HU196224B

HU196224B - Process for production of 19-nor or 19-nor-d-homo stereoids substituated in position 11-beta by alkinylphenil group and medical preparatives containing them as active substance

Info

Publication number: HU196224B
Application number: HU872007A
Authority: HU
Inventors: Jean-Georges Teutsch; Michel Klich; Daniel Philibert
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1986-05-06
Filing date: 1987-05-05
Publication date: 1988-10-28
Also published as: US4912097A; FR2598421A1; DE3761051D1; EP0245170B1; JPS62294694A; JP2660404B2; KR960001529B1; KR870011088A; HUT44793A; EP0245170A1; FR2598421B1

Description

A találmány tárgya eljárás 1 l/?-helyzetben alkinil-fenil-csoporttal szubsztituált 19-nor- vagy 19-nor-D-homo-szteroidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények elóállítására.

A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben

Rí jelentése 2—5 szénatomos alkinilcsoport, amely adott esetben trialkil-szilil-csoporttal szubsztituálva lehet,

R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,

A és B gyűrű jelentése

a) (a) általános képletű csoport, ahol R’ és R” jelentése hidrogénatom,

b) (b) általános képletű csoport, ahol Rx jelentése ORe általános képletű csoport, ahol Re jelentése hidrogénatom,

c) (d’) képletű csoport,

D gyűrű'jelentése

a) (f) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, hidroxil-vagy -OCO-alks csoport, ahol aíkj jelentése 1—4 szénátomos alkil-csopört, vagy 1— 6 szénatomos alkilcsoport, 2—6 szénafomos alkenilcsoport vagy 2—5 szénatomos alkinilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy piridilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, vagy acetilcsopört, vagy R3 és R4 együtt (g), (j) vagy (q) képletű csoportot képeznek, ahol R₂₀ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, Rp jelentése hidrogénatom, Y és Z jelentése (w) képletű csoport előállítására.

A megadott általános képletekben a hullámos vonal azt jelenti, hogy az R₂ szubsztituens a lehetséges konfigurációk közül az egyik vagy másik helyzetben áll.

Rí jelentése előnyösen etinilcsoport, propinilcsoport, butinilcsoport vagy pentinilcsoport. Az Rí csoport előnyös jelentései a —C=C-Ri_a általános képlettel ábrázolhatók, ahol

Ru jelentése hidrogénatom vagy 1 —3 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport vagy izopropilcsoport, . ·

Rí különösen előnyös jelentése para-helyzetben álló etinilcsoport.. _f

Ezek a csoportok adott esetben trialkil-szilil-csoporttal, előnyösen trimetil-szilil-csoporttal szubsztituálva lehetnek.

R2 előnyös jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport, ezen belül elsősorban metilcsoport vagy etilcsoport, előnyösen metilcsoport.

R3 vagy R4 jelentése lehet valamely fenti alkilcsoport, előnyösen propilcsoport.

R3 és R4 jelentése lehet továbbá azonos vagy különböző, és így hidrogénatom, hidroxilcsoport, —O-CO-AIkj csoport, ahol

Alks adott esetben szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot, vagy R3 és R4 adott esetben szubsztituált 2—6 szénatomos alkenil- vagy 2—5 szénatomos alkinilcsoportot jelent.

Alks előnyös jelentése metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, butilcsoport.

Ha R3 vagy R4 alkenilcsoportot jelent, az előnyösen vinilcsoport, izopropenilcsoport, allilcsoport, 2-metiI-allil-csoport, prop-l-enilcsoport, ezen belül előnyösen prop-l-enil-csoport.

Ha R3 vagy R4 alkinilcsoportot jelent, az előnyösen -C='CH vagy -C=C-Alk9 csoport, ahol Alks jelentése előnyösen metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, vagy izopropilcso- . port, elsősorbán metilcsoport.

Ha R3 vagy R4, ezen-belüi elsősorban R4 szubsztituált alkilcsoportot, alkenilcsoportot vagy alkinilcsoportot jelent, az előnyösén propilcsoport, propenilcsopoft vagy fHbpmilcsoport, amely szubsztituensként halogénatúniot, így klóratomot, vagy előnyösen hidroxŰc.söpörtot tartalmaz.

R20 előnyös jelentése metilcsoport.

Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R3 és R4 jelentése egymástól eltérő.

R3 és R4 jelentésén belüf előnyösek azok, amelyek a kapcsolódó szénatommal együtt (ab), (ac), (ad), (ae), (agj,.(ah), (ai), (aj), (ak), (al), (am) vagy (an) képtetű csoportot képeznek.

Y és 2 jelentésének megfelelően a D gyűrű előnyösen (ap),(&q) vagy (ar) általános képletű gyűrűt képez. ' ‘

R3 és R4, valamint Y és Z jelentéseinek figyelembevételével a D gyűrű előnyös jelentése (av), (aw), (ax), (ay), (az), (azs), (H), (bb), (be), (bf), (bg), (bh), (bi), (bj), (bk), .(br), (bs> vagy (bt) képletű csoport. '

A találmány szerinti eljárás elsősorban az (Γ) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, a képletben .

R'i jelentése 2—4 szénatomos alkinilcsoport, amely adott esetben trimetil-szilil-csoporttal szubsztituálva lehet,

R'2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,

R'3 és ·.

R'4 jelentése adott esetben-O-CO-alkj csoport, ahol alkj jelentése 1—4 szénatomps alkil-csoport, vagy 1—6 szénatomba alkilcsoport, 2—6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2—5 szénatomos alkinilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal vagy halogénatómmal szubsztituálva lehetnek, vagy

R'3 és - . . ,

R '4 · együtt (g) vagy (j) képletű csoportot ké• feznek, *

A' és B' gyűrű jelentése

a) (a') képletű csoport, vagy

b) (d') képletű csoport, vagy

c) (b') képletű csoport, ahol Re' jelentése hidrogénatom.

R'i előnyös jelentése etinilcsoport, pröpinilcsoport, vagy trimetíl-szilil-etinilcsoport, elsősorban etinilcsoport. R '2 előnyös jelentése metilcsoport. R'3 előnyös jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport. R4' előnyös jelentése propinilcsoport, propenilcsoport, kiór-etinil-csoport vagy hidroxi-prop-l-enilcsoport, valamint hidroxilcsoport, ha R3' jelentése etinilcsoport, propinilcsoport vagy klór-etinilcsoport.

Az (Γ) általános képletű vegyületek közül előnyösek továbbá azok, amelyek képletében Rí' jelentése -C=C-Rn csoport, ahol

Ru jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy trimetil-szililcsoport, i 96 2214

R3' és R4' jelentése hidroxilcsoport, acetoxicsoport, etinilcsoport vagy propinilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, továbbá propilcsoport vagy propenilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, vagy R3' és R4' együtt (g) vagy (j) képletű csoportot képeznek.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül külön kiemeljük a következőket:

— 1 l/?-(4-etinil-fenil)-17/?-hidroxi-17«-(l -propinil)-ösztra-4,9-dién-3-on;

— ll/?-(4-etinil-fenil)-17a-allil-17/? -hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on;

— 17a-(klór-etinil)-1 l/?-(4-etinil-fenil)-17/?-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on; és — 17cr-(klór-etinil)-9a-10ö-epoxi-l l/?-(4-etinil-fenil)-17/?-hidroxi-ösztra-4-én-3-on.

A találmány szerinti eljárás során (II) általános képletű vegyületet, a képletben K jelentése blokkolt keton funkciós csoport, Rí, R2 és Xjelentése a fenti, a ketocsoport felszabadítására képes dehidratáló reagenssel (IA) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyet kívánt esetben

a) aromásítószerrel, elszappanosítószerrel és kívánt esetben alkilezöszerrel vagy acilezőszerrel az A és B gyűrű helyén (b') általános képletű gyűrűt tartalmazó vegyületté alakítunk, ahol Re jelentése a fenti, vagy

b) oxidálószerrel az A és B gyűrű helyén (d') képletű gyűrűt tartalmazó vegyületté alakítunk, majd kívánt esetben a szabad hidroxil csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 1—5 szénatomos karbonsav származékkal acil-oxi csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk. A (II) általános képletben K előnyös jelentése ketálcsoport vagy ciklikus ketálcsoport, így dimetil- vagy dietil-ketál-, etilén-dioxi- vagy tio-ketálcsoport.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint a ketocsoport felszabadítására alkalmazott dehidratálószer szulfongyanta (savformájú), például általánosan ismert polisztirol-alapú vagy sztirol/divinil-benzol-polimer alapú szulfongyanta, de alkalmazható ásványi sav is, így sósav vagy kénsav, rövidszénláncú alkanolban vagy perklórsav ecetsavban vagy szulfonsav, így p-toluol-szulfonsav.

A dehidratálási reakció során a (II) általános képletű vegyületben előforduló védócsoportok általában lehasadnak. Ez elsősorban a 17-helyzetű R3 és R4 szubsztituens jelentésében előforduló hidroxilcsoportokra érvényes. Ha ez nem következik be, a védőcsoportok ismert módon, például lúgos hidrolízissel eltávolíthatók.

Az A és B gyűrű helyén (b') általános képletű gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása során aromásítószerként előnyösen alkalmazhatók az acil-halogenidek, így acetil-bromid, valamint ecetsav-anhidrid vagy ezek elegye.

Elszappanosítószerként előnyösen alkalmazhatók az alkálifém-bázisok, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, nátrium-amid, kálium-terc-butilát vagy lítium-acetilid etilén-diaminban. A reakciót előnyösen rövidszénláncú alkoholban, így metanolban vagy etanolban végezzük.

A reakciókörülményektől függően a D gyűrűben adott esetben előforduló reakcióképes funkciós csoport, így 17/J-helyzetű hidroxilcsoport parciálisán acetileződhet. Ennek során a kívánt 17/J-hidroxi termék melleti bizonyos mennyiségű 17//-0-acetil terméket is kapunk.

Ez a 17-hidroxi- és 17-0-acetil termék szokásos módon, például kromatográfiásan szétválaszt haló.

A kívánt esetben végrehajtott alkilezést a szokásos módon végezzük. Előnyösen alkalmazható alkilezőszer az alkil-halogenid, így alkil-jodid, valamint az alkil-szulfát, elsősorban a metil-szulfát.

Az acilezést szintén a szokásos módon végezzük, amelynek során elsősorban acil-halogenidet alkalmazunk.

Az A és B gyűrű helyén (d') képletű gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása során oxidálószerként előnyösen alkalmazhatók a persavak, így m-klór-perbenzoesav, perecetsav /agy perftálsav, valamint hidrogén-peroxid önmagában vagy hexaklór- vagy hexafluor-aceton jelent tében.

A hidroxil-aminnal vagy annak származékával végrehajtott reakciót a szokásos módon végezzük.

Az acil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához a szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (IA) általános képletű és az A és B gyűrű helyén (b') vagy (d') általános képletű gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületet karbonsav-származékkal reagáltatjuk.

Ennek során az acilezendő terméket szimmetrikus anhidriddel vagy savkloriddal reagáltatjuk piridin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében.

Ez elvégezhető savas katalízis segítségével is, amelyhez p-toluol-szulfon-savat alkalmazhatunk.

A találmány különösen az (I') általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelynek során (ΙΓ) általános képletű vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként.

A képletben K, Rí', R2', Rj' és R4' jelentése a fenti.

