85℃。 工程B:3−（トリメチルシリルエチニル）ブロモベンゼ
ン 不活性雰囲気下で前記工程２で得られた化合物9.5gを
100gのテトラヒドロフラン中に導入し、かつ25℃±３℃
にて約15分間かけてマグネシウムエチルブロマイドの0.
8M溶液69mlを加え、25℃にて15分間攪拌し、次いで２分
間かけて冷却せずに8mlの塩化トリメチルシリルを添加
し、25℃にて30分間攪拌した。この反応混合物をNH₄Cl
の2M水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出し、脱水し、濾
過しかつ濾液を減圧下での蒸溜により濃縮乾固させ、次
いで精留して12.1gの求める化合物を得た。b.p.:0.05mm
/Hg＝78−84℃。 IRスペクトル（クロロホルム） 2160cm^-1における吸収:C≡C; 1250cm^-1、847cm^-1及び845cm^-1における吸収:Si−Me₃; 1590cm^-1、1581cm^-1、1520cm^-1及び1503における吸収：
芳香族核。 NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.23ppmにおけるピーク:Me₃Siにおける水素； 6.98−7.62ppmにおけるピーク：芳香族核の水素。 例 3:11β−（４−エチニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,9−ジエ
ン−３−オン 工程A:3,3−ジメトキシ−17α−プロピニル−11β−
［４−［（トリメチルシリル）−エチニル］フェニル］
−エストラ−９−エン−５α,17β−ジオール。 工程1:（ｐ−ブロモフェニルエチニル）トリメチルシラ
ンのマグネシウム化合物の製造。 不活性雰囲気下に2gのマグネシウム削り屑と5mlの無
水テトラヒドロフランと数滴の臭素化試薬とを混合し
た。数滴のジブロモエタンで反応を開始させ、次いで約
20分間加熱し、かつ還流を維持しながらテトラヒドロフ
ラン70ml中の18.6g（ｐ−ブロモフェニルエチニル）ト
リメチルシランを導入し、さらに攪拌しながら15分間還
流させた。静置させた後、1M/の滴定値を有するマグ
ネシウム化合物が得られた。 工程2:縮合。 ０℃にて不活性雰囲気下に1.86gの3,3−ジメトキシ−
17β−ヒドロキシ−17α−（11−プロピニル）エストラ
−5,10−エポキシ−９（11）−エンを20mlの無水テトラ
ヒドロフラン中に導入し、100mgのCl₂Cu₂を添加し、次
いで上記工程１で得られたマグネシウム化合物溶液30ml
を迅速に加えた。０℃まで冷却し、この温度で１時間攪
拌しかつ＋20℃まで30分間かけて戻した後、反応混合物
を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ込んだ。酢酸エ
チルで抽出を行ない、抽出物を水洗し、脱水し、濾液を
減圧下での蒸溜によって濃縮乾固させ、残留物をシリカ
上でクロマトグラフにかけ、かつ塩化メチレンと酢酸エ
チルとの混液（97−３）で溶出させて求める化合物2gを
得た。 NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.24ppmにおけるピーク:SiMe₃の水素； 0.42ppmにおけるピーク:18−Meの水素； 1.87ppmにおけるピーク：≡Ｃ−Meの水素； 3.20及び3.40ppmにおけるピーク:OMeの水素； 4.28ppmにおけるピーク：位置11における水素； 4.70ppmにおけるピーク:OHにおける水素； 7.15−7.37ppmにおけるピーク：芳香族水素。 工程B:11β−（４−エチニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,9−ジエ
ン−３−オン。 工程1:シリルの分離。 窒素雰囲気下で工程Ａにて得られたシリル誘導体1gを
95mlのメタノール及び5mlの水に入れかつ溶解するまで
攪拌した。1mlの28％（12N）アンモニアを加え、かつ反
応混合物を還流させ、２時間攪拌した。水酸化ナトリウ
ムの10N水溶液0.2mlを添加し、還流させながら15分間攪
拌して溶液Ａを得た。 工程2:脱水、脱ケタール化。 溶液Ａの温度を40℃まで戻し、塩酸の2N水溶液15mlを
これに添加し、40℃にて15分間攪拌し、次いでこれを冷
却し、水で希釈しかつ酢酸エチルで抽出した。抽出物を
重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで水洗し、脱水しかつ
濾液を減圧下での蒸溜によって濃縮乾固させた。5mlの
エーテルを残留物に加え、そして開始後に結晶化を16時
間行なわせた。結晶を分離し、洗浄し、乾燥させて383m
gの求める化合物を得た。m.p.＝155℃。 ［α］_Ｄ＋140.5゜（ｃ＝0.5％クロロホルム） 母液をシリカ上でクロマトグラフにかけ、ベンゼンと
酢酸エチルとの混液（８−２）で溶出させて335mgの粗
生成物を単離し、これをエーテルから結晶化させて208m
gの求める化合物を得た。m.p.＝155℃。 IRスペクトル（クロロホルム） 3600cm^-1における−OH; 2240cm^-1における−Ｃ≡Ｃ−Me; 3305cm^-1における≡CH−Ｃ≡Ｃ−H; 2105cm^-1におけるＣ＝Ｃ−Ｃ≡Ｃ−H; 1590cm^-1、1505cm^-1及び835cm^-1におけるＣφＣ。 NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.5ppmにおけるピーク:18−Meの水素； 1.92ppmにおけるピーク：≡Ｃ−Meの水素； 3.06ppmにおけるピーク：≡Ｃ−Ｈの水素； 4.41−4.48ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.82ppmにおけるピーク：位置４における水素； 7.12−7.20ppmにおけるピーク）芳香族核の水素。 7.15−7.37ppmにおけるピーク）芳香族核の水素。 UVスペクトル（クロロホルム） 244nm ε＝22,300; 253nm ε＝22,300; 302nm ε＝20,200。 円偏光二色性（ジオキサン） 248nm △ε＝−30 254nm △ε＝−32 300nm △ε＝＋21.2 355nm △ε＝−0.9 製造。 例３における工程Ａの工程１で使用したｐ−ブロモフ
ェニルエチニルトリメチルシランは次ぎのようにして製
造することができる： 工程A:p−ブロモフェニルアセチレン。 工程1:p−ブロモアセトフェノンに対する五塩化燐の作
用による塩素化中間誘導体の製造。 95gのｐ−ブロモアセトフェノンと107gの五塩化燐と
を合しかつ70℃まで加熱し、溶融させた後、多量の塩酸
の発生が観察された。この温度を10分間保った後、減圧
下で蒸溜し、第１フラクション（10g）を得、これは5mm
Hgにて95℃で蒸溜するモノクロル化生成物 に対応とかつ第２のフラクション（すなわち5mmHgでb.
p.100〜102℃）が得られ、これは塩素化誘導体 に相当した。 処理後にこれら２種の生成物は同じ誘導体を生成した
ので、これらを合して全重量で83.5g（混合物Ａ）を得
た。 工程2:ハロゲン化中間誘導体に対する水酸化カリウムの
作用によるｐ−ブロモフェニルアセチレンの製造。 工程１で得られた混合物Ａをエタノール中の水酸化カ
リウム25％溶液430g中に導入し、全体を還流させかつ還
流状態に３時間保ち、次いで冷却しかつ反応混合物を2.
5の氷水に注ぎ込み、エーテルで抽出した。抽出物を
水洗し、脱水しかつ濾過し、濾液を減圧下での蒸溜によ
って濃縮乾固し、次いで減圧下で精留して26.5gの求め
る生成物を得た。b.p.:10mm/Hg＝90℃。 工程B:p−ブロモフェニルエチニルトリメチルシラン。 工程1:マグネシウムエチルブロマイドの製造 不活性雰囲気下に8.5gのマグネシウム削り屑を20mlの
エーテル中に導入しかつ数滴の臭化エチルを添加した。
この混合物を加熱して反応を開始させ、次いでエーテル
300ml中の臭化エチル25mlを１時間かけて添加し、その
間還流を維持した。攪拌を導入が終了してから30分間継
続し、次いで混合物を静置した。滴定値:0.7モル／。 工程2:シリル誘導体の製造。 テトラヒドロフラン100ml中の溶液としてのｐ−ブロ
モフェニルアセチレン26.4gを上記で生成されたマグネ
シウム化合物の溶液215mlへ30分間かけて滴加した。反
応は活発であり、かつエタンの発生を直ちに伴って温度
が上昇した。この温度を15−20℃まで戻し、攪拌を10分
間続けかつ５分間かけてクロルトリメチルシラン20mlを
滴加した。温度を室温まで戻しかつ30分間攪拌した後、
反応媒体をNH₄Clの飽和水溶液200mlを添加して希釈し、
次いでデカントしかつテトラヒドロフランで抽出した。
抽出物を塩水で洗浄し、脱水しかつ減圧下での蒸溜によ
って濃縮乾固させた。油状残留物を150mlのメタノール
で溶解させ、結晶化を開始させかつ結晶を分離し、洗浄
しかつ乾燥して18.67gの求める生成物を得た。融点約65
℃。 例 4:11β−（４−エチニルフェニル）−17α−アリル
−17β−ヒドロキシ−エストラ−4,9−ジエン−９−オ
ン 工程A:3,3−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−11
β−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニ
ル］−17−ケト−エストラ−９−エン。 窒素雰囲気下に22.8gの3,3−エチレンジオキシ−5,10
−エポキシ−17−ケト−エストラ−９−エンを276mlの
テトラヒドロフラン中に導入し、溶解するまで攪拌し、
次いで温度を０℃となしかつ1.38gのCuClを添加した。
これを攪拌して溶解させた後、0.75モル／の滴定値を
有する182mlの の溶液を迅速に注ぎ入れた。 温度を０℃まで低下させ、この温度にて１時間攪拌し
た後、30分間かけて20℃まで上昇させた。NH₄Clの飽和
溶液1400mlを添加し次いで酢酸エチルで抽出した。抽出
物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水し、濾
過しかつ濾液を減圧下での蒸溜によって濃縮乾固させ
た。残留物を加圧下にクロマトグラフにかけ、塩化メチ
レンと酢酸エチルとの混液（９−１）で溶出させて5.9g
の求める生成物を得た。m.p.182℃。 IRスペクトル（クロロホルム） 3510cm^-1におけるOH; 2155cm^-1におけるＣ≡Ｃ（強力）； 1602−1555−1500cm^-1における芳香族； 1732cm^-1における17−ケトン； SiMe₃（推定）。 NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.47ppmにおけるピーク:17−Meの水素； 3.99ppmにおけるピーク： の水素； 4.29−4.38ppmにおけるピーク：位置11の水素； 4.41ppmにおけるピーク：位置５のOHの水素； 7.14−7.23ppmにおけるピーク 芳香族核の水素。 7.37−7.46ppmにおけるピーク 芳香族核の水素。 製造 例４の工程Ａで使用した式： は次ぎのように作成することができる： テトラヒドロフラン165mlにおける43.74gの の混合物を作成し、かつ不活性雰囲気下に数滴のこの混
合物をテトラヒドロフラン12ml中の懸濁物として4.70g
の粉末マグネシウム中へ注ぎ入れた。72℃まで緩徐に加
熱することにより反応を開始させ、温度を68−71℃に維
持するように添加を続け、次いで35分間還流させた。所
望のマグネシウム化合物の溶液が得られ、これは0.75モ
ル／の滴定値を有した。 工程B:3,3−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−11
β−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニ
ル］−17β−ヒドロキシ−17α−アリル−エストラ−９
−エン 43ミリモルの臭化アリル若しくは約26ミリモルのアリ
ルMg−Brから出発して作成したマグネシウム化合物の全
体をフラスコ中に入れた。テトラヒドロフラン32ml中の
溶液として3.01gの3,3−エチレンジオキシ−５α−ヒド
ロキシ−11β−［４−（２−トリメチルシリルエチニ
ル）フェニル］−17−ケト−エストラ−９−エンを攪拌
しながら７分間かけて滴加し、次いで攪拌を20℃にて１
時間継続し、次いで62mlのNH₄Clの飽和水溶液を添加
し、次いでエーテルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウ
ムの飽和水溶液で洗浄し、次いで脱水しかつ濾過し、そ
して濾液を減圧下での蒸溜により濃縮乾固させた。残留
物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレンと
酢酸エチルとの混液（95−５）で溶出させ、次いで塩化
メチレンと酢酸エチルとの混液（85−15）で溶出して2.
