DK161333B

DK161333B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 11beta-substituerede 4,9-dien-steroider

Info

Publication number: DK161333B
Application number: DK013878A
Authority: DK
Inventors: Jean Georges Teutsch; Daniel Philibert
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1977-01-13
Filing date: 1978-01-12
Publication date: 1991-06-24
Also published as: CH633811A5; DE2801416A1; SE7714613L; FR2377418A1; DE2801416C2; DK161333C; FR2377418B1; IE780078L; SE435515B; CA1115266A; BE862869A; JPS6247878B2; NL7800363A; GB1595132A; US4233296A; LU78861A1; DE2858797C2; DK13878A; IE46301B1; JPS5392752A

Description

.-i-

DK 161333 B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte llbeta-substituerede 4,9-diensteroider med den i krav l's indledning angivne almene formel I.

5 Blandt de forbindelser, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, skal især nævnes forbindelserne med formlen I, hvor R"*· betegner en ligekædet eller forgrenet mættet alkyl-gruppe med 1-12 carbonatomer, dem, hvor betegner en ligekædet eller forgrenet umættet aliphatisk carbonhydrid-10 gruppe med 2-4 carbonatomer, især dem, hvor R^ betegner en vinylgruppe, dem hvor R1 betegner en phenyl- eller benzyl-gruppe, eller phenyl substitueret med methoxy.

Man kan endelig nævne dem, hvor R^ betegner en thienylgrup-15 pe, dem, hvor R^ betegner et hydrogenatom, dem, hvor R^ betegner en hydroxylgruppe, eller en acetoxygruppe, dem hvor 4 3 R betegner en ethynylgruppe, samt dem, hvor R betegner en gruppe -COCH^.

20 Blandt de forbindelser, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan man navnlig nævne de i eksemplerne beskrevne forbindelser og især: llbeta-vinyl-17alpha-methyl-17beta-acetylestra-4,9-dien--3-on og 25 - llbeta-vinyl-17alpha-acetoxy-17beta-acetylestra-4,9- -dien-3-on.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

30

Ved en foretrukket udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det dehydratiseringsmiddel, som er i stand til at frigøre ketongruppen, en sulfonharpiks på sur form, f.eks. en i handelen gående sulfonharpiks med bærer 35 af polystyren eller med bærer af polymer af styren og divi-nylbenzen, men man kan ligeledes benytte en uorganisk syre - 2 -

DK 161333 B

såsom saltsyre eller svovlsyre i en lavmolekylær alkanol eller perchlorsyre i eddikesyre eller en sulfonsyre som p--toluensulfonsyre.

5 Esterificeringsmidlet er fortrinsvis eddikesyre, og man arbejder i nærværelse af en sur katalysator, fortrinsvis under eliminering af det dannede vand.

Hydrolysemidlet er fortrinsvis en alkalimetalbase såsom na- 10 trium- eller kaliumhydroxid, kaliumamid, kalium-tert.-butylat eller lithiumacetylid i ethylendiamin, og hydrolysereaktionen udføres fortrinsvis i en lavmolekylær alkohol som methanol eller ethanol.

15 De som udgangsprodukter benyttede forbindelser med formlen II er hidtil ukendte forbindelser. De kan fremstilles ved den fremgangsmåde, som er genstand for dansk patentansøgning 137/78, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man underkaster en forbindelse med formlen 20 · o 2 3 4 hvor L og R , R og R har samme betydning som i krav 1, indvirkning af en forbindelse, som vælges blandt forbindelserne med formlen R «CuLi, med formlen R^MgHal og med form- 1 i ^ 30 len R Li, hvor R har samme betydning som i krav 1, og Hal betegner et halogenatom, eventuelt i nærværelse af en katalytisk mængde cuprohalogenid, til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen II.

35 Forbindelserne med formlen - 3 -

DK 161333 B

R2 3

^ - R

5 . j· I r4 2 3 4 10 hvor L, R , R og R har samme betydning som ovenfor, der benyttes som udgangsprodukt ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, er normalt kendte forbindelser, som kan fremstil lesef ter den fremgangsmåde, som er beskrevet i de franske patenter nr. 2.082.129, nr. 1.550.974 eller nr.

15 2.201.287.

Forbindelserne med formlen 11^ R1 K2

^ OH

20 T -Is J. J. J ''CSCH u

A

OH

1 2 25 hvor L, R og R har samme betydning som i krav 1, kan også fremstilles efter en anden fremgangsmåde, som er beskrevet i den ovennævnte ansøgning, idet man underkaster en forbindelse med formlen • . ' i /

30 _^ON

•i J OSi(CH,)-,

35 · OH

1 2 hvor L, R og R har samme betydning som ovenfor, indvirkning af det kompleks, som består af lithiumacetylid og - 4 -

DK 161333 B

ethylendiamin, til opnåelse af den ønskede forbindelse med formlen 11^.

Forbindelserne med formlen 11^ 5 I? & " ^ 1. JL J sch,

κγγν 3 «C

io

OH

1 2 hvor Lf R og R har samme betydning som i krav 1, kan også fremstilles efter en tredje fremgangsmåde, som er beskrevet i ovennævnte ansøgning, idet man underkaster en 15 forbindelse med formlen • · ί p2' >JLXZ^^ • QH · 1 2 hvor L, R og R har samme betydning som ovenfor, indvirkning af et hydrolysemiddel til opnåelse af forbindelsen med 25 formlen -o 2 i OH 1 2 hvor L, R og R har samme betydning som ovenfor, som man behandler med et methylmagnesiumhalogenid til opnåelse af 35 den ønskede forbindelse med formlen II^.

• 5 -

DK 161333 B

Forbindelserne med formlen I har interessante farmakologiske egenskaber og navnlig en meget god progestomimetisk aktivitet. Dette gælder navnlig for forbindelserne med formlen I, hvor 17alpha-substituenten er en ethynylgruppe eller 5 en acetoxygruppe, og 17beta-substituenten er en hydroxy-gruppe eller en acetylgruppe. Forbindelserne med formlen I kan altså anvendes f.eks. til behandling af menorrhe, hy-permenorrhe, dysmenorrhe og lutealinsufficiens.

10 Desuden har visse produkter med formlen I og navnlig sådanne, hvor 17alpha-substituenten er et hydrogenatom eller en methylgruppe, og 17beta-substituenten er en hydroxygruppe, en aktivitet, som er en androgenantagonist- eller agonist-komposant.

15

De kan følgelig anvendes f.eks. for antagonisternes vedkommende i behandlingen af hypertrofi (adenom) og prostatacan-cer, hyperandrogeni, acne og hirsutisme og, for agonisternes vedkommende, i behandlingen af andropause, det adiposo- 20 genitale syndrom, funktionel metrorragi, fibrom og endome-triose samt i behandlingen af astheni, osteoporose, alderdomsfænomener og metaboliske forstyreeiser efter langvarig corticoterapi.

25 Alle disse ovennævnte egenskaber retfærdiggør anvendelsen af forbindelserne med formlen I som medikamenter, især brugen af dem, som er beskrevet i eksemplerne, og navnlig 11 beta-vinyl-17alpha-methyl-17beta-acetylestra-4,9-dien-3-on og 1lbeta-vinyl-17alpha-acetoxy-l7beta-acetylestra-4,9-di- 30 en-3-on.

Den nyttige dosis varierer i afhængighed af den lidelse, som skal behandles, og indgiftsmåden. Den kan f.eks. variere fra 0,1 mg til 10 mg pr. dag hos voksne ad oral vej.

Forbindelserne med formlen I benyttes ad oral, rektal, transkutan eller intravenøs vej. De kan benyttes i form af 35 - 6 -

DK 161333 B

uoversukrede eller oversukrede tabletter, oblater, kapsler, granulat, emulsion, sirup, stikpiller eller injicerbare vandige opløsninger eller suspensioner.

5 De hidtil ukendte forbindelser med formlen I kan benyttes til fremstilling af farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste en af disse forbindelser.

10 Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummiarabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegeta- 15 bilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler, diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.

Nedenstående bringes dokumentation for teknisk fremskridt.

20

Der sammenlignes med den nærmest liggende kendte teknik ifølge DK patentansøgning nr. 3222/74 i form af forbindelsen: O.

