CA1115266A - PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES STEROIDES 4,9-DIENIQUES 11.beta.-SUBSTITUES - Google Patents

Abstract

Nouveaux dérivés stéroides 11.beta.-substitués 4,9-diéniques, répondant à la formule genérale (I): (I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle saturé linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical alcoyle insaturé renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical aralcoyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone, éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique renfermant un ou plusieurs atomes de soufre ou d'oxygène, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle saturé renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, R4 ne pouvant représenter un atome d'hydrogène quand R1 représente un radical allyle, R2 un radical méthyle et R3 un radical hydroxyle. Ces dérivés possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une très bonne activité progestomimétique.

Description

~ ~52~

LA présente invention concerne de nouveaux dérivés ;-stéroides 4,9-diéniques ll~-substitués de formule _ 3 dans laquelle Rl represente un radical alkyle lineaire ou ramifie renfermant de l à 12 a-tomes de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 a 8 atomes de carbone ; un radical phényle; un radical phény1e substitue par un ou plus1eurs al~
: coxy ou par un ou plusieurs atomes d'halogene; phenylalkyle : renfermant de 7 a 13 atomes de carbone; ou un radical thienyle, . : .
R2 represente un radical alkyle renfermant de l a.4 atomes de carbone~ R3:représente~un atome d'hydrogene, un rad1cal hydro~
xyle, un radical acyle renfermant de l à 18 atomes de carhone, ..
un radical acyloxy renfermant de 1 a 18 atomes de carbone~et : .
R4 représente un atome dihydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle renfermant de 1 a 8 atomes de carbone,un ... ~

radical acyloxy~renfermant de 1 a 18 atomes de carbone, un .` ;
radical alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, R4 ne . :~
~ pouvant représPnter un atome d'hydrogène quand Rl represente :~: un radical allyle,~R2 un.radical méthyle et R3 un radical hy- .;
:~ droxyle.
Liinvention vise egalement un procede de preparation :~ de ces nouveaux dérives. .

Lorsque Rl représente un radical alkyle , il s'agit de préférence, du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou ter-butyle, n-pentyle,n-hexyle, .;..

``

,~ - 1- ~ ' ~,' .' ,, ~5~

2-methylepentyle , 2,3-dimethylbutyle, n-heptyle, 2-méthylhexyle, Z,2-dimethylpentyle,.3,3-dimethylpentyle, 3-ethylpentyle, n-octyle, 2,2-diméthylhexyle~ 3j3~diméthylhexyLe~ 3-méthyl

3~éthylpentyle, nonyle, 2,4-diméthylheptyle, ou n-décyle.
Lorsque Rl représente un radical alc~nyle, il 9 ~ agit de préférence du radical vinyle, isopropényle ou allyle, du radical 2-méthylallyle ou isobutényle.
Lorsque ~1 Feprésente un radical phényle ou phénylalkyle9 il s'agit de préférence du radical benzyle ou du radical phényle, ~.
éventuellement substitue en ortho, méta ou para par un ou plusieurs radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone comme par exemple un radical méthoxy, par un ou plusieurs atomes d'halogene comme par exemple un atome de chlore ou de fluor ou par une combinaison de ces divers~substituants. ~ ~.
: - R2 peut être.notamment un méthyle, éthyle ou propyle.
Lorsque R3 represente un radical acyle ou acyloxy ou lorsque R4 représente un radical acyloxy, on entend de :~ preférence par-acyle le reste d'un acide aliphatique ou cyclo-aliphatique saturé ou insaturé et notamment le reste ~'un acide ~ ~~ ~ ~~ ~

s~

alcanolque tel ~ue par exemple l'acide acétique, propionlque, but~rique ou isobutyrique ou undecylique; le reste d'un acide hydroxy alcanolque tel que par exemple l'acide hydroxy acétique;
le reste dlun acide cycloalcoylcarboxylique ou (cycloalcoy) alcanoique tel que par exemple l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclohexylcarboxyliquer cyclopentyl ou cyclohexyl acetiqlle ou propionique, le reste d'un acide benzo~que ou d'un acide ~' phénylalcanolque tel que l'acide phényl acétique ou~'phényl propionique; le reste d'un amino acide tel que l'acide ' diéthylamino acétique au aspartique ou le reste de l'acide . formique.
Lorsque R4 représente un radical alkyle! il s'agit de ;

préference du radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle.
Lorsque R4 représente un radical alcynyle , il s'agit de préférence du radical éthynyle, l-propynyler~2-propynyle, 2-butynyle ou butadiynyle.' Parmi les composés de l'invention, on peut'citer notamment les composés de formule (I~ pour lesquels Rz repré-~sente un radical méthyle, ainsi que ceux pour lesquels R2 ' -~
represente un radical éthyle. On peut citer également ceux pour ,~
lesquels ~1 représente un radical alkyle lineaire ou ramifie renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, ceux pour lesquels Rl represente un radical al~yle lineaire ou ramifié renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, notamment ceux~pour lesquels Rl represente un radical vinyle, ceux pour lesquels Rl repre-sente un radical benzyle ou un radical phenyle eventuellement sub~t--~ t~é - p~----u~ *~U~@~t_~c4 ~ ~

r renfermant de 1 à 4 atomes de ~arbone.
On peut encore citer ceux pour lesquels Rl représente un radical thienyle, ceux pour lesquels R4 représente un atome .
d'hydrogène ceux pour lesquels R3 représente un radical hydro-xyle, ou un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, ceux pour lesquels R4 représente un radical éthynyle ainsi que ceux pour lesquels R3 représente un radical -COCH3.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout specialement les composes decrits dans les exemples et - 10 notamment~
- le ll~-vinyl 17a-methyl 17~-acetyl estra 4,9-dièn 3-one, ~.
- le ll~-vinyl 17~-hydroxy 17~-acétyl estra 4,9-di~n 3-one et - le ll~-vinyl 17a-acetoxy 17~-acetyl estra 4,9-dièn 3 one.

Selon l'invention, les composes de formule (I) sont préparés par un procédé caractérisé en ce que~

:: a) l'on soumet un compose de formule (II) ;

~ 4 (Il~ ~

L I : ^ ~ :

dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 conservent leur slgnification precédente et dans laquelle L représente un groupement cétal ~.

à l'action d'un agent de déshydratation capable de libérer la fonction cetone pour obtenir le composé de formule (I) corres- ~ .
pondant, et b) le cas échéant, lorsque R3 et/ou R4 represente un radical hydroxyle, on esterifie la fonction OH pour obtenir un compose de formule ~I) dans laquelle R3 et/ou R4 ~ :

- 4 - :

' représente un radical acyloxy, ou c) le cas échéant, lorsque R3 et/ou R4 représente ~:~
un radical alcyloxy, on saponifie le groupement acyloxy pour ~ -obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R3 et/ou R
représente un radical hydroxyle.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé, l'ayent de déshydratation capable de libérer la fonction cétone est une résine sulfonique (~orme acide), par exemple, une résine sulfoni-que du commerce à support de polystyrène ou à support de poly-mère styr~ne/divinylbenzène; mais on peut également utiliser unacide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfuri-que dans un alcanol inférieur ou l'acide perchlorique dans `~
l'acide acétique, ou un acide sulfonique comme l'acide ~ -paratoluène-sulfonique. : ~:
L'agent d'estérification est de préférence un acide carboxylique et l'on opère en présence d'un catalyseur acide, de préférence en éliminant l'eau formée. .
- L'agent de saponification est de préférence une base alcaline comme la soude ou la potasse, l'amidure de potassium, - `` ::;
le terbutylate de potassium ou l'acétylure de lithium dans ~:-l'éthylène diamine et la réaction de saponification est réalisée -de préférence au sein d'un alcool inférieur comme le méthanol ou l'éthanol.
Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ sont des produits nouveaux, ils peuvent être préparés selon ~ procédé semblab~e au procédé décrit dans la demande de brevet canadien no. 294,843 du 12 janvier 1978, depo~ee par la Société demanderesse et intitulée "Procédé de préparation de nouveaux dériv~s stéroides 11~ substitues", procédé caractérisé

en ce que l'on soumet un composé de formule~

'' ~:

f~'''~, . ,. . , :

~ R'3 L
dans laquelle L et R2 conservent leur signification précedente et ou bien R'3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radlcal acyle renfermant de 1 a 18 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R'4 représente un atome d'hydrogene, un radical hydroxyle, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de : carbone, un radical acyloxy renfermant de l à 18 atomes de carbone, un radical alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de ;~
carbone QU un groupement cyano, ~~
ou bien R'3 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable et R'4 repxésente un groupement cyano, ~ ~:
ou bien R'3 represente un qroupement cyano et R'~ un groupement i~
OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable, a l'action ~ d'un composé chois~i dan~s~le groupe constitué par;les composés ~ Z:~ de formule (Rl)~2CuLi, de~formule RlMgHal et de~formule RlLi, dans lesquelles Rl conserve~:~la même signification que précé~
emment et Hal représente un atome d'halogène, le cas échéant, ;
en présence d'uné~quantité catalytique d'halogénure cuivreux, ;: pour obtenir le composé de formule (II) correspondant.
. Les composés de formule~

~ 4 L ~:~
'.,.