37gの求める生成物を得た。 m.p.192−193℃。 IRスペクトル 3505cm^-1における結合OH; ケタール； NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.24ppmにおけるピーク： の水素； 0.49ppmにおけるピーク：位置18の水素； 3.98ppmにおけるピーク： の水素； 4.28−4.34ppmにおけるピーク：位置11の水素； 4.41ppmにおけるピーク：位置５のOHの水素； 5.05−5.24ppmにおけるピーク：−CH＝CH₂の水素； 5.83−6.22ppmにおけるピーク：−CH＝CH₂の水素； 7.11−7.21ppmにおけるピーク：芳香族核の水素。 7.34−7.44ppmmにおけるピーク。芳香族核の水素。 工程C:11β−（４−エチニルフェニル）−17α−アリル
−17β−ヒドロキシ−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
ン。 第１工程：シリルの分離。 2.14gの3,3−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−11
β−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニ
ル］−17β−ヒドロキシ−17α−アリル−エストラ−９
−エンを200mlのメタノール−水混液（95−５）に導入
した。これを40℃まで加熱し、溶解が完了するまで攪拌
し、次いで2.17mlのNH₄OH（約12N）を添加し、かつ全体
を２時間15分還流させた。0.78mlの水酸化ナトリウム5N
水溶液を添加し、さらに15分間還流させながら攪拌し、
次いで温度を38℃まで低下させた。 第２工程：ケトンの封鎖解除及び脱水。 上記で得られた38℃の反応混合物への塩酸の2N水溶液
33mlを添加し、20℃にて15分間攪拌した。次いで、混合
物を200mlの塩水で希釈しかつ酢酸エチルで抽出した。
酢酸塩を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水し
かつ濾液を減圧下での蒸溜によって濃縮乾固させた。残
留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン
と酢酸エチルとの混液（95−５）で溶出して1.35gの求
める生成物を得た。m.p.116℃。 IRスペクトルNMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.55ppmにおけるピーク:18−Meの水素； 3.07ppmにおけるピーク:H−Ｃ≡Ｃ−の水素； 4.14−4.48ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.21−5.31ppmにおけるピーク：−CH＝CH₂の水素； 5.81ppmにおけるピーク：位置４の水素； 5.83−6.22ppmにおけるピーク：−CH＝CH₂の水素； 7.11−7.21ppmにおけるピーク 芳香族核の水素。 7.35−7.49ppmmにおけるピーク 芳香族核の水素。 例 5:17α−（クロルエチニル）−11β−（４−エチニ
ルフェニル）−17β−ヒドロキシ−エストラ−4,9−ジ
エン−３−オン 工程A:3,3−エチレンジオキシ−17α−クロルエチニル
−11β−［４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェ
ニル］エストラ−９−エン−５α,17β−ジオール。 ヘキサン中の1.6M ｎ−ブチルリチウム10ml中へ−５
℃にて25mlのエーテルをゆっくり加え、次いでエーテル
5ml中の溶液としてのcis−ジクロルエチレン0.67mlを滴
加し、得られた懸濁物を10分間攪拌した。テトラヒドロ
フラン5ml中の溶液としての3,3−エチレンジオキシ−５
α−ヒドロキシ−11β−［４−（２−トリメチルシリル
エチニル）フェニル］−17−ケト−エストラ−９−エン
1.01gを迅速に添加し、次いで温度を20℃まで戻し、30
分間攪拌した。反応混合物をNH₄Clの水溶液に注ぎ込
み、かつエーテルで抽出した、抽出物を脱水し、濾過
し、濾液を減圧下での蒸溜によって濃縮乾固させかつ残
留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン
と酢酸エチルとの混液（95−５）で溶出させた。イソプ
ロピルエーテルから結晶化させた後、884mgの求める生
成物が得られた。 IRスペクトル（クロロホルム）NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.25ppmにおけるピーク:Me₃Siにおける水素； 0.45ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 3.74−4.44ppmmにおけるピーク:OHにおける水素； 3.97ppmにおけるピーク： における水素； 4.3−4.37ppmにおけるピーク：位置11の水素； 工程B:17α−（クロルエチニル）−11β−（４−エチニ
ルフェニル）−17β−ヒドロキシ−エストラ−4,9−ジ
エン−３−オン。 水酸化ナトリウムの1N水溶液3mlをメタノール30mlに
おける工程Ａで得られた3,3−エチレンジオキシ−17α
−クロルエチニル−11β−［４−（トリメチルシリルエ
チニル）−フェニル］−エストラ−９−エン−５α,17
β−ジオール860mgの溶液へ添加し、50℃にて20分間、
次いで20℃にて１時間攪拌した。塩酸の1N水溶液7mlと
メタノール30mlとを添加し、かつ20℃にて30分間放置し
た後、溶剤の容積を減圧下での蒸溜により減少させた。
エーテルを添加し、次いで反応混合物を塩化ナトリウム
の飽和水溶液中に注ぎ入れかつエーテルで抽出した。抽
出物を脱水し、濾過しかつ濾液を減圧下での蒸溜により
濃縮乾固させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフ
にかけ、塩化メチレンと酢酸エチルとの混液（95−５）
で溶出させ、次いでエタノールと水との混液でトリチル
化しかつ乾燥して450mgの求める生成物を得た。 IRスペクトル（クロロホルム） ケタールの不存在 OHの存在:3600cm^-1; Ｃ≡Ｃ−Clの存在 2212cm^-1（Ｃ≡Ｃ）； Ｃ≡CH 3302cm^-1（≡Ｃ−Ｈ）； 2100cm^-1（Ｃ≡Ｃ−）； ジエンの存在 1657cm^-1（Ｃ＝Ｏ）； ジエンの存在 1602cm^-1（Ｃ＝Ｃ）； 芳香族の存在 1555cm^-1; 1503cm^-1。 NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.5ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 3.05ppmにおけるピーク:H−Ｃ≡Ｃ−における水素； 4.44ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.8ppmにおけるピーク：位置４の水素； 7.11−7.21ppmおけるピーク）芳香族核の水素。 7.38−7.48ppmおけるピーク）芳香族核の水素。 例 6:17−（クロルエチニル）−11β−（４−エチニル
フェニル）−17−ヒドロキシ−13α−エストラ−4,9−
ジエン−３−オン 工程A:3,3−エチレンジオキシ−α−ヒドロキシ−11β
−［４−［トリメチルシリルエチニル］フェニル］−13
α−エストラ−９−エン−17−オン。 ジオキサン650mlにおける3.7gの3,3−エチレンジオキ
シ−５α−ヒドロキシ−11β−［４−（２−トリメチル
シリルエチニル）フェニル］−17−ケト−エストラ−９
−エンの溶液へ水銀蒸気ランプ（ハナンTQ150）で３時
間照射し、その間溶液の温度を22−24℃に維持した。減
圧下での蒸溜により濃縮乾固しかつシリカ上で残留物を
クロマトグラフにかけ、0.1％のトリエチルアミンを含
有するヘキサンと酢酸エチルとの混液（４−６）で溶出
させて1.6gの求める生成物を得た。m.p.＝182℃。 IRスペクトル（クロロホルム） Ｃ≡Ｃ−SiMe₃の存在 :2255cm^-1（Ｃ≡Ｃ）； :1250cm^-1（SiMe₃）； :864cm^-1 :844cm^-1 17−ケトの存在:1730cm^-1。 NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 1.11ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 3.94ppmにおけるピーク： における水素； 4.33ppmにおけるピーク：位置５のヒドロキシルの水
素； 7.03−7.12ppmにおけるピーク）芳香族核の水素。 7.33−7.43ppmにおけるピーク）芳香族核の水素。 工程B:17−クロルエチニル−17−ヒドロキシ−11β−
［４−（トリメチルシリルエチニル）フェニル］−13α
−エストラ−4,9−ジエン−３−オンの異性体Ａ及び異
性体Ｂ。 1.6Mの滴定値を有するヘキサン中のｎ−BuLiの懸濁物
10mlを不活性雰囲気下に５℃にて攪拌し、25mlのエーテ
ルをゆっくり添加し、次いで0.67mlのcis−ジクロルエ
チレンを滴加して懸濁物を得、これをさらに10分間攪拌
した。950mgの3,3−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキ
シ−11β−［４−（トリメチルシリルエチニル）フェニ
ル］−13α−エストラ−９−エン−17−オンを攪拌しな
がら30分間かけて添加し、次いで反応混合物をNH₄Clの