30 Progestogenreceptor i kaninuterus

Man indgiver på umodne kaniner på ca. 1 kg 25 microgram estradiol ad perkutan vej. 5 dage efter denne behandling aflives dyrene, og uterus udtages og homogeniseres i en stødpude af tromethamin 10 mmol, saccharose 0,25 M, HCl, pH

35 7,4. Homogenatet centrifugeres ved 105.000 G i 90 min. ved 0°C. Portioner af supernatanten inkuberes ved 0°C i et tidsrum t med en konstant koncentration (T) af den tritium- - 7 -

DK 161333 B

holdige forbindelse R (17,21-dimethyl-19-nor-4,9-pregnadi-en-3,20-dion) i nærværelse af voksende koncentrationer (0 -2500 x 10 9 M) af enten "koldt" R eller af "koldt" proge-steron eller af forbindelsen, som skal undersøges. Koncen-5 trationen (B) af bundet tritiumholdigt R måles derpå i hvert inkubat ved adsorption på kul-dextran. ("koldt" = strålingsinaktivt)

Beregning af den relative affinitet af bindingen 10 Beregningen af den relative affinitet af bindingen (ARL) er identisk for alle receptorerne:

Man tegner følgende to kurver: Procentsatsen B/T for bun det tritiumholdigt hormon i afhængighed af logaritmen til 15 koncentrationen af "koldt" referencehormon og B/T i afhængighed af logaritmen til koncentrationen af undersøgt "kold" forbindelse.

Man bestemmer den rette linie for ligningen: 20

Ln = (B/T max + B/T min) : 2 bu B/T max = % af bundet tritiumholdigt hormon for en inkubation af dette tritiumholdige hormon ved koncentrationen (T).

25 B/T min = % af bundet tritiumholdigt hormon for en inkubation af dette tritiumholdige hormon i koncentrationen (T) i nærværelse af et stort overskud af "koldt" hormon (2500 x 10~9 M).

30

Skæringspunkterne mellem den rette linie 1^^ og kurverne gør det muligt at bedømme koncentrationerne af "koldt" referencehormon (CH) og af den undersøgte forbindelse (CX), som med 50% inhiberer bindingen af tritiumholdigt hormon til receptoren.

DK 161333 B

- 8 -

Den relative affinitet af det undersøgte produkt eller ARL er givet ved formlen: ARL = 100 x CH/CX 5

De opnåede resultater er som følger efter 2 timers og 24 timers inkubation:

Forbindelse fremstillet ifølge eksempel 12 ARL: 2 h: 49 ifølge opfindelsen 24 h: 44 10

Forbindelse fremstxllet ifølge DK patent- ARL: 2 h: 23 ansøgning 3222/74 (fransk patent nr. 24 h: 7 2.235.949)

Konklusion ^5 Forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 12 udviser en affinitet, som er bedre end i tilfælde af sammenligningsforbindelsen. Da forbindelsen ifølge eksempel 12 er en repræsentativ forbindelse, må det antages, at den påviste affinitet udvises af alle ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen 20 fremstillede forbindelser.

Nedenstående eksempler 1-29 illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen, medens eksemplerne 30-31 illustrerer farmaceutiske produkter indeholdende forbindelser fremstil-25 let ifølge opfindelsen, og præparationerne illustrerer udgangsmaterialernes fremstilling.

30 35 i

-9- DK 161333 B

Præparation 1.

5-.( 1.2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-llg-phen.yl-17g-trimethyl-silyloxy-r73-cyanestr-9-en-3-on.

Man aætter 5 mg cuprochlorid HL 1,1 ml 1,17 M opløsning af 5 phenylmagnesiumbromid i.tetrahydrofuran. Man afkøler opløsningen til -15°G og tilsætter 430 mg 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5α,10α--epoxy-17a-trimethylsilyloxy-17g-cyanestr-9(ll)-en-3-on opløst i 2 ml tetrahydrofuran og omrører 1 time 45 minutter ved 0°C efter afsluttet tilsætning. Man hælder i en vandig ammoniumchloridopløs-10 ning og ekstraherer med ether. Man tørrer, inddamper til tørhed og får 503 mg råprodukt, som man omkrystalliserer af isopropylether til opnåelse af 366 mg af det ønskede produkt med smp. 184°C.

Præparation 2-9.

15 Idet man arbejder som i præparation 1, får man følgende produkter; 20 25 30 35

DK 161333 B

- 10 -

(D

P

> O VD C\J CD

^ CD <y\ CO

Ό D

a 1 <N I O <HSfi <H «Η cd l d in cdH cd cd cd a cd i s i lo HN>> -CO HHOO na o nå o cdHo in cd S l O cd S l c\i cd C— l vo +3 I I I P ftox S -PHea <i Ρ Η αχ |

CD H OX O ON I Φ I N I Φ I S

0 SS II O β Η OHH OHH II

p cd ah cd A i il cd s i d il cd S I d X I O I *-> I O S ΙΟ SO I β SO '-v β ^ β S S3 /^0) x i /-n-h x i m

Ό HAX O HH o ΚΛ HOOmm H>Otn H

O S I O tn ^ I Η H S I Η I H S I Η I O

β H oxH β S3 -HcaXd ϋ Η αχ S β O Η αχ S d S3 Ρ *dH SO CM Ό Η Η Ο te Ό Η Η Φ S3 Ό Η Η Φ Ο

+> β Η Η I Ο β Η ·Η I Ο βΗΗΙϋ β Η Η I

β cd ι ηm cd i μtn cd ι μο» cd ι ωcn *>

Η Λ SM I « Λ SH I - Λ SH I « Λ SH I O 'SR

W Ρ X H fi 'SR Ρ X S d iR Ρ X S P "3R 43 X XW in φ o s® m ΦΟΛΦίη φολ-pis φ o ,β P m co 1 β,β I » I ΡΡ I » I dP Μ ~ I h-P «Η »

C\l*dPO\ O CM Ό OO'i O CM Ό Φ Φ O CM Ό Φ Φ CM O

• >* φ i w o *·>ι8 i ^ » s B d—' o »>)S d 'o-' Η Λ S d m Η Λ H d HflHCd m H d Ή (d · o

W ι HP OP - W I dPOPO W i β SOP « w i β >1 AO P CM

lapracM cm lapwcM tn lapocM h i ap o scm tnmp φ a +| mm ι φ a +| mm ι i a +l mm ι i w a +|

ti II II II

φ β φβ φβ φβ Η S Ρ ΗΘΡ ΗΘΡ Η Β Ρ ed η μ cdH ω cd η ω cd η ω ρ β φ ρ β ω ρ β φ ρ β φ ®Pd φρ β φρ d ΦΡβ ο ι cd ο ι cd ο ι cd oicd cd a s cd a s cd a s cd a >>

ISO ISO ISO ISO

^>H I Η I ^H I ••''Ή I

Η ι αχ η ι αχ Η I αχ Η I αχ s >>s s ss s ss s ss d

Η X Η β Η X Η β Η X Η β Η X H O

Ό O I O *doio TJOIO xjoii β A S I β A S I β A S I βΑ sm cdoxm cd φ xm cd φ xm cd φ X i Λ I O I Λ I O I Λ * O I Λ I O fi p panβ pane pane pan® λ oos® φο s® ©os® φο s

β I Η Η I. IHHI IHHI IHHI

*o CM •>H<^"'> CM •Ή''"' CM *-H^> CM »H^-^ o - a cq h » a μη »awH »aran

β h m H H H m H H H m H H H m H H

p >-✓ S— ^ S— ^ S%-/ N— S'-' w ΐΗΛσι Ι«ΗΛσι I Η Λ O' I ΗΛΟΙ w m cd ρ i mcdP i mcdp i mcdP ι β cd b(

TJ

P

Bill p ® s s Η β β β W Η Η φ cd μ μ β SO Φ Φ hO HH β β

cd SS V) hO

Β AO cd cd Η Ό οβ Sti Β Ό

SH β Λ HH HH

AS AS SS SS

oo οβ oo do β β ΜΗ Φ Ρ Η β ΑΛ ΗΜ ΡΛ >Λ

-11- DK 161333 B

Φ P £ tt * "tt

> & CM <f <M

,Ω CTi σ> CTv •d

P

«Hil «Η «Η «Η I I

cdHco. cd I β cd I cd'-'QX

iHtS I H O a HN

Η β H O Η ί>» S>> I O HN o H O

Cd φ I 00 Cd X HIO CM CdHI VO Cd β I

ρ p p, !>> in Ρ O «Η I H -PICQ. ro Ρ Φ S

,Χ Φ O X I Φ ,β W β I OHS I Φ -Η X + |3 O β O O Ρ Η Φ O >>H _ ΟΛΟ •d Cd Ptr-i C II Cd Φ >» I II Cd N I β II cd -P Η β 11 o i o >> o i s Λ σ> i β^ο i i ►» o h /λΜΗ I ^ ρ-· I Ρ I <"> '-n Φ X I ^ ^(MH I ^ p η *h ή tc\ ro πρ,φβ ro Hi oro ro hwhio ro