. ~ , ' , utilises comme produits de départ du procédé décrit ci-dessus sont en général des produits connus qui peuvent être préparés selon le procédé décrit dans les hrevets français 2.082.129, 1.5500974 ou 2.201.287.
Les composés de formule (IIA):

Rl OH

~r CH
f \l/ \l/ ( IIA) L
OH .

dans laquelle L, Rl et R2 conservent leur signification précéden-te peuvent aussi 8tre préparés selon le procédé décrit dans la : demande de brevet canadien précitée, en soumettant un composé
de formule :

1 ~ / CN
I ~ ~ ~osi ( CH3)3 .
~/~,/
~ ~ J
OH
' ;~ ' ~. . "
à l'action du complexe acétylure de lithium-éthylène diamine pour obtenir le composé de formule (IIA) désiré. ~ :
Les composés de formule (IIB) : ~ ~
O .~
Rl R2 C - CH3 ~ ~ ~
\ ~ l _ /
I 'OH
~ ~" ~ (IIB) - ~ :

L~
' :~
OH

' :' ' ' ', ' , ' ' ;,. ; ' "' , dans laquelle L, Rl et R2 conservent leur signification précéden-te peuvent aussi etre préparés selon le procedé décrit dans la demande de brevet canadien précitée, en coumettant un composé
de formule : R 2 ~ l J ~OSi(CH3)3 L ~ \ ~ , "~

,~
~ l'action d'un halogénure de méthylmagnésium par exemple un ; chlorure, un bromure ou un iodure de méthylmagnésium pour obtenir le composé de formule (IIB) recherché. .;:~

Les composés de formule (IIC) : ~:

: R
Rl ~ , OH
: ,~J ( ~ ~

~ OEI `
dans laquelle L, Rl et R2 conservent leur signification précéden~
te, peuvent aussi etre préparés selon le procédé décrit dans la `
demande de brevet canadien précitée, en soumettant un composé
de formule : R2 ~ -:
.~ Rl ¦ ,CN

` 051(C1l3)3 L,~ ~

OH

:.

,, à l'action d'un agent de saponification pour obtenir le composé
de formule :

RL~ ¦2 ~ r J
L ~
~H

que l'on traite par un halogénure de méthylmagnésium pour obtenir 10 le composé de formule tIIC) désiré. -.
Les composés de ~ormule (I) présentent d'intéressantes ;.
propriétés pharmacologiques et notamment une très bonne activité
progestomimétiques ' il en est plus particulièrement ainsi pour .
les produits de formule (I) pour lesquels le substituant en 17a `.
~:~ est un radic~l éthynyle, ou un acétoxy et le substituant en 17 ~ est un radical hydro~y ou acétyleO :Les produits de formule I
:~ peuvent donc être utilisés par exemple pour le traitement des ~ .`
aménorrhées des hyperménorrhées, des dysménorrhées et des in~
~: suffisances lutéales. ;~.--~-De plus, certains produits de formule (I) et notamment ~:
~: ceux pour lesquels le substituant en 17~ est un atome d'hydrogène `.
ou un radical méthyle et le substituant en 17~ est un radical ...
hydroxy ont une activité présentant une composante androgène ..
antagoniste et agonlste. ~.
Ils peuvent donc être utilisés par exemple, pour les , ~ .
antagonistes, danis le traitement des hypertrophies (adénome) ~ :
et du cancer de la prostate, de l'hyperandrogénie, de l'acné, de l'hirsutisme et, pour les agonistes, dans le traitement de l'andropause, du syndrome adiposo-génital, des métrorragies .
fonctionnelles, du fibrome et des endométrioses ainsi-que dans ~;~
celui des asthénies, ostéoporoses, sénescences et pertubations -métaboliques apr~s traitement prolongé par corticothérapie.

_ 9 ~

," : "~, , ,,"" ,~

z~

L'ensemble des propriétés ci-dessus décrites justifient l'utilisation des composés de formule ~ titre de médicaments, no-tamment de ceux décrits dans les exemples qui suivent et plus particulièrement du ll~-vinyl 17~-méthyl 17~-acétyl estra 4,9-dièn 3-one et du ll~-vinyl 17~-acetoxy 17~-acétyl estra 4,9-dièn 3-one.
La posologie utile varie en fonction de l'affection ~ traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 0,1 mg à 10 mg par jour chez l'adulte par voie orale.
Les composés de formule (I) sont utilisés par voie buccale, rectale, transcutanée ou intraveineuse. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets,de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables.
Les nouveaux cornposés de formule (I), tels ~ue définis ci-dessus, peuvent être employés pour préparer des compositions ~ ~:
pharmaceutiques renfermant, a titre de principe actif, llun au ~:
: moins desdits composés. ~ ~ :
~ e ou les principes actifs peuvent y être incorporés ~ 20 à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, ~-l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origlne animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers ::
agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans ":~
toutefois la limiter.
Préparation 1 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5 :., ~hényl 17~-triméthylsilYloxY 17~-cYano estr-9-ène 3-one On ajoute 5 mg de chlorure cuivreux dans 1,1 cm3 d'une solution 1,17 M de bromure de phényl magnésium dans le tétra-hydrofuranne. On refroidit la solution a - 15C et ajoute 430 mg :, , " -: ,, : ' : ~ ' ' ~3~

de 3~~Tl,2-~thanediyl~ acéta ~ de 5~, lOa-époxy 17a-triméthyl-silyloxy 17~-cyano estr-9(11) ène 3-one en solution dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 1 heure 45 minutes ~ 0C
apr~3 la fin de l'introduction. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait ~ l'éther. On s~che, évapore à sec et obtient 503 mg de produit brut que l'on re-cristallise dans l'éther isopropylique pour obtenir 366 mg de produit recherché fondant ~ 184C.
Préparations 2 à 9 :

On opérant comme à la préparation 1, on obtient les produits suivants :

, ~5i~

~ ~ , 1:: 11; L i ~ i i ~ ' P I
~, , I I
I ) I ~ I ~;r I ~ ~:
~ ~ i 1` 1 ~ I a~ i ~:
a) ,~ I I I ~, I , I .
, ~ ~:
I ,~ I ~ X + I i ,~ + I I ~ , + 1, ,, I ~1 ~ O ~ ~ a) O
I (~ O ~ ~ o I ~ aQ o ~ Q) X ; U--l I ~ O X O I~) ~ ~1 0 (~I i ~ ~ D O I ~) rl O O ~ ~ ~ .
I t~ ) I O N O I O ~ >1 ~1 I ,a o ~ I t~ l +
I U1 ~I tL~ i I r-l O I a~ X O I ~ (D
>`~ O 1 11 1 ~ Il cn ~ I o ~ I ~ a~ ~ I o ~ o ~ I ~ ~L ~ I o o ~ I ~ a) o I ~ ~ O
Z; I O ~ h ~1 U IQl ~rl h ~N U I O ul /0 ,1 U I a) ~ t`l U :
~ h ~ m I~: ~ I w I ~ ~ w ~ X ~ X ~ 11 ~ 11 0 E~ I I h h IL~ 0\¦ ~ h ~ h ~ S~ ~
~ o ~ ~ o I~ o I . ~ aJ rd I O
O I ~ ~ o I ~~ o I~ I h o I ~ I ,1 ~ o P~ ~ U -- I~1 ~ ~ O ~ O -~ L~ n ~ n I ~ Ll~ ~ I
~ ~ ~ Ql O I i~( ' ~a) CQ O I ~ ~ ~d O I ~J ~1 ~n O
I I a~ a I 1 G) ~ a I I ~ a I I I I ..
,~
i ~ - ;
I ~ I I ~ I I ~ I I ~ I
I ~
I :C) h OI ~ h O I ~ h O I0 h 0 -:

I ' ~ I` ~ O I ~ I` ~ O I~ ~ t) O I ~1 i` O O
:: I rl Q~ Ir) I r~ ~1 r~) I~rl Q~ ~ I rJ Ql t~ :~
I (1) ~ ~ tLI I (U X rl ~I)I (D X ~-1 Q) I (U X -1 (U :.-,: i~ I O ~ 0~
~ o X I ~ X I ,C ~a) X I ~ ~O X ~:
i~ I~) I O ~ I ~ I O ~ I~ I O ^ I ~ I O-- ::
I I O ~ I 1 ~ l I ~ ~ ,' ::~
I ~ ~ h I ~ n ,1 ~ n ~ h I ~--~n ,1 5~ - ::
PI I I I -.
Oi' i ~ '!, i ' l ~ l ox~ `~
e , ~ , ~rl ~:
I o I I U~ I ~ I I ; .. , .~ I Ul I ~ i R I t~ .`
I I O t7- 1 0 I aJ ::
, ~ a a) ~ .. ..
I h u~ I h ,1 I h ~n I h 01 O ~ `.~ .`-.. ' I O ~ 1 0 ~ 1 0 ~ I O ~ . . . .
I h ~ ~ I h 0 1 5~ td I m ,-~ ~ .
I - I . ! _ _ I ~ .. ..
.. ...
''' ~ . ' -13~ ;; `~
;. .
:

~ L52~ ~

Préparation 10 :
méthyl estr-9-~ne 3-one_117-benzoate~
On introduit ~ OC, 4,6 cm3 d'une solution 2,2 M de méthyl lithium dans 1'éther éthylique, dans une suspension renfermant 95S mg d'iodure cuivreux, dans 5 cm3 d'éther.
On ajoute ~ la solution ainsi obtenue, 436 mg de 3-~1,2-éthanediyl~ ac~tal) de 5a-, 10a-époxy estr-9(11) ène--(17-benzoate), et 2 m3 de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 35 minutes à OC, le verse dan~ une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, puis extrait à 1'éther.
On sèche, évapore à sec et obtient ainsi 460 mg du produit rech~rché~
R. M~ N. 60 MHz;
18 CH , 67 Hz;;
11 CH , 63 - 71 Hz;
11 H , 180 Hz. , Préparations~ll à 13 : `
En opérant comme à la préparation 10, on obtient les produits suivants :