水溶液中に注ぎ入れ、かつエーテルで抽出した。抽出物
を脱水しかつ濾過し、そして濾液を減圧下での蒸溜によ
って濃縮乾固させた。残留物をシリカ上でクロマトグラ
フにかけ、0.2％のトリエチルアミンを含有する塩化メ
チレンと酢酸エチルとの混液（９−１）で溶出させて11
5mgの17−クロルエチニル−17−ヒドロキシ−11β−
［４−（トリメチルシリルエチニル）フェニル］−13α
−エストラ−4,9−ジエン−３−オンの異性体Ａと235mg
の17−クロルエチニル−17−ヒドロキシ−11β−［４−
（トリメチルシリルエチニル）フェニル］−13α−エス
トラ−4,9−ジエン−３−オンの異性体Ｂとを得た。 工程C:17−クロルエチニル−11β−（４−エチニルフェ
ニル）−17−ヒドロキシ−13α−エストラ−4,9−ジエ
ン−３−オンの異性体Ａ。 不活性雰囲気下に水酸化ナトリウムの1N水溶液0.4ml
をメタノール中の17−クロルエチニル−17−ヒドロキシ
−11β−［４−（トリメチルシリルエチニル）フェニ
ル］−13α−エストラ−4,9−ジエン−３−オンの異性
体Ａの溶液100mgへ添加し、かつこれを20℃にて40分間
放置した後、塩酸の1N水溶液1mlを添加した。溶剤の幾
分かを蒸発除去し、エーテルを残留物に添加し、次いで
これを重炭酸ナトリウムの溶液で洗浄し、脱水し、濾過
し、次いで減圧下での蒸溜により濃縮乾固させた。残留
物をイソプロピルエーテルでトリチル化しかつ55mgの求
める化合物を得、その17位置における配置は決定しなか
った。文献（ステロイド、第44巻、第349頁）によれ
ば、これは位置17における置換の時点で少量生成物から
生じたため17−β−OHの筈である。 UVスペクトル（エタノール） max. 241nm E¹ ₁＝591 ε＝25,500; max. 251nm E¹ ₁＝569 ε＝24,500; infl. 276nm E¹ ₁＝207; infl. 285nm E¹ ₁＝304; max. 251nm E¹ ₁＝569 ε＝24,500; max. 306nm E¹ ₁＝492 ε＝21,200。 NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 1.18ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 3.05ppmにおけるピーク:H−Ｃ≡Ｃ−における水素； 3.75−3.97ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.71ppmにおけるピーク：位置４の水素； 工程D:17−クロルエチニル−11β−（４−（エチニルフ
ェニル）−17−ヒドロキシ−13α−エストラ−4,9−ジ
エン−３−オンの異性体Ｂ。 17−クロルエチニル−17−ヒドロキシ−11β−［４−
［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル］−13α−
エストラ−4,9−ジエン−３−オンの異性体Ｂの225mgを
10mlのメタノール中に溶解させ、窒素を吹き込み、水酸
化ナトリウムの1Nの水溶液1mlを添加し、20℃にて窒素
下で30分間攪拌した。1N塩酸水溶液3mlを添加し、溶剤
の幾分かを減圧下で蒸発させかつ塩水を添加し、次いで
エーテルで抽出した。抽出物を脱水しかつ濾過し、濾液
を減圧下での蒸溜により濃縮乾固させた。残留物をシリ
カ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレンと酢酸エチ
ルとの混液（９−１）で溶出させて166mgの求める化合
物を得た。 この化合物の位置17における配置は決定しなかった。
文献（ステロイド、第44巻、第349頁）におけるデータ
に基づき、これは17−α−OHの異性体の筈である。 UVスペクトル（エタノール） max. 241nm E¹ ₁＝552 ε＝23,800; max. 250nm E¹ ₁＝526 ε＝22,700; infl. 277nm E¹ ₁＝203; infl. 282nm E¹ ₁＝258; infl. 285nm E¹ ₁＝297; max. 305nm E¹ ₁＝466 ε＝20,100。 NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 1.12ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 3.07ppmにおけるピーク:H−Ｃ≡Ｃ−における水素； 3.8−4.01ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.75ppmにおけるピーク：位置４の水素；例 7:17α−クロルエチニル−17β−ヒドロキシ−11β
−［４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル］
−エストラ−4,9−ジエン−３−オン 100mgの3,3−エチレンジオキシ−17α−クロルエチニ
ル−11β−［４−［（トリメチルシリル）エチニル］−
エストラ−９−エン−５α,17β−ジオールをメタノー
ル3ml中に溶解させ、塩酸の1N溶液0.51mlを添加しかつ
混合物を20℃にて５時間放置し、次いで減圧下での蒸溜
によって濃縮乾固させた。クロロホルムを攪拌下に添加
し、次いで水洗し、さらに重炭酸カリウムの1M水溶液で
洗浄し、脱水し、濾過しかつ濾液を減圧下で濃縮乾固さ
せた。残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化
メチレンと酢酸エチルとの混液（95−５）で溶出させて
53mgの求める生成物を得た。 UVスペクトル（エタノール） infl. 235nm E¹ ₁＝286; infl. 245nm E¹ ₁＝474; max. 255nm E¹ ₁＝627 ε＝31,500; max. 264nm E¹ ₁＝580 ε＝29,200; infl. 280nm E¹ ₁＝303; max. 300nm E¹ ₁＝427 ε＝21,500。 NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.23ppmにおけるピーク:Me₃Siにおける水素； 0.48ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 4.44ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.83ppmにおけるピーク：位置４の水素； 例 8:17α−クロルエチニル−９α,10α−エポキシ−1
1β−（４−エチニルフェニル）−17β−ヒドロキシ−
エストラ−４−エン−３−オン 塩化メチレン中の17α−クロルエチニル−11β−（４
−エチニルフェニル）−17β−ヒドロキシ−エストラ−
4,9−ジエン−３−オンの215mgの溶液へ、120mgのメタ
クロル過安息香酸を数回に分けて20℃にて１時間かけて
攪拌しながら添加した。重炭酸カリウムの1M溶液で洗浄
し、脱水し、濾過しかつ減圧下での蒸溜により濃縮乾固
した後、残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩
化メチレンと酢酸エチルとの混液（95−５）で溶出させ
て165mgの求める生成物を得た。908cm^-1における強力バンド； UVスペクトル（エタノール） infl. 240nm E¹ ₁＝670; max. 244nm E¹ ₁＝733 ε＝32,800; max. 254nm E¹ ₁＝636 ε＝28,400; infl. 272nm E¹ ₁＝42; infl. 280nm E¹ ₁＝16。 NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.46ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 3.08ppmにおけるピーク:H−Ｃ≡Ｃ−における水素； 3.23−3.30ppmにおけるピーク：位置11の水素； 6.15ppmにおけるピーク：位置４の水素； 例 9:11β−（４−エチニルフェニル）−17α−（２−
プロペニル）エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17
β−ジオールの17−アセテート及び11β−（４−エチニ
ルフェニル）−17α−（２−プロペニル）エストラ−1,
3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオール 0.45mlの無水酢酸と0.25mlの臭化アセチルとを塩化メ
チレン3ml中における11β−（４−エチニルフェニル）
−17α−アリル−17β−ヒドロキシ−エストラ−4,9−
ジエン−３−オン500mgの溶液へ０℃にて添加し、かつ
得られた混合物を０℃にて１時間攪拌した。この反応混
合物を重炭酸カリウムの1M水溶液5ml中に注ぎ入れ、塩
化メチレンで抽出し、脱水しかつ濾液を減圧下での蒸溜
により濃縮乾固させた。残留物を20mlのメタノール中に
溶解させ、窒素を吹き込んで脱ガスし、かつ2mlの水酸
化ナトリウム32％溶液を添加した。20℃にて不活性雰囲
気下に２時間攪拌した後、反応混合物を塩化ナトリウム
の飽和水溶液中へ注ぎ入れ、これに15mlの2N塩酸水溶液
を添加しかつクロロホルムで抽出した。抽出物を脱水し
かつ濾過し、濾液を減圧下での蒸溜により濃縮乾固さ
せ、残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化メ
チレンと酢酸エチルとの混液（95−５）で溶出させて23
