JPH0517497A - ステロイド化合物 - Google Patents
ステロイド化合物Info
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- JPH0517497A JPH0517497A JP3257524A JP25752491A JPH0517497A JP H0517497 A JPH0517497 A JP H0517497A JP 3257524 A JP3257524 A JP 3257524A JP 25752491 A JP25752491 A JP 25752491A JP H0517497 A JPH0517497 A JP H0517497A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0048—Alkynyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 薬学的に活性な化合物の中間体であるα−フ
ルオロステロイドを提供する。 【構成】 次式の１７α−エチニル−６−フルオロ−１
７β−ヒドロキシアンドロスタ−５，９（１１）−ジエ
ン−３−オン。 【化１】 ［式中、Ｒ16は水素原子であり；〜は結合基がα−立体
配置又はβ−立体配置にあり得ることを意味する］
ルオロステロイドを提供する。 【構成】 次式の１７α−エチニル−６−フルオロ−１
７β−ヒドロキシアンドロスタ−５，９（１１）−ジエ
ン−３−オン。 【化１】 ［式中、Ｒ16は水素原子であり；〜は結合基がα−立体
配置又はβ−立体配置にあり得ることを意味する］
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】６−位にα−立体配置でフッ素原
子を持つステロイド類は、６−位にフッ素原子を持たな
い対応するステロイドに比べて、消炎作用の高いことが
知られている。多数の消炎剤は６α−フッ素原子を含有
するものであることが知られている。
子を持つステロイド類は、６−位にフッ素原子を持たな
い対応するステロイドに比べて、消炎作用の高いことが
知られている。多数の消炎剤は６α−フッ素原子を含有
するものであることが知られている。
【０００２】
【数１】
において、ジフルオロゾンジアセテートフルオコルトロ
ン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノイド、パラ
メサゾン、フルプレドニゾロンおよびフルメサゾンは全
て６α−フルオロ基を含有し、そしてΔ4−３−ケト系
において、フルランドレノリドは６α−フッ素原子を有
している。
ン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノイド、パラ
メサゾン、フルプレドニゾロンおよびフルメサゾンは全
て６α−フルオロ基を含有し、そしてΔ4−３−ケト系
において、フルランドレノリドは６α−フッ素原子を有
している。
【０００３】米国特許第４,１８８,３２２号明細書が１
９８０年に発行されてるまで、それ以前の技術において
は、
９８０年に発行されてるまで、それ以前の技術において
は、
【数２】
の製造は６β−位にフッ素原子を導入し、続いてΔ1−
脱水素化の前にステロイドのその６β−フルオロ原子を
エピ化する必要があった。例えば、米国特許第３,９８
０,７７８号、同第３,０１４,９３８号および同第３,１
２６,３７５号の各明細書およびJ. Am. Chem. Soc.８
２，４００１（１９６０）を参照されたい。
脱水素化の前にステロイドのその６β−フルオロ原子を
エピ化する必要があった。例えば、米国特許第３,９８
０,７７８号、同第３,０１４,９３８号および同第３,１
２６,３７５号の各明細書およびJ. Am. Chem. Soc.８
２，４００１（１９６０）を参照されたい。
【０００４】ステロイドの６−位にフッ素原子を導入す
るために種々の方法が知られている。例えば、「Steroi
ds」 FieserおよびFieser著、Reinhold Publishing Co.,
N.Y.,１９５９，６８５ページおよびSteroid Reaction
s,Carl Djerasi,Hogan-Day,Inc.,San Francisco，１９
５３，３章，１５５ページを参照されたい。
るために種々の方法が知られている。例えば、「Steroi
ds」 FieserおよびFieser著、Reinhold Publishing Co.,
N.Y.,１９５９，６８５ページおよびSteroid Reaction
s,Carl Djerasi,Hogan-Day,Inc.,San Francisco，１９
５３，３章，１５５ページを参照されたい。
【０００５】さらに詳細には、フッ化ペルクロリルはエ
ノールエーテルおよびエノールアセテートの両方と反応
してステロイドの６−位にフッ素原子を導入することが
公知である。しかしながら、９α−ヒドロキシステロイ
ドとフッ化ペルクロリルとの反応は報告されていない。
ノールエーテルおよびエノールアセテートの両方と反応
してステロイドの６−位にフッ素原子を導入することが
公知である。しかしながら、９α−ヒドロキシステロイ