A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek előállíthatok, oly módon, hogy — (III) általános képletű vegyületet Rí' csoporttal szubsztituált fenil-magnézium-halogeniddel vagy fenil-lítiummal reagáltatunk kívánt esetben rézhalogenid jelenlétében, vagy — (IV) általános képletű vegyületet^ a képletben D gyűrű jelentése (fi) általános képletű csoport, ahol R₂, Y és Z jelentése a fenti, Rí csoporttal szubsztituált fenil-magnéziuni-halogeniddel vagy fenil-lítiummal reagáltatunk, kívánt esetben rézhalogenid jelenlétében és a kapott (VA) általános képletű vegyületet ultraibolya besugárzás segítségével (VB) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd a kapott (VA) vagy (VB) általános képletű vegyületet

a) H-C=C-CH2O-Gp általános képletű vegyülettel, ahol Gp hidroxil védőcsoportot jelent, (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol a D gyűrű (f2) általános képletű gyűrűt jelent, majd a (VI) általános képletű vegyületet redukálószerrel és ezután hidroxilcsoportot deblokkolószerrel reagáltatva (VII) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol a D gyűrű (f3) általános képletű gyűrűt jelent, ahol a szaggatott vonal adott esetben előforduló kettős kötést jelent, majd a (VII) általános képletű vegyületet — oxidálószerrel (IIA) általános képletű vegyü3 letté alakítjuk, ahol a D gyűrű (f4) általános képletű gyűrűt jelent, vagy — a (VII) általános képletű vegyületet ciklizálószerrel (IIB) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol a D gyűrű jelentése (f5) általános képletű gyűrű, vagy

b) ciáncsoport bevitelére alkalmas szerrel, majd a hidroxilcsoportok megvédése után magnéziumvagy lítium-tartalmú szerrel, vagy (by) általános képletű lítium-tartalmú szerrel, a képletben Alk_Fjelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, majd bázissal, végül savval reagáltatva (IIG) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol a D gyűrű (f 10) általános képletű gyűrűt jelent, ahol R20 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, amelyet kívánt esetben acilezőszerrel reagáltatunk.

Az Ri csoporttal szubsztituált fenil-magnézium•halogenides vagy fenil-lítiumos reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A magnéziumos reagens alkalmazása esetén a reakciót rézsó, így rézklorid jelenlétében végezzük.

Az (VA) általános képletű vegyületnek az (VB) általános képletű vegyületté történő átalakítását a jó kitermeléshez szükséges körülmények között végezzük. Az UV-besugárzás időtartama általában 10 perc és 1 óra között van. Ehhez előnyösen nagynyomású higany kvarclámpát alkalmazunk. A besugárzás során előnyösen légköri hőmérsékleten dolgozunk, oldószer, így dioxán, ciklohexán, benzol, toluol, tetrahidrofurán, vagy ezek elegye jelenlétében. Az átalakítandó vegyület koncentrációja általában 1 tömeg%, vagy annál kevesebb. A reakció után a termék kromatográfiásan vagy más ismert tisztítási módszerrel tisztítható.

A H-C^C-Cth-O-Gp képletű vegyülettel végrehajtott reakciót előnyösen fém-származék, így lítium jelenlétében végezzük. Az eljárás során dolgozhatunk például a 0 116 974. számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon, így butil-lítium jelenlétében. Gp védőcsoport előnyösen tetrahidro-piranil-csoport.

A 17ö-helyzetben a C^C-CH2-O-Gp csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület redukcióját végezhetjük hidrogénnel légköri nyomáson és szobahőmérsékleten, oldószer, így metanol, etanol, propanol, etil-acetát vagy tetrahidrofurán jelenlétében. Általában fém-katalizátor, így szénhordozóra felvitt 10% palládium-katalizátor jelenlétében dolgozunk. Az eljárás során 17-helyzetben telített szubsztituenst tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet kapunk.

A 17a-helyzetben alkenilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyület előállításához dolgozhatunk például a 0 147 361. számú európai szabadalmi leírásban leírt módon.

A Z konfigurációjú termék előállításához a hármas kötést tartalmazó vegyület hidrogénezését deaktivált fémkatalizátor, így bárium-szulfát hordozón lévő 10% palládium segítségével végezzük amin jelenlétében, vagy kálcium-karbonát hordozón lévő palládium segítségével végezzük ólom-acetát jelenlétében.

Az E konfigurációjú termék irodalomból ismert eljárásokkal, például nátriummal folyékony ammóniában vagy lítiummal aminban nyerhető.

A Gp védőcsoport eltávolítását, ha az a hidrogénező reakció során nem hasadt le, a szokásos mó4 dón végezzük, például ecetsav vagy sósav segítségével vizes oldatban végrehajtott savas hidrolízissel. Ennek során szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

A (ΠΑ) általános képletű vegyület előállításához oxidálószerként az ismert oxidálószereket, előnyösen a 0 116 974. számú európai szabadalmi leírásban ismertetett reagenseket alkalmazzuk. Előnyösen alkalmazható a Jones reagens: króm-anhidrid hígított kénsavban, piridinium-dikromát vagy klór-kromát, ezüst-karbonát celite jelenlétében, oxigén palládium jelenlétében vagy piridin krómsav komplex.

A (VII) általános képletű vegyületnek a (IIB) általános képletű vegyületté történő ciklizálását megfelelő reagens, például tozil-klorid segítségével végezzük piridin jelenlétében.

A (IIG) általános képletű vegyület előállításához a ciánozást, a hidroxilcsoport megvédését, és végül a magnézium- vagy lítium-tartalmú vegyülettel végzett reakciót a szokásos körülmények között végezzük. Ciánozószerként előnyösen kálium-cianidot és hidroxil-védőszerként előnyösen triklór-metil-szilánt alkalmazunk. Ilyen termékek előállítását ismerteti például a 2 082 129. számú francia szabadalmi leírás. A kívánt esetben végrehajtott acilezést előnyösen a szokásos módon végezzük.

A (by) általános képletű lítium-tartalmú reagens előnyösen vinil-etil-éter lítium-származéka. A reakció során előnyösen tetrahidrofurán jelenlétében dolgozunk. Bázisként előnyösen alkalmazható a metanolos nátrium-hidroxid, míg savként a metanolos sósav.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók a gyógyászat területén.

Hormonális receptorokkal végrehajtott kísérletek alapján ezek a hatóanyagok progesztomimetikus vagy anti-progesztomimetikus, androgenetikus vagy antiandrogenetikus hatással rendelkeznek, elsősorban anti-progesztomimetikus hatásuk jelentős.

Az (I) általános képletű vegyületek anti-glukokortikoidális hatással is rendelkeznek. Az anti-progesztomimetikus hatás néhány hatóanyagnál kifejezettebb, mint az anti-glukokortikoidális hatás.

Az anti-progesztomimetikus hatással rendelkező hatóanyagok felhasználhatók fogamzásgátlóként, felhasználhatók hormonális rendellenességek leküzdésére, valamint hormono-függő rák kezelésére.

A progeszlomimetikus hatással rendelkező hatóanyagok felhasználhatók amenorrhoea, dysmenorrhoea és luteális elégtelenség kezelésére.

Az (I) általános képletű vegyületek tehát gyógyszerként felhasználhatók a glukokortikoid másodlagos hatásának semlegesítésére, a glukokortikoid híperszekréciója által kiváltott betegségek kezelésére, továbbá általában az öregedés, ezen belül elsősorban hip;rtenzió, ateroszkelózis, oszteoporozisz, diabétesz, elhívás, valamint immundepresszió és álmatlanság ellen.

Az anti-androgenetikus hatással rendelkező hatóanyagok felhasználhatók hipertrófia, prosztata rák, hiperandrogénia, anémia, hirzutizmus és ákne kezelésére.

Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyá-41 szatban nem-toxikus dózisú hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény formájában alkalmazzuk.

Előnyösek azok a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként (I') általános képletű vegyületet tartalmaznak, a képletben

Ri' jelentése 2—4 szénatomos alkinilcsoport, amely adott esetben trimetil-szilil-csoporttal szubsztituálva lehet,

Rz' jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,

R₃' és

R4' jelentése adott esetben acilezett hidroxilcsoport, valamint 1—6 szénatomos alkilcsoport, 2—6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2—5 szénatomos alkinilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehetnek, vagy

R₃' és

R4' együtt (g) vagy ü) képletű csoportot képeznek, az

A'ésB' gyűrűk jelentése

a) (a') képletű csoport, vagy

b) (d') képletű csoport, vagy

c) (b') képletű csoport, ahol Re' jelentése hidrogénatom, vagy amelyek képletében

Ri' jelentése C=C-Ru általános képletű csoport, ahol Ru jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy trimetil-szililcsoport,

R< és R4' jelentése hidroxilcsoport, acetoxicsoport, adott esetben halogén atommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált etinilcsoport vagy propionilcsoport, valamint adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált propilcsoport vagy propenilcsoport, vagy R₃' és R4' együtt (g) vagy (j) képletű csoportot képeznek, különösen előnyösek azok a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyaga:

— 11 /?-(4-étinil- fenilj- Πβ- hidroxi- 17«-(l-propinil)-ösztra-4,9-dién-3-on, — 1 l/7-(4-eíinil-fenil)-17a-allil-17/?-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on;

— 17a-(klór-etinil)-1 Ιβ - (4-eti ni 1 -fenil)-17/?-h i droxi-ösztra-4,9-dién-3-on és______ — 17a-(klór-etinil)-9a-10a-epoxi-l l/?-(4-etinil-fenil)-17jS-hidroxi-ösztra-3-én-3-on.

A dózis mértéke a kezelt beteg állapotától és az adagolás módjától függ, felnőtt beteg esetén orális adagolással általában 10 mg és 1 g közötti napi dózist alkalmazunk.

Az új hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények adagolhatók digesztív, parenterális vagy lokális módon. Felhasználhatók egyszerű vagy cukorbevonatú tabletták, kapszulák, granulátumok, szupozitóriumok, injekciós készítmények, oldatok, krémek vagy gélek formájában, amelyeket a szokásos eljárással állítunk elő.

A készítmények előállítása során a hatóanyagot gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal keverjük, amelynek során előnyösen alkalmazható a talkurn, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nemvizes oldószer, állati vagy vegetábilis zsír, paraffin-származék, glikol, különböző nedvesítőszer, diszpergálószer vagy emulgeálószer, valamint tartósítószer.

A (III) és (IV) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. Ilyen eljárásokat ismertet például a 0 116 974. vagy 0 156 284. számú európai szabadalmi leírás.

A (III) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként alkalmazható a (IV) vagy (IVB) általános képletű vegyület, ahol K, R₂ és Xi jelentése a fenti.

A (IVB) általános képletű vegyület előállítható a (IV) általános képletű kiindulási anyagból is.