... , ... ~

~ r ~ -C ~ I
~3 ~ O ' 0~ ' Q) ~ I o I ~ I
ra a) ~ I o I ~D ~ O
I ~ I r :;
~, , I
~;
! !
' _ , , , , +l ~ +l ``:
I ~ +1 1 ~ ~ I ~ o C~ o .. ' ~ ~ o I ~ 1` ~ I ~ ~t ~ ~ ~' I ~ a) ~
, ,5: ~g I , ~
, _ ,~ o I 11 1 _ ~ o I 11 ~ _ ~ I ^
, ~ ~ o ~ ' , $ oC) ~ ~ `
I ~ ~ t.) I a) u) N ~I m ~ t ~ m I~ ~,1 I m I ~ v : ~
~Z ~ .C O ~ O ,~ I ~ ~ O ~>lQ 0\
H I ~ h ~ s~bP I~ h ~ h ~4 ~ I ~ h X I ~ ..
-~ I \a) rd \a) .. - I\~ ~ ~a) ~ I \a) ~ o l~ n ~ .
I I ~ ~ n I I ~ ~ I I ~ h r-l ~ I ~ rl o ` I~ ~ h ~ ~ ~ ~ ~ o`
p I r~ J O ~ Ir l ~ ~) O ~ I ~-1 ~ .~ O ~ ~ ~
a I ~ ~ ~ O I ~ 0 1 ~-n I ~~ a I I ~ J a II Q) ~
i~l I ~) ~ ~1 U ~3 1 ~ ~ r~ I f~ ~ r-l ~1 15 l l I l I '"~

O ~ 1 I ~ O I
I \11) rl ¦\~ i I I ~ h ~ ,~
I t) h o I~I h o I o ~R
I s~ ~ l I ~1 1~ ~) O Ir l 1~ 0 O I r I I~ ~ ; ~ .
I ~ r-l I I I>1 r--i I I 1 ~1 r l I ri cn ~ ) I rl O ;:-I a) X rl a) Iq) X r 1 a) I O X O ~ ~
I ~ O ~ I~ O ~ 1 1; 0 1 I ~ I o--~ I~ I o ~ 1 a I \(I) ~ r-l ~1 1 \O ~ r-l r ¦ I \O ~ ~ . ~ .
El I I O ~r-l ¦I O ~1--I I ¦ O la) :~
I t~ r l r-l ~ I t~l r l r-J ~ I t~l r-l I ~ .
I¢ I ~ ~ rl ci~ ¦~ ~ ri c~ ¦
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I~ri ri I ri rl I rl ri a,l I ar~ , ~,, _ __ I :
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Y _, _ , . ,. : . : .
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Préparation 1~ : 3-/(1 2-éthanediylL acét~1~ de 5a-hydroxY 11 t-butyl 17a-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9-ène 3-one On ajoute à - 50C, 6 cm3 de t-butyl lithium à 0,81 g de complexe diméthyl sulfure bromure de cuivre en suspension dans

5 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 10 cm3 de tétrahydro-furanne, puis, après 15 minutes, 0,840 g de 3-~1,2-éthanediyl) acétal7 de 5~-, 10a-époxy 17u-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9 ~11) ène 3-one dissous dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange réactionnel à - 25C pendant 16 heures, le verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On sèche, évapore à sec et obtient ainsi ;
0,942 g du produit recherché. ~D0 (0,3 o/O CHC13) = - 58 + 3.
Préparation_15 : 3-~ éthanediyl)_acétal7 de 5a-hvdroxy llB-méthoxy vinyl 17~-triméthy~silYloxy 17~=cvano estr-9-ène 3-one Stade A : Pré~aration d'une solution de méthoxy vinyl lithium~
On dissout 1,8 g de méthoxy éthylène dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute à la solution obtenue à - 70C, ;
16 cm3 d'une solution 0,88 M de terbutyl lithium dans le tétra-hydrofuranne~ On maintient ensuite la solution obtenue à - 10C ~
pendant 30 minutes. -Stade B ~ 3_~ lL2~ethanedlyl) aceta~ de 5~-hydroxy ll~-méthoxy vinyl 17a-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9-ène 3-one: -;
___ _____________ ____ __ __ . , On ajoute la solution préparée au stade A à - 40C, dans une suspension de 1,4 g de complexe diméthyl sulfure-bromure de cuivre dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute à la solution obtenue, 1,3 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J
de 5a ,10a-~poxy 17~-trim~thylsilyloxy 17~-cyano estr-9(11) ~ne ~ ~;
3-one dissous dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient le `-mélange réactionnel 90 minutes à - 10C, verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther ; on sèche, évapore à sec et obtient 1,3 g du produit recherché.

(0,4 % CHC13) = - 56 ~ 2.

. . .
, ; , ,: ; , ~

Prépara-tion 16 : 3-/(1,2-éthanediyl~ acétal7 de 5~ hydroxY 11~-allyl 17~-triméthyl_ilyloxy 17~-cyano estr 9~ne 3-one Stade A : Pré~aration d'une solution d'allyl lithium :
_______ _--_ -------------- ~ :~
On dissout 26,8 g d'allyl phényl éther dans 75 cm3 d'éther. On verse ~ - 15C cette solution dans une suspension de 5,6 g de lithium dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne:
Stade B : 3-~ lL2-éthanediyl) acéta~ de 5~-hydroxy ll~-allyl 17~-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9-ène 3-one: `
___________ ____ ___ ___ __ ________________ ___ ~
On ajoute à - 78C, 83 cm3 de la solution d'allyl `
., lithium préparée au stade A dans une suspension renfermant 5,15 g de complexe de diméthyl sulfure-bromure de cuivre dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 15 minutes à 70C, on ajoute à la solution ainsi obtenue, 4,13 g de 3-/(],2-éthanediyL) acéta~
de 5~, 10~-époxy 17~-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9(11) ène 3-one dissous dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 30 minute~, on verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On sèche, évapore à sec et obtient 4,2 g du ~-produit recherché.
~(0,6 % CHC13) = - 52 + 2. `~
Préparation 17 : 3~ 2-éthanediyl) acétal7 de 5a-hydroxy 11 o-méthoxv ~hénYl 17~-triméthvlsilvloxv 17~-cyano estr-9-ène 3-one En opérant comme ~ la préparation 1, à partir du 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ de 5~,10~-époxy 17~-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9(11) ène 3-one et du bromure d'o-méthoxy phenyl magnésium, on obtient le composé recherché avec un rendement de 86%.
-~2~o,55 % C~IC13) = 16,5 ~ 1.
j Préparation 18 : 3-/(1,2- thanediyl) acétal7 de 5~-hydroxv ll~-p~
fluorophényl 17~-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9-ène 3-one -~
En opérant comme à la préparation 1, a partir du 3-~(1,2-éthanediyl) acéta~ de 5a-10a-époxy 17~-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9(11) ène 3-one et du bromure de p-fluoro phényl .',, ~', . : , :
::.
,: , : - . :

magnésium, on obtient le compose recherché avec un rendement de 90 %. F = 166C. ~D0 (0,5 % CHC13) =-7,5 + 2.
Préparation 19 : 3-/(1,2-éthanedi.Yl~ açétal7 de 5~l10 -~poxy 17 hydroxy 18-méthyl estr-9(11) ène 3-one On dissout 4,68 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ de -~
17~-hydroxy 18-méthyl estra 5(10), 9(11) diène 3-one (préparé
selon le procédé indiqué dans le brevet belge 632 347) dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit la solution ainsi obtenue ~ 0C, ajoute quelques gouttes de pyridine et 22 cm3 d'une solu-10 tion d'hydroperoxyde d'hexafluoroacétone 0,75 M. On agite -pendant 30 minutes, verse sur une solution aqueuse contenant du thiosulfate de sodium et du bicarbonate de sodium, extrait a l'éther, évapore à sec et obtient 2 g du produit recherché.
Préparation 20 : 3-/(1,2-éthanediyl~ acéta~/ de 5~-hydroxy 11~-vinyl 17~-hydroxy 18-méthyl estr-9-ène 3-one.
En opérant comme à la préparation 1, à partir de 16 cm3 d'une solution de bromure de vinyl magnésium dans le tétrahydro-furanne (13,6 millimoles) et de 1,5 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ de 5~,10a-époxy 17~-hydroxy 18-méthyl estr-9tll) ène ~ . . .
3-one, on obtient 0,98 g de produit recherché. `~

Pré~a_ation 21 : 3-/(1~2-éthanediyl) acétal7 de 17-benzoate de 5~. 17~-dihydroxv llB-éthyl estr-9-ène 3-one On introduit à - 20C, 14 cm3 d'une solution 0,43 M -d'éthyl lithium dans l'éther, dans une suspension renfermant 570 mg ~
~.. : . ..
d'iodure cuivreux dans l'éther éthylique. On ajoute alors 872 mg de 17~-benzoate de 3-~(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5a,10a-époxy -~i estr-9(11) ène. On laisse remonter la température à 0C, verse ~

.~ . .
le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure ;
d'ammonium, extrait ~ l'éther, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi 966 mg du produit recherché.
Préparation 22 : 3-/(1,2-éthanediYl) acétal7 de 5~,17~ dihydroxy éthY1 17a-éthYnYl estr-9-ène 3~one -: . .. . : .,, . : , , ~ ;