ドとフッ化ペルクロリルとの反応は報告されていない。
【０００６】ステロイドのエノールエーテル又はエノー
ルアセテートの６−位にフッ素原子を導入するためにフ
ッ化ペルクロリルを使用すると、混合物が得られ、６α
−フルオロ異性体および６β−フルオロ異性体の両方が
製造される。米国特許第２,９６１,４４１号および第
３,１７８,４１２号の各明細書にはフッ化ペルクロリル
と多数のステロイド類との反応が開示されており、そし
て６β−フルオロステロイド類の製造を言及している。
米国特許第２,９６１,４４１号明細書の実施例１では、
６β生成物の収率は７９％である。残りの２１％の大部
分は６α−フルオロ異性体である。米国特許第３,１７
８,４１２号明細書に記載の方法もまた６α異性体と６
β−異性体の混合物を製造している。例えば、６β−異
性体が主であると記載されている箇所（実施例ＩＶ）お
よび６βと６αの両化合物が得られたと記載されている
箇所（実施例Ｘ）を参照されたい。ステロイド本体が９
α−ヒドロキシステロイドである時には、生じた６−フ
ルオロ生成物は６α−および６β−フルオロ異性体の混
合物ではなく、６β−フルオロステロイドのみであると
いうことが明らかにされた。
ルアセテートの６−位にフッ素原子を導入するためにフ
ッ化ペルクロリルを使用すると、混合物が得られ、６α
−フルオロ異性体および６β−フルオロ異性体の両方が
製造される。米国特許第２,９６１,４４１号および第
３,１７８,４１２号の各明細書にはフッ化ペルクロリル
と多数のステロイド類との反応が開示されており、そし
て６β−フルオロステロイド類の製造を言及している。
米国特許第２,９６１,４４１号明細書の実施例１では、
６β生成物の収率は７９％である。残りの２１％の大部
分は６α−フルオロ異性体である。米国特許第３,１７
８,４１２号明細書に記載の方法もまた６α異性体と６
β−異性体の混合物を製造している。例えば、６β−異
性体が主であると記載されている箇所（実施例ＩＶ）お
よび６βと６αの両化合物が得られたと記載されている
箇所（実施例Ｘ）を参照されたい。ステロイド本体が９
α−ヒドロキシステロイドである時には、生じた６−フ
ルオロ生成物は６α−および６β−フルオロ異性体の混
合物ではなく、６β−フルオロステロイドのみであると
いうことが明らかにされた。
【０００７】本明細書には６β−フルオロ−９α−ヒド
ロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（II
I）の製造方法が記載されており、その方法はＣ3−保
護３，９α−ジヒドロキシアンドロスタ−３，５−ジエ
ン−１７−オン（II）とフッ化ペルクロリル（ＦＣｌＯ
3）とを接触させ、そして所望の６β−フルオロ−９
α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン３，１７−ジオ
ンを単離することからなる。
ロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（II
I）の製造方法が記載されており、その方法はＣ3−保
護３，９α−ジヒドロキシアンドロスタ−３，５−ジエ
ン−１７−オン（II）とフッ化ペルクロリル（ＦＣｌＯ
3）とを接触させ、そして所望の６β−フルオロ−９
α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン３，１７−ジオ
ンを単離することからなる。
【０００８】さらに、Ｃ3−保護３，９α−ジヒドロキ
シアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（II）、
６β−フルオロ−９α−ヒドロキシアンドロスト−４−
エン−３，１７−ジオン（III）、６β−フルオロアン
ドロスト−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン
（ＩＶ）、６α−フルオロアンドロスト−４，９（１
１）−ジエン−３，１７−ジオン（Ｖ）、１７α−エチ
ニル−６−フルオロ−１７β−ヒドロキシアンドロスタ
−５，９（１１）−ジエン−３−オン（ＶＩ）および１
７α−エチニル−６α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ
アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（VI
I）が開示されている。
シアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（II）、
６β−フルオロ−９α−ヒドロキシアンドロスト−４−
エン−３，１７−ジオン（III）、６β−フルオロアン
ドロスト−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン
（ＩＶ）、６α−フルオロアンドロスト−４，９（１
１）−ジエン−３，１７−ジオン（Ｖ）、１７α−エチ
ニル−６−フルオロ−１７β−ヒドロキシアンドロスタ
−５，９（１１）−ジエン−３−オン（ＶＩ）および１
７α−エチニル−６α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ
アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン（VI
I）が開示されている。
【０００９】本発明方法はＣ3−保護３，９α−ジヒド
ロキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（I
I）のＣ6−位に、驚くべきことに予期に反してβ−立体
配置のみにフッ素原子を導入する方法である。
ロキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（I
I）のＣ6−位に、驚くべきことに予期に反してβ−立体
配置のみにフッ素原子を導入する方法である。
【００１０】図式Ａは多数の新規な中間体と同様に反応
経路を開示している。９α−ヒドロキシアンドロステン
ジオン（Ｉ）出発物質は当業者に公知であるか、または
公知化合物から公知方法により容易に製造できる。例え
ば、米国特許第３,０６５,１４６号、同第４,０３５,２
３６号、同第３,３９１,１６９号および同第３,７０４,
２５３号の各明細書を参照されたい。９α−ヒドロキシ
アンドロステンジオン（Ｉ）出発物質はΔ4−３−ケト
ステロイド（----が単結合）であるか、
経路を開示している。９α−ヒドロキシアンドロステン
ジオン（Ｉ）出発物質は当業者に公知であるか、または
公知化合物から公知方法により容易に製造できる。例え
ば、米国特許第３,０６５,１４６号、同第４,０３５,２
３６号、同第３,３９１,１６９号および同第３,７０４,
２５３号の各明細書を参照されたい。９α−ヒドロキシ
アンドロステンジオン（Ｉ）出発物質はΔ4−３−ケト
ステロイド（----が単結合）であるか、
【数３】
（----が二重結合）であるかのいずれかである。９α−
ヒドロキシアンドロステンジオン（Ｉ）出発物質はΔ4
−３−ケトステロイドであることが好ましい。また、Ｃ
16−位はα−立体配置かβ−立体配置かのどちらかでメ
チル基（Ｒ16がメチル）により置換されていてもよい。
Ｒ16は水素原子であって、Ｃ16−位にメチル基のないも
のが好ましい。
ヒドロキシアンドロステンジオン（Ｉ）出発物質はΔ4
−３−ケトステロイドであることが好ましい。また、Ｃ
16−位はα−立体配置かβ−立体配置かのどちらかでメ
チル基（Ｒ16がメチル）により置換されていてもよい。
Ｒ16は水素原子であって、Ｃ16−位にメチル基のないも
のが好ましい。
【００１１】９α−ヒドロキシアンドロステンジオン
（Ｉ）出発物質はＣ3−位にケトンを有し、そのケトン
は当業者に公知の方法によりエノールエーテル又はエノ
ールアシレートとして保護されるべきである。Ｃ3保護
基はアシレートであり、そしてアセテートエステルであ
ることが好ましい。Ｃ3エノールアシレートを形成する
時、９α−ヒドロキシ基も又アシレート化されるかも知
れない。もし、この事が起こっても、なんの問題も生じ
ず、３，９−ジアシレートはＣ3−保護３，９α−ジヒ
ドロキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン
（II）と同じ方法で示した反応経路の方法によりフッ素
化される。Ｃ3−保護３，９α−ジヒドロキシアンドロ
スタ−３，５−ジエン−１７８−オン（II）は、ステロ
イドのＣ6−位にフッ素原子を導入する技術分野での当
業者によく知られた方法により、フッ化ペルクロリル
（ＦＣｌＯ3）と反応して対応する６β−フルオロ−９
α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジ
オン（III）を生じる。例えば、J. Am. Chem. Soc.８
１，５２５９（１９５９）；Chem. and Ind.２０５０，
（１９６１）；同書，１３１７（１９５９）；および米
国特許第２,９６１,４４１号と同第３,１７８,４１２号
の各明細書を参照されたい。その反応はＣ3−保護３，
９α−ジヒドロキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１
７オン（II）が溶解するたいていのどんな溶媒中でも行
うことができる。極性有機溶剤、特に置換ホルムアミ
ド、ＴＨＦ、メタノール、エタノールおよびこれらの混
合溶媒が好ましい。ＤＭＦは望ましい溶剤である。その
反応は水の存在なしに最もよく進行する。しかしなが
ら、有機溶剤の蒸気の爆発的なポテンシャルを減ずるた
めに水が加えられる。すなわち、反応混合物中に水があ
ればあるほど、爆発の機会は少なくなるが、反応はそれ
だけ進行しずらくなる。０〜５０％の水が使用可能であ
り、好ましくは５〜４０％であり、より好ましくは１０
〜３０％の水が使われる。その反応は窒素雰囲気下に−
２０°〜１００°、好ましくは２０°〜５０°の温度範
囲で進行する。塩基性酢酸鉛のような可溶性の鉛化合物
がＣ3−保護３，９α−ジヒドロキシアンドロスタ−
３，５−ジエン−１７−オン（II）の塩素化を減ずるた
めに加えられる。フッ化ペルクロリルは極性有機溶剤お
よび水中のＣ3−保護３，９α−ジヒドキシアンドロス
タ−３，５−ジエン−１７−オン（II）の溶液中に泡立
てて加えられる。ＴＬＣで監視して反応が完了した時
（１〜５時間）、過剰のフッ化ペルクロリルを除去する