Az előállítási példákban szereplő vegyületeken kivül a találmány szerinti eljárással a következő vegyületek állíthatók elő:

A) (A) általános képletű vegyületek:

R¹	R²	R³	R⁴
ch₃	OH	C=C-H	H
ch₃	OH	C=C-CH₂CH₃	H
ch₃	OH	C==C-(CH₂)₂CH₃	H
ch₃	OH	CsC —<*	H
ch₃	OH	C=C-CF₃	H
ch₃	OH	C=C-CF₂CF₃	H
CHj	OH	ch==ch₂	H
ch₃	OH	ch₂-ch₃	H
CHj	OH	ch₃	H
CHj	OH	CH₂CH₂OH	H
CHj	OH	CH₂CH₂CH₂OH	H
CHj	OH	CH = CH-CHj (E)	H
CHj	OH	CH = CH-CH₃ (Z)	H
CHj	OH	CH₂-C(CH₃) = CH₂	H
ch₃	OH	cf₂cf₃	H
CHj	OH	ch=c=ch₂	H
ch₃	OH	ch₂c=c-h	H
ch₃	OH	ch₂	H
CHj	OH	cf=cf₂	H
ch₃	OH	2-piridil	H
ch₃	OH	3-piridil	H
ch₃	OH	4-piridii	H
ch₃	OH	H	H
ch₃	OH	CH₂CH	H
C₂Hj	OH	CSC-H	H
C₂Hj	OH	CseC-CH₂-CH₃	H
C₂Hj	OH	C^C-(CH₂)-CH₃	H
C₂Hj	OH	CsC —	H
C₂Hj	OH	c=ccf₃	Η
C₂Hj	OH	c^c-cf₂-cf₃	H
C₂Hj	OH	ch=ch₂	H
C₂Hj	OH	ch₂ch₃	H
C₂Hj	OH	ch₃	H
C₂Hj	OH	ch₂-ch₂-ch₂-oh	H
c₂h₅	OH	ch₂-ch₂oh	H
c₂h₅	OH	CH=CH-CH₃ (E)	H
c₂h₅	OH	CH=CH-CH₃ (Z)	H
C₂Hj	OH	CH₂-C(CH₃) = CH₂	H
C₂Hs	OH	cf₂-cf₃	H
C₂Hj	OH	ch=c=ch₂	H
c₂h₅	OH	ch₂-c=c-h	H
C₂Hj	OH	(CH₂)₃CHj	H
c₂h₅	OH	ch₂	H
c₂h₅	OH	cf=cf₂	H
C₂Hj	OH	2-piridil	H
c₂Hj	OH	3-piridil	H

196 224

R¹	R²	R³	R⁴
C₂H₅	OH	4-piridil	H
C2H5	OH	H	H
Β) (B) általános képletű vegyületek:
R¹	R²	R³	R⁴

ch₃	oh	C=C-H	H
ch₃	OH	C=C-CH₂CH₃	H
ch₃	OH	C=C-(CH₂)₂CH₃	H
ch₃	OH	Ce=C	H
ch₃	OH	C^C-CFj	H
ch₃	OH	C^C-CF₂CF₃	H
ch₃	OH	CH=CH₂	H
ch₃	OH	ch₂-ch₃	H
ch₃	OH	ch₃	H
ch₃	OH	ch₂ch₂oh	H
ch₃	OH	ch₂ch₂ch₂oh	H
ch₃	OH	CH=CH-CH₃ (E)	H
ch₃	OH	CH=CH-CH₃ (Z)	H
ch₃	OH	CH₂-C(CH₃)=CH₂	H
ch₃	OH	cf₂cf₃	H
ch₃	OH	ch=c=ch₂	H
ch₃	OH	ch₂c=c-h	H
ch₃	OH	(CH₂)₃CH₃	H
ch₃	OH	cf=cf₂	H
ch₃	OH	2-piridil	H
ch₃	OH	3-piridil	H
ch₃	OH	4-piridil	H
ch₃	OH	H 1. példa	H

17/?-Hidroxi-l 7a-(l-propinil)-l l/?-[4-(l -propiniI)-fenil]-ösztra-4,9-dién-3-on

A lépés: 3^3-Dimetoxi-l l/7-[4-(propinil)-feniI]-17a-propinil-ösztr-9-én-5a, 17/J-diol °C hőmérsékleten ínért atmoszféra alatt 150 mg CuCl-t adunk 1,49 g 3,3-dimetoxi-17/?-hidroxi17a-(l-propinil)-ősztra-5,10-epoxi-9,(ll)-én 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatához, majd a zöld szuszpenzióhoz 20 ml 0,75 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános 1-propenil-fenil-magnézium-bromid oldatot adunk, 1,5 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 20 ml 10%-os NH4CI oldatot és 50 ml vizet adunk hozzá és levegő jelenlétében intenzíven kevertetjük. Ezután etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/aceton 95:5 eleggyel kromatografáljuk. így 1,52 g cím szerinti terméket kapunk. IR(CHCb): 3602, 2250, 3470 (-OH), 2220 (-C=C-CHj/cm-’.

NMR (CDCb): 0,45 (18 Me), 1,06—1,89 (=C-CH₃), 3,21—3,23 (2-OCHj),

4.24- 4,33 (UH), 4,71 (OH), 7,08—7,17 (aromás hidrogén),

7.24— 7,33 (aromás hidrogén) ppm.

B lépés: 17/?-Hidroxi-17a-(l-propíniI)-l l/?-[4(l-propinil)-fenil]-ösztra-4,9-dién-3-on g 3,3-Dimetoxi-ll/7-(4-(propinil)-fenil]-17aprop:nil-ösztra-9-én-5/7, 17>ff-diolt (A lépés) elkeverünk 10 ml etanollal és 2 „cedex” gyantával, amelyet előzetesen etanollal mostunk. A reakcióelegyet

1,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 97,5:2,5 eleggyel kromatografáljuk. így 803 mg nyers terméket kapunk, amelyet 5 ml éterben oldunk, hozzáadunk 5 ml izopropil-étert és kristályosításhoz beoltjuk. Ezután az étert csökkentett nyomáson mintegy 5 ml térfogatig eltávolítjuk. Elválasztás után a terméket izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 539 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 120—130 °C.

(ö)d= + 147° (c = 0,5%, CHCb).

IR (CHCb): 3603 (OH), 2220 és 2250 (C=C), 1654 és 1600 (C = O és C = C) cm—b

NMR (CDCb): 0,5 (18 Me), 1,92 és 2,07 (=C-CH₃), 4,37—4,44 (UH), 5,8 (4H), 7,09 és 7,311 (4H, aromás, kvadruplet J = 8 Hz) ppm.

UV(EtOH):A max: 246 (ε = 22,000), 255 (ε = = 22,900),301 (ε= 18,100).

Cirkuláris dikroizmus (EtOH):

λ: 250 (ζ!ε = —27,5),

256 (Αε = -31,2),

301 (Αε = +22,8),

356 (Αε =—0,75) nm.

I -(4-Brómfenil)-propin előállítása:

Az Á lépésben alkalmazott magnézium-vegyület előállításához kiindulási anyagként alkalmazott l-(4-bróm-fenil)-propin előállítható 75 g p-bróm-propiofenonból és 78,5 g foszfor-pentakloridból, amelyeket inért atmoszféra alatt elkeverünk és 1 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A melegítés közben mintegy 20 percen keresztül intenzív sósavgáz-fejlődés figyelhető meg. A keletkezett foszfor-trikloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd rektifikálás után 63 g nyers terméket kapunk. Ezt 250 ml etanol és 65 g kálium-hidroxid elegyében felvesszük, 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet 1 liter jeges vízre öntjük. Ezután éterrel extraháljuk, sós vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Rektifikálás után

24,2 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek forráspontja 72—74 °C/0,l mbar.

2. példa l/7-(-3-Etinil-fenil)-17/?-hidroxi-17a(l-propinil)-öszt ra-4,9-d i én -3-on

A lépés: 3,3-Dimetoxi-ll/?-(3-trimetil-szilil-etinil- f er i I) ~ 17a-propinil-ösztr-9-én-5a, 17/7-diol

Inért atmoszféra alatt 5 g 3-(trimetil-szilil-etinil)bróm-benzolt 100 ml éterhez adunk, 5 percen keresztül —5 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 12,5 ml 11,6 mól/I koncentrációjú hexános n-butil-lítium szuszpenziót adunk hozzá, és 45 percen keresztül —2 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután —7 °C hőmérsékletre hűtjűk és 5 perc alatt 1,9 g

-6196224 réz(I)-jodidot adunk hozzá kis részletekben. Ezután 30 percen keresztül —5 °C hőmérsékleten kevertetjük, 5 perc alatt 1,5 g 3,3,-dimetoxi-17j3-hidroxi-17a-(l -propinil)-ösztra-5,10-epoxi-9( 11 )-én 15 ml éterben felvett oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután 1 órán keresztül kevertetjük, majd 20 ml 1 mól/1 ammónium-klorid oldatra öntjük, hozzáadunk 2,5 ml koncentrált ammóniát és levegő jelenlétében intenzíven kevertetjük. A kék szín megjelenése után további 15 percen keresztül kevertetjük, majd éterrel extraháljuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát/trietilamin 97:3: :0,4 eleggyel kromatografáljuk. így 720 mg cím szerinti terméket kapunk.

(a)_D= —74,5° (c = 0,6%, CHCb).

IR(CHCb): 3473 (OH), 2156 (C^C-Si-), 1237 és 846 (SiMe₃), 1102—1047 (ketál), 1596—1573 és 1479 (aromás), 3603, 2136 cm^-1.

NMR (CDCb): 0,25 [Si(CH₃)₃], 0,45 (18 Me), 1,89 (C = C-CH₃ metilje), 4,25—4,73 (1 IH), 7,11—7,37 (aromás hidrogén) ppm.

B lépés: 1 l/J-(3-etinil-fenil)-17/?-hidroxi-17or-(l-propinil)-ösztra-4_t9-dién-3-on

680 mg 3,3-Dimetoxi-ll/T(3-trimetil-szilil-etinil-fenil)-17a-(propinil)-ösztr-9-én-5o, 17/?-dioIt, 20 ml metanolt és 0,7 ml 2n vizes nátrium-hidroxid oldatot 30 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 1 ml 2n vizes sósav-oldatot és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután hozzáadunk 1 ml 1 mól/1 vizes kálium-hidrogén-karbonát oldatot és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetáttal elegyítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 95:5 eleggyel kromatografáljuk. így 383 mg cím szerinti terméket kapunk.

(g)d= +62° (c = 0,5%, CHCb)

IR (CHCb): 3600(OH), 3304és2100 (-C=C-CH), 2235 (-C^C-C) cm-¹, 1675 (C=O), 1596 (C = C), 1576 és 1480 (aromás) cm—*.

NMR (CDCb): 0,53 (18 Me), 1,93(-C=C-CH₃), 3,08 (H-C==C-), 4,4-4,47 (11H),

5,82 (4H), 7,2—7,36 (aromás hidrogén) ppm.

UV (CHCb): 238 (e= 18,300), 247 (s= 16,100), 301 (ε= 19,800) nm.

Cirkuláris dikroizmus: 214 (de= — 6),

280 (Zle= + 9,7),

300 (Δε = +14,5),

248 (de- — 4,4), 286 (de = +12),

350 (Αε = — 1) nm.

3-(Trimetil-szilil-etiniI)-bróm-benzoI előállítása: A 3-(trimetil-szilil-etinil)-bróm-benzol kiindulási anyagként szolgál az A lépésben.

A lépés: l-bróm-3-etinil-benzol előállítása

1. lépés:

g m-bróm-acetofenont és 42 g foszfor-pentakloridot elegyítünk és 15 percen keresztül állni hagyjuk, majd 1 órán keresztül 70—75 °C hőmér65 sékleten melegítjük. A kapott foszfor-oxikloridot 100 mg higanyon ledesztilláljuk és a maradékot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 37 g klórozott köztiterméket kapunk, amelynek forráspontja 90—100 °C/5 Hgmm.

lépés:

g kálium-hidroxidot felveszünk 150 ml alkoholban és 30 percen keresztül 30 °C hőmérsékleten kevertetés közben oldjuk. 37 g 1. lépés szerinti terméket egy részletben hozzáadunk és a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 1 liter jeges vízre öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml metilénkloriddal elegyítjük, aktív szénnel kezeljük, szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Rektifikálás után 10,15 Hgmm nyomáson 9,5 g terméket kapunk, amelynek forráspontja 80—85 °C/10—15 Hgmm.

B lépés: 3-(Trimetil-szilil-etiniI)-bróm-benzol

Inért atmoszféra alatt 9,5 g 2. lépés szerinti terméket 100 g tetrahidrofuránban felveszünk és 25 ± °C hőmérsékleten 15 perc alatt 69 ml 0,8 mól/1 magnézium-etil-bromjd oldatot adunk hozzá, majd 15 percen keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 2 perc alatt hűtés nélkül 8 ml trimetil-szilil-kloridot adunk hozzá és 30 percen keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 2 mól/I vizes NH4CI oldatra öntjük, éterrel extraháljuk, szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Rektifikálás után 12,1 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek forráspontja 78—84 °C/0,05 Hgmm.