1mgの11β−（４−エチニルフェニル）−17α−（２−
プロペニル）エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17
β−ジオールの17−アセテート及び68mgの11β−（４−
エチニルフェニル）−17α−（２−プロペニル）エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオールを得
た。 アセテートの物理的特性は次の通りである：UVスペクトル（エタノール） infl. 240nm E¹ ₁＝401; max. 245nm E¹ ₁＝455 ε＝20,700; max. 256nm E¹ ₁＝409 ε＝18,600; max. 277nm E¹ ₁＝66 ε＝3,000; max. 283nm E¹ ₁＝68 ε＝3,100; max. 288nm E¹ ₁＝60 ε＝2,700; infl. 309nm E¹ ₁＝15; infl. 323nm E¹ ₁＝12; NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.36ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 1.92ppmにおけるピーク： における水素； 2.97ppmにおけるピーク:H−Ｃ≡Ｃ−における水素； 4.03ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.0−5.12ppmにおけるピーク： の水素； 5.55−6.11ppmにおけるピーク： の水素； 6.37−6.49ppmにおけるピーク：位置２の水素； 6.63−6.65ppmにおけるピーク：位置４の水素； 6.77−6.87ppmにおけるピーク：位置１の水素； アルコールの物理的特性は次の通りである： IRスペクトル（ヌジオール） 一般的吸収NH/OH領域 Ｃ≡Ｃ−H:3308cm^-1; Ｃ≡C:2100cm^-1; アリル ＝Ｃ−Ｈ 3080cm^-1; Ｃ＝Ｃ 1640cm^-1。 def. 990cm^-1; 910cm^-1; 芳香族 1618cm^-1; 1605cm^-1; 1587cm^-1; 1500cm^-1。 質量スペクトル：一致 例 10:17α−アセチルオキシ−11β−［４−（１−プ
ロピニル）−フェニル］−19−ノル−プレグナ−4,9−
ジエン−3,20−ジオン 工程A:3,3−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−11
β−［４−（１−プロピニル）−フェニル］−17α−ヒ
ドロキシ−19−ノル−プレグナ−９−エン−20−オン。 （ａ）マグネシウム化合物の製造 3gのマグネシウム削り屑と10mlのテトラヒドロフラン
とを混合し、反応を数滴の臭化メチル溶液を用いて開始
させ、次いで100ミリモル/30mlの滴定値を有するテトラ
ヒドロフラン中の臭化メチル溶液30mlを添加して還流を
維持し、この混合物をさらに15分間攪拌し、次いで１時
間放置した。滴定値2M/。 （ｂ）縮合 不活性雰囲気下に2gの3,3−エチレンジオキシ−５α
−ヒドロキシ−11β−［４−（１−プロピニル）−フェ
ニル］−17α−トリメチルシリルオキシ−17β−シアノ
−エストラ−９−エンを一度に、予め得られた25mlのマ
グネシウム化合物の溶液中へ迅速に導入した。この混合
物を24時間加熱還流させ、次いでさらに16時間かけて約
15mlまで濃縮した。室温に戻した後、かなり濃厚なペー
ストが得られ、これへ約100mlの氷と塩化アンモニウム
とを注意しながら添加し、酢酸エルチで抽出を行なっ
た。抽出物を塩水で洗浄し、脱水し、濾過しかつ減圧下
での蒸溜により濃縮乾固させた。残留物をシリカ上での
クロマトグラフにかけ、塩化メチレンと酢酸エチルとの
混液（８−２）で溶出させて810mgの求める生成物を得
た。 NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.33ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 2.05ppmにおけるピーク：≡Ｃ−CH₃における水素； 2.22ppmにおけるピーク:COCH₃における水素； 4.0ppmにおけるピーク：ケタール； 4.3−4.35ppmにおけるピーク：位置11の水素； 3.35ppmにおけるピーク:OHにおける水素； 工程B:11β−［４−（１−プロピニル）−フェニル］−
17α−ヒドロキシ−19−ノル−プレグナ−4,9−ジエン
−3,20−ジオン（脱ケタール化、結合）。 650mgの3,3−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−
11β−［４−（１−プロピニル）−フェニル］−17α−
ヒドロキシ−19−ノル−プレグナ−９−エン−20−オン
と10mlの96％エタノールと1mlの水とを不活性雰囲気下
に導入し、加温して溶液を得、1gのレデックスCF樹脂を
添加しかつ混合物を1.5時間加熱還流させた。樹脂を濾
別かつ濾液を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をシリカ上
でのクロマトグラフにかけ、塩化メチレンと酢酸エチル
との混液（８−２）で溶出させ、残留物をエーテルで溶
解させ、結晶化を開始しかつ結晶を分離して355mgの求
める生成物を得た。m.p.＝150℃。 工程C:11β−［４−（１−プロピニル）−フェニル］−
17α−アセトキシ−19−ノル−プレグナ−4,9−ジエン
−3,20−ジオン（アセチル化）。 490mgの11β−［４−（１−プロピニル）−フェニ
ル］−17α−ヒドロキシ−19−ノル−プレグナ−4,9−
ジエン−3,20−ジオンと7mlの酢酸とを不活性雰囲気下
に導入した。溶解した後、2mlの無水トリフルオロ酢酸
と120mgのパラトルエンスルホン酸とを加え、20℃にて
３時間攪拌し、次いで反応混合物を100mlの氷水へ注ぎ
込んだ。分離しかつ水洗した後、残留物を塩化メチレン
で溶解させ、重炭酸カリウムの1M水溶液で洗浄しかつ塩
水で洗浄し、次いで脱水し、濾過しかつ濾液を減圧下で
の蒸溜によって濃縮乾固させた。残留物をシリカ上でク
ロマトグラフにかけ、塩化メチレンと酢酸エチルとの混
液（９−１）で溶出させ、イソプロピルエーテルでトリ
チル化して300mgの求める生成物を得た。 m.p.＝185℃。 ［α］_Ｄ＝＋173゜（ｃ＝0.5％クロロホルム） UVスペクトル（エタノール） max. 246nm E¹ ₁＝483 ε＝22,700; max. 255nm E¹ ₁＝493 ε＝23,200; max. 300nm E¹ ₁＝409 ε＝19,200; 円偏光二色性（エタノール） infl. 247nm △ε＝−21; max. 256nm △ε＝−25; max. 301nm △ε＝＋21; max. 354nm △ε＝−0.68。 NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.31ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 2.04ppmにおけるピーク：≡Ｃ−Meにおける水素； 2.09−2.13ppmにおけるピーク:COMeにおける水素； 4.42−4.5ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.83ppmにおけるピーク：位置４の水素； 例 11:17α−アセチルオキシ−11β−４−（エチニル
フェニル）−19−ノル−プレグナ−4,9−ジエン−3,20
−ジオン 工程A:11β−（４−エチニルフェニル）−17α−ヒドロ
キシ−19−ノル−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオ
ン。 この工程は次ぎのように要約される：工程1: 1.2gのマグネシウム削り屑を不活性雰囲気下に導入
し、かつテトラヒドロフラン中の臭化メチルの2.1M溶液
20mlを30℃にてゆっくり添加した。導入が完了した後、
温度を50℃まで上昇させ、次いで35℃まで戻し、かつ1.
79gの3,3−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−11β
−［４−トリメチルシリルエチニル）−フェニル］−17
α−トリメチルシリルオキシ−17β−シアノ−エストラ
−９−エンを添加した。この溶液を24時間還流させ、冷
却しかつ反応混合物を塩化アンモニウムの10％水溶液10
0mlに注ぎ込んだ。酢酸エチルで抽出を行ない、抽出物
を脱水しかつ濾過した。濾液を濃縮乾固し、残留物をイ
ソプロピルエーテルで溶解し、トリチル化しかつ分離し
た。結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、かくして91
0mgのステロイドIIの第１ロッドを得た。母液を蒸発さ
せかつイソプロピルエーテルで処理することにより第２
ロット（120mg）を得、すなわち全部で1.03gを得た。 工程2: 1.03gのステロイドIIと20mlのメタノールと2mlの水酸
化ナトリウムの1N水溶液とを不活性雰囲気下に置き、混
合物を60℃となし、次いで20℃まで冷却しかつ塩酸の1N
水溶液2mlを添加した。減圧下で初期容積の半分まで濃
縮した後、反応混合物を水に注ぎ入れかつ塩化メチレン
で抽出した。有機相を重炭酸カリウムの1M水溶液で洗浄
し、脱水し、濾過し、減圧下での蒸溜により濃縮乾固し
て1gの生成物を得、これは既に少量のジエノンIVを含有
する。 工程3: 1gのステロイドIIIと20mlのメタノールと2mlの水と1.