ために窒素を散布し、そして６β−フルオロ−９α−ヒ
ドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
（III）を当業者に公知の方法で回収する。
（Ｉ）出発物質はＣ3−位にケトンを有し、そのケトン
は当業者に公知の方法によりエノールエーテル又はエノ
ールアシレートとして保護されるべきである。Ｃ3保護
基はアシレートであり、そしてアセテートエステルであ
ることが好ましい。Ｃ3エノールアシレートを形成する
時、９α−ヒドロキシ基も又アシレート化されるかも知
れない。もし、この事が起こっても、なんの問題も生じ
ず、３，９−ジアシレートはＣ3−保護３，９α−ジヒ
ドロキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン
（II）と同じ方法で示した反応経路の方法によりフッ素
化される。Ｃ3−保護３，９α−ジヒドロキシアンドロ
スタ−３，５−ジエン−１７８−オン（II）は、ステロ
イドのＣ6−位にフッ素原子を導入する技術分野での当
業者によく知られた方法により、フッ化ペルクロリル
（ＦＣｌＯ3）と反応して対応する６β−フルオロ−９
α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジ
オン（III）を生じる。例えば、J. Am. Chem. Soc.８
１，５２５９（１９５９）；Chem. and Ind.２０５０，
（１９６１）；同書，１３１７（１９５９）；および米
国特許第２,９６１,４４１号と同第３,１７８,４１２号
の各明細書を参照されたい。その反応はＣ3−保護３，
９α−ジヒドロキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１
７オン（II）が溶解するたいていのどんな溶媒中でも行
うことができる。極性有機溶剤、特に置換ホルムアミ
ド、ＴＨＦ、メタノール、エタノールおよびこれらの混
合溶媒が好ましい。ＤＭＦは望ましい溶剤である。その
反応は水の存在なしに最もよく進行する。しかしなが
ら、有機溶剤の蒸気の爆発的なポテンシャルを減ずるた
めに水が加えられる。すなわち、反応混合物中に水があ
ればあるほど、爆発の機会は少なくなるが、反応はそれ
だけ進行しずらくなる。０〜５０％の水が使用可能であ
り、好ましくは５〜４０％であり、より好ましくは１０
〜３０％の水が使われる。その反応は窒素雰囲気下に−
２０°〜１００°、好ましくは２０°〜５０°の温度範
囲で進行する。塩基性酢酸鉛のような可溶性の鉛化合物
がＣ3−保護３，９α−ジヒドロキシアンドロスタ−
３，５−ジエン−１７−オン（II）の塩素化を減ずるた
めに加えられる。フッ化ペルクロリルは極性有機溶剤お
よび水中のＣ3−保護３，９α−ジヒドキシアンドロス
タ−３，５−ジエン−１７−オン（II）の溶液中に泡立
てて加えられる。ＴＬＣで監視して反応が完了した時
（１〜５時間）、過剰のフッ化ペルクロリルを除去する
ために窒素を散布し、そして６β−フルオロ−９α−ヒ
ドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
（III）を当業者に公知の方法で回収する。
【００１２】それから、６β−フルオロ−９α−ヒドロ
キシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（II
I）は多数の公知方法のうちのいずれかで対応する６β
−フルオロアンドロスト−４，９（１１）−ジエン−
３，１７−ジオン（IV）に変換される。例えば、米国特
許第４,１０２,５９６号および同第４,１２７,５９６号
の各明細書を参照されたい。参考例３および８の場合に
は、９α−ヒドロキシ基を脱水してΔ9(11)官能性を与
えるためにクロロスルホン酸が使用された。
キシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（II
I）は多数の公知方法のうちのいずれかで対応する６β
−フルオロアンドロスト−４，９（１１）−ジエン−
３，１７−ジオン（IV）に変換される。例えば、米国特
許第４,１０２,５９６号および同第４,１２７,５９６号
の各明細書を参照されたい。参考例３および８の場合に
は、９α−ヒドロキシ基を脱水してΔ9(11)官能性を与
えるためにクロロスルホン酸が使用された。
【００１３】その後、６β−フルオロアンドロスト−
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン（IV）の６
β−フッ素原子を公知方法により６α−フッ素原子に異
性化して、対応する６α−フルオロアンドロスト−４，
９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン（Ｖ）を生成す
る。例えば、Chem. and Ind.２０５０(１９６１)；Che
m. and Ind.１３１７（１９５９）；Tetrahedron ３，
１４（１９５８）；および米国特許第３,１７８,４１２
号明細書を参照されたい。参考例４および９の場合に
は、異性化のために乾燥塩化水素を使用した。
４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン（IV）の６