IR (CHCb): 2160 (C=C), 1250, 874, 845 (Si-Me₃),

1590,1581,1520, ISOSÍarornásJcm-¹. NMR (CDCb): 0,23 (Me₃Si), 6,98—7,62 (aromás hidrogén) ppm.

3. példa l/?-(4-E tin i 1-fen i I)-17/?-hidroxi-17«-( 1 -propinil)-ösztra-4,9-dién-3-on

A lépés: 3,3-Dimetoxi-17a-propinil-ll/?-(4-/(trimetil-szilil)-etinil/-fenil)-ösztra-9-én-5a, 17/3-diol

1. lépés: (p-Bróm-fenil-etinil)-trimetil-szilán-magnézium

Inért atmoszféra alatt 2 g magnéziumforgácsot, 5 ml vízmentes tetrahidrofuránt és néhány csepp brómreagenst elkeverünk. A reakciót néhány csepp dibróm-etán hozzáadásával megindítjuk, majd a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk és 20 perc alatt 18,6 g (p-bróm-fenil-etinil)-trimetil-szilán 70 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét adjuk hozzá. Ezután további 15 percen keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, amelynek során 1 mól/1 magnézium-vegyületet tartalmazó reakcióelegyet kapunk.

2. lépés: Kondenzáció °C hőmérsékleten és inért atmoszféra alatt

1,86 g 3,3-dimetoxi-17/?-hidroxi-17a -(l-propinil)-ösztra-5,10-epoxi-9(l l)-ént adagolunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz. Ezután 100 g réz (I)-kloridot adunk hozzá, majd gyorsan 30 ml 1. lépés szerinti magnéziumreagens oldatot adunk hozzá. Ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk 30 perc alatt 20 °C hőmérsékletre melegedni. Ezután a reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid oldatra öntjük, etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 97:3 eleggyel kromatografáljuk. így 2 g cím szerinti terméket kapunk.

IR (CHCb): 3480 (OH), 2840 (MeO), 1119, 1102, 1072 (dimetoxi-ketál) cm-¹.

216 O (C=C), 1602, 1502, 1556 (aromás H), 1250, 872, 843 (Si/Me/₃) cm—'.

3600 (OH), 2245 (C=C) cm-».

NMR (CDCb): 0,24 (SiMe₃), 0,42 (18 Me), 1,87 (=C-Me), 3,20 és 3,40 (OMe),

4,28 (11H), 4,70 (OH), 7,15—7,37 (aromás hidrogén) ppm.

B lépés: ll//-(4-Etinil-fenil)-17/?-hidroxi-17a-(l-propinil)-ösztra-4,9-dién-3-on

1. lépés: A szilil-vegyület előállítása Nitrogénatmoszféra alatt 1 g A lépés szerinti szilil-származékot 95 ml metanollal és 5 ml vízzel feloldódásig kevertetünk. Hozzáadunk 1 ml 28%os (12n) ammónia oldatot és a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután 0,2 ml 10η vizes nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük, és 15 percen keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. így kapjuk az A oldatot.

2. lépés: Dehidratálás és deketalizálás

Az A oldatot 40 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 15 ml 2n vizes sósavoldattal elegyítjük. Ezután 15 percen keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hűtjük, vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-hidrogénkarbonát .oldattal mossuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml éterrel elegyítjük, a kristályosodást beoltással elindítjuk és az elegyet 16 órán keresztül állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk, amelynek során 383 mg cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont 155 °C.

(o)d= +140,5° (c = 0,5%, kloroform).

Az anyalúgot szilikagélen benzol és etilacetát 8:2 . eleggyel kromatografáljuk, 335 mg nyersterméket kapunk, amely éterből átkristályosítható. így 208 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 155 °C.

IR (CHCb): 3600 (-OH), 2240 (-C^C-Me), 3305 (e=CH), 2105 (C5=C), 1657 (C=O), 1600 (C=C), 1590 (C0 C), 1505, 835 cm-».

NMR (CDCb): 0,5 (18 Me), 1,92 (=C-Me), 3,06 (^C-H), 4,41-4,48 (11H), 5,82 ’ (4H), 7,12—7,20, 7,15—7,37 (aromás hidrogén) ppm.

UV (EtOH): 244 (e = 22,300), 253 (ε = 22,300), 302 (ε - 20,200) nm.

Cirkuláris dikroizmus (dioxán):

248 (4e=—30), 254 (Je=-32), 300 (Αε = = +21,2), 355 (ζ1ε= 0,9) nm.

Az A/l. lépésben alkalmazott p-bróm-fenil-etinil-trimetil-szilán előállítása:

A lépés: p-Brómfenil-acetilén

1. lépés:

g p-bróm-ácetofenont és 107 g foszfor-pentakloridot 70 °C hőmérsékletre melegítünk, amelyből megolvadás után nagy mennyiségű sósavgáz fejlődik. Az elegyet 10 percen keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. Az első frakció (10 g) p-bróm-fenil-klór-elinilt tartalmaz; forráspontja 95 °C/5 Hgmm, a második frakció p-bróm-fenil-diklór-etilt tartalmaz; forráspontja 100—102 °C/5 Hgmm. Mivel a kapott két termék megfelelő kezeléssel ugyanazzá a származékká alakítható, ezeket elegyítjük. így 83,5 g A elegyet kapunk.

2. lépés:

Az 1. lépés szerinti A elegyet 430 g 25%-os, etanolos kálium-hidroxid oldattal elegyítjük, és 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hűtjük és 2,5 liter jeges vízre öntjük, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd csökkentett nyomáson rektifikáljuk. így 26,5 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek forráspontja 90 °C/10 Hgmm.

B. lépés: p-Bróm-fenil-etinil-trimetil-szilán

1. lépés:

Inért atmoszféra alatt 8,5 g magnéziumforgácsot 20 ml éterrel és néhány csepp etil-bromiddal elegyítünk, a reakcióelegyet felforralva megindítjuk a reakciót, majd reflux közben 1 óra alatt 25 mi etil-bromid 300 ml éterben felvett elegyét adjuk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd állni hagyjuk. A reakcióelegy koncentrációja 0,7 mól/I.

2. lépés:

perc alatt 26,4 g p-bróm-fenil-acetilén 100 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát 215 ml magnézium reagens oldathoz csepegtetjük. A reakció etánfejlődés és hőmérsékletemelkedés közben azonnal beindul. A reakcióelegy hőmérsékletét 15—20 °C között tartjuk és 10 percen keresztül kevertetjük. Ezután 5 perc alatt 20 ml klór-trimetil-szilánt csepegtetünk hozzá. A hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és a reakcióelegyet 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután 200 ml telitett vizes NH4CI oldattal hígítjuk, dekantáljuk és tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az extraktumot sós vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 150 ml metanolban felvesszük, a kristályosodást beoltással beindítjuk és a kristályokat elválasztjuk, mossuk és szárítjuk. így 18,67 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 65 °C.

4. példa l/?-(4-etinil-fenil)- 17ö-allil-17β -hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on

A lépés: 3,3 Etiiéndioxi-5a-hidroxi-l l/?-[4-(2-trimet!l-szili.-etinil)-fenil]-17-oxo-ösztr-9-én

Nitrogénatmoszféra alatt 22,8 g 3,3-etilén-dioxi-5,10-epoxi-17-oxo-ösztr-9-ént 276 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk és oldódásig kevertetünk. Ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 1,38 g réz(I)-kloridot. Ismét oldódásig kevertetjük, majd egy részletben 0,75 mól/l 4-(2-trimetil-szililetinil)-fenil-magnézium-bromid oldattal elegyítjük. A reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C értékre állítjuk és 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 30 perc alatt hagyjuk 20 °C hőmérsékletre melegedni, hozzáadunk 1400 ml telített NH4CI oldatot és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot nyomás alatt metilénklorid/etilacetát 9:1 eleggyel kromatografáljuk. így 5,9 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 182 °C.

IR (CHCb): 3510 (OH), 2155 (C^C), 1602—1555—1500 (aromás), 1732 (17-keton) /SiMe₃/ cm—¹.

NMR (CDCb): 0,24 (MeaSi), 0,47 (17 Me), 3,99, 4,29—4,38 (11H), 4,41 (OH, 5H), 7,14—7,23, 7,37—7,46 (aromás hidrogén) ppm.

4-(2-Trimetil-szilil-etinil)-fenil-magnézium-bromid előállítása:

43,74 g 4-(2-trimetil-szilil-etinil)-fenil-bromidot felveszünk 165 ml tetrahidrofuránban (A elegy) és inért atmoszféra alatt néhány csepp A elegyet 4,70 g porított magnézium 12 ml tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához adunk. A reakció óvatos 72 °C hőmérsékletű melegítés hatására rögtön beindul, majd folytatjuk az A elegy adagolását 68—71 °C közötti hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 35 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. így 0,75 mól/l koncentrációban kapjuk a magnézium reagens oldatát.

B lépés: 3,3-Etilén-dioxi-5a-hidroxi-ll/?-[4-(2-trimetil-szilil-etiniI)-fenil]-17/?-hidroxi-17aalIil-ösztr-9-én

A 43 mmól allil-bromidból vagy mintegy 26 mmól allil-magnézium-bromidból előállított magnézium-reagenst lombikba töltjük. Kevertetés közben 7 perc alatt 3,01 g 3,3-etilén-dioxi-5ö-hidroxi1 l//-[4-(2-trimetil-sziIil-etinil)-fenil]-17-oxo-ősztr9-én 32 ml tetrahidrofuránba felvett oldatát csepegtetjük hozzá, majd 20 °C hőmérsékleten további 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután 62 ml telített vizes NH4CI oldatot adunk hozzá és éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk és szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilaeetát 95:5, majd metilénklorid/etilacetát 85:15 eleggyel kromatografáljuk. így 2,37 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 192—193 °C.

IR: 3505 (OH), 2155 (Si-C==C) /erős/, 1250, 844,

834 (SiMc), 3077 (^C-H), 1635 (C = C), 1000 (váll) cm—·.

NMR (CDCb): 0,24 (SiMe₃), 0,49 (18H), 3,98, 4,28—4,34 (11H), 4,41 (OH, 5H), 5,05—5,24 (-CH = CH₂), 5,83— —6,22 (-CH=CH₂), 7,11—7,21 és 7,34—7,44 (aromás hidrogén) ppm.

C lépés: 1 l/?-(4-Etinil-fenil)-17a-alliI-17/?-hidroxiösztra-4,9-dién-3-on

1. lépés:

2,14 g 3,3-etilén-dioxi-5ö-hidroxi-ll/?-(4-[2-trimetil-szilil-etinilj-fenil)-17/?-hídroxi-17or-allilősztr-9-ént 200 ml metanol/víz 95:5 eleggyel keverünk el. Ezután 40 °C hőmérsékletre melegítjük és teljes oldódásig kevertetjük. Ezután hozzáadunk 2,17 ml mintegy 12η NH4OH oldatot és a reakcióelegyet 2 óra 15 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hozzáadunk 0,78 ml 5n vizes nátrium-hidroxid oldatot, további 15 percen keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd hagyjuk 38 °C hőmérsékletre hűlni.

2. lépés:

A 38 °C hőmérsékletű reakcióelegyhez 33 ml 2n vizes sósavoldatot adunk és 15 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 200 ml enyhén sós vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid oldatban mossuk, szárítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 95:5 eleggyel kromatografáljuk. így 1,35 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 116 °C.

IR: 3620, 3600, 3560 (OH), 3305 (=C-H), 2108 (C=C), 1655 (C = O), 1603 (C=C), 3080 (=C-H), 1440 (C=C, váll), 998, 919, 1593, 1558, 1503 (aromás hidrogén, váll) cm—’.