3gのあらかじるメタノールで洗浄されたレデックスCF樹
脂とを不活性雰囲気下に置き、ねかつ混合物を攪拌下で
１時間還流させた。濾過後、濾液を減圧下での蒸溜によ
って濃縮乾固させた。残留物をシリカ上でクロマトグラ
フにかけ、塩化メチレンとアセトンとの混液（９−１）
で溶出させた。有用なフラクションを濃縮し、残留物を
イソプロピルエーテルでトリチル化し、最後に628mgの
ステロイドIVを単離した。 m.p.＝−120−140℃（分解）。 IRスペクトル（CHCl₃） OH遊離及び結合:3600cm^-1及び3500cm^-1; Ｈ−Ｃ≡C:3300cm^-1; −Ｃ≡Ｃ−:2100cm^-1; Ｃ＝O:1700cm^-1ショルダー及び1690cm^-1; Ｃ＝Ｏ共役:1655cm^-1; −Ｃ＝Ｃ共役:1600cm^-1。 NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.375ppmおけるピーク:18−Meにおける水素； 2.22ppmにおけるピーク： における水素 3.12ppmにおけるピーク： における水素； 3.0ppmにおけるピーク:H−Ｃ≡Ｃ−における水素； 4.37ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.75ppmにおけるピーク：位置４の水素； 7.37−7.05ppmにおけるピーク：芳香族核の水素。 工程B:17α−アセチルオキシ−11β−４−（エチニルフ
ェニル）−19−ノル−プレグナ−4,9−ジエン−3,20−
ジオン。 上記で得られた500mgの11β−（４−エチニルフェニ
ル）−17α−ヒドロキシ−19−ノル−プレグナ−4,9−
ジエン−3,20−ジオン（ステロイドIV）と7mlの酢酸と2
mlの無水トリフルオロ酢酸と120mgのパラトルエンスル
ホン酸とを不活性雰囲気下に置き、室温にて1.5時間攪
拌し、次いで反応混合物を100mlの水に注ぎ込み、生成
した沈澱物を分離しかつ水洗した。固体を塩化メチレン
50ml中に再溶解させかつ有機溶液を重炭酸カリウムの1M
水溶液で洗浄し、有機相を脱水し、濾過しかつ減圧下で
の蒸溜によって濃縮乾固させた。残留物をシリカ上での
クロマトグラフにかけ、塩化メチレンと酢酸エチルとの
混液（９−１）で溶出させ、有用なフラクションを濃縮
乾固し、残留物をイソプロピルエーテルでトリチル化さ
せて295mgの求める生成物を得た。 m.p.＞260℃。 ［α］_Ｄ＝＋170.5゜（ｃ＝0.4％CHCl₃）。 IRスペクトル（クロロホルム） Ｈ−Ｃ≡C:3303cm^-1; −Ｃ≡Ｃ−:2108cm^-1; Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝共役:1658cm^-1及び1605cm^-1; Ｃ＝Ｏケトン:1718cm^-1; Ｃ＝Ｏアセテート:1733cm^-1; 芳香族:1605cm^-1、1558cm^-1、1503cm^-1、840cm^-1; アセテートのメチル:1370cm^-1; アセトンのメチル:1355cm^-1。 NMRスペクトル（デューテロクロロホルム） 0.31ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 2.10ppmにおけるピーク： の水素； 2.13ppmにおけるピーク： における水素； 3.05ppmにおけるピーク:H−Ｃ≡Ｃ−における水素； 4.45ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.80ppmにおけるピーク：位置４の水素； 7.11−7.4ppmにおけるピーク：芳香族核における水素。 UVスペクトル（エタノール） max. 243nm ε＝23,400; max. 252nm ε＝22,900; max. 300nm ε＝21,200。 例 12:11β−（４−エチニルフェニル）−17β−ヒド
ロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）エ
ストラ−4,9−ジエン−３−オン 工程A:3,3−エチレンジオキシ−11β−［４−（２−ト
リメチルシリルエチニル）−フェニル］−17α−［３−
テトラヒドロピラニルオキシ−１−プロピニル］−５
α,17β−ジオール−エストラ−９−エン。 840mgの３−テトラヒドロピラニルオキシ−１−プロ
ピンと25mlのエーテルとを混合し、3mlのヘキサン中の
1.65M ｎ−ブチルリチウムを０℃にて約15分間かけて
添加した。混合物を０℃にて15分間攪拌し、かつ例４の
工程Ａで得られたテトラヒドロフラン20ml中の溶液とし
ての1.09gの3,3−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ
−11β−［４−（２−トリメチルシリル−エチニル）フ
ェニル］−17−ケト−エストラ−９−エンを迅速に加え
た。攪拌を０にて30分間かつ20℃にて１時間行ない、反
応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ入れ、
エーテルで抽出し、抽出物を脱水しかつ減圧下での蒸溜
によって濃縮乾固した。残留物をシリカ上でのクロマト
グラフにかけ、塩化メチレンと酢酸エチルとの混液（75
−25）で溶出させて1.239gの求める生成物を得た。 IRスペクトル OH:3599cm^-1及び3510cm^-1; Ｃ≡C:2230cm^-1及び2155cm^-1; 芳香族:1600cm^-1、1499cm^-1。 NMRスペクトル（CDCl₃） 0.25ppmにおけるピーク：トリメチルシリルメチルにお
ける水素； 0.47ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 3.0ppmにおけるピーク：ヒドロキシルの水素； 3.13−4.0ppmにおけるピーク： における水素； 4.29−4.37ppmにおけるピーク：位置11の水素； 3.7ppmにおけるピーク：−C C−CH₂−Ｏ−メチレンの水
素； 3.97ppmにおけるピーク：環式アセタールメチレンの水
素； 4.84ppmのピーク： の水素； 7.11−7.21ppm及び7.34−7.44ppmのピーク： の水素。 工程B:11β−（４−エチニルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）エス
トラ−4,9−ジエン−３−オン。 工程Ａで得られた500mgの3,3−エチレンジオキシ−11
β−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）−フェニ
ル］−17α−（３−テトラヒドロピラニルオキシ−１−
プロピニル）−５α,17β−ジオール−エストラ−９−
エンと5mlのメタノールとを混合し、水酸化ナトリウム
の2N水溶液0.5mlを20℃にて急速に添加し、かつ得られ
た混合物を20℃にて30分間攪拌した、塩酸の2N水溶液0.
75mlを添加し、混合物を20℃にて５時間攪拌した、0.5m
lの重炭酸カリウムの飽和水溶液を添加した。水を加
え、酢酸エチルで抽出を行ない、抽出物を脱水しかつ減
圧下での蒸溜によって濃縮乾固させた。残留物をシリカ
上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレンと酢酸エチル
との混液（75−25）で溶出させて285mgの求める粗生成
物を得、これを3mlのエーテルでトリチル化して201mgの
求める生成物を得た。 m.p.＝120−130℃。 UVスペクトル（エタノール） max. 242nm ε＝25,000; max. 251nm ε＝23,500; max. 300nm ε＝21,100。 円偏光二色性（エタノール） 220nm △ε＝＋3.5; 245nm △ε＝−26; 252nm △ε＝−28; 296nm △ε＝＋17; 315nm △ε＝＋15; 350nm △ε＝−0.9。 分析:C₂₉H₃₀O₃（426.53） 計算値:C％ 81.66 Ｈ％ 7.09 実測値： 81.3 7.1 NMRスペクトル（CDCl₃） 0.52ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 3.07ppmにおけるピーク：エチニルにおける水素； 3.43ppmにおけるピーク：ヒドロキシルの水素； 4.41ppmにおけるピーク：−Ｃ≡Ｃ−CH₂−OHの水素； 4.39ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.81ppmにおけるピーク：位置４の水素； 7.08−7.17ppm及び7.39−7.47ppmにおけるピーク： の水素。 例 13:（Ｅ）11β−（４−エチニルフェニル）−17β
−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニ
ル）−エストラ−4,9−ジエン−３−オン 工程A:3,3−エチレンジオキシ−11β−［４−（２−ト
リメチルシリルエチニル）−フェニル］−17α−（３−
テトラヒドロピラニルオキシ−１−プロペニル）−５
α,17β−ジオール−エストラ−９−エン。 1.4mlのトリブチル錫水素化物と0.65gの３−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−１−プロピンと6mgのアゾイソブ
チロニトリルとを混合し、かつ65℃まで加熱した。反応
を開始させた後、温度を85−90℃に維持し、20℃まで戻
し、次いで25mlのテトラヒドロフランを加えた。混合物
を−65℃まで冷却し、約3mlのヘキサン中の1.65M ｎ−
ブチルリチウムを５分間かけて添加し、次いで混合物を
−65℃にて１時間攪拌した。例４の工程Ａで得られた80
0mgの3,3−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−11β
−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］
−17−ケト−エストラ−９−エンを添加し、温度を20℃
まで戻しかつ反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶
液に注ぎ込んだ。酢酸エチルで抽出を行ない、抽出物を
脱水しかつ減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカ上
でのクロマトグラフにかけ、塩化メチレンとアセトンと
の混液（90−10）で溶出させて289mgの求める生成物を
得た。 IRスペクトル（クロロホルム） OH:3600cm^-1及び3510cm^-1; Ｃ≡C:2155cm^-1; 芳香族:1602cm^-1、1555cm^-1及び1500cm^-1。 NMRスペクトル（CDCl₃） 0.24ppmにおけるピーク：トリメチルシリルメチルにお
ける水素； 0.53ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 3.4ppmにおけるピーク：位置11の水素； 4.3ppmにおけるピーク： の水素； 4.66ppmにおけるピーク： における水素； 5.75−5.93ppmにおけるピーク：エチレン水素（Ｊ＝15.