P >> I Μ I H >> I SP H k*» I Η I H !* I W I H

β -H CQ.H β o -H 00.-H W O -H CQ. >, β O *H <Ώ-Η β O

iH fl Η X Φ ffi -dl—ΙΡΦ ffi *0 Η Η Φ tC drj M æ ro ΛΗΛ I O β Η Ρ β O β Η ·Η I O d H I ° cdi-pcr> cd t i cd cd i w σ\ cdj-pc^ i} >, Φ I ϋ - ,β >> a >»0 » iJ Ιϋ * Λ S Φ I O ·> P XS βΟ "JR iRNOO ^ Ρ X >i βΟ tt Ρ X S U> tt Φ 0-HPM3 η* ' Φ OH I O η* Φ ΟΛ+Ό ΙΟ Φ OHPO -tf | β β Mm - I β I 0Q.H - I β -P CQMD - | β β CQ ΙΟ »

ΠΙΌΡΦΗ O CM'dHt^-CM O CM Ό Φ Φ H O CM Ό Ρ Φ CM O

• XI Λ '-'O - ίχ,Η ^ *XØ β ^ ‘X I β

Hi a el · in Hi β i · o η .β h cd · o ηλ«λ · Λΐη — I n- >» Ρ,Ο P * W i φ >, ρ,ο P CM W I β >, 0,0 p ro Y I NX ftO P -

IdHOaCM CM, I SiMBW , IdPOgCM I SHOgN CM

ro lo i i co a +| toinfto ra a +| ro in ι i n a +| ro in ι I co a +1

II II II II

Φβ φβ Φβ Φ P

Η a-P HØ-P HgP HØ-P

cd Η Μ cd Η W Cd Η CO Cd *Η W

Ρ β Φ Ρ β Φ Ρ Ρ Φ Ρ Ρ Φ ΦΡ β ΦΡ β ΦΡ β Φ-Ρ £ ο I cd ο I cd ο I cd old cd a >> cd a >> cd a !x cd a >> ιno ιn ο ιno ixo

I ''"Η I Η I *H I

H I CQ. H I COL Η I CQ. H 1(0.

>» !>,X- >s |>,X~ _ >> i>>tS _ >> frtV

Η XH β Ή Xrl β H Hrl β jkH β Ό o i o d ο ι ο ti ο ι ο do ι ο

β P,fr I βΛΧΙ CftM SS* frJL

<d Φ xm cd φ cd φ xm cd Φ xm Ρ,βίοι λ ι o i i ι o ι Λ ι o i x panβ p a η β pane pand 3 ΦΟ ΧΦ ΦΟΧΦ ΦΟ ΧΦ ΦΟ ΧΦ

•d ι Η Η I I Η Η I I Η Η I I Η Η I

Ο CM ·. ·Η *—' CM »Η'—^ CM ** *Η - CM ·* Η ' s

β -.aeon ·> a ιο η »aoH »a«H

Ρ Η in Η Η Η in Η Η Η in rH pH rH in Η rH

μ ^ ί^,^- sv ^ ^ · w ι <Hicn ι nicri i<Hi(^ fi rocdp ι m cd ρ i rocdP ι rocdp ι cd 9 i a. §

I I *H

I H-d S CQ

Φ ί>>·Η 3 Φ β β s ή δ

bO Φ ο CO QO

cd Λ U © Cd

SS grå 5 S

XS Μ P Cd b ρ,ο op S β Οβ iJW Η Ό ©xl β Ρ Ρ Φ >>·Η *Η *Η Ρ,Β Φβ NØ iø 03 S bO βΟ ΡΟ

cop I cd Φ β IP

Η CQ Ρ,β WiJ CM fi ;

-12- DK 161333 B

Præparation 10.

3-(l,2-ethandiyl)-aoetal af 5a.l7i3-dihydroxy-llg-.methylestr-9-en-3-on (17-benzoat).

Man indfører ved 0°C 4,6 ml af en 2,2 M opløsning af methyl-5 lithium i ethylether i en suspension indeholdende 955 mg cuproiodid i 5 ml ether.

Til den således opnåede opløsning sætter man 436 mg 3-(1,2--ethandiyl)-acetal af 5a,10a-epoxy-17P-hydroxyestr-9(ll)-en (17--benzoat) og 2 ml tetrahydrofuran. Man omrører reaktionsblandingen 10 i 35 minutter ved 0°C, hælder i en vandig ammoniumchloridopløsning og ekstraherer derpå med ether. Man tørrer, inddamper til tørhed og får således 460 mg af det ønskede produkt.

H.M.R.spektrum (60 MHz): 18 CH, 67 Hz 15 11 CH, 63-71 Hz 11 H, 180 Hz.

Præparation 11-13.

Idet man arbejder som i præparation 10, får man følgende pro- 20 dukter: 25 30 35

-13- DK 161333 B

p vo

P ^R. - P

> O CO t" P O CT\ •d h

«Η O <H

cd · in cd i I (d« * oa _ HOO ts cm His o

COD- I H HH I H CdH I CM

P H QQ. VD CdlQQ. I P I β H

Φ II· I Ρ H S- Φ H O

0 Η H Φ f>»H II O >» I II

p cd >> ι β n o β ι β φ β in X i p so cd φ iso i o i ^ 3 ^>+3 £ i ^ i ρ χ i tn ~p β m •d η φ o tn m Hftom η η ft® h

O ►» I Η I H SIHI O Sil O

β H QQ. S β O -HcaSfi W *rjca<T\ {rj

P dHHO K ΌΗΗΦ O tiH 1^ O

P β Η *H I U β Η ·Η 1 β Η β Ρ 3 cd I wc\ cd i wcr\ * cd i P cd «

H A SH I - A SH ΙΟ iR ί StOOO iR

CO P i?Sh iR P i?SW vO p « φ NO in ®opp m ΦΟίΡιο * φ o s β co «tf 1 β P CO ·> I β P W CO O ι β χ φ co ·*

CM *d Φ Φ O CM Ό Φ Φ H (\lfl OflH O

"SS (h »SS β ^ ‘S^h I v—'

ηΛ·η cd in Ηί·Η cd · o Hids · o w I β SO Q ·> W I β s ftO Q CM v i. 5?H ftO P CM

lapocM cm i apoøcM +1 i a A^ Θ cm +1 min i i a +| min i i w a min ι i w a

II II

φ β φ β Η ΒΡ Η ΒΡ Η

Cd ·Η Μ cd η w cd I

ρβφ ρβφ Ρβ ΦΡβ ΦΡβ ΦΟ ο i cd ο i cd oil cd a is cd a S cd cam

ISO ISO I s- I

*->H I ^H I β Η I oa η I ca Hi® Η^Ηβ ·Η^Ηβ H I^CTi

•d ο ι o -doio do I

fiftSI C ftM β ft p cd φ Xm cd®xm co®pp X λ i o i βίοι p ι m cd 3 pand p an β p a φ o

•d ΦΟ S® ΦO S« ΦO >>N

Ο IHHI IHHI I Η X β β CM CM •Ή*'"'' CM ·> Ο Φ p -a ran *a wh ·> a β p

Ml HtnHH H in H H Hint) I

aw S.W w >>w w tsts l<HPCT\ Ι«ΗΡσ* I <ΗβΗ cdj mcdPi mcdPi m cd ι w W •d ϊο Å £ %

s s I

P Η Λ Φ "ft ft

•H *H *H

•d Ό Ό S S 0

3P 3 P PP

•η cd Η cd *h cd β β β β Α β Ρ ft Ρ ft f, ft Η 3 *η Ρ Η 3 β ο β Ο β ο

. 14 - DK 161333 B

Præparation 14« 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5«-hydroxy-llg-tert.-butyl-r7a-tri-methylsilylox.v-173-cyanestr-9-en-3-on.