NMR (CDCb): 0,55 (18 Me), 3,07 (H-C=C-), 4,41—4,48 (UH), 5,12—5,31 (-CH = CH₂), 5,81 (4H), 5,83— -6,22 (-CH-CH₂), 7,11-7,21 és 7,35—7,49 (aromás hidrogén) ppm.

5. példa

17űr-(Klór-etiniI)-l l/?-(4-etinil-fenil)-l7/?-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on

A lépés: 3,3-EtiIén-dioxi-17«-(klór-etinil)-1 \β-[4-(trimetil-szilil-etinil)-fenilj-ösztr-9-én5a,17/?-diol ml 1,6 mól/l hexános n-butil-lítium oldatot —5 °C hőmérsékleten lassan 25 ml éterrel elegyítünk, 0,67 ml cisz-diklóretilén 5 ml éteres oldatát csepegtetjük hozzá, majd a kapott szuszpenziót 10 percen keresztül kevertetjük. Ezután gyorsan 1,01 g 3,3-etilén-dioxi-5ö-hidroxi-ll/?-[4-(2-trimetil-szilil-etinil)-fenil]-17-oxo-ösztr-9-én 5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá és a hőmérsékletet hagyjuk 20 °C értéket elérni. Ezután 30 percen keresztül kevertetjük. Végül vizes NH4CI oldatra öntjük, éterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 95:5 eleggyel kromatografáljuk. A terméket izopropil éterből átkristályosítjuk. így 884 mg cím szerinti terméket kapunk.

IR (CHCb): 3500 (OH), 3600 (OH), 2220 (C=C), 2157 (C=C), 1602, 1555, 1500 (aromás hidrogén), 1250, 867, 845 (SiMe₃) cm->.

NMR (CDCb): 0,25 (Me₃Si-), 0,45 (18 Me), 3,74—4,44 (OH), 3,97, 4,3—4,37 (11H), 7,17—7,2 és 7,3—7,43 (aromás hidrogén) ppm.

B lépés: 17er-(Klór-etíníI)-l l/?-(4-etiniI-feniI)-17/?-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on ml In vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk

860 mg 3,3-etilén-dioxi-17«-klór-etinil-llj5-[4-(29

-trimetiI-szilil-etinil)-fenil]-ösztr-9-én-5a,17j3-diol 30 ml metanolban felvett oldatához, majd 20 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten és 1 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Hozzáadunk 7 ml In vizes sósav-oldatot és 30 ml metanolt, majd 30 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot éterrel elegyítjük, és telített vizes nátrium-klorid oldatra öntjük. Éterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 95:5 eleggyel kromatografáljuk. A maradékot etanol/víz eleggyel eldörzsöljük, szárítjuk. így 450 mg cím szerinti terméket kapunk.

IR (CHCb): 3600 (OH), 2212 (C=C), 3302 (=C-H), 2100 (C=C-), 1657 (C = O), 1602 (C=C), 1555, 1503 (aromás hidrogén) cm—¹.

NMR (CDCb): 0,5 (18 Me), 3,05 (H-C=C-), 4,44 (11H), 5,8 (4H), 7,11—7,21 és 7,38—7,48 (aromás hidrogén) ppm.

6. példa

17-(KIór-etinil)-ll/?-(4-etinil-feniI)-17-hidroxi-13a-ösztra-4,9-dién-3-on

A lépés: 3,3-Etilén-dioxi-5a-hidroxi-l l/?-(4-(trimetil-szilil-etinil)-fenil]-13a-ösztr-9-én17-on

3,7 g 3,3-Eíilén-dioxi-5a-hidroxi-l l/?-[4-(2-trimetil-szilil-etinil)-fenil]-17-oxo-ösztr-9-én 650 ml dioxánban felvett oldatát 3 órán keresztül belemerülő higanygőzlámpával (Hanan TQ150) sugározzuk be, miközben az oldat hőmérsékletét 22—24 °C értéken tartjuk. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen 0,1% triefilamint tartalmazó hexán/etilacetát 4:6 eleggyel kromatografáljuk. így 1,6 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 182 °C. IR (CHCb): 3508 (OH), 2155 (CH=C), 1250, 864,

844 (SiMeí), 1730 (17-keto) cm—b NMR (CDCb): 1,11 (18 Me), 3,94 (H), 4,33 (5H),

7,03—7,12 (aromás H), 7,33—7,43 (aromás H) ppm.

B lépés: 17-(Klór-etinil)-17-hidroxi-1 l/?-(4-[2-trimetil-szilil-etinil]-fenil)-13a-ösztra-4,9dién-3-on A és B izomerje ml 1,6 mól/1 koncentrációjú hexános n-butillítium szuszpenziót inért atmoszféra alatt 5 °C hőmérsékleten kevertetünk, majd lassan 25 ml étert adunk hozzá. Ezután 0,67 ml cisz-ciklór-etilént csepegtetünk hozzá és a kapott szuszpenziót 10 percen keresztül kevertetjük. Hozzáadunk 950 mg

3,3-etilén-dioxi-5a-hidroxi-ll/?-[4-(2-trimetil-szilil-etinil>)-fenil]-13a-ösztr-9-én-17-ont és 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vizes NH4CI oldatra öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen 0,2% trietilamint tartalmazó metilénklorid/etilacetát 9:1 eleggyel kromatografáljuk. így 115 mg 17-klór-etinil-l7-hidroxi-ll/?-[4-(2-trimetil-szilil-etinil)-fenilj-13a-ösztra-4,9-dién-3-on A izomert és 235 mg 17-klór-etinil-1710 hidroxi-1 ljff-[4-(2-trimetil-szilil-etinil)-fenilj-13a-ösztra-4,9-dién-3-on B izomert kapunk.

IR (CHCb):

A izomer= 3600 (OH), 2212 (CH=C), 1654 (C-O konjugált), 1604, 2155 (C=C), 1604 és 1504 (aromás H), 1250 és 864, 845 (SiMeí) cm—¹;

B izomer = 3601 (OH), 2250 (CsC), 1653 és 1621 (C = O konjugált), 2156 (C=C), 1605 és 1503 (aromás H) cm-^].

C lépés: 17-(Klór-etinil)-l l/?-(4-etinil-fenil)-17hidroxi-13a-ösztra-4,9-dién-3-on A izomerje

Inért atmoszféra alatt 0,4 ml In vizes nátriumhidroxid oldatot 100 mg 17-(klór-etinil)-17-hidroxi-1 l/?-(4-[2-trimetil-sziIil-etiniI]-fenil)-l 3er-ösztra-4,9-dién-3-on metanolban felvett oldatához adunk és 40 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 1 ml In vizes sósav oldattal elegyítjük. Az oldószer nagy részét eltávolítjuk, a maradékot éterrel elegyítjük, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot izopropiléterrel eldörzsöljük. így 55 mg cím szerinti terméket kapunk. A 17-helyzetü csoporl konfigurációját nem határoztuk meg. Az irodalom szerint (Steroids, 44, 349) 17/?-hidroxilcsoport a valószínű.

UV (EtOH): 241 (Eb = 591, £ = 25,500), 251 (E* 1 = = 569, £=24,500), 276 (Eb =207), 285 (Eb = 304), 306 (Eb =492, £ = = 21,200) nm.

NMR (CDCb): 1,18 (18 Me), 3,05 (H-C^C-), 3,75—3,97 (I1H), 5,71 (4H),

7,08—7,17 és 7,4-7,5 (aromás H) PPm.

D lépés: 17-(Klór-etinil)-1 l/?-(4-etinil-fenil)-17hidroxi-l3a-ösztra-4,9-dién-3-on B izomerje

225 mg 17-(klór-etinil)- 17-hidroxi-1 l/?-{4-(2-trimetil-szilil-ctinil)-fenil]-l3a-ösztra-4,9-dién-3-on B izomert 10 ml metanolban oldunk, nitrogént buborékoltatunk át rajta és 1 ml In vizes nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük. Ezutárt nitrogénatmoszféra alatt 20 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertetjük. Hozzáadunk 3 ml In vizes sósav oldatot és az oldószer nagy részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ezután sós vizet adunk hozzá és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és szűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 9:1 eleggyel kromatografáljuk. így' 166 mg cím szerinti terméket kapunk. A 17-helyzetű csoport konfigurációját nem határoztuk meg. Irodalmi adatok (Steroids, 44, 349) szerint 17o-hidroxilcsoport a valószínű.

IR(CHCb): 3601 (OH), 2215 (C^C-CI hármaskötés), 3302 (=C-H), 2100 (C=C-H hármaskötés), 1653 (C = O konjugált), 1621 (C = C), 1606, 1504, 1557 (aromás H) cm-¹.

UV (EtOH): 241 (Eb =552, £ = 23,800), 250 (Eb = = 526, £ = 22,700), 277 (Eb = 203), 282 (Eb = 258), 285 (Eb = 297), 305 (Eb =466, £ = 20,100) nm.

-1019; 224

NMR (CDCb): 1,12 (18 Me), 3,07 (H-C=C-),

3,8-4,01 (11H), 5,75 (4H),

7,11-7,21 és 7,43—7,53 (aromás H) ppm.

7. példa

17a-(Klór-etinil)-17/?-hidroxi-ll/?-[4-(trimeti’ szilil-etinil)-fenil]-ösztra-4,9-dién-3-on

100 mg 3,3-etilén-dioxi-17a-(klór-etinil)-l lp-[4-(2-trimetil-szilil-etinil)-fenil]-ösztr-9-én-5a,17j8-diolt 3 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 0,51 ml In vizes sósavoldatot és az elegyet 5 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kloroformmal elkeverjük, vízzel és 1 mól/1 vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 95:5 eleggyel kromatografáljuk. így 53 mg cím szerinti terméket kapunk.

IR (CDCb): 3600 (OH), 2212 (C=C), 1657 (C=O dioxán), 1601 (C=C, dioxán), 2156 (Csq, 1503 (aromás H), 1251 (SiMe₃), 864, 844 cm—¹.

UV (EtOH): 235 (E¹, =286), 245 (E',=474), 255 (E’i =627 £ = 31,500), 264 (E'i = 580, £ = 29,200), 280 (E*i=303), 300 (E‘i =427, £ = 21,500), nm.

NMR (CDCb): 0,23 (Me₃Si), 0,48 (18 Me), 4,44 (11H), 5,83 (4H), 7,1-7,2 és 7,39—7,49 (aromás H) ppm.

8. példa

17a-(Klór-etinil)-9a,10a-epoxi-ll/?-(4-etinil-fenil)-17/?-hidroxi-ösztr-4-én-3-on

215 mg 17a-(klór-etinil)-ll/?-(4-etinil-feniI)-17/l-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on metilénkloridban felvett oldatához 120 mg m-klór-perbenzoesavat adunk több részletben, majd 1 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1 mól/1 kálium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 95:5 eleggyel kromatografáljuk. így 165 mg cím szerinti terméket kapunk.

ÍR (CHCb): 3600 (OH), 2222 (C=C—Cl, hármaskötés), 3303 (-CsC-H, hidrogén), 2120 (hármaskötés), 1608 (C = O), 1623 (C = C), 1608, 1557, 1505 (aromás H), 908 (erős) cm-*.

UV (EtOH): 240 (E',=670), 244 (E',=733, £ = = 32,800), 254 (E¹, = 636, ε = 28,400), 272 (E¹, =42), 280 (E'i = 16)nm.

NMR (CDCb): 0,46 (18 Me), 3,08 (H—C=C—), 3,23—3,30 (11H), 6,15 (4H), 7,19-7,29 (aromás H), 7,45—7,55 (aromás H) ppm.