~5Z~

On dissout 2,3 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acé-ta~/ de 5a-hydroxy ll~-éthyl 17~-cyano 17~-triméthylsilyloxy estr-9-ène 3-one (obtenu à la préparation 11) dans 50 cm3 d'éthylène diamine. ~ `~
A la solution a.insi obtenue, on ajoute 2 g de complexe acétylure .
de lithium-éthylene diamine. On agite à la température ambiante -`
pendant 19 heures. On ajoute à nouveau 2 g du complexe éthylène .
diamine-acétylure de lithium, agite une haure à la température ambiante, puis à 45C pendant 1 heure 45 minutes,puis à la ;~
température ambiante pendant 15 heures~ On rajoute encoxe 1 g de 10 comp1exe éthylene diamine-acétylure de lithium et chauffe un.e . ~
heure à 45C, on ajoute à nouveau 1 g de complexe et chauffe ~`
30 minutes à 40C. On verse dans l'eau glacée et extrait à `~
l'éther. On sèche, évapore à sec et obtient ainsi le produit recherché que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. :~
Préparations 23 à 34 : . `
"; ~
En opérant comme ~ la préparation 22, les produits suivants ont été obtenus.
_ _ _ _ :;~
~: PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS ~ :
________ ____________ _________ .__________ _ _____ __________ ~: 20 3-/(1,2-éthanediyl) acétalJ 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/
:~ de S~-hydroxy lI~-propyl 17~- de 5a,17~-dihydroxy 11~- : :
. cyano 17a-triméthylsilyloxy propyl 17a-éthynyl estr-9- : :.
estr-9-ène 3~one ène 3-one. F = 170C
_____________ _____~_______ __ ,_______ ______________________ ~:: 3-/(1,2-éthanediylj acéta~/de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ ;:~
: 5a-hydroxy ll~-isopropyl . de Sa,17~-dihydroxy 11~- . .
17~-cyano 17~-triméthylsilyl- isopropyl 17a-éthynyl.estr-9-oxy estr-9-ène 3-one ène 3-one~ F = 175C. `
_________ ________________ ____ ____________________ _________ .. ~
3-~(1,2-~thanediyl) ac~ta ~ 3-~(1,2-éthanediyl) acéta ~
de 5~-hydroxy 11~3-decyl 17~- de 5a,17~-dihydroxy ll~-décyl cyano 17a-triméthylsilyloxy 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one estr-9-~ne 3-one Rf = 0,27 (éther de pétrole - -~
acétate d'éthyle 6-4) ________ ______________________ _____________~_______________ ~.
3-~(1,2-éthanediyl) acéta ~ 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/d~ ~ .
5a-hydroxy ll~-vinyl 17~- 5a,17~-dihydroxy ll~-vinyl : ~:
cyano 17~-triméthylsilyloxy 17~-éthynyl estr-9-ène 3-one ~. ~
estr-9 ène 3-one F = 160C. : :`
__________ ________________ _______---- :.
- 19 - "

,: . :, .

s~

- -- ~
PRoDuITs DE DEPART PRODUITS FINALS
_________________________ _____ _______ _____________~_________ 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ 3-~(1,2-éthanediyl) acéta ~
de Sa-hydroxy ll~-isopropényl de 5a,17~-dihydroxy ll~-isopro 17~-cyano 17a-triméthylsilyl- pényl 17a-éthynyl estr-9-ène oxy estr-9-ène 3-one 3-one. F = 193C~
______________ _________________ _____________________~_____ __ :~ .
3-~(1,2-éthanediyl) acéta~/ 3-~(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5a-hydroxy ll~-allyl 17~- de 5a,17~-dihydroxy ll~-allyl cyano 17a-triméthylsilyloxy 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one estr-9-ène 3-one - -~
________________________________ ___ _______________________ ___ ~ ~ , 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J 3-/t1,2-éthanediyl) acéta~/ `~
de 5a-hydroxy ll~-~enzyl 17~- de 5a-17~-dihydroxy ll~-benzyl cyano 17a-triméthylsilyloxy 17a-éthynyl estr-9-ène 3-oneestr-9-ène 3-one F = 152C.
________________________________ ___ __________ _______________ 3 /(1,2-éthanediyl) acéta~/ 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J ;`~ -`
de 5a-hydroxy 11~-(p-méthoxy de 5a,17~-dihydroxy ll~-(p-mé- ~
phényl) 17~-cyano 17a-trimé- thoxy phényl) 17a-éthynyl estr -~ ;
thylsilyloxy estr-9-ène 3-one 9-ène 3-one. F = 150C.
______________________ _________ _______________________ _____ 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ 3-~(1,2-éthanediyl) acétal/ ~ `
de 5a-hydroxy 11~-(2-thiényl) de 5a,17~-dihydroxy 11~-(2-17~-cyano 17a-triméthylsilyl- thiényl) 17a-éthynyl estr-oxy estr-9-ène 3-one 9-ène 3-one. F = 140C.

___________ ____________________ __________ ___ ___ ___________ ~:
3-~(1,2-éthanediyl) acéta~ 3-~(1,2-éthanediyl) acétal/
de 5a-hydroxy ll~-(O-méthoxy de 5all7~-dihydroxy ll~-(o-mé-20 - phényl) 17~-cyano L7a-trimé- thoxy phényl 17a-éthynyl estr- ;~
thylsilyloxy estr-9-ène 3-one 9-ène 3-one ________________________________ ______________________________ - ~ :
3-/71,2-éthanediyl) acéta~/ 3-/(1,2-éthanediyl) acétal/
de 5a-hydroxy ll~-(p-fluoro- de 5a,17~-dihydroxy ll~-(p-phényl) 17~-cyano 17a-tri- fluorophényl) 17a-éthynyl méthylsilyloxy estr-9-ène eskr-9-ène 3-one 3-one _______________________________ ~______________________________ ,~, 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ 3-/71,2-éthanediyl) acéta~/
de 5a-hydroxy ll~-phényl 17~- de 5a,17~-dihydroxy ll~-phényl cyano 17a-trirn~thylsilyloxy 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one estr-9-ène 3-one . ; ~' ,~ ~ . . , ,, ~.
Préparation 35 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5a, 17a-dihydro-xy ll~-éthyl 17~-acétyl estr-9-ène 3-one On introduit 1 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acétal/ de 5a-, :'~

hydroxy ll~-éthyl 17~-cy~no 17~-trirnéthylsilyloxy 3-one dans 8,8 cm3 d'une SOlUtiOI- de bromure de méthyl magnesium 0,98 M
dans le tétrahydrofuranne. On chauffe le reflux pendant 19 heures. On verse dans une solution aqueuse de chlorure ;~
d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore -~
à sec et obtient 904 mg de produit recherché fondant a 166~ 168C.
Préparation 36 : 3-~(1,2-éthanediyl~ acéta~ de_5a,17~-dihYdroxv 11~ phénYl 17~acétyl estr-9-ène 3 one On concentre 7 cm3 d'une solution 0,98 M de bromure de méthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne en distillant 3,9 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 240 mg de 3-/(1,2-éthanediyl) acétalJ de 5a-hydroxy ll~-phényl 17~-cyano 17~-triméthylsilyloxy estr-9-ène 3 one. On chauffe au reflux pendant 5 heures 30 -minutes, verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore à sec et obtient 252 mg de produit recherché fondant ~ 159 - 162C.
; Préparation 37 ~ e 1 acétal7 de 5a,10a-é~oxY 17a=
méthyl 17~-acétyl estr-9(11)_ène 3-one `-On introduit 10 g de 3-~(1,2-éthanediyl) acéta~/ de 17~-méthyl 17~-ac~tyl estra 5(10), 9(11) diène 3-one préparé selon le procédé indiqué dans le brevet fran~cais N 2 149 302, dans une solution de 0,5 cm3 de pyridine dans 240 cm3 de chlorure de méthylbne. On refroidit à 0C et ajoute 40 cm3 d'une solution d'hexafluoroacétone (30 millimoles) et on verse après 10 minutes -dans une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et de bicar-bonate de sodium~ On extrait au chlorure de méthylène, sèche, "~
évapore à sec, cristallise dan~ l'éther isopropylique et obtient 8,2 g du produit recherché.
Préparation 38 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7cle5~-hydroxy 11 inyl 17~-méthyl 17~-acétyl estr 9-ène 3-one.
On ajoute à -40Cj 150 mg de chlorure cuivreux à 17,6 cm3 d'une solution de bromure de vinyl magnésium. On ajoute ensuite '!` ,,~

,. .. . . . . .
, ~ ;, , " , .. . . . ..

~sz~ :
:
4 g de 3-~(1,2-éthanediyl) acéta ~ cle 5~,10~-époxy 17~-méthyl 17~-acétyl estr 9(11) ène 3-one dissous dans 15 cm3 de tétrahydro-furan. Après deux heures à -40C, on verse le mélange réaction-nel sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther, on sèche, évapore ~ sec, cristallise dans l'éther isopropylique et obtient ainsi 2,68 g du produit recherché.
Préparation 39 ~ 1 2-éthanediyl) acétal7 de 5~-hydroxY 11 vinyl 17~-hydroxy 17~-acétyl estr 9-ène 3-one.
On introduit 1,4 g de 3- ~1,2-éthanediyl) acétalJ de 5a-hydroxy ll~-vinyl 17~-cyano 17~-triméthylsilyloxy estr 9-ène 3-one dans 16 cm3 d'une solution 2 M de bromure de méthyl magnésium dans le tétrahydrofuran. On porte au reflux pendant 17 heures~
On verse sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et ~ -~
. .
extrait à l'éther. On évapore à sec et obtient ainsi le 3-/(1,2- -éthanediyl) acéta~/ de 5~-hydroxy ll~-vinyl 17a-hydroxy 17~-acétyl ;-estr 9-ène 3-one.
. . . -Pré~aration 40 : 3-/(1,2-éthanedivl) acétal7 de 5a-hYdroxY 11 méthyl 17a-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr 9-ène 3-one. ~`~
On ajoute 30 mg de chlorure cuivreux à 3 cm3 d'une -;
solution 1,45 M de méthyl-lithium dans l'éther à -70C. On agite pendant 15 minutes, ajoute 0,86 g de 3-~(1,2-éthanediyl) acéta1/ de 5a, 10a époxy 17a-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr -9tll)ène 3-one en solution dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 30 minutes à -70C puis une heure à -30C et deux heures à 10C. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, séche, évapore à sec, chromatographie le résidu sur silice en ~luant au m~lange benzène-ac~tate dtéthyle (7-3) ~ `
et obtient le produit attendu.
F = 165C, ~D (0,5% CHC13) = - 54 ~ 2,5.
Spectre RMN (CDC13) : -18-CH3 : 64 Hz ; ll-CH3 : 64-71,5 Hz ;
ll-H : 192 Hz ; cétal : 240 Hz ; OH : 257 Hz ; SiMe3 : 12,5 Hz.
Préparation 41 : 3-/(1 2-éthanediyl) acétal7 de 5a-hydroxy 11~- -~,, .