β−フッ素原子を公知方法により６α−フッ素原子に異
性化して、対応する６α−フルオロアンドロスト−４，
９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン（Ｖ）を生成す
る。例えば、Chem. and Ind.２０５０(１９６１)；Che
m. and Ind.１３１７（１９５９）；Tetrahedron ３，
１４（１９５８）；および米国特許第３,１７８,４１２
号明細書を参照されたい。参考例４および９の場合に
は、異性化のために乾燥塩化水素を使用した。
【００１４】６α−フルオロアンドロスト−４，９（１
１）−ジエン−３，１７−ジオン（Ｖ）は、その後１７
−ケトステロイドにアセチレンを付加させて公知の１７
α−エチニル−１７β−ヒドロキシ官能性を形成する技
術分野での当業者に公知の方法で、６−フルオロエチス
テロン型化合物、すなわち１７α−エチニル−６−フル
オロ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−５，９（１
１）−ジエン−３−オン（ＶＩ）に変換される。例え
ば、Steroids, Fieser & Fieser,Reinhold Publication
Co.,New York，１９５９，５５７ページおよび米国特
許第４,０４１,０５５号明細書を参照されたい。
１）−ジエン−３，１７−ジオン（Ｖ）は、その後１７
−ケトステロイドにアセチレンを付加させて公知の１７
α−エチニル−１７β−ヒドロキシ官能性を形成する技
術分野での当業者に公知の方法で、６−フルオロエチス
テロン型化合物、すなわち１７α−エチニル−６−フル
オロ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−５，９（１
１）−ジエン−３−オン（ＶＩ）に変換される。例え
ば、Steroids, Fieser & Fieser,Reinhold Publication
Co.,New York，１９５９，５５７ページおよび米国特
許第４,０４１,０５５号明細書を参照されたい。
【００１５】最後に、５，６−二重結合を異性化して所
望の４，５−二重結合にし、Ｃ6−位にフッ素原子を所
望のα−立体配置で有するものを得る。この異性化方法
は公知であり、ｐ−ＴＳＡ又は塩酸のような酸が利用さ
れる。それ故、１７α−エチニル−６−フルオロ−１７
β−ヒドロキシアンドロスト−５，９（１１）−ジエン
−３−オン（VI）は所望の対応する１７α−エチニル−
６α−フルオロ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−
４，９（１１）−ジエン−３−オン（VII）に変換され
る。
望の４，５−二重結合にし、Ｃ6−位にフッ素原子を所
望のα−立体配置で有するものを得る。この異性化方法
は公知であり、ｐ−ＴＳＡ又は塩酸のような酸が利用さ
れる。それ故、１７α−エチニル−６−フルオロ−１７
β−ヒドロキシアンドロスト−５，９（１１）−ジエン
−３−オン（VI）は所望の対応する１７α−エチニル−
６α−フルオロ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−
４，９（１１）−ジエン−３−オン（VII）に変換され
る。
【００１６】
【化２】
【化３】
【化４】
【００１７】さらにまた、反応式Ｂには所望の６α−フ
ルオロアンドロスト−４，９（１１）−ジエン−３，１
７−ジオン（Ｖ）中間体が、９α−ヒドロキシアンドロ
スト−４−エン−３，１７−ジオン（Ｉ）のような９α
−ヒドロキシステロイドよりむしろアンドロスタ−４，
９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン（ＶIII）のよ
うなΔ９(11)ステロイドから出発することにより得られ
る、ということが開示されている。もし、アンドロスタ
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン（VIII）
から出発すると、非常に似通った方法が続いて行われる
（図式Ｂを参照）。すなわち、（１）ステロイドのＣ3
−位を保護し、（２）フッ化ペルクロリルでＣ6−位を
フッ素化し、そして（３）６β−フッ素原子を６α−立
体配置に異性化する。その後、６α−フルオロアンドロ
スタ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン
（Ｖ）中間体に記載したように対応する６α−フルオロ
エチステロン（VII）に変換される。
ルオロアンドロスト−４，９（１１）−ジエン−３，１
７−ジオン（Ｖ）中間体が、９α−ヒドロキシアンドロ
スト−４−エン−３，１７−ジオン（Ｉ）のような９α
−ヒドロキシステロイドよりむしろアンドロスタ−４，
９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン（ＶIII）のよ
うなΔ９(11)ステロイドから出発することにより得られ
る、ということが開示されている。もし、アンドロスタ
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン（VIII）