9. példa l/?-(4-Etinil-fenil)-17a-(2-propenil)-ösztra-l ,3,5 (10)-trién-3,17/?-diol és ll/?-(4-etinil-fenil)-17a-(2-propenil-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17/3-diol -17-acet át

0,45 ml ecetsav-anhidridet és 0,25 ml acetil-bromidot adunk 0 °C hőmérsékleten 500 mg 11/1-(4etinil-fenil)-17a-allil-17/?-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on 3 ml metilénkloridban felve ¹ oldatához és a reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 ⁷C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 5 ml 1 mól, vizes kálium-hidrogén-karbonát oldstra öntjük é: metilénkloriddal extraháljuk. Szárítjuk és a sz.rletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. /. maradékot 20 ml metanolban oldjuk, nitrogén át:uborékoltatásával gázmentesítjük és hozzáadunk ml 32%-os nátrium-hidroxid oldatot. Ezután im t atmoszféra alatt 20 °C hőmérsékleten 2 órán ke: :sztül kevertetjük, végül telített vizes nátrium-klori; oldatra öntjük és 15 ml 2n vizes sósavoldatot adui k hozzá, majd kloroformmal extra háljuk. Az ex *aktumot szárítjuk és szűrjük, a szűrletet csők! :ntett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetá.. 95:5 eleggye kromatografáljuk. így 231 mg 1 l/?-(4-etinil-feriil)-17a-(2-propenil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17/?-ö i ol -17-acet átot és 68 mg ll/?-(4-etinil-fenil)-17a-(2-propenil)-ösztral,3,5(10)-trién-3,17/?-diölt kapunk.

Az acetát fizikai adatai:

IR (CHCb): 3599 (OH, fenolos), 3302 (C^C—H), 2100 (C^C, konjugált), 1724 (C = O, acetát), 1368 (Me), 1245 (C— —O—C), 3080 (C—H, allil), 1640 (C=C), 998, 920cm-'.

UV (EtOH): 240 (E', = 401), 245 (E*. =455, £ = = 20,700), 256 (E‘,= 409, £= 18,600), 277 (E’i =66, £ = 3000), 283 (E¹, =68, £ = 3100), 288 (E^Ji=60, £=2700), 309 (E'i = 15), 323 (E'i = 12), nm.

NMR (CDCb): 0,36 (18 Me), 1,92 (—O-COCH₃), 2,97 (H-CSC—), 4,03 (11H), 5,0—5,12 5,55—6,11,

6,37—6,49 (2H), 6,63—6,65 (4H), 6,77—6,87 (IH), 7,04—7,13 és 7,21—7,3 (aromás H) ppm.

Az alkohol fizikai adatai:

IR (nujol): 3308 (CsC—H), 2100 (CSC), 3080 ( = C—H), 1640 (C = C), 990, 910, 1618, 1605, 1587, 1500 (aromás H) ppm.

Tömegspektrum: megfelelő.

10. példa

17a-Acetiloxi-l 1/7-(4-(1 -propinil)-fenilj-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion

A lépés: 3,3-Etiléndioxi-5a-hidroxi-ll/?-[4-(l-propinil)-fenil]-17a-hidroxi-19-nor-pregna-9-én-20-on

a) 3 g magnéziumforgácsot és 10 ml tetrahidrofuránt elkeverünk és a reakciót néhány csepp raetilbromid oldattal megindítjuk. Ezután 100 mmól metilbromid 30 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá, miközben a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. Ezután további 15 percen keresztül kevertetjük, majd 1 órán keresztül állni hagyjuk. 2 mól/1 koncentrációjú reagens oldatot kapunk.

b) Inért atmoszféra alatt 2 g 3,3-etiléndioxi-5a-hidroxi-ll/?-[4-(l-propinil)-fenil]-17a-trimetil-szilil-oxi-17/?-ciano-ösztr-9-ént egy részletben 25 ml magnézium reagens oldathoz adunk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 15 ml térfogatra bepároljuk és további

-111 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és a kapott pasztát mintegy 100 ml jég és ammóniumklorid eiegyére öntjük. Ezután etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot sós vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 8:2 eleggyel kromatografáljuk. így 810 mg cím szerinti terméket kapunk.

IR (CHCb): 3510 (OH), 1120, 1099, 1074 (ketál), 3610 (OH), 1705 (OH), 1690 (C = O), 2255 (C=C), 1558, 1508 (aromás H) cm—¹.

NMR (CDCI3): 0,33 (18 Me), 2,05 (=C—CH₃), 2,22 (COCH3), 4,0 (ketál),

4,3—4,35 (11H), 3,35 (OH),

7,07—7,17 és 7,24—7,33 (aromás H) ppm.

B lépés: 1 l/?-[4-(l-Propinil)-fenil]-17a-hidroxi-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion

650 mg 3,3-etiléndioxi-5a-hidroxi-ll/?-[4-(l-propi ni 1) - fenil ] -17a-hidroxi-19-nor-pregn-9-én-20-ont inért atmoszféra alatt melegítés közben 10 ml 96%os etanolban és 1 ml vízben oldunk. Hozzáadunk 1 g Redex CF gyantát és a reakcióelegyet 1,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A gyantát kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 8:2 eleggyel kromatografáljuk. A maradékot éterrel felvesszük, a kristályosodást beoltással megindítjuk és a kristályokat elválasztjuk. így 355 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 150 °C.

IR (CHCb): 3608 (OH), 1706, 1690 (C = O), 1655 (C = O), 1600 (C = C), 2255 (C=C), 1555, 1505 (aromás H) cm->.

C lépés: l,l/J-[4-(l-propinil)-fenil]-17a-acetoxi-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion

490 mg ll/?-[4-(l-propmil)-fenil]-17a-hÍdroxi-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-diont inért gázatmoszféra alatt 7 ml ecetsavban oldunk, majd hozzáadunk 2 ml trifluor-ecetsav-anhidridet és 120 mg p-toluol-szulfonsavat. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml jeges vízre öntjük. Elválasztás és vízzel történő mosás után a maradékot metilénkloridban felveszszük, 1 mól/1 vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal és sós vízzel mossuk, majd szárítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 9:1 eleggyel kromatografáljuk. A maradékot izopropiléterrel eldörzsöljük. így 300 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 185 °C.

IR (CHCb): 3510 (C = O), 1120 (CH₃), 1099 (C = O), 1074 (CH3), 2216, 1552 (C=C), 1506 (aromás H), 1644 (C = O), 1601 (C = C)cm-¹.

UV (EtOH): 246 (E’i = 483, £ = 22,700), 255 (E¹, =493, £ = 23,200), 300 (E‘, =409, £ = 19,200), nm.

Cirkuláris dikroizmus (EtOH): 247 (zk = —21), 256 (J£=— 25), 301 (Zl6= +21), 354 (J£= — 0,68) nm.

NMR (CDCI3): 0,31 (18 Me), 2,04 (=C-Me), 2,09-2,13 (COMe), 4,42-4,5 (11H), 5,83 (4H), 7,04-7,13 és 7,27—7,37 (aromás H) ppm.

11. példa

17or-Acetiloxi-1 l/?-4-(etinil-fenil)-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion

A lépés: 1 l/?-(4-Etinil-fenil)-17a-hidroxi-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dion (A reakcióvázlat)

1. lépés: 1,2 g magnéziumforgácsot inért atmoszféra alatt felveszünk és 30 °C hőmérsékleten lassan 20 ml 2,1 mól/1 tetrahidrofurános metilbromid-oldattal elegyítjük. Az adagolás végén a hőmérsékletet hagyjuk 50 °C értékre emelkedni, majd a reakcióelegyet hagyjuk 30 °C hőmérsékletre hűlni. Ezután hozzáadunk 1,79 g 3,3-etiléndioxi-5a-hidroxi-11/7-4-trimetil-szilil-etiniI-fenil)-17er-trimetil-sziliI-oxi-17/?-ciano-ösztr-9-ént. A reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd hűtjük és 100 ml 10 %-os vizes ammónium-klorid oldatra öntjük. Ezután etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot izopropiléterben eldörzsöljük, szűrjük és a kristályokat izopropiléterben mossuk. így első adagként 910 mg II szteroidot kapunk.

A második adag előállításához az anyalúgot bepároljuk és maradékot izopropiléterben eldörzsöljük, össz kitermelés: 1,03 g.

2. lépés: 1,03 g II szteroidot, 20 ml metanolt és 2 ml In vizes nátrium-hidroxil-oldatot inért atmoszféra alatt 60 °C hőmérsékletre melegítünk, majd 20 °C hőmérsékletre hűtjük és 2 ml In vizes sósavoldatot adunk hozzá. Csökkentett nyomáson fele térfogatra bepároljuk, majd vízre öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist 1 mól/1 vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 1 g terméket kapunk, amely kevés IV dienont tartalmaz.

3. lépés: 1 g 111 szteroidot, 20 ml metanolt, 2 ml vizet és 1,3 g Redex CF gyantát, amelyet előzetesen metanollal mostunk, inért atmoszféra alatt elegyítünk és 1 órán keresztül kevertetés közben forraljuk. Ezután szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/aceton 9:1 eleggyel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepároljuk és a maradékot izopropiléterrel elkeverjük. így 628 mg IV szteroidot kapunk, amelynek olvadáspontja 120—140 °C (bomlik).

IR (CHCb): 3600 és 3500 (OH, szabad és kötött), 3300 (H—-C = C), 2100 (—Cs=C), 1700 és 1690 (C = O, váll), 1655 (C = O, konjugált), 1600 (—C = C, konjugált) cm—>.

NMR (CDC13): 0,375 (18 Me), 2,22 (CH3-CO—), 3,i2 [CH3—CO—φ(ΟΗ)—], 3,0 (H-Cs=C—), 4,37 (HH)j 5,75 (4H), 7,37—7,05 (aromás H) ppm.

B lépés: 17er-Acetiloxi-l l/?-4-(etinil-fenil)-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion

-121

500 mg ll/?-(4-etiniI-fenil)-17a-hidroxi-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-diont(IV szteroid), 7 ml ecetsavat, 2 ml trifluor-ecetsav-anhidridet és 120 mg p-toluol-szulfonsavat inért atmoszféra alatt 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk, majd 100 ml vízre öntjük. A kapott csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. Ezután 50 ml metilénkloridban oldjuk, 1 mól/1 vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 9:1 eieggyel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat szárazra pároljuk és a maradékot izopropiléterrel eldörzsöljük. így 295 mg cím szerinti terméket kapunk, amely 260 °C felett olvad.

(a)_D= +170,5° (c = 0,4%, CHCb).

IR (CHCb): 3303 (H-C=Q, 2108 (-C=C-, 1658 és 1605 (C = O + C, konjugált), 1718 (C = O, ketonok), 1733 (C = O, acetátok), 1605, 1558, 1503, 840 (aromás H), 1370 (acetát), 1355 (aceton) cm—¹.

NMR (CDCb): 0,31 (18 Me), 2,10 (CHa—C— -O-), 2,13 (CHa-CO-), 3,05 (H—C=C—), 4,45 (UH), 5,80 (4H), 7,11—7,4 (aromás H) ppm.

UV:243 (£ = 23,400), 252 (ε = 22,900), 300 (ε = = 21,200) nm.

12. példa l/J-(4-Etinil-feniI)-l 7/J-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1 -propiniI)-ösztra-4,9-dién-3-on

A lépés: 3,3-Etiléndioxi-l l/J-[4-(2-trimetil-szilil-etinil>fenil]-17a-(3-tetrahidro-piraniloxi-1 -propinil)-5a, 17/J-diol-ösztra-9-én

840 mg 3-tetrahidro-piraniloxi-l-propint és 25 ml étert elkeverünk, 0 ’C hőmérsékleten mintegy 15 perc alatt 3 ml 1,65 mól/1 hexános n-butil-lítiumot adunk hozzá és a reakcióelegyet 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1,0 g

3,3-etiléndioxi-5a-hidroxi-ll^-[4-(2-trimetil-sziIil-etinil)-fenil]-17-oxo-ösztra-9-én (4. példa A lépés) 20 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá gyorsan. A reakcióelegyet fél órán keresztül 0 °C hőmérsékleten és 1 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd telített vizes ammóniumklorid oldatra öntjük, éterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 75:25 eieggyel kromatografáljuk. így 1,239 g cím szerinti terméket kapunk.