Yed -50°C sætter man 6 ml tert.-butyllithium til 0,81 g 5 kompleks af <3imethylsulfid og kobberbromid i suspension i 5 ml tetrahydrofuran. Man tilsætter 10 ml tetrahydrofuran og efter 15 minutters forløb 0,840 g 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5oc,10a-epoxy--17a-trimethylsilyloxy-17P-cyanestr-9(ll)-en-3-on opløst i 10 ml tetrahydrofuran. Man holder reaktionsblandingen ved -25°C i 16 ti-10 mer, hælder den i en vandig ammoniumchloridopløsning og ekstrahe-rer med ether. Man tørrer, inddamper til tørhed og får således 0,942 g af det ønskede produkt, = -58° +3° (c = 0,3$, CHCl^).

Præparation 15.

15 3-(l.2-ethandiyl)-acetal af 5«-h.vdroxy-llg-methoxyvin.vl-17a-tri-meth.vlsil.vloxy-178~o.vanestr-9-en-3-on.

Trin A: Fremstilling af en opløsning af methoxyvinyllithium.

Man opløser 1,8 g methoxyethylen i 10 ml tetrahydrofuran.

Til den fremkomne opløsning sætter man ved -70°C 16 ml af en 0:,88 M 20 opløsning af tert.-butyllithium i tetrahydrofuran. Man holder derpå den fremkomne- opløsning ved -10°C i 30 minutter.

Trin Bt 3-(l,2-ethandiyl)-aoetal af 5a-hydroxy-113-methoxyvinyl- -17a-trimethylsilyloxy-173-cyanestr-9-en-3-on.

Man sætter ved -40°C den i trin A fremstillede opløsning 25 til en suspension af 1,4 g kompleks af dimethylsulfid og kobber- bromid i 5 ml tetrahydrofuran. Til den fremkomne opløsning sætter man 1,3 g 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a,10a-epoxy-17a-trimethyl- silyloxy-17P-cyanestr-9(ll)-en-3-on opløst i 5 ml tetrahydrofuran.

Man holder reaktionsblandingen 90 minutter ved -10°C, hælder i en 30 vandig ammoniumchloridopløsning og ekstraherer med ether. Man tørrer, inddamper til tørhed og får 1,3 g af det ønskede produkt, cc2° = -56° +2° (c = 0,4$, CHC13).

Præparation 16.

35 5-(1.2-ethandiyl)-aoetal af 5a-hydroxy-113 -allyl-17a-trimethylsilyl-oxv-17g-oyanestr-9-en-3-on.

Trin A: Fremstilling af en opløsning af allyllithium.

Man opløser 26,8 g allylphenylether i 75 ml ether. Man hælder ved -15°C denne opløsning i en suspension af 5,6 g lithium i 150 ml tetrahydrofuran.

- 15 - DK 161333 B

Trin 33: 3-(l,2-ethandi.yl)-acetal af 5oc-hydroxy-lip-allyl-17<x-tri-methylailyloxy-173-cyanestr-9-en-5-on.

Man sætter ved -78°C 83 ml af den i trin A fremstillede opløsning af allyllithiun til en suspension indeholdende 5,15 g kon-5 pleks af dimethylsulfid og kobberbromid i 20 ml tetrahydrofuran.

Efter 15 minutters forløb ved -7Q°D tilsætter man den således opnåede opløsning 4,13 g 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a,10a-epoxy--17a-triirethylsilyloxy-17P-cyanestr-9(ll)-en-3-on opløst i 20 ml tetrahydrofuran. Efter 30 minutters forløb hælder man i en vandig 10 ammoniumchloridopløsning og ekstraherer med ether. Man tørrer, 20 inddamper til tørhed og får 4,2 g af det ønskede produkt, α ^ = -52° +2° (c = 0,6$, CHC13).

Præparation 17.

15 3-(1.2-ethandi.vl)-acetal af 5a-hydroxy-113-o-methoxyphenyl-17«--trimethylsilyloxy-173-oyanestr-9-en-3-on.

Idet man arbejder som i præparation 1 ud fra 3-(l,2-ethan-diyl)-acetal af 5a,10a-epoxy-17a-trimethylsilyloxy-173-cyanestr--9(ll)-en-3-on og o-methoxyphenylmagnesiumbromid, får man den øn-20 skede forbindelse med et udbytte på 86$, a2^ = -16,5° +1° (c = 0,55$, chci5).

Præparation 18.

3-(l.2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-llg-p-fluorphenyl-17a-tri-25 meth.ylsilyloxy-17g-cyanestr-9-en-3-on.

Idet man arbejder som i præparation 1 ud fra 3-(l,2-ethandiyl)--acetal af 5a,10a-epoxy-17oc-trimethylsilyloxy-173-cyanestr-9(ll)--en-3-on og p-fluorphenylmagnesiumbromid, får man den ønskede forbindelse i et udbytte på 90$. Smp. 166°C, a2£ = -7,5° ±2° (c = 0,5$, 30 GHC13).

Præparation 19.

5-(l«2-ethandlyl)-acetal af 5α.10a-epoxy-173-hydroxy-18-methylestr--9(11)-en-3-on» 35 Man opløser 4,68 g 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 173-hydroxy- -18-methylestra-5(l0),9(ll)-<3ien-3-on (fremstillet efter fremgangsmåden ifølge belgisk patentskrift 632.347) i 200 ml metkylenchlorid. ; Man afkøler den således opnåede opløsning til 0°C, tilsætter nogle | dråber pyridin og 22 ml af en 0,75 M opløsning af hexafluoracetone-hydroperoxid. Man omrører i 30 minutter, hælder i en vandig opløsningj

' 16 ' DK 1613 3 3 B

indeholdende natriumthiosulfat og natriumhicarbonat, ekstraherer med ether, inddamper til tørhed og får 2 g af det ønskede produkt.

Præparation 20.

5 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5oc-hydroxy-llg-vinyl-173-hydroxy-18--methylestr-9-en-3-on.

Idet man arbejder som i præparation 1 ud fra 16 ml af en opløsning af vinylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran (13,6 mmol) og 1,5 g 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a,10oc-epoxy-17P-hydroxy-18-methyl-estr-9(ll)-en-3-on, får man 0,98 g af det ønskede produkt.

Præparation 21.

3-(l»2-ethandiyl)-acetal af 17-benzoat af 5g«17E-dihydroxy-llg--ethylestr-9-en-3-on« 15 Man indfører ved -20°C 14 ml af en 0,43 M opløsning af ethyl- lithium i ether i en suspension indeholdende 570 mg cuproiodid i ethylether. Derpå tilsætter man 872 mg ΓΤβ-benzoat af 3-(l,2-ethan-diyl)-acetal af 5a,10a-epoxyestr-9(ll)-en. Man lader temperaturen stige til 0°C, hælder reaktionsblandingen i en vandig ammoniumchlo-20 ridopløsning, ekstraherer med e-ther, tørrer og afdamper opløsningsmidlet under formindsket tryk. Der fås således 966 mg af det ønskede produkt.

Præparation 22.

25 3-(l.2-ethandiyl)-aoetal af 5a.l7g-dihydroxy-llg-ethyl-r7a-ethyn.vl-estr-9-en-5-on.

Man opløser 2,3 g 3-(l,2-etfcandiyl)-acetal af 5oc-hydroxy--Ιΐβ-ethy1-17β-cyan-17α-trimethyIsilyloxyestr-9-en-3-on (fremstillet 1 præparation 11) i 50 ml ethylendiamin. Til den således opnåede 30 opløsning sætter man 2 g kompleks af lithiumacetylid og ethylendiamin, Man omrører ved stuetemperatur i 19 timer. Man tilsætter atter 2 g kompleks af ethylendiamin og lithiumacetylid og omrører 1 time ved stuetemperatur, derpå 1 time 45 minutter ved 45°C samt 15 timer ved stuetemperatur. Man tilsætter yderligere 1 g kompleks af ethy- 35 lendiamin og lithiumacetylid og opvarmer 1 time til 45°C, tilsætter atter 1 g kompleks og opvarmer 30 minutter til 40°C, Man hælder i isvand og ekstraherer med ether. Man tørrer, inddamper til tørhed og får således det ønskede produkt, som man umiddelbart benytter i det næste trin.