' ." : . , ", , ~

propyl 17~-rnéthyl 17~ hvdroxy estr-9-èlle 3=one.
On dissout 1,5 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ de 5~-hydroxy ll~-propyl 17~-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9-ène 3-one (obtenu à la préparation 2) dans 50 cm3 d'éthanol, on ajoute S cm3 de lessive de soude, agite pendant 30 minutes à 20C, verse dans l'eau, extrait à l'éther, séche et évapore à sec~
On reprend le résidu dans 5 cm3 de tétrahydrofurane, ajoute 30 cm3 d'une solution 1 M de bromure de méthylmagnésium -~

dans le tétrahydrofurane, porte au reflux pendant 8 heures, concentre, maintient ~ 20C pendant 15 heures, verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther.
On séche, concentre à sec. On traite le résidu une seconde fois par le magnésien comme ci-dessus et obtient finalement 1,3 g i de produit attenduO ~-Préparations_42_à 49 : On opère de la manière décrite dans la préparation 41 au départ des composés mentionnés ci-dessous, et ~ obtient les composés 17a-méthyl 17~-hydroxy correspondants. `;
; Com~osés de départ Composés finals -3-/(1,2-éthanediyl) acétal/ de -3-~1,2-éthanediyl) acéta~/
5a-hydroxy ll~-isopropyl 17a- de 5a-hydroxy ll~-isopropyl 17a-triméthylsilyloxy 17~-cyano méthyl 17~-hydroxy estr 9-ène estr 9-ène 3-one. 3-one. ~ ;
(obtenu ~ la préparation 3) ;;~
- "
-3-~(1,2-éthanediyl) acéta~ de -3-~(1,2-éthanediyl) acéta 5a-hydroxy ll~-décyl 17a- de 5a-hydroxy ll~-décyl 17a-.. .. , ~ ~
triméthylsilyloxy 17~-cyano méthyl 17~-hydroxy estr 9-ène estr 9-ène 3-one. 3-one.
: ~, p~
(obtenu à la préparation 4) -3-~(1,2-éthanediyl) acéta ~ -3-~(1,2-éthanediyl) acéta~

de 5a-hydroxy ll~-isopropényl de 5a-hydroxy ll~-isopropényl 17a-triméthylsilyloxy 17~- 17a-méthyl 17~-hydroxy estr cyano estr 9-ène 3-one. 9-ène 3-one.

(obtenu à la préparation 6) ,.: , , .
, -3-~(1,2-~thanediyl) acéta ~ -3-~(1,2-~thanediyl) acéta~/
de 5a-hydroxy ll~~allyl 17a- de 5a-hydroxy ll~-allyl 17a-triméthylsilyloxy 17~-cyano méthyl 17~ hydroxy e~tr 9-~ne estr 9-ène 3-one. 3-one.
(obtenu à la préparation 16) -3-~(1,2-~thanediyl acéta ~ -3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/
de 5a-hydroxy ll~-vinyl 17~- 5a-hydroxy ll~-vinyl 17a-triméthylsilyloxy 17~-cyano méthyl 17~-hydroxy estr 9-ène estr 9-ène 3-one. 3-one.
(obtenu à la préparation 5).
-3-/(1,2-éthanediyl) acéta ~ -3-/(1,2-éthanediyl) acétal~
de Sa-hydroxy ll~-(p-méthoxy- de 5a-hydroxy ll~-(p-méthoxyphé-phényl) 17~-triméthylsilyloxy nyl) 17~-méthyl 17~-hydro~y 17~-cyano estr 9-ène 3-one. estr 9-ène 3-one.
(obtenu à la préparation 7). `
-3-~(1,2-éthanediyl) acéta ~ -3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J
de 5a-hydroxy 11~-benzyl 17a- de 5a-hydroxy ll~-benzyl 17a-triméthylsilyloxy 17~-cyano méthyl 17~-hydroxy astr 9-ène estr 9-ène 3-one. 3-one.
(obtenu à la préparation 8) -3-~(1,2-éthanediyl) acéta~/ -3~ 2-éthanediyl) acéta ~
de 5a-hydroxy 11~-(2-thiényl) de 5a-hydroxy 11~-(2-thiényl) `;
17a-triméthylsilyloxy 17~- 17a-méthyl 17~-hydroxy estr cyano e~tr 9-ène 3-one. 9-ène 3-one.
5obtenu à la préparation 9).
F,xem~le 1 : le 17-benzoate de ll~-m~thyl 17~-hYdro~y eq~ra 4,9- ;`
diène 3-one.
On introduit 905 mg de 17-benzoate de 3-/(1,2-éthanediyl) ~ ;
acéta ~ de 5a,17~-dihydroxy ll~-méthyl estr 9-ène 3-one (obtenu ~ ~;
à la préparation 10) dan~ 6 cm3 d'éthanol à 95. On ajoute 400 mg de résine "Redex CF*"et chauffe au reflux pendant une heure. On ;~
essore, évapore une partie du filtrat, reprend au chlorure de * Marque de commerce ~ i ".

méthylène, lave à l'eau salée et seche. On obtient après évapora tion a sec et recristallisation dans l'éther isopropylique 640 mg du produit recherché fondant à 134C.
Exemple 2 ~ éthyl 17~-hYdroxy estra 4,9-diène 3-one.
On ajoute à 966 mg de 17-benzoate de 3-~(1,2-éthanediyl) ..~
acéta~J de 5O, 1'7~-dihydroxy ll~-éthyl estr 9-ène 3-one (obtenu à la préparation 21) , 1 cm3 de lessive de soude, 15 cm3 d'éthanol à 95 et 1 cm3 d'eau. On agite à 20C pendant 4 heures, acidifie, extrait au chlorure de méthylène et traite par de la résine ;
sulfonique ("Redex CF")dans de l'éthanol à 95 en portant au ';
reflux pendant 30 minutes. On essore, concentre, reprend au chlorure de méthylène, lave, sèche, évapore à sec, chromatographie ; sur silice (éluant : chloroforme : acétate d'éthyle 9-1) et isole ;
ainsi 440 mg du produit recherché oD (0,6 %, chloroforme) =
127 + 3O
Exemple 3 : 17-benzoate de~ -phényl 17~-hydroxy estE~
diène 3-one. ~'-On opérant comme à l'exemple 1 ~ partir de 168 mg de '~
'~ 17-benzoate de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ de 5O,17~-dihydroxy ll~-phényl estr 9-ène 3-one (obtenu à la préparation 13)~ on ' obtient 144 mg de produit recherché fondant vers 140C ~ ;~
(0,5 /O~ chloroforme) = ~ 139,5 ~ 3,5. '~
r Fxemple 4 : ll~-phé~yl 17~-hydrox~ estra 4,9;-diène 3-one. '-~ ' On ajoute 0,3 cm3 d'une solution de lessive de soude ~ ~
à une solution renfermant 125 mg de 17~-benzoate de ll~-phényl ' 17~-hydroxy estra 4,9-diène 3-one dans 3 cm3 d'éthanol à 45. On maintient le m~lange réactionnel SOU5 agitation pendant une ' '~'`
heure.
On verse dans une solution 1 N d'acide chlorhydrique `
et extrait au chloroforme. On évapore à sec et obtient ainsi `
45 mg du produit xecherché ~ (0,75 %, chloroforme) = ~ 144 + 3 .~ ' Exemples_5 ~ 8 : On opère cornme dans l'exe~ple 1 et obtient les produits suivants :
Produits de départ Prodults flnals 3-~(1,2-éthanediyl) acéta~ éthyl 17a~éthynyl 17~-de 5~,17~-dihydroxy ll~-éthyl hydroxy estra 4,9-diene 3-one.
17a-éthynyl estr 9-ène 3-one. F = 177C.
(obtenu à la préparation 22) ~D (0,47 % CHC13) = 202 + 4 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ propyl 17a-éthynyl 17~-de 5a,17~-dlhydroxy ll~-propyl hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
17a-éthynyl estr 9-ène 3-one. F = 185C. ~;
(obtenu à la préparation 23) aD (0,5 % CHC13) = -151,5 + 3,5 3-~(1,2-éthanediyl) acéta~ -isopropyl 17a-éthynyl de 5a,17~-dihydroxy ll~-iso~ 17~-hydroxy estra 4,9-diène propyl 17a-éthynyl estr 9-ène 3-one.
3-one. F = 178C.
(obtenu ~ la préparation 24) ~D (0,4 % CHC13) = - 165,5 + 4 3-/(1,2-éthanediyl) acéta ~ ll~-décyl 17a-éthynyl 17~-de 5a,17~-dihydroxy ll~-décyl hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
17a-éthynyl estr 9-ène 3-one. - aD (0,5 % CHC13) = -103 (obtenu à la préparation 25) + 3 Exemple 9 ~ -vinyl 17a-éthynYl l~-hydroxy estra 4.9-diène 3-one.
On chauffe au reflux pendant 30 minutes, un mélange de 2,85 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acétalJ de 5a,17a-dihydroxy 11 vinyl 17a-~thynyl estr 9 ène 3-one (obtenu a la préparation 26), ;~
3 g de résine "Redex CF" et 200 cm3 d'éthanol à 95.
On filtre la résine et évapore le solvant. On chromato-graphie sur silice en éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (6-4) et obtient 2,02 g du produit recherché fondant à

125C.

: , :, ' ?