から出発すると、非常に似通った方法が続いて行われる
（図式Ｂを参照）。すなわち、（１）ステロイドのＣ3
−位を保護し、（２）フッ化ペルクロリルでＣ6−位を
フッ素化し、そして（３）６β−フッ素原子を６α−立
体配置に異性化する。その後、６α−フルオロアンドロ
スタ−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン
（Ｖ）中間体に記載したように対応する６α−フルオロ
エチステロン（VII）に変換される。
【００１８】
【化５】
【化６】
【００１９】６α−フルオロエチステロン（VII）は薬
学的に活性なコルチコイド類および１７α−ヒドロキシ
プロゲステロン類の合成における有用な中間体である。
学的に活性なコルチコイド類および１７α−ヒドロキシ
プロゲステロン類の合成における有用な中間体である。
【００２０】以下の定義および説明は本明細書中で使用
される語句のためのものである。全ての温度は摂氏度で
ある。ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。ＴＨＦ
はテトラヒドロフランであるるＤＭＦはジメチルホルム
アミドである。ｐ−ＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸で
ある。ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルであり、化学シフ
トはＴＭＳからの低磁場側のｐｐｍ（δ）で報告され
る。溶剤が対で使用される時、その溶剤の割合は容量／
容量（Ｖ／Ｖ）である。Ｒ3は炭素原子数１〜３個のア
ルキル又はＲ3’−ＣＯ−である。Ｒ3’は炭素原子数１
〜３個のアルキル又はフェニルである。Ｒ16は水素原子
又はメチルである。〜は結合基がα−立体配置又はβ−
立体配置である得ることを意味する。----は単結合又は
二重結合である。「炭素原子数 〜 個のアルキル」と
いう語句が使用される時、それは異性体が存在する場合
にはそれらの異性体をも意味し含むものである。フッ化
ペルクロリルはＦＣｌＯ3である。フンドロステンジオ
ンはアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンであ
る。エチステロンは１７α−エチニル−１７β−ヒドロ
キシアンドロスト−４−エン−３−オンである。 塩基性酢酸鉛はＰｂ（ＯＣＯＣＨ3）2・２Ｐｂ（ＯＨ）
2である。
される語句のためのものである。全ての温度は摂氏度で
ある。ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。ＴＨＦ
はテトラヒドロフランであるるＤＭＦはジメチルホルム
アミドである。ｐ−ＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸で
ある。ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルであり、化学シフ
トはＴＭＳからの低磁場側のｐｐｍ（δ）で報告され
る。溶剤が対で使用される時、その溶剤の割合は容量／
容量（Ｖ／Ｖ）である。Ｒ3は炭素原子数１〜３個のア
ルキル又はＲ3’−ＣＯ−である。Ｒ3’は炭素原子数１
〜３個のアルキル又はフェニルである。Ｒ16は水素原子
又はメチルである。〜は結合基がα−立体配置又はβ−
立体配置である得ることを意味する。----は単結合又は
二重結合である。「炭素原子数 〜 個のアルキル」と
いう語句が使用される時、それは異性体が存在する場合
にはそれらの異性体をも意味し含むものである。フッ化
ペルクロリルはＦＣｌＯ3である。フンドロステンジオ
ンはアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンであ
る。エチステロンは１７α−エチニル−１７β−ヒドロ
キシアンドロスト−４−エン−３−オンである。 塩基性酢酸鉛はＰｂ（ＯＣＯＣＨ3）2・２Ｐｂ（ＯＨ）
2である。
【００２１】これ以上の詳細な説明がなくても、当業者
は前の記述を用いて本発明を最大限に実施することが可
能であると信ずる。それ故、次の好ましい具体例は単に
零度するものであって、いかなる場合にに本発明を限定
するものではないと解釈されるべきである。
は前の記述を用いて本発明を最大限に実施することが可
能であると信ずる。それ故、次の好ましい具体例は単に
零度するものであって、いかなる場合にに本発明を限定
するものではないと解釈されるべきである。
【００２２】参考例１．３，９α−ジヒドロキシアンドロスト−３，５−ジエン
−１７−オン３−エノールアセテート（II） 無水酢酸（３０ｍｌ）と塩化アセチル（３６ｍｌ）を９
α−ヒドロキシアンドロステンシオン（Ｉ，１０.０
ｇ）含有のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に加えた。その混合
房を３.５時間５５°に加熱し、その後冷却した。ＴＨ
Ｆを減圧下に除去し、その結果生じた溶液を水の中に注
いだ。濾過により固形分を回収し、酢酸エチル（１００
ｍｌ）に取り上げた。その酢酸エチル混合物を水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後酢酸エチルを減圧