- 17 - DK 161333 B

Præparation 23 til 34»

Idet man arbejder som i præparation 22, fås følgende produkter: _Ud gangs produkt _Slutprodukt_ 5 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a-hy droxy-llp-propy 1-Ι7β- -5 α,17β-dihyd roxy-ΙΙβ-propyl- -cyan-17a-trimethylsilyloxy- 17a-ethynylestr-9-en-3-on

estr-9-en-3-on smp. 170°C

3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5 a-hyd roxy-ΙΙβ-isopropyl- 5a,17β-d ihyd roxy-ΙΙβ-is opropyΙ- ΙΟ -17P-cyan-17a-trimethylsilyl- -17a-etfcvnyletsr-9-en-3-on

oxyestr-9-en-3-on smp. 175°C

3-(l»2-ethandiyl)-acetal af 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-llp-decyl-17P- 5a,17p~dihydroxy-llp-decyl- -cyan-17a-trimethylsilyloxy- -17a-ethynylestr-9-en-3-on estr-9-en-3-on Rf = 0,27 (petroleumsether og etbylacetat (6:4)) 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-llp-vinyl-17p- 5a,17p-dihydroxy-llp-vinyl- -cyan-17a-trimethylsilyloxy- -17a-ethynylestr-9-en-3-on

estr-9-en-3-on smp. 160°C

3-(l,2-ethandiyl)-aeetal af 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 20 5a-hydroxy-ΙΙβ-isopropenyl- 5a,17P-dihydroxy-llp-isopropenyl- -17p-cyan-17a-trimethylsilyl- -17a-ethynylestr-9-en-3-on

oxyestr-9-en-3-on smp. 193°C

3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-lip-allyl-17P-cyan- 5a,17P-dihydroxy-lip-allyl-17a--17a-trimethylsilyloxyestr- -ethynylestr-9-en-3-on -9-en-3-on 25 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-llp-bepzyl-17p- 5a,17p-dihydroxy-lip-benzyl-l7a- -cyan-17a-trimethylsilyloxy- -ethynylestr-9-en-3-on

estr-9-en-3-on smp, 152°C

3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 3-fl,2-ethandiyl)-acetal af 5a, 30 5a-hydroxy-lip-(p-methoxy- 17β - dihydroxy-ΙΙβ-(p-methoxy- phenyl) -17β -cyan-17a-t rime - pheny 3}-17a-e thyny les t r-9-en-3 -on

thylsilyloxyestr-9-en-3-on smp. 150°C

3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 3-(l»2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-lip-(2-thienyl)- 5a,17p-dihydroxy-llp-(2-thienyl)- -17p-cyan-17a-trimethylsilyl- -17a-ethynylestr-9-en-3-on

^ oxyestr-9-en-3-on smp. 140°C

3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-ΙΙβ-(o-methoxy- 5a,17β-d ihyd roxy-ΙΙβ-(o-meth oxy- phenyl )-17P-cyan-17a-tri- pheny l}-17a-ethynylestr-9-en-3-on methylsilyloxyestr-9-en-3-on

-18- DK 161333 B

_Udgangsprodukt _Slutprodukt_ 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5 α-hy d r oxy-11β-(p-fluorpheny1)- 5 a,17 β-d ihyd roxy-11β-(p- -17β-cyan-17a-trimethylsilyloxy- -fluorphenyl)-17a-ethynyl- estr-9-en-3-on estr-9-en-3-on 5 3-(l,2-ethandiyl)-aeetal af 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-l^-phenyl-0^- 5a,l^-dihydroxy-l^-phenyl- -cyan-17a-trimethylsilyloxy - -17a-ethynylestr-9-en-3-on estr-9-en-3-on

Præparation 35.

3-(l«2-ethandiyl)-acetal af 5««17a-dihydrox.y-113-eth.yl-r7g-acetyl-estr-9-en-3-on.

Man indfører 1 g 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-l^--ethyl-17β-eyan-17a-trimethylsilyloxyestr-9-en-3-on i 8,8 ml 0,98 M op løsning af methylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran. Man opvarmer til tilbagesvaling i 19 timer. Man hælder i en vandig ammoniumchlo-ridopløsning, ekstraherer med methylenchlorid, tørrer, inddamper til tørhed og får 904 mg af det ønskede produkt med smp. 166-168°C.

Præparation 36.

20 —7- 3-(1.2-ethandiyl)-aoetal af 5a«17a-dihydroxy-113-phenyl-r73-aoetyl-estr-9-en-3-on*

Man inddamper 7 ml af en 0,98 M opløsning af methylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran, idet man afdestillerer 3,9 ml tetra- hydrofuran. Man tilsætter 240 mg 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a-2 5 -hydroxy-llβ-phenyl-17β-cyan-17a-trimethylsilyloxyestr-9-en-3-on.

Man opvarmer til tilbagesvaling i 5 timer 3° minutter, hælder i en vandig ammoniumchloridopløsning, ekstraherer med methylenchlorid, tørrer, inddamper til tørhed og får 252 mg af det ønskede produkt med smp. 159-162°0.

30

Præparation 37.

3-(1.2-p-thandiyl )-acetal af 5a«10a-epoxy-r7a-methyl-173-acetylestr--9 (ll)-ei-3-on

Man indfører 10 g 3-(1,2-ethandiyl)-acetal af 17a-methyl- 35 -17β-acetylestra-5(10), 9(ll)-dien-3-on, fremstillet efter fremgangsmåden ifølge fransk patentskrift 2,149.302, i en opløsning af 0,5 ml pyridin i 240 ml methylenchlorid. Man afkøler til 0°C og tilsætter 40 ml af en opløsning af hexafluoracetone (30 mmol), og man hælder efter 10 minutter i en vandig opløsning af natriumthiosulfat og natriumbicarbonat. Man ekstraherer med methylenchlorid, tør-

-w- DK 161333 B

rer, inddamper til tørhed, krystalliserer af isopropylether og får 8,2 g af det ønskede produkt.

Præparation 38.

5 5-(1.2-ethandiyl)-aoetal af 5a-hydroxy-113-vin.vl-17a-methyl-17g--acetylestr-9-en-3-on.

Ved -40°C sætter man 150 mg cuprochlorid til 17,6 ml opløsning af vinylmagnesiumbromid· Derpå tilsætter man 4 g 3-(l,2-ethan~ diyl)-acetal af 5a,10a-epoxy-17a-methyl-17P-acetylestr-9(11)-en-3-10 -on opløst i 15 ml tetrahydrofuran. Efter 2 timer ved -40°C hælder man reaktionsblandingen i en vandig ammoniunchloridopløsning og eks-traherer med ether, og man tørrer, inddamper til tørhed, krystalliserer af isopropylether og får således 2,68 g af det ønskede produkt.

15

Præparation 39.

5-(1.2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-113-yinyl-17a-hydroxy-173--acetylestr-9-en-3-on.

Man indfører 1,4 g 3-(1,2- ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-20 -llp-vinyl-17P-cyan-17a-trimethylsilyloxyestr-9-en-3-on i 16 ml af en 2 M opløsning af methylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran.

Man opvarmer til tilbagesvaling i 17 timer, hælder i en vandig am-moniumchloridopløsning og ekstraherer raed ether. Man inddamper til tørhed og får således 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-lip-25 -vinyl-17a-hydroxy-17p-acetylestr-9-en-3-on.

Præparation 40.

3-(1.2-ethandiyl)-aoetal af 5a-hydroxy-113-methyl-17a-trimethyl-sll.vloxy-173-cyanestr-9-en-3-on.

30 Man sætter 30 mg cuprochlorid til 3 ml af en 1,45 M opløs ning af methyllithium i ether ved -70°C. Man omrører i 15 minutter, tilsætter 0,86 g 3-(l*2-ethandiyl)-acetal af 5a,10a-epoxy-17oc-tri-methylsilyloxy)-17P-cyanestr-9(ll)-en-3-on opløst i 5 ml tetrahydrofuran, omrører i 30 minutter ved -70°C, dernæst 1 time ved -30°C 35 samt 2 timer ved 10°C. Man hælder i en vandig ammoniumchloridopløsning, ekstraherer med ether, tørrer, inddamper til tørhed, chroma-tograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af benzen og ethylacetat (7*3) og får det forventede produkt. Smp.

165°C, a2£ = -5l·0 +2,5° (c = 0,5#, CHC13).

ET.M.R.spektrum (CDCl^): 18-CH^: 64 Hz, 11-CH^: 64-71,5 Hz, 11-H: 192 Hz, ketal: 240 Hz, OH: 257 Hz, SiMe^J 12,5 Hz.

-20- DK 161333B

5 Præparation 41.

3-(1.2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydrox.y-113-propyl-17a-methy 1-173--hy d roxy e s tr-9-en-3 -on«

Man opløser 1,5 g 3-(1,2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy--lip-propyl-17a-trimethylsilyloxy-17P-cyanestr-9-en-3-on (fremstil-10 let i præparation 2) i 50 ml ethanol, tilsætter 5 ml natriumhydroxidopløsning, omrører i 30 minutter ved 20°C, hælder i vand, ekstrahe-rer med ether, tørrer og inddamper til tørhed.