Ex~ Q ~
3-one. ;
On dissout 1,25 g de ll~-vinyl 17u-éthynyl 17~-hydroxy estra 4,9~diène 3-one dans une solution renfermant ~8 cm3 d'acide acétique, 3,75 cm3 d'anhydride trifluoroacétique et 150 mg d'acide p-toluène sulfonique~ On maintient pendant une heure à la température ambiante, verse dans l'eau. On extrait à l'éther évapore à sec et puri~ie le produit obtenu par chromatographie sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3), on obtient ainsi 0,702 g du produit recherché. aD (0.25 %
chloroforme) = -81 + 3.
Exemples 11 à 16 : En opérant comme a l'exemple 9 les ~roduits suivants ont _é obtenus ~
Produits de départ ~ Produits finals 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ isopropényl 17a-éthynyl ~`-de 5a-17~-dihydroxy ll~-isopro- 17~-~hydroxy estra 4,9-diène ;~
pényl 17a-éthynyl estr 9-ène 3-one.
3-ore. F - 190C. ;~
~obtenu à la préparation 27) 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ -allyl 17~-éthynyl 17~-de 5~,17~-dihydroxy ll~-allyl hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
17~-éthynyl estr 9-ène 3-one. F - 167C.
(obtenu a la préparation 28) 3-~(1,2-éthanediyl) acéta~ benzyl 17a-éthynyl 17~-de 5a,17~-dihydroxy ll~-benzyl hydroxy estra 4,9-diène 3-one.
, . , 17a-ethynyl estr 9-ène 3-one~ F = 179¢.

(obtenu à la pr~paration 29) 3~ 2-éthanediyl) acétalJ ll~-(p-méthoxyphényl) 17a-de 5a,17~-dihydroxy ll~-p- éthynyl 17~-hydroxy estra méthoxy phényl 17a-éthynyl 4,9-diène 3-one. `~
estr 9-ène 3-one. F = 200C.

(obtenu à la préparation 30) , ~ :
. .

Produits de départ Produit finals 3-~(1,2-éthanediyl) acéta~ (2-thiényl) 17a-éthynyl de 5a,17~-dihydroxy 11~-(2- 17~-hydroxy estra 4,9-diène thiényl) 17a-éthynyl estr 3-one.
9-ène 3 one. F = 209C.
(ofbenu à la préparation 31) `
3-/~1,2-éthanediyl) acéta~ -(o-méthoxyphényl) 17a-de 5a,17~-dihydroxy ll~-(o- éthynyl 17~-hydroxy estra méthoxy phényl) 17a-éthynyl 4,9-diène 3-one.
10 9-ène 3-one. F = 235C.
(obtenu à la préparation 32) ;~
Exemples 17 à 21 o En opérant comme à l'exemple 1, les produits ; suivants ont _té obtenus:
, Produits de départ rro ..
3-/(lJ2-éthanediyl) acéta~ éthyl 17-hydroxy 17~-de Sa,17a-dihydroxy ll~-éthyl acétyl estra 4,9-diène 3-one.
17~-acétyl estr 9-ène 3-one. F = 180-181C. ~ ~ ~
(obtenu ~ la préparation 33~ aD (c = 0,5 % CHC13) = ~ ;
`- ' ' ~ '`, '~;' ~
~ 20 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ -phényl 17~-hydroxy 17 : .-, , de 5a,17a-dihydroxy 11~- acétyl estra 4,9-diène 3-one.
phényl 17~-acétyl estr 9-ène F = 270C.
3-one. ~ (c = 1 % CHC13) = ~ ~ `
(obtenu ~ la préparation 34) ~ 83,5 + 1 3-~(1,2-éthanediyl) acéta~ ll~-vinyl 17a-méthyl 17~-de 5a-hydroxy ll~-vinyl 17a- acétyl estra 4,9-diène 3-one.
méthyl 17~-acétyl estr 9-ène F = 105C.
3-one. ~ ~D (0,5 % CHC13) = ;-(obtenu à la préparation 36) -44 + 2 3-/(1,2-éthanediyl) acéta ~ ll~-vinyl 17a-hydroxy 17~
de 5a,17a-dihydroxy ll~-vinyl acétyl estra 4,9-diène 3-one.

_ 28 -:' " , ~ , , ,, ~, , ' ~ , :
. . .
,. : . , :, . ,, . ,, : : . . ~ .

2~

17~-acétyl estr 9-ène 3-one (obtenu à la preparation 37) 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ -vinyl 17~-hydroxy 18-méthyl de 5a,17~-dihydroxy ll~-vinyl estra 4,9-diène 3-one.
18-méthyl estr 9-ène 3-one. ~D (c = O,5 % CHC13) =
(obtenu à la préparation 20) - 43 + 2,5 Exemple 22 ~ éthyl 17~-acétoxy 17~-acétyl estra 4,9-diène 3-one On introduit 67 my de ll~-éthyl 17~-hydroxy 17~ acétyl estra 4, 9-diène 3-one (obtenu à l'exemple 17) dans 1 cm3 d'acide acétique, on ajoute 0,2 cm3 d'anhydride trifluoroacétique et maintient ~ la température ambiante pendant une heure 45 minutes.
On ajoute alors 0,3 cm3 d'anhydride trifluoroacétique et 10 mg -d'acide paratoluène sulfonique. On agite pendant 35 minutes, verse sur de la glace, extrait au chlorure de méthylène, lave `
au bicarbonate de sodium, séche, évapore à sec, chromatographie en éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (6-4) et obtient 32 mg du produit recherché fondant à 158C.
Exemple 23 : Ll~-vinvl 17a acétoxy 17~-acétyl estra 4,9-diène ~ ;~
3-one.
En opérant comme à l'exemple 22, à partir du ll~-vinyl 17a-hydroxy 17~-acétyl estra 4,9-diène 3-one (obtenu ~ l'exemple 20), on obtient le produit recherché.
~DO (O,5 % CHC13) = ~58 + 2,5.
Exem~le 24 . ll~-propyl 17a-méthyl 17~-hYdroxy estra 4,9-diène 3-one.
On dissout 1,3 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ de .
5a-hydroxy ll~--propyl 17~-méthyl 17~-hydroxy estr 9-ène 3-one obtenu à la préparation 39, dans 60 cm3 d'éthanol à 95, ajoute 1,6 g de résine "Redex CF" et porte au reflux pendant une heure.
On filtre évapore le solvant, chromatographie sur silice en ;, ~, ~ ~ ~ 5 ~
éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (1-1) et obtient 0,37 g de produit attendu.
~DO (O,3 /0 CHC13~ = -114 + 5 - : :
Exemples 25 à 34 : On opère de la mani~re décrite ~ aL~
- :
et obtient les composés suivants : ~:
Composés de départ Composés finals 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J 113~isopropyl 17a-méthyl de 5~-hydroxy ll~-isopropyl 17~-hydroxy estra 4,9-diène 17~-méthyl 17~-hydroxy estr 3-one. : :
9-ène 3-one (obtenu à la ~D(0,4 % CHC13) = -166 ~ 5.
préparation 40) 3-~(1,2-éthanediyl) acéta~ -décyl 17~-méthyl 17~-hydroxy de 5~-hydroxy ll~-décyl 17a- estra 4,9-diène 3-one méthyl 17~-hydroxy estr 9-ène ~DO (0,5 % CHC13) = -67,5 + 2,5 3-one tobtenu à la préparation 41) 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ -isopropényl 17x-méthyl de 5a-hydroxy ll~-isopxopényl 17~-hydroxy estra 4,9-diene 3-one 17~-méthyl 17~-hydroxy estr F = 144C
9-ène 3-one (obtenu à la pré- oD (0,9 % CHC13) = -79,5 + 2 paration 42) 3 /(1,2-éthanediyl) acéta~ -allyl 17a-méthyl 17~-hydroxy de 5a-hydroxy ll~-allyl 17a- estra 4,9-diène 3-one.
méthyl 17~-hydroxy estr 9-ène ~DO (0,3 % CHC13) = -103 + 3 ; ~
3-one (obtenu à la prépara- . -"
tion 43~ ~;
3 ~(1,2-éthanediyl) acéta~ -vinyl 17a-méthyl 17~-hydroxy de 5~-hydroxy ll~-vinyl 17a- estra 4j9-diène 3-one méthyl 17~-hydroxy estr 9-ène ~D t0,5 % CHC13) = -55 + 2,5 3-one (obtenu à la prépara-tion 44) .: . .

: :,: , 23~i .' :
3-~(1,2-éthanediyl) acéta~ -(p-méthoxyphényl) 17~-de 5a-hydroxy ll~-(p-méthoxy- méthyl 17~-hydroxy estra 4, phényl) 17a-m~thyl 17~-hydroxy 9-di~ne 3-one.
estr 9-ène 3-one (obtenu à F = 131C.
~0 la préparation 45) oD (0,3 % CHC13)= -169 ~ 5 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ -benæyl 17a-méthyl 17~-de Sa-hydroxy ll~-benzyl 17a- hydroxy estra 4,9-diène 3-one méthyl 17~-hydroxy estr 9-ene F = 158C
3-one tobtenu à la prépara aD (o,6 % CHC13) = + 62 + 2,5 tion 46) ;~

3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ -(2-thiényl) 17a-méthyl de 5a-hydroxy 11~-(2-thiényl) 17~-hydroxy estra 4,9-diène 17a-méthyl 17~-hydroxy estr 3-one.
9-ène 3-one (obtenu à la F = 142C
préparation 47) aD (0,9 % CHC13) = +140 + 2,5 3-/(1,2-éthanediyl) acéta ~ 11~-(p-fluorophényl)17a-éthynyl de Sa-hydroxy ll~-(p-fluoro- 17~--hydroxy estra 4,9-diène phényl) 17a-éthynyl 17~-hydroxy 3-one estr-9-ène 3-one (obtenu ~ la F. = 22~C.

préparation 33j. a20 (0,6 % CHC13) = + 53,5 + 2,5 3-~(1,2-éthanediyl) acéta ~ ll~-phényl 17a-éthynyl 17 de 5a-hydroxy ll~-phényl 17a- hydroxy estra 4,9-diene 3-one. ~-~thynyl 17~-hydroxy estr-9-ène a20 (0,45 % CHC13~ = + 47,5 + 2.
3~one lobtenu ~ la prépara-tion 34) Exemple 35 : Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule :
30 ll~-vinyl 17a-méthyl 17~-acétyl estra 4,9-diène 3-one .. ~ 0,5 mg Excipient q.s. pour un comprimé. Excipient : amidon talc, lactose, stéarate de magnésium.
. ~ .
_ 3~ _ -B
, , ~ . -. . ; . -. `
" . , . , . . .
.. . .