5Hz）。 工程B:（Ｅ）11β−（４−エチニルフェニル）−17β−
ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニ
ル）エストラ−4,9−ジエン−３−オン。 工程Ａで得られた270mgの3,3−エチレンジオキシ−11
β−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）−フェニ
ル］−17α−（３−テトラヒドロピラニルオキシ−１−
プロペニル）−５α,17β−ジオール−エストラ−９−
エンと3mlのメタノールとを混合し、0.25mlの水酸化ナ
トリウムの2N水溶液を20℃にて急速に添加し、かつ混合
物を20℃にて30分間攪拌した。塩酸の2N水溶液0.35mlを
添加し、20℃にて７時間攪拌した。重炭酸カリウムの水
溶液を添加し、次いで水を添加した。酢酸エチルで抽出
を行ない、抽出物を脱水しかつ減圧下での蒸溜によって
濃縮乾固させ、残留物をシリカ上でのクロマトグラフに
かけ、塩化メチレンとアセトンとの混液（75−25）で溶
出させて104mgの求める生成物を得た。 ［α］_Ｄ＝＋201゜（ｃ−0.4％クロロホルム）UVスペクトル（エタノール） max. 243nm ε＝23,200; max. 253nm ε＝22,500; max. 302nm ε＝19,900。 円偏光二色性（エタノール） 219nm △ε＝＋4; 245nm △ε＝−24; 252nm △ε＝−25.7; 298nm △ε＝＋16; 317nm △ε＝＋12.5; 351nm △ε＝−0.9。 NMRスペクトル（CDCl₃） 0.58ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 3.07ppmにおけるピーク：エチニルにおける水素； 4.19ppmにおけるピーク： の水素； 4.41ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.82−5.93ppmにおけるピーク：位置４の水素及びエチ
レンの水素； 例 14:11β−（４−エチニルフェニル）−17β−ヒド
ロキシ−３−オキソ−19−ノル−17α−プレグナ−4,9
−ジエン−21−カルボン酸のγ−ラクトン 工程A:3,3−エチレンジオキシ−11β−［４−（２−ト
リメチルシリル−エチニル）−フェニル］−５α−ヒド
ロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−９−エン−21−カ
ルボン酸のγ−ラクトン。 5.5mlの1.6M ｎ−ブチルリチウムをヘキサン中にて
不活性雰囲気下で混合し、−70℃まで冷却しかつ15mlの
テトラヒドロフランを約10分間かけて−70℃で添加し、
次いでテトラヒドロフラン5ml中の溶液としての 0.86mlを添加し、−50℃にて30分間攪拌した。1.08gの
例４の工程Ａで得られた3,3−エチレンジオキシ−５α
−ヒドロキシ−11β−［４−（２−トリメチルシリルエ
チニル）−フェニル］−17−ケト−エストラ−９−エン
をテトラヒドロフラン7ml中の溶液として約10分間かけ
て添加した。温度を20℃まで約20分間かけて戻し、攪拌
を20℃にて16時間続け、次いで混合物を塩化アンモニウ
ムの1M水溶液に注ぎ込んだ。pHを塩酸の2N水溶液4mlで
６に調節した。酢酸エチルで抽出を行ない、抽出物を脱
水しかつ減圧下での蒸溜によって濃縮乾固させた。残留
物をシリカ上でのクロマトグラフにかけ、エーテルとア
セトンとの混液（９−１）で溶出して185mgの求める生
成物を得、これを次の工程にそのまま使用した。 IRスペクトル（クロロホルム） −Ｃ＝O:1763cm^-1; OH:3505cm^-1; Ｃ≡Ｃ−Si:2156cm^-1。 NMRスペクトル（CDCl₃） 0.5ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 0.23ppmにおけるピーク：トリメチルシリルメチルの水
素； 3.44ppmにおけるピーク：位置５のヒドロキシルの水
素； 3.95ppmにおけるピーク：環式アセタールメチルにおけ
る水素 4.27−4.36ppmにおけるピーク：位置11の水素； 工程B:11β−［４−（エチニルフェニル）］−17β−ヒ
ドロキシ−３−オキソ−19−ノル−プレグナ−4,9−ジ
エン−21−カルボン酸のγ−ラクトン。 工程Ａで得られた170mgの3,3−エチレンジオキシ−11
β−［４−（２−トリメチル−シリルエチニル）−フェ
ニル］−５α−ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ
−９−エン−21−カルボン酸と3mlのメタノールとを混
合し、水酸化ナトリウムの2N水溶液0.35mlを20℃にて約
１分間かけて添加した。20℃にて30分間攪拌した後、塩
酸の2N水溶液0.5mlを添加し、20℃にて２時間攪拌し
た。重炭酸カリウムの水溶液を添加し、次いで水を加え
た。酢酸エチルで抽出を行ない、抽出物を脱水しかつ減
圧下での蒸溜によって濃縮乾固させた。残留物をシリカ
上でのクロマトグラフにかけ、塩化メチレンとアセトン
との混液（93−７）で溶出させて116mgの求める生成物
を得た。m.p.＝120−130℃。 ［α］_Ｄ＝＋97゜（ｃ＝0.35％クロロホルム） UVスペクトル（エタノール） max. 242nm ε＝20,400; max. 252nm ε＝19,500; max. 300nm ε＝15,600。 円偏光二色性（エタノール） 219nm △ε＝＋6; 245nm △ε＝−18.5; 252nm △ε＝−20.2; 301nm △ε＝＋17; 349nm △ε＝−0.7。 NMRスペクトル（CDCl₃） 0.6ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 4.4−4.49ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.84ppmにおけるピーク：位置４の水素； 明細書中に上記しかつ前記実施例で示した方法を用い
て次の化合物を得た： ［α］_Ｄ＝＋254゜±３゜（ｃ＝0.5％CHCl₃） IRスペクトル（CHCl₃） OH遊離:3603cm^-1; 結合:3410cm^-1; −Ｃ≡Ｃ−H:3302cm^-1; Ｃ＝Ｏ共役:1657cm^-1; Ｃ−Ｃ共役:1602cm^-1; 芳香族:1605cm^-1及び1504cm^-1。 NMRスペクトル（CDCl₃） 0.57ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 3.06ppmにおけるピーク：エチニルにおける水素； 4.37ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.78ppmにおけるピーク：位置４の水素； 7.11−7.41ppmにおけるピーク：芳香族水素。 ［α］_Ｄ＝＋252゜±３゜（ｃ＝0.4％CHCl₃） IRスペクトル（CHCl₃） OHなし −Ｃ≡Ｃ−H:3302cm^-1; 共役ケトン:1657cm^-1及び1602cm^-1; Ｃ−Ｏ−Ｃ領域:1081cm^-1及び1040cm^-1。 NMRスペクトル（CDCl₃） 0.56ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 3.06ppmにおけるピーク：エチニルにおける水素； 4.35ppmにおけるピーク：位置11の水素； 4.60ppmにおけるピーク:O−CH₂−； 5.82ppmにおけるピーク：位置４の水素； 7.16−7.45ppmにおけるピーク：芳香族水素。 NMRスペクトル（CDCl₃） 0.416ppmピーク:18−Meにおける水素； 3.07ppmにおけるピーク：エチニルにおける水素； 3.66ppmにおけるピーク：位置17の水素； 4.39ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.81ppmにおけるピーク：位置４の水素； 7.13−7.50ppmにおけるピーク：芳香族水素。 UVスペクトル（EtOH） max. 244nm ε＝21,500; max. 253nm ε＝20,700; max. 302nm ε＝19,400。 ［α］_Ｄ＝＋209.5゜±3.5゜（ｃ＝0.5％CHCl₃） NMRスペクトル（CDCl₃） 0.52ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 0.95ppmにおけるピーク：連鎖におけるCH₃の水素； 3.07ppmにおけるピーク：エチニルにおける水素； 4.33ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.81ppmにおけるピーク：位置４の水素； 7.11−7.49ppmにおけるピーク：芳香族水素。 UVスペクトル（EtOH） max. 244nm ε＝24,300; max. 253nm ε＝23,400; max. 302nm ε＝20,700。［α］_Ｄ＝＋25゜±1.5゜（ｃ＝0.5％CHCl₃） NMRスペクトル（CDCl₃） 0.566ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 3.07ppmにおけるピーク：エチニルにおける水素； 4.45ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.80ppmにおけるピーク：位置４の水素； 8.64ppmにおけるピーク：ピロリンの水素H₆; 7.13−7.81ppmにおけるピーク：他の芳香族水素。 UVスペクトル（EtOH） max. 243nm ε＝40,600; infl. 252nm max. 280nm ε＝23,100; max. 287nm ε＝24,300; max. 303nm ε＝21,300。 ［α］_Ｄ＝＋217゜±４゜（ｃ＝0.6％CHCl₃） NMRスペクトル（CDCl₃） 0.588ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 2.33ppmにおけるピーク:20−Meにおける水素； 3.07ppmにおけるピーク：エチニルにおける水素； 4.33ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.81ppmにおけるピーク：位置４の水素； 7.13−7.49ppmにおけるピーク：芳香族水素。 UVスペクトル（EtOH） max. 243nm ε＝23,800; max. 253nm ε＝22,900; max. 300nm ε＝21,300。 NMRスペクトル（CDCl₃） 0.60ppmにおけるピーク:18−Meにおける水素； 3.07ppmにおけるピーク：エチニルにおける水素； 3.57−3.92ppmにおけるピーク:CH₂Clにおける水素； 4.45ppmにおけるピーク：位置11の水素； 5.83ppmにおけるピーク：位置４の水素； 7.12−8.63ppmにおけるピーク：芳香族水素。 薬理学的検討 ホルモン受容体に対する化合物の活性の検討。 ウサギ子宮のプロゲストゲン受容体 約1kgの未成熟ウサギに25μｇのエストラジオールを
皮下投与した。この処理の５日後に動物を殺し、子宮を
摘出し、重量を測定しかつ緩衝TS溶液（0.25Mトリス10m
M蔗糖、HCl pH7.4）中にてポッター・ポリテトラフル
オロエチレン皿を用いて０℃にてホモゲナイズした（TS
50ml当り1gの組織）。 次いで、このホモゲナイズ物を０℃にて超遠心分離し
た（105 000g×90mn）。このように得られた上澄液の１
部を、０℃にて時間（ｔ）にわたり０℃で一定濃度