IR: 3599 és 3510 (OH), 2230 és 2155 (C^C), 1600 és 1499 (aromás H) cm-¹.

NMR (CDCb): 0,25 (trimetil-szilil-metil), 0,47 (18 Me), 3,0 (hidroxil), 3,13 és 4,0, 4,29-4,37 (UH), 3,7 (—C—C— —CH2—O—), 3,97 (ciklikus acetál), 4,84, 7,11-7,21, 7,34-7,44 ppm.

B lépés: 1 l/?-(4-Etinil-fenil)-17/?-hidroxi-17#-(3-hidroxi-( 1 -propinil)-ösztra-4,9-dién-3-on

500 mg 3,3-etiléndioxi-ll/J-[4-(2-trimetil-szililetinil)-fenil]-17a-(3-tetrahidro-piranil-oxi-l-propinil)-5a,17/í-diol-ösztra-9-én és 5 ml metanol elegyéhez 20 °C hőmérsékleten gyorsan 0,5 ml 2n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 0,75 ml 2n vizes sósav oldatot, és 5 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,5 ml telített vizes kálium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. Vízzel hígítjuk, etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 75:25 eieggyel kromatografáljuk. így 285 mg nyersterméket kapunk, amelyet 3 ml éterrel eldörzsöljük. így 201 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 120—130 °C.

IR (CHCI3): 3605 (OH), 2090 (C=C), 3302 (ξξο-Η), 1657 (C = O, konjugált), 1602 (C = , konjugált), 1552 és 1503 (aromás H) cm—¹.

UV (EtOH): 242 (e = 25,000), 251 (ε = 23,500), 300 (ε = 21,Ι00) nm.

Cirkuláris dikroizmus (EtOH):

220 (Αε = + 3,5), 245 (Λε = —26),

252 (Δε = —28), 296 (Αε = + 17),

315 (Αε = + 15), 350 (ζΐε = — 0,9) nm.

Elemanalízis a C29H30O3 összegképletre (móltömeg: 426,53) számított: C 81,66% H 7,09%;

talált: C81,3% H7,l%.

NMR (CDCb): 0,52 (18 Me), 3,07 (etinil), 3,43 (hidroxil), 4,41 (—C=C—CH₂— —OH), 4,39 (11H), 5,81 (4H), 7,08-7,17 és 7,39—7,47 ppm.

13. példa (Ε) 1 l^-(4-Etinil-fenil)-17jff-hidroxi-17c-(3-hidroxi-1 -propenil)-ösztra-4,9-dién-3-on

A lépés: 3,3-EtiIéndioxi-ll/J-[4-(2-trimetil-sziliI-etinil)-fenilj-17a-(3-tetrahidro-piraniloxi-1 -propenil)-5cr, 17/J-diol-ösztra-9-én

1,4 ml tributil-ónhidridet, 0,65 g 3-tetrahidro-piraniloxi-1-propint és 6 mg azo-izobutironitrilt elkeverünk és 65 °C hőmérsékletre melegítünk. A reakció elindulása után a hőmérsékletet 85—90 °C között tartjuk, majd hagyjuk 20 °C hőmérsékletre hűlni és 25 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. A reakcióelegyet —65 °C hőmérsékletre hűtjük, és 5 perc alatt 3 ml 1,65 mól/1 hexános n-butil-lítium oldatot adunk hozzá, majd 1 órán keresztül —65 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 800 mg 3,3-etiléndioxi-5«-hidroxi-l l/?-[4-(2-trimetil-szilil-etinil)-fenil]-17-oxo-ösztra-9-ént (4. példa A lépés) adunk hozzá és hagyjuk 20 °C hőmérsékletre melegedni. Ezután telített vizes ammóniumklorid oldatra öntjük, etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/aceton 90:10 eieggyel kromatografáljuk. így 289 mg cím szerinti terméket kapunk.

IR (CHCb): 3600 és 3510 (OH), 2155 (C=C), 1602, 1555 és 1500 (aromás H) cm-¹.

NMR (CDCb): 0,24 (trimetil-szilil-metil), 0,53 (18 Me), 3,4 (11H), 4,3, 4,66, 5,75 és 5,93 (etilén-hidrogén, J = 15,5 Hz) ppm.

B lépés: (E) ll/?-(4-Etinil-fenil)-17/?-hidroxi-]7er-(3-hidroxi-1 -propenil)-ösztra-4,9-dién-3-on

-131

19622^

270 mg 3,3-etiléndioxi-ll/?-[4-(2-trimetil-sziIiletinil)-fenil]-17a-(3-tetrahidro-piraniloxi-l-propenil)-5a,17/?-diol-ösztra-9-ént és 3 ml metanolt elkeverünk, 20 °C hőmérsékleten gyorsan 0,25 ml 2n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá és fél órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,35 ml 2n vizes sósav oldatot adunk hozzá és 7 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Végül vizes kálium-hidrogén-karbonát oldatot, majd vizet adunk hozzá, etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid-aceton 75:25 eleggyel kromatografáljuk. így 104 mg cím szerinti terméket kapunk.

(a)_D = + 201 ° (c = 0,4%, CHCb).

IR (CHCb): 3609 (OH), 3302 (=C—H), 2100 (CSC), 1657 (C = O, konjugált), 1602 (C = C, konjugált), 1555 és 1503 (aromás H) cm—>.

UV (EtOH): 243 (ε = 23,200), 253 (ε = 22,500), 302 (ε = 19,900) nm.

Cirkuláris dikroizmus (ÉtOH):

219 (Δε = + 4), 245 (Δε = —24),

252 (Δε = -25,7), 298 (Δε = + 16),

317 (Δε = +12,5), 351 (Δε = — 0,9) nm.

NMR (CDCb): 0,58 (18 Me), 3,07 (etinil), 4,19 (= CH—CH₂—OH), 4,41 (11H), 5,82—5,93 (4H és etilén), 7,1-7,2 és 7,4—7,49 (aromás H) ppm.

14. példa β-(4-Et inil-fen i 1)-17/?-hidroxi-3-oxo-19-nor- 17a-pregna-4,9-dién-21-karbonsav-gamma-lakton A lépés: 3,3-EtiIéndioxi-l l/?-[4-(2-trimetil-szilÍl-etinil)-fenil]-5a-hidroxi-19-nor-17a-pregna-9-én-21 -karbonsav-gamma-lakton

5,5 ml₍l,6 mól/1 hexános n-butil-lítiumot inért atmoszféra alatt —70 °C hőmérsékletre hűtünk és ezen a hőmérsékleten 10 perc alatt 15 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Ugyancsak ezen a hőmérsékleten 0,86 ml [(CH₃)₂N₂]-P(-O)-O—CH₂— —CH = CH₂ 5 mi tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá, majd 30 percen keresztül —50 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1,08 g

3,3-etiléndioxi-5a-hidroxi-l l/?-[4-(2-trimetil-szililetinil)-fenil]-17-oxo-ösztr-9-én (4. példa A lépés) 7 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá 10 perc alatt. A reakcióelegyet mintegy 20 perc alatt hagyjuk 20 °C hőmérsékletre melegedni, majd 16 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1 mól/1 vizes ammóniumklorid oldatra öntjük, 4 ml 2n vizes sósavoldattal pH = 6 értékre állítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen éter/aceton 9:1 eleggyel kromatografáljuk. 185 mg cím szerinti terméket kapuhk, amely a következő lépéshez közvetlen felhasználható.

IR (CHCb): 1763 (-C = O), 3505 (OH), 2156 (C^C-Si) cm-i.

NMR (CDCb): 0,5 (18 Me), 0,23 (trimetil-szilil-metil), 3,44 (5H hidroxil), 3,95 (ciklikus acetál-metil), 4,27—4,36 (11H), 7,08—7,18 és 7,37—7,47 (aromás H) ppm,

B lépés: 1 l/?-[4-(et.inil-fenil)]-17/?-hidroxi-3-oxo-19-nor-pregna-4,9-dién-21-karbonsav-gamma-lakton

170 mg 3,3-etiIén-dioxi-ll/?-[4-(2-trimetil-szililetinÍl)-feni!J-5a-hidroxi-19-nor-17a-pregna-9-én21-karbonsav-gamma-laktont és 3 ml metanolt elkeverünk és 20 °C hőmérsékleten mintegy 1 perc alatt 0,35 ml 2n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten fél órán keresztül kevertetjük, majd 0,5 ml 2n vizes sósavoldatot adunk hozzá és 2 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel hígítjuk. Etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/aceton 93:7 eleggyel kromatografáljuk. így 116 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 120—130 °C.

(a)_D= +97° (c = 0,35%, CHCb).

ÍR (CHCb): 3306 (C^C-H), 2100 (C=C), 1767, 1658 (C = O), 1603 (C = C), 1557 és 1500 (aromás H) cm-¹.

UV (EtOH): 242 (ε = 20,400), 252 (ε = 19,500), 300 (ε = 15,600) nm.

Cirkuláris dikroizmus (EtOH):

219 (zte = + 6), 245 (Δε = —18,5),

252 (/Ιε = —20,2), 301 (Δε = + 17),

349 (Δε =— 0,7) nm.

NMR (CDCbU 0,6 (18 Me), 4,4—4,49 (11H), 5,84 (4H), 7,1-7,19 és 7,41—7,5 (aromás H) ppm.

A fent leírt módon állíthatók elő a következő vegyületek :

(1) képletű vegyület (a)_D = +254° ±3° (c = 0,5%, CHCb)

IR (CHCb): 3603 (OH, szabad), 3410 (OH, kötött), 3302 (—C=C—H), 1657 (C = O, konjugált), 1602 (C = C, konjugált), 1605 és 1504 (aromás H) cm-·.

NMR (CDCb): 0,57 (18 Me), 3,06 (etinil), 4,37 (11H), 5,78 (4H), 7,11—7,41 (aromás H) ppm.

(2) képletű vegyület (a)_D = +252° ±3° (c = 0,4%, CDCb)

IR (CHCb): 3302 (—C=C-H), 1657 és 1602 (konjugált ketonok), 1801 és 1040 (C—O—C)cm->.

NMR (CDCb): 0,56 (18 Me), 3,06 (etinil), 4,35 (UH), 4,60 (O—CH₂—), 5,82 (4H), 7,16—7,45 (aromás H) ppm.

(3) képletű vegyület

NMR (CDCb): 0,416 (18 Me), 3,07 (etinil), 3,66 (17H), 4,39 (11H), 5,81 (4H), 7,13—7,50 (aromás H) ppm.

UV (EtOH): 244 (·. = 21,500), 253 (ε = 20,700), 302 (ε= 19,400) nm.

(4) képletű vegyület (a)₀= +209,5° ±3,5° (c = 0,5%, CHCb)

NMR (CDCb): 0,52 (18 Me), 0,95 (CH3) 3,07 (etinil), 4,43 (11H), 5,81 (4H), 7,11 — —7,49 (aromás H) ppm.

-141

UV (EtOH): 244 (ε = 24,300), 253 (ε = 23,400), 302 (ε = 20,700) nm.

(5) képletű vegyület (o)_D = +25° ±1,5° (c—0,5 CHCb)

NMR (CDCb):0,566 (18 Me), 3,07 (etinil), 4,45 (UH), 5,80 (4H), 8,64 (He pirrolin), 7,13—7,81 (aromás hidrogén) ppm.

= 23,100), 287 (ε = 24,300), 303 (ε = 21,300) nm.