下に除去して固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンで結晶
化させて標題化合物を得た。 Ｒｆ＝０.５（酢酸エチル−ヘキサン，１／１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）０.９，１.２，２.１，５.５およ
び５.７δ
−１７−オン３−エノールアセテート（II） 無水酢酸（３０ｍｌ）と塩化アセチル（３６ｍｌ）を９
α−ヒドロキシアンドロステンシオン（Ｉ，１０.０
ｇ）含有のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に加えた。その混合
房を３.５時間５５°に加熱し、その後冷却した。ＴＨ
Ｆを減圧下に除去し、その結果生じた溶液を水の中に注
いだ。濾過により固形分を回収し、酢酸エチル（１００
ｍｌ）に取り上げた。その酢酸エチル混合物を水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後酢酸エチルを減圧
下に除去して固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンで結晶
化させて標題化合物を得た。 Ｒｆ＝０.５（酢酸エチル−ヘキサン，１／１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）０.９，１.２，２.１，５.５およ
び５.７δ
【００２３】参考例２．６β−フルオロ−９α−ヒドロキシアンドロスト−４−
エン−３，１７−ジオン（III） 酢酸ナトリウム（７００ｍｇ）と塩基性酢酸鉛（１.０
５ｇ）含有の水（３５ｍｌ，窒素で浄化したもの）を、
あらかじめ５°に冷却した３，９α−ジヒドロキシアン
ドロスト−３，５−ジエン−１７−オン−３−エノール
アセテート（II，参考例１，７.０ｇ）含有のＤＭＦ
（１０５ｍｌ，窒素で浄化したもの）溶液に加えた。そ
の混合物を４０°に暖めて、ＦＣｌＯ3をゆっくりその
中に散布して加えた。反応混合物がＦＣｌＯ3のタンク
の中に逆流するのを防ぐために反応容器とそのタンクと
の間に大きな溜めを配置した。３.５時間後、加熱する
のをやめて、過剰のフッ化ペルクロリルを除去するため
に２０分間窒素を散布した。その混合物を５°に冷却し
て冷水（１５０ｍｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌
し、濾過して、その濾液を水で洗った。濾過ケークは塩
化メチレン（１５ｍｌ）中にスラリー化して、硫酸ナト
リウムを加え、そしてその混合物をセライトで濾過し鉛
固形分を除き、溶液中に標題化合物を得た。希釈剤を除
去して固体として標題化合物を得た。水性の洗浄液は酢
酸エチルで抽出し、その抽出液をＤＭＦを除くために水
で広範囲に洗浄した。酢酸エチル混合物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、そして減圧下に酢酸エチルを除去
して固体を得た。その固体を塩化メチレン／メタノール
／酢酸エチルから再結晶して、さらに標題化合物を得
た。 Ｒｆ＝０.３（酢酸エチル−ヘキサン，１／１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ＋ＤＭＳＯ−ｄ6）０.
９，１.４，５.０および５.９δ
エン−３，１７−ジオン（III） 酢酸ナトリウム（７００ｍｇ）と塩基性酢酸鉛（１.０
５ｇ）含有の水（３５ｍｌ，窒素で浄化したもの）を、
あらかじめ５°に冷却した３，９α−ジヒドロキシアン
ドロスト−３，５−ジエン−１７−オン−３−エノール
アセテート（II，参考例１，７.０ｇ）含有のＤＭＦ
（１０５ｍｌ，窒素で浄化したもの）溶液に加えた。そ
の混合物を４０°に暖めて、ＦＣｌＯ3をゆっくりその
中に散布して加えた。反応混合物がＦＣｌＯ3のタンク
の中に逆流するのを防ぐために反応容器とそのタンクと
の間に大きな溜めを配置した。３.５時間後、加熱する
のをやめて、過剰のフッ化ペルクロリルを除去するため
に２０分間窒素を散布した。その混合物を５°に冷却し
て冷水（１５０ｍｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌
し、濾過して、その濾液を水で洗った。濾過ケークは塩
化メチレン（１５ｍｌ）中にスラリー化して、硫酸ナト
リウムを加え、そしてその混合物をセライトで濾過し鉛
固形分を除き、溶液中に標題化合物を得た。希釈剤を除
去して固体として標題化合物を得た。水性の洗浄液は酢
酸エチルで抽出し、その抽出液をＤＭＦを除くために水
で広範囲に洗浄した。酢酸エチル混合物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、そして減圧下に酢酸エチルを除去
して固体を得た。その固体を塩化メチレン／メタノール
／酢酸エチルから再結晶して、さらに標題化合物を得
た。 Ｒｆ＝０.３（酢酸エチル−ヘキサン，１／１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ＋ＤＭＳＯ−ｄ6）０.