（Ｔ）のトリチン化した化合物Ｒ（17,21−ジメチル−1
9−ノル−4,9−プレグナジエン−3,20−ジオン）と共に
増大する濃度（０−2500×10^-9M）の冷Ｒ若しくは冷プ
ロゲステン又は試験すべき冷化合物のいずれかの存在下
で培養した。結合したトリチル化Ｒの濃度（Ｂ）を次い
で、デキストランチャーコールに対する吸着技術によっ
て各培養物につき測定した。 ラット胸腺のグルココルチコイド受容体 160〜200gの雄スプラグドーリーEOPSラットを副腎摘
出した。この摘出の４〜８日後、動物を殺しかつ胸腺を
取り出しそして10mMトリス、0.25M蔗糖、2mMジチオスレ
イトール（HCl、pH7.4）緩衝液中で０℃にてポッター・
ポリテトラフルオロエチレン皿によりホモゲナイズした
（TS10ml当り1gの組織）。次いで、このホモゲナイズ物
を０℃にて超遠心分離した（105 000×90mn）。このよ
うに得られた上澄液の１部を、時間（ｔ）にわたり０℃
にて一定濃度（Ｔ）のトリチル化デキサメタソンと共に
増大濃度（０−2500×10^-9M）の冷デキサメタソン又は
試験すべき冷化合物のいずれかの存在下で培養した。次
いで、結合したトリチル化デキサメタソンの濃度（Ｂ）
をデキストランチャーコールに対する吸着の技術により
各培養物につき測定した。 相対的結合親和性の計算 相対的結合親和性（ARL）の計算は全ての受容体につ
き同じである。 次ぎのようにして２つの曲線をプロットした：基準の
冷ホルモンの濃度における対数の関数として結合したト
リチル化ホルモンの比率B/T及び冷試験化合物の濃度に
おける対数の関数としてB/Tの比率。の直線を得た。 B/Tmax＝濃度（Ｔ）におけるトリチル化ホルモンの１
回の培養で結合したトリチル化ホルモンの％。 B/Tmin＝冷ホルモンの大過剰（2500×10^-9M）の存在
下における濃度（Ｔ）でこのトリチル化ホルモンの１回
の培養に際し結合したリチル化ホルモンの％。 直線I₅₀と曲線との交点により、冷基準ホルモン（C
H）の濃度並びに受容体に対するトリチル化ホルモンの
結合を50％抑制する試験冷化合物（CX）の濃度を推定す
ることができる。 試験化合物の相対的結合親和性（ARL）は式： によって決定される。 得られた結果は次の通りである： 結論： 試験した化合物、特に例３、４、５及び８の化合物は
グルココルチコイド及びプロゲストゲン受容体に対し極
めて顕著な親和性を有した。 得られた結果から、これらの化合物はグルココルチコ
イド及びプロゲストゲンの拮抗体に対し働筋活性を示し
うると結論することができる。 抗グルココルチコイド活性 使用した技術は、ネズミの胸腺細胞につきダウネ・エ
・コルによりモレキュラ・ファーマコロジー、第13巻、
第948〜955頁（1977）、「胸腺細胞に対するグルココル
チコイドの構造と作用との関係」に記載された方法であ
る。 副腎摘出したラットの胸腺細胞を、５×10^-8Mのデキ
サメタソンを含有する栄養培地にて種々異なる濃度の試
験すべき化合物の存在下又は不存在下で37℃にて３時間
培養した。トリチル化したウリジンを添加し、かつ培養
を１時間を続けた。培養物を冷却し、これをトリクロル
酢酸の５％溶液で処理し、ワットマンGF/A紙で濾過し、
５％トリクロル酢酸溶液で３回洗浄した。フィルタによ
り保持された放射能を測定した。 グルココルチコイド及び特にデキサメタソンは、トリ
チル化ウリジンの混入を減少させる。試験化合物、特に
例４、５及び８の化合物はこの作用に拮抗した。 さらに、単独使用した場合、試験化合物はグルココル
チコイド型作用を示さないことが確認された。 結論： 試験した化合物は極めて顕著な抗グルココルチコイド
活性を示す一方、グルココルチコイド活性を失った。 ラットにおける堕胎活性 バギナル・スメアに精子が存在することによる妊娠日
D1を決定した。妊娠日D9にて、0.5％のツイーンを含有
するカルボキシメチルセルローズにおける懸濁物として
化合物を経口投与した。 処理してから72時間後に動物を殺し、かつ子宮を検査
して妊娠状態を決定した。 3mg/kgの投与レベルで投与した例３、４、５及び８の
化合物の群における動物は全て完全な堕胎が観察され
た。 医薬組成物 次の処方により錠剤を作成した： 例５の化合物 ………50mg 賦形薬（タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム） 右量の仕上げ錠剤にする量 ………120mg

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 １．式I: ［式中、R₁は適宜ヒドロキシル、ハロゲン、トリアルキ
   ルシリル、アルコキシ、アルキルチオ、ジアルキルアミ
   ノ及びオキソ基よりなる群から選択される基で置換され
   た２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基を示し、R₂
   は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、Ａ及
   びＢ環は次の構造の１つを有し：すなわち （ａ）Ａ及びＢは式： （ここでＲ′及びＲ″は同一若しくは異なるものであっ
   て水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   を示す）の基を示し、又は （ｂ）Ａ及びＢは式： （ここでRxは水素原子又はORe基を示し、Reは水素原
   子、適宜置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基若しくはアシル基を示す）の基を示し、又は （ｃ）Ａ及びＢは式： の基を示し、又は （ｄ）Ａ及びＢは式： の基を示し、又は （ｅ）Ａ及びＢは式： （ここでR₃は水素原子、１〜８個の炭素原子を有するア
   ルキル基又は７〜15個の炭素原子を有するアラルキル基
   を示す）の基を示し、 式： の基は次のいずれかを示し：すなわち （ａ）式： の基（ここでR₃及びR₄は同一でも異なってもよく水素原
   子、適宜アシル化若しくはエーテル化されたヒドロキシ
   ル基、最高８個までの炭素原子を有するアルキル、アル
   ケニル若しくはアルキニル基又は炭素環式若しくは複素
   環式アリール、アラルキル、アラルケニル若しくはアラ
   ルキニル基を示し、これらの基のそれぞれは適宜ヒドロ
   キシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ及びア
   ルキルチオ基、ハロゲン原子及びジアルキルアミノ基よ
   りなる群から選択される１個若しくはそれ以上の基によ
   り置換され、又はR₃及びR₄は一緒になって次の基の１つ
   を構成し：すなわち ここでR₅及びR₆は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有
   するアルキル基を示し、Ｍは水素、ナトリウム、カリウ
   ム若しくはリチウム原子を示し、R₂₀は適宜置換された
   アルキル基を示し、かつR₁₇は水素原子又はアシル基を
   示し、Ｙ及びＺは式：の基を示し、ここでR₇及びR₈は１〜４個の炭素原子を有
   するアルキル基を示す）又は （ｂ）式： の基（ここでR₃、R₄及びＹ−Ｚは上記の意味を有し、破
   線はR₁、R₇及びR₈置換基が可能な配置の一方又は他方に
   存在しうることを意味する）のいずれかを示す］ を有する化合物並びに式Ｉの化合物と酸若しくは塩基と
   の付加塩。 ２．式Ｉ′： ［式中、Ｒ′_１は適宜ヒドロキシ、ハロゲン若しくはト
   リメチルシリル基よりなる群から選択される基により置
   換された２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基を示
   し、Ｒ′_２はメチル若しくはエチル基を示し、Ｒ′_３及
   びＲ′_４は適宜アシル化されたヒドロキシル基又は最高
   ８個の炭素原子を有しかつ適宜ヒドロキシル若しくはハ
   ロゲンよりなる群から選択される基により置換されたア
   ルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を示すか、又
   はＲ′_３及びＲ′_４は一緒になって、式： の基を形成し、Ａ′及びＢ′環は次の構造の１つを有
   し：すなわち （ａ）Ａ′及びＢ′は式： の基を示し、又は （ｂ）Ａ′及びＢ′は式： の基を示し、又は （ｃ）Ａ′及びＢ′は式： （ここでＲ′ｅは水素原子又は１〜４個の炭素原子を有
   するアルキル基を示す） の基を示す］ を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．Ｒ′_１が−Ｃ≡Ｃ−R₁₁基を示し、ここでR₁₁は水素
   原子又はメチル若しくはトリメチルシリル基を示し、
   Ｒ′_３及びＲ′_４がヒドロキシル、アセトキシ、エチニ
   ル及びプロピニル基よりなる群から選択され、これらの
   基は適宜ハロゲンにより又は適宜ヒドロキシにより置換
   されたヒドロキシル、プロピル及びプロペニル基によっ
   て置換され、又はＲ′_３及びＲ′_４は一緒になって、
   式： の基を構成する特許請求の範囲第２項記載の式Ｉ′を有
   する化合物。 ４．化合物が、 11β−（４−エチニルフェニル）−17β−ヒドロキシ−
   17α−（１−プロピニル）−エストラ−4,9−ジエン−
   ３−オン、 11β−（４−エチニルフェニル）−17α−アリル−17β
   −ヒドロキシ−エストラ−4,9−ジエン−３−オン、 17α−（クロルエチニル）−11β−（４−エチニルフェ
   ニル）−17β−ヒドロキシ−エストラ−4,9−ジエン−
   ３−オン、又は 17α−（クロルエチニル）−９α,10α−エポキシ−11
   β−（４−エチニルフェニル）−17β−ヒドロキシエス
   トラ−４−エン−３−オン である特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）を有す
   る化合物。 ５．式I: ［式中、R₁は適宜ヒドロキシル、ハロゲン、トリアルキ
   ルシリル、アルコキシ、アルキルチオ、ジアルキルアミ
   ノ及びオキソ基よりなる群から選択される基で置換され
   た２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基を示し、R₂
   は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、Ａ及
   びＢ環は次の構造の１つを有し：すなわち （ａ）Ａ及びＢは式： （ここでＲ′及びＲ″は同一若しくは異なるものであっ
   て水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   を示す）の基を示し、又は （ｂ）Ａ及びＢは式： （ここでRxは水素原子又はORe基を示し、Reは水素原
   子、適宜置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基若しくはアシル基を示す）の基を示し、又は （ｃ）Ａ及びＢは式： の基を示し、又は （ｄ）Ａ及びＢは式： の基を示し、又は （ｅ）Ａ及びＢは式： （ここでR₃は水素原子、１〜８個の炭素原子を有するア
   ルキル基又は７〜15個の炭素原子を有するアラルキル基
   を示す）の基を示し、 式： の基は次のいずれかを示し：すなわち （ａ）式： の基（ここでR₃及びR₄は同一でも異なってもよく水素原
   子、適宜アシル化若しくはエーテル化されたヒドロキシ
   ル基、最高８個までの炭素原子を有するアルキル、アル
   ケニル若しくはアルキニル基又は炭素環式若しくは複素
   環式アリール、アラルキル、アラルケニル若しくはアラ