Man optager resten i 5 ml tetrahydrofuran, tilsætter 30 ml af en 1 M opløsning af methylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran, op-15 varmer til tilbagesvaling i 8 timer, inddamper, holder ved 20°0 i 15 timer, hælder i en vandig ammoniumchloridopløsning og ekstrahe-rer med ether. Man tørrer og inddamper til tørhed. Man behandler resten en gang mere med magnesiumderivatet som ovenfor og får endelig 1,3 g af det forventede produkt.

20

Præparation 42-49.

Man arbejder som beskrevet i præparation 41 ud fra de nedennævnte forbindelser og får de tilsvarende 17a-methyl-173-hydroxy-forbindelser.

25 _Udgangsforbindelse_ _S lutf orbind else_ 3-(1,2-ethandiyl)-acetal af 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-ll£-isopropyl-17a- 5ct-hydroxy-lip-isopropyl-17a- -trimethylsilyloxy-17P-cyan- -methyl-173-hydroxyestr-9-en- estr-9-en-3-on -3-on (framstillet i præparation 3) 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-lip-decyl-17a-tri- 5a-hydroxy-113-decyl-17oc-methyl- methylsilyloxy-173-cyanestr- -173-hydroxyestr-9-en-3-on -9-en-3-on (fremstillet i præparation 4) 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 35 5a-hydroxy-llp-isopropenyl- 5a-hydroxy-lip-isopropenyl-17a- -17a-trimethylsilyloxy-17P- -methyl-17P-hydroxyestr-9-en- -cyanestr-9-en-3-on 3-on (fremstillet i præparation 6) 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-llp-allyl-17a-tri- 5a-hydroxy-llp-allyl-17a-methyl- methylsilyloxy-17p-cyanestr- 173-hydroxyestr-9-en-3-on -9-en-3-on (fremstillet i præparation 16)

' 21 ' DK 161333 B

_Udgangsforbindelse Slutforbindelse_ 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-llp-vinyl-17a-tri- 5a-hydroxy-lip-vinyl-17a:-methyl- methylsilyloxy-17P-cyanestr-9- -17p-hydroxyestr-9-en-3-on -en-3-on 5 (fremstillet i præparation 5) 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a-hyd roxy-llp-(p-methoxyphe- 5a-hydroxy-llp-(p-methoxyphe- nyl)-17a~trimethylsilyloxy- nyl)-17a-methyl-17P-hydroxy- -17 β-cyane a t r-9-en-3-on e s t r-9-en-3-on (fremstillet i præparation 7) ^ 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5 α-hy d r oxy-ΙΙβ -benzyl-17a- 5 a-hy d roxy-ΙΙβ -benzy 1-17 a- -trimethylsilyloxy-17p-cyan- -methyl-17β-hydroxyestr-9-en- estr-9-en-3-on -3-on (fremstillet i præparation 8) 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 3-(3*2-rethandiyl)-acetal af 15 5a-hydroxy-l^-(2-thienyl)- 5a-hydroxy-lip-(2-thienyl)- -17a-trimethylsilyloxy-17{3- -17a-methyl-17β-hydroxyestr- -cyanestr-9-en-3-on -9-en-3-on (fremstillet i præparation 9)

Eksempel 1« 20 17' -benzoatet af llg-methyl-173-hydroxyestra-4.9-dien-3-on.

Man indfører 905 mg 17-benzoat af 3-(1,2-ethandiyl)-acetal af 5«,17P-dihydroxy-lip-methylestr-9-en-3-on (fremstillet i præparation 10) i 6 ml 95^*9 ethanol. Man tilsætter 400 mg "Redex CF" (R)--harpiks og opvarmer til tilbagesvaling i 1 time. Man suger fra, 25 inddamper en del af filtratet, optager i methylenchlorid, vasker med saltvand og tørrer. Der fås efter inddampning til tørhed og omkrystallisation af isopropylether 640 mg af det ønskede produkt med smp. 134°C.

30 Eksempel 2.

llg-ethyl-173-hydroxyestra-4.9-dien-3-on.

Til 966 mg 17-benzoat af 3-(1,2-ethandiyl)-acetal af 5α,17β--dihydroxy-ΙΙβ-βthylestr-9-en-3-on (fremstillet i præparation 21) sætter man 1 ml natriumhydroxid opløsning, 15 ml 95#’s ethanol og 35 l ml vand. Man omrører ved 20°C i 4 timer, syrner, ekstraherer med methylenchlorid og behandler med sulfonharpiks ("Redex CF")(R) i 95%'s ethanol, idet man opvarmer til tilbagesvaling i 30 minutter. Man suger fra, inddamper, optager i methylenchlorid, vasker, tørrer, inddamper til tørhed, chromatograferer over silicagel (eluerings-middel: chloroform og ethylacetat (9:1)) og isolerer således 440 mg af det ønskede produkt, a2§ - 127° +3° (c = 0,6#, chloroform).

j ί

' 22 ' DK 161333 B

Eksempel 3.

17-benzoatet af llP-phenyl-173-hydrox.yestra-4i9-dien-3-on.

Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra 168 mg 17-benzoat af 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5α>17β-ά^άΓοχ;$τ-11β-ρ]3Θη;7ΐβθ^-9-5 -en-3-on (fremstillet i præparation 13), får man 144 mg af det ønskede produkt med smp. ca, 140°C og oc2^ = +139,5° +3,5° (c = 0,5$, chloroform).

Eksempel 4« 10 llg-phenyl-17g-h.ydroxyestra-4«9-dien-3-on.

Man sætter 0,3 ml natriumhydroxidopløsning til en opløsning indeholdende 125 mg ΓΖβ-benzoat af l^-phenyl~17P-hydroxyestra-4,9--dien-3-on i 3 ml 45$’s ethanol. Man holder reaktionsblandingen under omrøring i 1 time. Derpå hælder man i en 1 U saltsyre og ekstra-15 herer med chloroform. Man inddamper til tørhed og får således 45 mg af det ønskede produkt, a2^ = +144° +3° (c = 0,75$, chloroform).

Eksempel 5-8.

Man arbejder som i eksempel 1 og får følgende produkter: 20 Udgangsprodukt Slutprodukt 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af llβ-ethyl-17α-ethynyl-17β- . 5 a,17β-d ihy d roxy-11β-e thy1- -hy d roxy e s t ra-4,9 -d i en-3 -on

-17a-ethynylestr-9-en-3-on Smp, 177°C

(fremstillet i præparation 22) „20 (0>47^< 0HC1 ) = _Z02° +4° 25 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af llg-propyl-17a-ethynyl-^- 5a,l^-dihydroxy-l^-propyl- -hydroxyestra-4,9-dien-3-on

-17a-ethynylestr-9-en-3-on smp. 185°C

(fremstillet i præparation 23) „20 (0>5?ί) CHC1 , = _151ι5° i 3,5° 30 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af l^-isopropyl-17a-ethynyl-17g- 5 α, 17 β -d ihy d r oxy-ΙΙβ -is opr opy 1 - -hyd roxyes t ra-4,9-d ien -3 -on.

-17a-ethynylestr-9-en-3-on smp, 178°0.

(fremstillet i præparation 24) „20 (0>4?ί> 0H01 ) = -165,5° +4° 35 3-(1,2-ethandiyl)-acetal af l^-decyl-17a-ethynyl-^- 5a,^-dihydroxy-l^-decyl-17a- -hydroxyestra-4,9-dien-3-on -ethynylestr-9-en-3-on „20 (0 5?S 0H01 ) = -103» +3° (fremstillet i præparation 25) D ' ’ 3 —

- 23 - DK 161333 B

Eksempel 9.

llp-vinyl-17tt-ethynyl-17P-hydroxyestra-4«9-dien-5-on.

Man opvarmer til tilbagesvaling i 30 minutter en blanding af 2,85 g 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a,17a-dihydroxy-113~vinyl-5 -17a-ethyn^.pstr-9~en-3-on (fremstillet i præparation 26), 3 g "Redex CF"-harpiks og 200 ml 95$'s ethanol.

Man filtrerer harpiksen fra og afdamper opløsningsmidlet.

Man cbromatograferer på silicagel under eluering med en blanding af petroleumsether og ethylacetat (6:4) og får 2,02 g af det ønske-10 de produkt med smp. 125°C.