2~

Exemple 36 : Com~osition pharmaceutique On a preparé des comprimés répondant ~ la formule :
~ vinyl 17~-ac~oxy 17~-a~tyl estra 4,9-di~ne 3-one... 0,5 mg Excipien~ q.s. pour un comprimé. Excipient : amidon, talc, lactose, stéarate de magnésium.
LLyd_ I. Activité pro~estomimétique.
.
Activité progestomimétique du 11~-vinyl 17a-méthyl 17~-acétyl estra 4,9-dièn 3-one (désigné ci-après produit A), du ll~-vinyl 17~-acétoxy 17~-acétyl estra 4,9-dièn 3-one (désigné ci-après produit B) et du ll~-vinyl 17~éthynyl 17~-hydroxy estra 4,9-dièn 3-one (désigné ci-après composé C~.
L'activité progestomimétique des produits a été
étudiée par la méthode des récepteurs hormonaux décrite par J.P. RAYNAUD et Coll. dans "J.Ster.BIOCHEM" 1975, 6, 615-622 et dans "Physiology and Genetics of Reproduction 1975 p.l43-160". -La technique est la uivante On administre à des lapines impubbres 25 r d'estradiol par voie per-cutanée. Cinq jours après c~ traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont alors prélevés et ~-homogénéisés dans un tampon trométhamine 10 millimoles, saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4. L'homogénat est centrifugé à 105 000 g pendant une heure. Le liquide surnageant ou cytosol est alors ajusté de fac,on à avoir une dilution de 1/50 (poids/volume).
On incube à 0C pendant deux heures des tubes de même ',:: . , .
volume de cytosol avec une concentration fixe de 17,21-diméthyl l9-nor-4,9-pregnadiène 3,20-dione tritié, désigné ci-après par ~ ;
produit R tritié en présence ou non d'une concentration croissante de 17,21-diméthyl 19-nor-4,9-pregnadiène 3,20-dione radio-inerte désignée ci-après produit R froid, de progestérone ou de produit à tester.

.:

;2~

On détermine au bout de deux heures la radioactivité
du produit R tritié lié par la technique d'adsorption au charbon-dextran (1,25 % - 0,625 %).
On trace ensuite :
- les courbes représentant les pourcentages de produit R tritié lié en fonction du log de la concentration, du produit R froid, de la progestérone, ou des produits ~ tester ajoutés. -- Et la droite I50 parallèle ~ l'axe des abcisses et d'ordonnée B - B/T Max. + B/T Mkn B/T Max. est le pourcentage de produit R tritié lié
quand aucun produit n'est ajouté.
B~T Min. est le pourcentage de produit R tritié lié ;
quand la quantité maximale de prodult R froid est ajoutée.
Les intersections de cette droite I50 et des courbes permettent de déterminer les valeurs CP et CX. -`~
CP : concentration de la progestérone froide qui inhibe de 50 % la fixation du produit R tritié.
CX : concentration du produit testé qui inhibe de 50 /O
.~ ,", ~
la fixation du produit R tritié.
L'affinité relative du produit testé ou ARL est donnée ;
; par la formule :
ARL = 100 x CP
CX . ., Les résultats_obtenus sont les suivants :
- : '-: :
.~ _ ,, .
PRODUITS ARL
PROGESTERONE 100 ~-_ _ , _ ~ ~ , , . ._, _ .

:, , - , . :

~ ~ ~5 Conclusion :
Les produits A, B et C présentent une affinité supéri-eure pour le récepteur utérin spécifique de la progestérone à celle de la progestérone. Ces produits sont donc des proges-tomimétiques.
II. Activité andro~ène.
L'activité androgène du 11~-isopropényl 17a-méthyl 17~~hydro~y estra 4,9~diène 3-one (désigné ci-après produit D), ~`
a été étudiée par la méthodes des récepteurs hormonaux décrite par J.P. RAYNAUD et Coll. dans "J.Ster. BIOCHEM" 1975 -6 615-6~2 La technique est la suivante ~
La prostate prelevée sur des rats mâles castrés 24 heures auparavant, est homogénéisée dans un tampon trométhamine 10 millimoles, saccharose 0,25 M, HCl pH 7~4 L'homogénat est centrifugé à 105 000 g pendant une -;
heure. Le liquide surnageant ou "cytosol" est alors ajusté de façon à avoir une dilution 1/5 (poids/volume).
On incube à 0C pendant deux heures, le cytosol avec , . , , ,;
une concentration fixa de li~-hydroxy 17a-méthyl estra 4 ! 9 ,11 triène 3-one tritié, designé ci-après par prodult R tritié, en présence ou non de concentration croissante de ce meme produit froid, désigné ci-après produit R froid, de testostérone ou du `
produit à tester.
On détermine au bout de deux heures la radioactivité
du produit tritié lié au récepteur par la technique d'adsorption - ;
', ; , au charbon-dex-tran (1,25 - 0,625 %).
On trace ensuite ~
- les courbes représentant les pourcentages de produit ~ ~ ;
.. .
R tritié lié en fonction du log de la concentration, du produit R froid, de la testostérone ou du produit à tester ajoutés.
- Et la droite I50 parall~le à l'axe des abcisses et ;

.'; ' .. . .

d'ordonnée T = s~T Max. _B/I Min.

B/T Max. est le pourcentage de produit R tritié lié quand aucun produit n'est ajouté.
B/T min. est le pourcentage de produit R tritié lié quand la quantité maximale de produit R roid est ajoutée.
Les intersections de cette droite I50 et des courbes permettent de déterminer les valeurs CT et CX.

CT concentration de la testostérone froide qui inhibe de 50% la fixation du produit R tritié.
CX : concentration du produit testé qui inhibe de 50%
la fixation du produit R tritié.
L'affinité relative du produit testé ou ARL est donnée par la formule : `
ARL = 100 x CT -Les résultats obtenus sont les suivants :

_ _ . _ _ : :
PRODUITS ARL :
20 _ _ _ TESTOSTERONE 100 : ;
, ~ ,, PRODUIT D 80 ~`
_ _ _ _ "
Conclusion :
- Le produit D présente une affinité de l'ordre de celle de la testosterone pour le récepteur androgène prostatique de la testost~rone. Ce produit es. donc un androg~ne.

" ' - '. ~ .

,'~' ,.
.-, ' ~., : , .
, ,. ' ' .
- 35 ~ ~

, . . .

Claims (86)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des dérivés stéroides 11.beta. -substitues 4,9-diéniques, répondant à la formule générale (I):

(I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle linéaire ou rami-fié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone; un radical alcé-nyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone; un radical phényle, un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy ou par un ou plusieurs atomes d'halogène; un radical phénylal-kyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone;ou un radical thié-nyle, R2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 ato-mes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de car-bone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de car-bone et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, R4 ne pouvant représenter un atome d'hydrogène quand R1 représente un radical allyle, R2 un radical méthyle et R3 un radical hydro-xyle, caractérisé en ce que:

a) l'on soumet un composé de formule générale (II):

(II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations précitées et L représente un groupement cétal, à l'action d'un agent de déshydratation capable de libérer la fonction cétone pour obte-nir le composé de formule (I) correspondante, et b) le cas échéant, lorsque R3 et/ou R4 représente un radical hydroxyle, on estérifie la fonction OH pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R3 et/ou R4 représente un radical acyloxy, ou c) le cas échéant, lorsque R3 et/ou R4 représente un radical acyloxy, on saponifie le groupement acyloxy pour obte-nir un composé de formule (I) dans laquelle R3 et/ou R4 repré-sente un radical hydroxyle.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un radical méthyle ou un radical éthyle.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical phényle;
un radical phényle substitué par un groupement alcoxy renfer-mant de 1 à 4 atomes de carbone; un radical benzyl; ou un ra-dical thiényle.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un radical alcényle linéaire ou ramifié, renfermant de 2 à 4 atomes de carbone.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un radical vinyle.

6, Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 représente un atome d'hydrogène.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 représente un radical hydroxyle ou un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 représente un radical éthynyle.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 représente un radical -COCH3.

10 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3- [1,2-éthanediyl)acetal] de 5.alpha. -hydroxy 11.beta. -(p-fluorophényl) 17.alpha. -éthynyl 17.beta. -hydroxy estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta. -(p-fluorophényl) 17.alpha. -éthynyl 17.beta. -hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3- [(1,2-ethanediyl)acetl] de 5.alpha. -hydroxy 11.beta. -phényl 17.alpha. -éthynyl 17.beta. -hydroxy estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta. -phenyl 17.alpha. -éthynyl 17.beta. -hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.-hydroxy 11.beta.-vinyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-acétyl estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-vinyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-acétyl estra 4,9-diène 3-one.

13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha., 17.alpha.-dihydroxy 11.beta.-vinyl 17.beta.-acétyl estr 9-ène 3-one, obtient le 11.beta.-vinyl 17.beta.-hydroxy 17.beta.-acétyl estra 4,9-diène 3-one que l'on estéfirie au moyen d'anhy-dride trifluoroacétique pour obtenir le 11.beta.-vinyl 17.alpha.-acétoxy 17.beta.-acétyl estra 4,9-diène 3-one.