(6) képletű vegyület (a)_D = +217° ±4° (c = 0,6%, CHCb)

NMR (CDCb): 0,588 (18 Me), 2,33 (20 Me), 3,07 (etinil), 4,33 (11H), 5,81 (4H), 7,13—7,49 (aromás H) ppm.

UV (EtOH): 243 (ε = 23,800), 253 (ε = 22,900), 300 (ε = 21,300) nm, (7) képletű vegyület

NMR (CDCb): 0,60 (18 Me), 3,07 (etinil),

3,57—3,92 (CH₂C1), 4,45 (11H),

5,83 (4H), 7,12—8,63 (aromás H) ppm.

A hatóanyagoknak a hormonális receptorokra gyakorolt hatását az alábbi vizsgálatokkal mutatjuk be:

Progesztogén receptor nyúl uteruszban

Mintegy I kg testsúlyú fiatal nyulaknak szubkután 25/rg ösztradiolt adunk. 5 nappal a kezelés után az állatokat elöljük, az uteruszt eltávolítjuk, lemérjük és 0 °C hőmérsékleten Potter politetrafluor-etilén edényben pufferolt TS oldatban (0,25 mól trisz, 10 mmól szaccharóz, sósav, pH = 7,4) (1 g szövetminta/50 ml TS) homogenizáljuk.

A homogenizált mintát 0 °C hőmérsékleten ultracentrifugáljuk (105 000 g, 90 perc). A felülúszó folyadék aliquot részét 0 °C hőmérsékleten t ideig inkubáljuk állandó T koncentrációjú triciumozott R termékkel (17,21-dimetil-19-nor-4,9-pregna-dién-3,20-dion) növekvő koncentrációjú (0—2500x

10-⁹ mól/1) R vagy progeszteron vagy vizsgált hatóanyag jelenlétében. A kötött triciumozott R koncentrációját (B) a mintákban dextrán faszénen mért adszorpció technikájával határozzuk meg.

Glukokortikoid receptor patkány timuszon

160—200 g testsúlyú hím Sprague Dawley EOPS patkányok mellékveséjét eltávolítjuk. 4—8 nappal később az állatokat elöljük, a timuszt eltávolítjuk és 0 °C hőmérsékleten Potter politetrafluor-etilén edényben 10 mmól trisz, 0,25 mól szaccharóz és 2 mmól ditio-treitol, sósavval pH = 7,4-re pufferolva jelenlétében (1 g vizsgált szövet/10 ml TS) homogenizáljuk. A homogenizált mintát 0 °C hőmérsékleten ultracentrifugáljuk (105 000 g, 90 perc). A felülúszó folyadék aliquot részét 0 °C hőmérsékleten t ideig állandó T koncentrációjú triciumozott dexametazonnal növekvő koncentrációjú (0—2500 x 10~⁹ mól/1) hideg dexametazon, vagy hideg vizsgált hatóanyag jelenlétében inkubáljuk. A kötött triciumozott dexametazon koncentrációját (B) dextrán faszénen mért adszorpció technikájával határozzuk meg.

Relatív kötéserő meghatározása

A relatív kötéserő (ARL) meghatározását valamennyi receptornál azonos módon végezzük. A két görbe felrajzolásához a kötött triciumozott hormon %-os mennyiségét (B/T) az összehasonlító hormon koncentrációjának logaritmusa függvényében, valamint a vizsgált hatóanyag koncentrációjának logaritmusa függvényében vesszük fel.

Az egyenes egyenlete:

_T Bmax , Bmin.. bo = γ + y /2, ahol _B max

T a triciumozott kötött hormon százalékát jelenti a T koncentrációjú triciumozott hormonnal inkubált mintában,

JB min

T a kötött triciumozott hormon százalékát jelenti T koncentrációjú triciumozott hormonnal 2500 x 10—⁹ mól/1 mennyiségű hormon jelenlétében inkubált mintánál.

Az Iso egyenes és a görbék metszéspontja alapján meghatározzuk a hideg összehasonlító hormon koncentrációját (CH), és a hideg vizsgált anyag koncentrációját (CX), amely 50%-ban gátolja a triciumozott hormonnal a receptoron történő megkötődését.

A vizsgált hatóanyag relatív kötési erejét (ARL) a következő egyenlet alapján határozzuk meg:

ARL = —xlOO.

CX

A kapott eredményeket a következő táblázat tartalmazza:

A hatóanyag példaszáma	Inkubálás ideje 0 °C hőmérsékleten	Progesztogén 2H 24H	Glukokortikoid
4H	24H
3.		44	167	107	124
4.		41	124	65	57
5.		51	325	84	153
8.		38	285	175	233

Az eredmények szerint a hatóanyagok, elsősorban a 3., 4., 5. és 8. példa szerint előállított hatóanyagok, kifejezett affinitást mutatnak a glukokortikoid és progesztogén receptorok vonatkozásában. Ennek alapján a hatóanyagok felhasználhatók glukokortikoid és progesztogén antagonisták gátlására.

Antiglukokortíkoidális hatás

A vizsgálatokat Daune és Coll: Molecular Pharmacology, 13, 948—955 (1977) módszere szerint végeztük.

Mellékveséjüktől megfosztott patkányok tiinocitáját 37 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül 5x 10~⁸ mól/1 dexametazont tartalmazó tápközegen inkubáljuk különböző koncentrációjú vizsgált hatóanyag jelenlétében vagy anélkül. A mintákhoz triciumozott uridint adunk, és további 1 órán keresztül inkubáljuk. A mintákat lehűtjük, 5%-os triklór-ecetsav oldattal kezeljük, Whatman GF/A papíron szűrjük, 5%-os triklór-ecetsav oldattal háromszor mossuk. A szűrőn maradt radioaktivitást mérjük.

A glukokortikoid és a dexametazon csökkenti a triciumozott uridin beépülését. A hatóanyagok, elsősorban a 4., 5. és 8. példa szerint előállított hatóanyagok gátolják ezt a hatást.

-151

Példaszám	Hatóanyag koncentrációja	Dexametazon hatásának %-os gátlása
4.	10—⁸ M	46
	ΙΟ-⁷ M	71
	10—⁶ M	99
5.	10-⁸ M	47
	10-⁷ M	84
	10—⁶ M
8.	10—⁸ M	7
	ΙΟ-⁷ M	37
	10-« M	77

* 1(W mól/1 dózisban abszolút gátlás tapasztalható.

Megállapítottuk továbbá, hogy a vizsgált hatóanyagok önmagukban alkalmazva nem váltanak ki glukokortikoid típusú hatást.

A vizsgált hatóanyagok tehát jelentős antiglukokortikoid hatással rendelkeznek, mivel nem mutatnak glukokortikoid hatást.

Magzatelhajtó hatás patkányoknál

Magzatkenet spermatozoidra történő analízisével meghatározzuk a vemhesség Dl napját. A vemhesség D9 napján a hatóanyagot 0,5% Tween-t tartalmazó karboximetil-cellulóz szuszpenzió formájában orálisan adagoljuk. Az állatokat a kezelés után 72 órával elöljük és az uteruszt vizsgálva meghatározzuk a vemhesség állapotát.

Komplett abortusz figyelhető meg a 3., 4., 5. és

8. példa szerint előállított hatóanyagoknál 3 mg/kg dózis mellett.

Gyógyszerkészítmény

Tablettát állítunk elő 50 mg 5. példa szerinti hatóanyagból és 120 mg hordozóból, például talkumból, keményítőből vagy magnézium-sztearátból.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű 1 l/?-helyzetben alkinil-fenil-csoporttal szubsztituált 19-nor- vagy 19-nor-D-homo-szteroidok — a képletben Rí jelentése 2—5 szénatomos alkinílesoport, amely adott esetben trialkil-szilil-csoporttal szubsztituálva lehet,

R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,

A és B gyűrű jelentése

a) (a) általános képletű csoport, ahol R' és R jelentése hidrogénatom,

b) (b) általános képletű csoport, ahol Rx jelentése ORe általános képletű csoport, ahol Re jelentése hidrogénatom,

c) (d') képletű csoport,

D gyűrű jelentése (f) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, hidroxilvagy -O-CO-alkj-csoport, ahol alkj jelen* tése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, 2—6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2—5 szénatomos alkinílesoport, amelyek adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy piridilcsoporttal szubsztituálva lehetnek vagy acetilcsoport vagy R3 és R4 együtt (g), ü) vagy (q) képletű csoportot képeznek, ahol

R20 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R17 jelentése hidrogénatom,

Y és Z jelentése (w) képletű csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyüietet, a képletben

K jelentése blokkolt keton funkciós csoport,

Rí,

R2 és X jelentése a tárgyi körben megadott, az oxocsoport felszabadítására képes dehidratáló reagenssel (IA) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyet kívánt esetben

a) aromásítószerrel, elszappanosítószerrel és kívánt esetben alkilezőszerrel vagy acilezőszerrel az A és B gyűrű helyén (báltalános képletű gyűrűt tartalmazó vegyületté alakítunk, ahol Re jelentése a tárgyi körben megadott, vagy

b) oxidálószerrel az A és B gyűrű helyén (d') képletű gyűrűt tartalmazó vegyületté alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás acil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (IA) általános képletű vagy (b''') vagy (d') általános képletű gyűrűt tartalmazó (1) általános képletű vegyüietet 1—5 szénatomos karbonsav-származékkal reagáltatunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben

Rí' - jelentése 2—4 szénatomos alkinilcsoport, amely adott esetben trimetil-szililcsoporttal szubsztituálva lehet,

R2' jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,

Rs' és R4' jelentése adott esetben -O-CO-alks-csoport, ahol alks jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, 2—6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2—5 szénatomos alkinilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehetnek, vagy

R₃' és R4' együtt (g) vagy (j) képletű csoportot képeznek,

A' és B' gyűrű jelentése a) (a') képletű csoport, vagy

b) (d') képletű csoport, vagy

c) (b') képletű csoport, ahol

Re' jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyüietet alkalmazunk, amelynek képletében

Rí jelentése azonos Rf jelentésével,

R2 jelentése azonos R2' jelentésével, a D gyűrű jelentése (f) általános képletű csoport, ahol Y és Z jelentése -CH2CH2-csoport, R3 és R4 jelentése azonos R3' és R4' jelentésével.
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyüietet alkalmazunk, amelynek képletében

Rí jelentése —C^C—Ri_a általános képletű csoport, ahol

-161

Ria jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy trimetil-szilil-csoport,

D gyűrű jelentése olyan (f) általános képletű csoport, ahol

Y és Z jelentése —CH₂—CH₂— csoport, g

R3 és R4 jelentése hidroxilcsoport, acetoxiesoport, etinilcsoport vagy propinilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttai szubsztituálva lehet, valamint propilcsoport vagy propenilcsoport, amely adott esetben _1Qhidroxilcsoporttai szubsztituálva lehet, vagy együtt (g) vagy (j) képletű csoportot képez.
5. Az 1., 3. vagy 4. igénypontok szerinti eljárás 1 l/?-(4-etinil-fenil)-17y3-hidroxi-17a-(l-propiniI-ösztra-4,9-dién-3-on, 1 l/?-(4-etinil-fenil)-17or-allil- _lg-17/?’hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on, 17a-(klór-etinil)-l l/í-4-(etinil-Fenil)-17/?-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on és 17cr-(klór-etinil)-9«,10a-epoxi-ll/?-(4-etinil-fenil)-17/Miidroxi-ösztra-4-én-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 1 l/?-helyzetben alkinil-fenil-csoporttal szubsztituált 19-nor vagy 19-nor-D-homo-szteroidot, a képletben Rí, R₂, A és B gyűrű, D gyűrű jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti hordozóanyaggal és kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható segédanyaggal keverünk el és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.