Eksempel 10.

113-vinyI-17o:-ethynyl-173-acetoxyestra-4,9-dien-5-on.

Man opløser 1,25 g llp-vinyl-17a-ethynyl-17P-*hydroxyestra-15 -4,9-c!ien-3“On i en opløsning indeholdende 18 ml eddikesyre, 3,75 ml trifluoreddikesyreanhydrid og 150 mg p-toluensulfonsyre, Man holder ved stuetemperatur i Ί time og hælder i vand, ekstraherer med ether, inddamper til tørhed og renser det opnåede produkt ved ehromatografi på silicagel under eluering med en blanding af ben-20 zen og ethylacetat (7:3) og får således 0,702 g af det ønskede produkt, a2^ = -81° +3° (c = 0,25$, chloroform).

Eksempel 11-16.

Idet man arbejder som i eksempel 9, fås følgende produkter: 25 Udgangsprodukt Slutprodukt 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 113-isopropenyl-17a-ethynyl-173-

5a,173-dihydroxy-113-isopropenyl- -hydroxyestra-4,9-dien-3-on -17<x-ethynylestr-9-en-3-on smp, 190°C

(fremstillet i præparation 27) 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 113-allyl~17a-ethynyl-173- 30 5a,173^-dihydroxy-113-allyl- -hydroxyestra~4,9-dien-3-on

17a-ethynylestr-9-en-3-on smp. 167°C

(fremstillet i præparation 28) 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 113-benzyl-17a-ethynyl -17β- 5a,173-dihydroxy~llp-benzyl- -hydroxyestra-4,9-dien-3-on

-17a-ethynylestr-9-en-3-on smp. 179°C

35 (fremstillet i præparation 29) 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 113-(p-methoxyphenyl)-17a-ethy- 5a,17P-dihydroxy-113-p-methoxy- nyl-17P-hydroxyestra-4,9-dien- phenyl-17a-ethynylestr-9-en-3-on -3-on

(fremstillet i præparation 30) smp. 200°C

-24~ DK 161333 B

_Ud gangs produkt_ _______Slutprodukt_ 3-(1,2-ethandiyl)-acetal af lip-(2-thienyl)-17a-ethynyl-17P- 5a,17P-dihydroxy-llp-(2-thienyl)--hydroxyestra-4,9-dien-3-on

-17a-ethynylestr-9-en-3-on smp. 209°C

(fremstillet i præparation 31) 5 3-(l,2-etkandiyl)-acetal af lip-(o-methoxyphenyl)-17a-ethynyl- 5 α, 17 β -d ihy d roxy-ΙΙβ-(o-me t h - -17 β-hyd roxye s tra-4,9-d i en-3-on oxyphenyl)-17a-ethynylestr-9- smp. 2350c -en-3-on (fremstillet i præparation 32) 10 Eksempel 17-18.

Idet man arbejder som i eksempel 1, fås følgende produkter: HH~etha??iyl)"a?eial af l^-vinyl-17a-methyl-W-acetyl- 5a-hydroxy-l^-vinyl-17a- estra-4,9-dien-3-on -methyl-^-acetylestr-9-en-3- smp. I05°c I5 (fremstillet i præparation 36) α D (^»5$, CHCl^) = -44° +2° 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af l^-vinyl-^-hydroxy-18-methyl- 5a,^-dihydroxy-llp-vinyl-18- estra-4,9-dien-3-on -metbylestr-9-en-3-on 20 , , . n n (fremstillet i præparation 20) α j) (° - 0,5$, CHCl^) = -43 +2,5 20

Eksempel .19.

110-propyl-17a-methyl-173-hydroxyestra-4<9-dien-3-on.

Man opløser 1,3 g 3-(1,2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy--llp-propyl-17a-methyl-^-hydroxyestr-9-en-3-on fremstillet i præ-25 paration 39 i 60 ml 95$'s ethanol, tilsætter 1,6 g "Sedex CE"-^r-piks og opvarmer til tilbagesvaling i 1 time. Man filtrerer, afdamper opløsningsmidlet, chromatograferer på silicagel under eluering med en blanding af petroleumsether og ethylacetat (1:1) og får 0,37 g af det forventede produkt, α ^ = -114° +5° (c = 0,3$, CHCl^). 30

Eksempel .20-29,

Idet man arbejder som beskrevet i eksempel 19, fås følgende produkter:

Udgangsforbindelse _S lutforbindelse 35 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af llβ-isopropyl-17α-roethyl-17β- 5a-hydroxy-l^-isopropyl-17a- -hydroxyestra-4,9-dien-3-on :f!onyl'17P'hyarOXyeStr~9-e“~ “2Ε «Μ*» CiIC13) = '166° ±5° (fremstillet i præparation 40) 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af. l^-decyl-17a-methyl-^-hydroxy- 5a-hydroxy-l^-decyl-17a-methyl- estra-4,9-dien-3-on 41) ±2,5° -25-

DK 161333 B

3-(l,2-ethandiyl)-acetal af l^-isopropenyl-17a-methyl-17P- 5a-hydroxy-liP-isopropenyl-17a- -hydroxyestra-4,9-dien-3-on

-methyl-17P-hydroxyestr-9-er:- smp. = 144°C

5 (?^stillet i prsparatlon 42) (0*9^ CH013) = -79’5° ±2° 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af llp-allyl-17a-methyl-17P-hydroxy- 5a-hydroxy-llp-allyl-17a-methyl- estra-4,9-<2ien-3-on £££&£ 43) «*2 *·»' CHC13 > = -1«0 LO 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af l^-vinyl-17oc-methyl-17p-hydroxy- 5a-hydroxy-llp-vinyl-17a- estra-4,9-dien-3-on -methyl-17P-hyaroxyestr-9- a20 (0>5^ CHC1 ) = _55° ±Ζ)5° *“0X1 **011 JL/ s (fremstillet i præparation 44) 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af lip-(p-methoxyphenyl)-17a-methyl-

L 5 5a-hyd roxy-11β-(p-methoxypheny1)—17P-hyd roxye s tra-4,9-dien-3-on -17a-methyl-17P-hydroxyestr- smp. 131°C

("fremstillet i præparation 45) a^D CHC13) = _l69° -5° 3-(1,2-ethandiyl)-acetal af lip-benzyl-17a-methy1-17β-hydroxy- 5a-hydroxy-lip-benzyl-17a-methyl- estra-4,9-dien-3-on

-17P-hydroxyestr-9-en-3-on smp.=158°C

(fremstillet 1 praparattoa 46) α20 (0>65i) 0H01 } = ±2>5o 3-(1,2-ethandiyl)-acetal af llβ-(2-thienyl)-17α-meΐhyl-17β- 5a-hydroxy-l^-(2-thienyl)-17a- -hydroxyestra-4,9-dien-3-on

-methyl-17β-hydroxyeεtr-9-en- smp. = 142°C

25 (fremstillet i præparation 47) α D CHC13) = +140°+2,5° 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af l^-(p-fluorphenyl)-17a-ethynyl- 5a-hydroxy-l^-(p-fluorphenyl)- -17β-hydroxyestra-4,9-dien-3-on

-17α-ethynyl-17β-hydroxyestr- smp. = 222°C

(fremstillet i præparation 33) ^0¾) = +55»5° +2,5° 50 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af lip-phenyl-17oc-ethynyl-^-hydroxy- 5a-hyd roxy-lip-phenyl-17oc-e thy - estra-4,9—cl ien-3 -on nyl-^-hydroxyestr-9-en-3-on 20 /n \ _ ,Λ7 ςο ?o (fremstillet i præparation 34) α D (°’45?0’ CHC13) " +47'5 i2

Eksempel 30.

!5 Farmaceutisk produkt.

Man fremstiller tabletter efter recepten: 11β^τίη7ΐ-17α-ιηβΐ1^1-17β-βοβΐ7ΐθΒΐΓβ-4,9-ίΙ1βιι-3-οη 0,5 mg tilsætningsstof til dannelse af 1 tablet tilsætningsstof: stivelse, talkum, lactose, magnesiumstearat.

- 26 -

DK 161333 B

Eksempel 31.

Farmaceutisk produkt.

Man fremstiller tabletter efter recepten: lip-vinyl-17a-acetoxy-17p-acetylestra-4,9-dien-3-on 0,5 mg 5 tilsætningsstof til dannelse af 1 tablet tilsætningsstof: stivelse, talkum, lactose, magnesiumstearat.