14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 17-benzoate de 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.beta.-dihydroxy 11.beta.-méthyl estr 9-ène 3-one et obtient le 17-benzoate de 11.beta.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on soumet le 17-benzoate de 3-[(1,2-éthanediyl) acétal] de 5.alpha.,17.beta.-dihydroxy 11.beta.-éthyl estr 9-ène 3-one à une réaction de saponification, puis de déshydratation pour obtenir le 11.beta.-éthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 17-benzoate de 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.beta.-dihydroxy 11.beta.-phényI estr 9-ène 3-one et obtient le 17-benzoate de 11.beta.-phényl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

17. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 17-benzoate de 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.beta.-dihydroxy 11.beta.-phényl estr 9-ène 3-one, obtient le 17-benzoate de 11.beta.-phényl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one que l'on saponifie pour obtenir le 11.beta.-phényl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

18. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.beta.-dihydroxy 11.beta.-éthyl 17.alpha.-éthynyl estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-éthyl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

19. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.beta.-dihydroxy 11.beta.-propyl 17.alpha.-éthynyl estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-propyl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

20. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.beta.-dihydroxy 11.beta.-isopropyl 17.alpha.-éthynyl estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-isopropyl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

21. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.beta.-dihydroxy 11.beta.-décyl 17.alpha.-éthynyl estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-décyl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

22. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.beta.-dihydroxy 11.beta.-vinyl 17.alpha.-éthynyl estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-vinyl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

23. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.beta.-dihydroxy 11.beta.-vinyl 17.alpha.-éthynyl estr 9-ène 3-one, obtient le 11.beta.-vinyl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one que l'on estérifie au moyen d'anhydride trifluoroacétique pour obtenir le 11.beta.-vinyl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-acétoxy estra 4,9-diène 3-one.

24. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.beta.-dihydroxy 11.beta.-isopropényl 17.alpha.-éthynyl estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-isopropényl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

25. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.beta.-dihydroxy 11.beta.-allyl 17.alpha.-éthynyl estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-allyl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

26. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.beta.-dihydroxy 11.beta.-benzyl 17.alpha.-éthynyl estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-benzyl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

27. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.beta.-dihydroxy 11.beta.-p-méthoxy phényl 17.alpha.-éthynyl estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-(p-méthoxyphényl) 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

28. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.beta.-dihydroxy 11.beta.-(2-thiényl) 17.alpha.-éthynyl estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-(2-thiényl) 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

29. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.beta.-dihydroxy 11.beta.-(o-méthoxy phényl) 17.alpha.-éthynyl estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-(o-méthoxyphényl) 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

30. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.alpha.-dihydroxy 11.beta.-éthyl 17.beta.-acétyl estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-éthyl 17.alpha.-hydroxy 17.beta.-acétyl estra 4,9-diène 3-one.

31. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.alpha.-dihydroxy 11.beta.-éthyl 17.beta.-acétyl estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-éthyl 17.alpha.-hydroxy 17.beta.-acétyl estra 4,9-diène 3-one que l'on estérifie au moyen d'anhydride trifluoroacétique pour obtenir le 11.beta.-éthyl 17.alpha.-acétoxy 17.beta.-acétyl estra 4,9-diène 3-one.

32. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.alpha.-dihydroxy 11.beta.-phényl 17.beta.-acétyl estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-phényl 17.alpha.-hydroxy 17.beta.-acétyl estra 4,9-diène 3-one.

33. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.alpha.-dihydroxy 11.beta.-vinyl 17.beta.-acétyl estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-vinyl 17.alpha.-hydroxy 17.beta.-acétyl estra 4,9-diène 3-one.

34. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.,17.beta.-dihydroxy 11.beta.-vinyl 18-méthyl estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-vinyl 17.beta.-hydroxy 18-méthyl estra 4,9-diène 3-one.

35. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.-hydroxy 11.beta.-propyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-propyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

36. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.-hydroxy 11.beta.-isopropyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estr 9 ène 3-one et obtient le 11.beta.-isopropyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

37. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.-hydroxy 11.beta.-décyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-décyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

38. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.-hydroxy 11.beta.-isopropényl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-isopropényl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

39. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.-hydroxy 11.beta.-allyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estr 9-ène 3 one et obtient le 11.beta.-allyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

40. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.-hydroxy 11.beta.-vinyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-vinyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

41. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.-hydroxy 11.beta.-(p-méthoxyphényl) 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-(p-méthoxyphényl) 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

42. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.-hydroxy 11.beta.-benzyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-benzyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

43. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de déshydratation au départ du 3-[(1,2-éthanediyl)acétal] de 5.alpha.-hydroxy 11.beta.-(2-thiényl) 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estr 9-ène 3-one et obtient le 11.beta.-(2-thiényl) 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one.

44. Les dérivés stéroides 11.beta.-substitués 4,9-diéniques, répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone; un radical phényle? un radical phényle substitué par un ou plusieurs al-coxy ou par un ou plusieurs atomes d'halogène;phénylalkyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone;ou un radical thiényle, R2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydro-xyle, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, R4 ne pouvant représenter un atome d'hydrogène quand R1 représente?
un radical allyle, R2 un radical méthyle et R3 un radical hy-droxyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

45. Dérivés selon la revendication 44, caractérisés.
en ce que R2 représente un radical méthyle ou un radical éthyle chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

46. Dérivés selon la revendication 44, caractérisés en ce que R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifie, renfermant de 1 à 12 atomes de carbone; un radical phényle; un radical phényle substitué par un groupement alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone; un radical benzyle; ou un radical thiényle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé se-lon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

47. Dérivés selon la revendication 44, caractérisés en ce que R1 représente un radical alcényle, linéaire ou rami-fié, renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

48. Dérivés selon la revendication 44, caractérisés en ce que R1 représente un radical vinyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

49. Dérivés selon la revendication 44, caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.

50. Dérivés selon la revendication 44, caractérisés en ce que R3 représente un radical hydroxyle ou un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.

51. Dérivés selon la revendication 44, caractérisés en ce que R4 représente un radical éthynyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.

52. Dérivés selon la revendication 44, caractérisés en ce que R3 représente un radical -COCH3 chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.

53. Le 11.beta.-(p-fluorophényl) 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.

54. Le 11.beta.-phényl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.

55. Le 11.beta.-vinyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-acétyl estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.

56. Le 11.beta.-vinyl 17.alpha.-acétoxy 17.beta.-acétyl estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.

57. Le 17-benzoate de 11.beta.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 14 ou ses équivalents chimiques manifestes.

58. Le 11.beta.-éthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 15 ou ses équivalents chimiques manifestes.

59. Le 17-benzoate de 11.beta.-phényl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 16 ou ses équivalents chimiques manifestes.

60. Le 11.beta.-phényl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 17 ou ses équivalents chimiques manifestes.

61. Le 11.beta.-éthyl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la reven-dication 18 ou ses équivalents chimiques manifestes.

62. Le 11.beta.-propyl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 19 ou ses équivalents chimiques manifestes.

63. Le 11.beta.-isopropyl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 20 ou ses équivalents chimiques manifestes.

64. Le 11.beta.-décyl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 21 ou ses équivalents chimiques manifestes.

65. Le 11.beta.-vinyl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 22 ou ses équivalents chimiques manifestes.

66. Le 11.beta.-vinyl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-acétoxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 23 ou ses équivalents chimiques manifestes.

67. Le 11.beta.-isopropényl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 24 ou ses équivalents chimiques manifestes.

68. Le 11.beta.-allyl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 25 ou ses équivalents chimiques manifestes.

69. Le 11.beta.-benzyl 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 26 ou ses équivalents chimiques manifestes.

70. Le 11.beta.-(p-méthoxyphényl) 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 27 ou ses équivalents chimiques manifestes.

71. Le 11.beta.-(2-thiényl) 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 28 ou ses équivalents chimiques manifestes.

72. Le 11.beta.(o-méthoxyphényl) 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 29 ou ses équivalents chimiques manifestes.

73. Le 11.beta.-éthyl 17.alpha.-hydroxy 17.beta.-acétyl estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 30 ou ses équivalents chimiques manifestes.

74. Le 11.beta.-éthyl 17.alpha.-acétoxy 17.beta.-3-acétyl estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 31 ou ses équivalents chimiques manifestes.

75. Le 11.beta.-phényl 17.alpha.-hydroxy 17.beta.-acétyl estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 32 ou ses équivalents chimiques manifestes.

76. Le 11.beta.-vinyl 17.alpha.-hydroxy 17.beta.-acétyl estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 33 ou ses équivalents chimiques manifestes.

77. Le 11.beta.-vinyl 17.beta.-hydroxy 18-méthyl estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 34 ou ses équivalents chimiques manifestes.

78. Le 11.beta.-propyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 35 ou ses équivalents chimiques manifestes.

79. Le 11.beta.-isopropyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 36 ou ses équivalents chimiques manifestes.

80. Le 11.beta.-décyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 37 ou ses équivalents chimiques manifestes.

81. Le 11.beta.-isopropényl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 38 ou ses équivalents chimiques manifestes.

82. Le 11.beta.-allyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la reven-dication 39 ou ses équivalents chimiques manifestes.

83. Le 11.beta.-vinyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 40 ou ses équivalents chimiques manifestes.

84. Le 11.beta.-(p-méthoxyphényl) 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 41 ou ses équivalents chimiques manifestes.

85. Le 11.beta.-benzyl 17.alpha.-méthyl 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la reven-dication 42 ou ses équivalents chimiques manifestes.

86. Le 11.beta.-(2-thiényl) 17.alpha.-méthyI 17.beta.-hydroxy estra 4,9-diène 3-one, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 43 ou ses équivalents chimiques manifestes.