   ルキニル基を示し、これらの基のそれぞれは適宜ヒドロ
   キシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ及びア
   ルキルチオ基、ハロゲン原子及びジアルキルアミノ基よ
   りなる群から選択される１個若しくはそれ以上の基によ
   り置換され、又はR₃及びR₄は一緒になって次の基の１つ
   を構成し：すなわち ここでR₅及びR₆は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有
   するアルキル基を示し、Ｍは水素、ナトリウム、カリウ
   ム若しくはリチウム原子を示し、R₂₀は適宜置換された
   アルキル基を示し、かつR₁₇は水素原子又はアシル基を
   示し、Ｙ及びＺは式： の基を示し、ここでR₇及びR₈は１〜４個の炭素原子を有
   するアルキル基を示す）又は （ｂ）式： の基（ここでR₃、R₄及びＹ−Ｚは上記の意味を有し、破
   線はR₁、R₇及びR₈置換基が可能な配置の一方又は他方に
   存在しうることを意味する）のいずれかを示す］ を有する化合物並びに式Ｉの化合物と酸若しくは塩基と
   の付加塩を製造するにあたり、式II: ［式中、Ｋは保護されたケトン機能を示しかつR₁、R₂及
   びＸは上記の意味を有する］ の化合物をケトン機能を遊離させうる脱水剤の作用にか
   けて、式I_A:の生成物を得、この式I_Aの生成物を適宜 （ａ）還元剤の作用にかけ、次いで酸芳香族化剤の作用
   にかけてＡ及びＢは基： を示す式I_B1の生成物を得るか、又は （ｂ）芳香族化剤の作用にかけ、次いで鹸化剤の作用に
   かけ、次いで必要に応じアルキル化剤若しくはアシル化
   剤の作用にかけて、Ａ及びＢが基： （ここでReは上記の意味を有する） を示す式I_B2の生成物を得るか、又は （ｃ）還元剤の作用にかけて、Ａ及びＢが基： を示す式I_Cの生成物を得るか、又は （ｄ）酸化剤の作用にかけて、Ａ及びＢが基： を示す式I_Dの生成物を得るか、又は （ｅ）NH₂OHとして遊離している又はNH₂OR′_３（ここで
   Ｒ′_３は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基又は７
   〜15個の炭素原子を有するアラルキル基を示す）の形態
   で封鎖されたヒドロキシルアミンの作用にかけて、Ａ及
   びＢが基： を示す式I_Eの生成物を得、 これら式I_A、I_B1、I_B2、I_C、I_D又はI_Eの生成物を必要に
   応じ酸の作用にかけて塩を得ることを特徴とする一般式
   Ｉの化合物並びにこれらの化合物の付加塩の製造方法。 ６．遊離ヒドロキシ基を有する一般式I_A、I_B1、I_B2、
   I_C、I_D若しくはI_Eの化合物をカルボン酸の誘導体で処理
   することを特徴とする、アシルオキシ基を有する一般式
   Ｉの化合物を製造するための特許請求の範囲第５項記載
   の方法。 ７．式IIの出発化合物を製造するに際し、式III: の化合物を式： ［式中、R₁は上記の意味を有し、Halはハロゲンを示
   す］ の化合物よりなる群から選択される化合物の作用に必要
   に応じハロゲン化第一銅の存在下でかけることにより、
   或いは式IV: ［式中、式： の基は式： 若しくは式： を示し、ここでR₂、Ｙ及びＺは上記の意味を有する］の
   化合物を、式： ［式中、R₁及びHalは上記の意味を有する］ よりなる群から選択される化合物の作用に必要に応じハ
   ロゲン化第一銅の存在下でかけることによって式V_A: の生成物を得、この式V_Aの生成物を必要に応じ紫外線の
   作用にかけて式V_B: の生成物を得、式V_A若しくはV_Bの生成物を次の反応の１
   つにかけ：すなわち （ａ）式V_A若しくはV_Bの生成物を、式： Ｈ−Ｃ＝Ｃ−CH₂−Ｏ−Gp （ここでGpはヒドロキシル基に対する保護基を示す）の
   化合物の作用にかけて式VI:（式中、式： の基は式： 若しくは式： を示す） の生成物を得、この式VIの生成物を還元剤の作用及び次
   いでヒドロキシル基を保護解除する試薬の作用にかけて
   式VII: （式中、式： の基は式： 若しくは式： を示し、点線は第二結合Ｅ若しくはＺがこれを有する炭
   素原子間に存在しうることを示す） の生成物を得、この式VIIの生成物を酸化剤の作用にか
   けて式II_A: （式中、X₄は式：若しくは式： のいずれかを示し、ここで点線は第二結合がこれを有す
   る炭素原子間に存在しうることを示す）の生成物を得る
   か、又は式VIIの生成物を環化試薬の作用にかけて式I
   I_B: （式中、式： の基は式： 若しくは式： のいずれかを示し、点線は第二結合がこれを有する炭素
   原子間に存在しうることを示す） の化合物を得、又は （ｂ）式V_A若しくはV_Bの生成物を先ず最初にオキシラン
   生成試薬の作用にかけ、次いで式： （ここでAlk₂は３〜５個の炭素原子を有するアルキル基
   を示す） の化合物の作用にかけ、最後に環化試薬の作用にかけて
   式II_C: （式中、式： の基は式： 若しくは式：のいずれかを示す） の化合物を得、又は （ｃ）式V_A若しくはV_Bの生成物を先ず最初にオキシラン
   生成試薬の作用にかけ、次いで式:H₂NR₅（ここでR₅は上
   記の意味を有する）のアルキルアミンの作用にかけ、最
   後に炭酸の誘導体の作用にかけて式II_D: （式中、式： の基は式： 若しくは式： のいずれかを示す） の化合物を得、又は （ｄ）式V_A若しくはV_Bの生成物を先ず最初にオキシラン
   生成試薬の作用にかけ、次いで式:H₂NR₅のアルキルアミ
   ンの作用にかけ、最後に塩化チオニルの作用にかけて式
   II_E: （式中、式： の基は式： 若しくは式： のいずれかを示す） の化合物を得、又は （ｅ）式V_A若しくはV_Bの生成物を有機マグネシウム若し
   くは有機リチウム化合物の作用にかけて式II_F:（式中、式： の基は式： 若しくは式： を示し、ここでR₁₇は最高５個までの炭素原子を有する
   アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を示し又は
   適宜ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
   キシ若しくはアルキルチオ基又はハロゲンよりなる群か
   ら選択される１個若しくはそれ以上の基によって置換さ
   れた炭素環式若しくは複素環式アリール、アラルキル、
   アラルケニル若しくはアラルキニル基を示す） の化合物を得、又は （ｆ）式V_A若しくはV_Bの生成物を環化剤の作用にかけ、
   次いでヒドロキシ基を保護するための試薬の作用にか
   け、最後にマグネシウム若しくはリチウム誘導体の作用
   にかけるか、又は式： （式中、Alk_fは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   を示す） のリチウム誘導体の作用にかけ、次いで塩基及び酸の作
   用にかけて式II_G: （式中、式： の基は式： 若しくは式： を示し、ここでR₂₀は適宜置換されたアルキル基を示
   す） の生成物を得、この生成物を必要に応じアシル化剤の作
   用にかけ、又は （ｇ）式V_A若しくはV_Bの生成物をハロゲン化トリメチル
   スルホニウム又は式： CH₂ ^-−S⁺−（CH₃）_２ の化合物の作用に強塩基の存在下でかけて式II_H:（式中、式： の基は式： 若しくは式： を示す） の生成物を得、この式II_Hの生成物を必要に応じ式： CH₂ ^-−S⁺−（CH₃）_２ の化合物の作用にかけて式II′_H: （式中、式： の基は式： 若しくは式： を示す） の生成物を得、式II_Hの生成物を必要に応じ先ず最初に
   アルカリ加水分解にかけ、次いで式： Hal−Co₂Alk_g （ここでHalはハロゲン原子を示しかつAlk_gは１〜４個
   の炭素原子を有するアルキル基を示す） の化合物の作用にかけ、最後に炭酸ジアルキルの作用に
   かけて式II″_H: （式中、式：の基は式： 若しくは式： を示す） の化合物を得、又は （ｈ）式V_A若しくはV_Bの生成物を先ず最初に、式： （式中、Alk_hは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   を示す） のリチウム誘導体の作用にかけ、次いでハロゲン化剤の
   作用にかけ、最後に塩基の作用にかけて式II_J: （式中、式： の基は式： 若しくは式： のいずれかを示す） の化合物を得る ことにより製造することを特徴とする特許請求の範囲第
   ５項又は第６項記載の方法。 ８．式I: ［式中、R₁は適宜ヒドロキシル、ハロゲン、トリアルキ
   ルシリル、アルコキシ、アルキルチオ、ジアルキルアミ
   ノ及びオキソ基よりなる群から選択される基で置換され
   た２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基を示し、R₂
   は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、Ａ及
   びＢ環は次の構造の１つを有し：すなわち （ａ）Ａ及びＢは式： （ここでＲ′及びＲ″は同一若しくは異なるものであっ
   て水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   を示す）の基を示し、又は （ｂ）Ａ及びＢは式： （ここでRxは水素原子又はORe基を示し、Reは水素原
   子、適宜置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基若しくはアシル基を示す）の基を示し、又は （ｃ）Ａ及びＢは式： の基を示し、又は （ｄ）Ａ及びＢは式： の基を示し、又は （ｅ）Ａ及びＢは式： （ここでR₃は水素原子、１〜８個の炭素原子を有するア
   ルキル基又は７〜15個の炭素原子を有するアラルキル基
   を示す）の基を示し、 式： の基は次のいずれかを示し：すなわち （ａ）式： の基（ここでR₃及びR₄は同一でも異なってもよく水素原
   子、適宜アシル化若しくはエーテル化されたヒドロキシ
   ル基、最高８個までの炭素原子を有するアルキル、アル
   ケニル若しくはアルキニル基又は炭素環式若しくは複素
   環式アリール、アラルキル、アラルケニル若しくはアラ
   ルキニル基を示し、これらの基のそれぞれは適宜ヒドロ
   キシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ及びア
   ルキルチオ基、ハロゲン原子及びジアルキルアミノ基よ
   りなる群から選択される１個若しくはそれ以上の基によ
   り置換され、又はR₃及びR₄は一緒になって次の基の１つ
   を構成し：すなわち ここでR₅及びR₆は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有
   するアルキル基を示し、Ｍは水素、ナトリウム、カリウ
   ム若しくはリチウム原子を示し、R₂₀は適宜置換された
   アルキル基を示し、かつR₁₇は水素原子又はアシル基を
   示し、Ｙ及びＺは式： の基を示し、ここでR₇及びR₈は１〜４個の炭素原子を有
   するアルキル基を示す）又は （ｂ）式： の基（ここでR₃、R₄及びＹ−Ｚは上記の意味を有し、破
   線はR₁、R₇及びR₈置換基が可能な配置の一方又は他方に
   存在しうることを意味する）のいずれかを示す］ を有する化合物並びに式Ｉの化合物と医薬上許容しうる
   酸若しくは塩基との付加塩よりなるホルモン異常処置用
   薬剤。