Farmakologisk undersøgelse« I, Progestomimetisk aktivitet,.

10 I det følgende undersøges den progestomimetiske aktivitet af lip-vinyl-17a-methyl-17P-acetylestra-4,9-dien-3*-on (i det følgende betegnet forbindelse A), af llj3-vinyl-17a-acetoxy-17P-acetyl-estra-4,9-dien-3-on (i det følgende betegnet produkt B) og af 11β--vinyl-17a-ethynyl-17P~hydroxyestra-4,9-dien-3-on (i det følgende 15 betegnet forbindelse C).

Den progestomimetiske aktivitet af produkterne undersøges ved metoden med de hormonale receptorer, som er beskrevet af J. P. Raynaud m.fl. i J. Ster. Biochem. 1975, 6, 615-622 og i Physiology and Genetics of Reproduction 1975, del A, side 143-160.

20 Teknikken er som følger:

Man indgiver på umodne kaniner 25 γ estradiol ad perkutan vej, 5 dage efter denne behandling aflives dyrene, og uterus udtages og homogeniseres i en stødpude af tromethamin 10 mmol, saccharose 0,25 M, HC1, pH 7,4. Homogenatet centrifugeres ved 105.000 G 25 il time. Den overliggende væske eller cytosol indstilles da til opnåelse af en fortynding på 1/50 (vægt/rumfang).

Man inkuberer i 2 timer ved 0°C glas med samme rumfang cytosol med en fast koncentration af tritiumholdigt 17,21-dimethyl-19--nor-4,9-P^egnadien-3,20-dion, i det følgende betegnet tritiumhol-30 digt produkt R, i eller uden tilstedeværelse af en voksende koncentration af strålingsinaktivt 17,21-dimethyl-19-nor-4,9-pregnadien--3,20-dion, i det følgende betegnet "koldt" produkt R, af progeste-ron eller af det produkt, som skal undersøges.

Efter 2 timers forløb bestemmer man radioaktiviteten af bun-35 det tritiumbehandlet produkt R ved teknikken med adsorption på kul--dextran (1,25$ - 0,625$).

Man tegner derpå:

DK 161333 B

- 27 - - de kurver, som repræsenterer procentsatsen af bundet tritiumhol-digt produkt R i afhængighed af logaritmen til koncentrationen af "koldt*1 produkt E, af progesteron eller af de tilsatte produkter, som skal undersøges, og 5 - den rette linie I^q parallel med abscisseaksen og med ordina ten B _ B/T Max« + 3/T Min.

T “ 2 B/T Max. er procentsatsen af bundet tritiumholdigt produkt 10 R, når der ikke er tilsat noget produkt.

B/T Min. er procentsatsen af bundet tritiumholdigt produkt R, når den maksimale mængde af "koldt" produkt R tilsættes.

Skæringspunkterne mellem denne rette linie og kurverne gør det muligt at bestemme værdierne CP og CX: 15 CP = koncentrationen af "koldt" progesteron, som med 50$ inhiberer fikseringen af tritiumholdigt produkt R.

CX = koncentrationen af undersøgt produkt, som med 50$ inhiberer fikseringen af tritiumholdigt produkt R.

Den relative affinitet af det undersøgte produkt eller ARI 20 er givet ved formlen: ARL = 100 x §|

De opnåede resultater er som følger: _Produkter_ ARI_ progesteron 100 25 produkt A 160 produkt B 120 produkt C 150

Konklusion: 30 Produkterne A, B og C udviser en større affinitet for den specifikke uterusreceptor for progesteron end progesteron selv.

Disse produkter er følgelig progestomimetiske stoffer.

II. Androgen aktivitet.

Den androgene aktivitet af liP-isopropenyl-17a-methyl-17p-35 -hydroxyestra-4,9-dien-3-on (i det følgende betegnet forbindelse D) undersøges ved metoden med hormonale receptorer, som er beskrevet af J. P. Raynaud m.fl. i J. Ster. Biochem. 1975, 6, 615-622.

Teknikken er som følger: - 28 -

DK 161333 B

Prostata udtaget på kastrerede hanrotter (24 timer i forvejen) homogeniseres i en stødpude af tromethamin 10 mmol saccharose 0,25 M, HC1, pH = 7,4.

Homogenatet centrifugeres ved 105.000 G i 1 time. Den over-5 liggende væske eller cytosol indstilles derpå til opnåelse af en fortynding på l/5 (vægt/rumfang).

Man inkuberer cytosolet ved 0°C i 2 timer med en fast koncentration af tritiumholdigt 17P-hydroxy-17a-methylestra-4,9,ll--trien-3-on, i det følgende betegnet tritiumholdigt produkt R, i el-10 ler uden nærværelse af en voksende koncentration af samme "kolde" produkt, i det følgende betegnet "koldt" produkt R, af testosteron eller af det produkt, som skal undersøges.

Efter 2 timers forløb bestemmer man radioaktiviteten af det tritiumholdige produkt, som er bundet til receptoren, ved teknikken 15 med adsorption på kul-dextran (1,25$ - 0,625$).

Man tegner derpå: - de kurver, som repræsenterer procentsatsen af bundet tritiumholdigt produkt R i afhængighed af logaritmen til koncentrationen af "koldt" produkt R, af testosteron eller af tilsat produkt, som skal dndersøges, og - den rette linie I^q parallel med abscisseaksen og med ordinaten B _ B/T Max. + B/T Min.

Ψ = - B/T Max. er af procentsatsen bundet tritiumholdigt produkt R 25 når intet produkt tilsættes.

B/T Min. er procentsatsen af bundet tritiumholdigt produkt R når den maksimale mængde af "koldt" produkt R tilsættes.

Skæringspunkterne for denne rette linie 1^ og kurverne gør det muligt at bestemme værdierne GT og CX; 30 CT = koncentrationen af "koldt" testosteron, som med 50$ inhiberer fikseringen af tritiumholdigt produkt R.

Den relative affinitet af det undersøgte produkt eller ARI 35 er givet ved formlen: ARL = 100 x - 29 -

DK 161333 B

De opnåede resultater er som følger:

Produkter_ ARL

Testosteron 100 produkt D 80 5 Konklusion:

Produkt D udviser en affinitet af samme størrelsesorden som testosteron for den prostatiske androgene receptor for testosteron, Bette produkt er følgelig et androgent stof.

10 15 20 25 30 35

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af llbeta-sub-stituerede 4,9-diensteroidderivater med formlen I 5 -i<r 10 - hvor betegner en ligekædet eller forgrenet mættet alkyl-gruppe med 1-12 carbonatomer, en ligekædet eller forgrenet umættet carbonhydridgruppe med 2-4 carbonatomer, en phenyl-15 gruppe eller en phenylgruppe, som er substitueret med en methoxy- eller fluorgruppe, eller R^ betegner en benzyl-, thienyl- eller furylgruppe, R2 betegner en methyl- eller ethylgruppe, R^ betegner hydroxy, acetyl, acetoxy eller benzoyl, og R^ betegner hydrogen, methyl, ethynyl, 20 propynyl eller acetoxy, idet dog R^ ikke kan betegne et hydrogenatom, når R^ betegner en allylgruppe, R2 betegner en methylgruppe, og R^ betegner en hydroxygruppe, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II 25 ITj II L ! OH 35 - 31 - hvor R^, R2, R-j og betegner det samme som ovenfor, og L betegner en ketalgruppe, med et dehydratiseringsmiddel, fortrinsvis en sulfonharpiks på sur form eller en uorganisk syre, som er i stand til at frigøre ketofunktionen, til 5 fremstilling af den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvorpå man eventuelt omdanner en eventuel tilstedeværende hydroxygruppe i 17-stillingen til en acetoxygruppe eller eventuelt hydrolyserer en eventuel tilstedeværende acetoxygruppe i 17beta-stillingen. 10

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man ud fra forbindelser med formlen II, hvor R^ betegner en allyl-, phenyl-, methoxyphenyl-, fluorphenyl-eller thienylgruppe, og betegner en methyl- eller ethyl-15 gruppe, fremstiller forbindelser med formlen I, hvor R^ betegner en allyl-, phenyl-, methoxyphenyl-, fluorphenyl-eller thienylgruppe, og R£ betegner en methyl- eller ethylgruppe. 20

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man ud fra forbindelser med formlen II, hvor R^ betegner en ethynylgruppe, fremstiller forbindelser med formlen I, hvor R4 betegner en ethynylgruppe. 25 30 35