９，１.４，５.０および５.９δ
【００２４】参考例３．６β−フルオロアンドロスト−４,９(１１)−ジエン−
３,１７−ジオン（IV） あらかじめ−２０°に冷却した６β−フルオロ−９α−
ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
（III，参考例２，５.２ｇ）含有の塩化メチレン（５０
ｍｌ）溶液にクロロスルホン酸（２.０ｍｌ）を加え
た。１.２５時間、その冷たい溶液に水（２ｍｌ）をゆ
っくり加えて反応を抑えた。その後、有機混合物を水お
よび炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして有機溶剤を減圧下に除去して標題化合物を
得た。 Ｒｆ＝０.５（酢酸エチル／ヘキサン，１／１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）０.９，１.５，５.１，５.６およ
び５.９δ
３,１７−ジオン（IV） あらかじめ−２０°に冷却した６β−フルオロ−９α−
ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
（III，参考例２，５.２ｇ）含有の塩化メチレン（５０
ｍｌ）溶液にクロロスルホン酸（２.０ｍｌ）を加え
た。１.２５時間、その冷たい溶液に水（２ｍｌ）をゆ
っくり加えて反応を抑えた。その後、有機混合物を水お
よび炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして有機溶剤を減圧下に除去して標題化合物を
得た。 Ｒｆ＝０.５（酢酸エチル／ヘキサン，１／１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）０.９，１.５，５.１，５.６およ
び５.９δ
【００２５】参考例４．６α−フルオロアンドロスト−４,９(１１)−ジエン−
３,１７−ジオン(Ｖ） ６β−フルオロアンドロスト−４，９（１１)−ジエン
−３，１７−ジオン（IV，参考例３．，６５０ｍｇ）含
有のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液中に、乾燥塩化水素酸ガス
を３０秒間泡立てて加えた。２日後、水を加えて、その
酸を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、そして生成物を濾
過して標題化合物を得た。 Ｒｆ＝０.４５（酢酸エチル／ヘキサン，１／１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）０.９，１.４，５.
１，５.７および６.１δ
３,１７−ジオン(Ｖ） ６β−フルオロアンドロスト−４，９（１１)−ジエン
−３，１７−ジオン（IV，参考例３．，６５０ｍｇ）含
有のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液中に、乾燥塩化水素酸ガス
を３０秒間泡立てて加えた。２日後、水を加えて、その
酸を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、そして生成物を濾
過して標題化合物を得た。 Ｒｆ＝０.４５（酢酸エチル／ヘキサン，１／１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）０.９，１.４，５.
１，５.７および６.１δ
【００２６】実施例１．１７α−エチニル−６−フルオロ−１７β−ヒドロキシ
アンドロスト−５，９（１１）−ジエン−３−オン（V
I） あらかじめ−１０°に冷却した６α−フルオロアンドロ
スト−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン
（Ｖ，参考例４，３５０ｍｇ）含有のＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（２０％ＴＨＦ溶液
として１.６ｍｌ）を加えた。−１０°で４０分間撹拌
した後、アセチレンを２時間にわたってゆっくり泡立て
た。それから、その溶液を２０〜２５°に暖めて、塩化
アンモニウム水溶液で反応を制止して酢酸エチルで抽出
した。その抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶剤を減圧下に除去して標題化合物を得た。 Ｒｆ＝０.６（酢酸エチル／ヘキサン，１／１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）０.９，１.４，２.６
および５.７δ
アンドロスト−５，９（１１）−ジエン−３−オン（V
I） あらかじめ−１０°に冷却した６α−フルオロアンドロ
スト−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン
（Ｖ，参考例４，３５０ｍｇ）含有のＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（２０％ＴＨＦ溶液
として１.６ｍｌ）を加えた。−１０°で４０分間撹拌
した後、アセチレンを２時間にわたってゆっくり泡立て
た。それから、その溶液を２０〜２５°に暖めて、塩化
アンモニウム水溶液で反応を制止して酢酸エチルで抽出
した。その抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶剤を減圧下に除去して標題化合物を得た。 Ｒｆ＝０.６（酢酸エチル／ヘキサン，１／１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）０.９，１.４，２.６
および５.７δ
【００２７】参考例５．１７α−エチニル−６α−フルオロ−１７β−ヒドロキ
シアンドロスト−４．９（１１）−ジエン−３−オン
（VII） １７α−エチニル−６−フルオロ−１７β−ヒドロキシ
アンドロスト−５，９(１１)−ジエン−３−オン（VI，
実施例１，２００ｍｇ）含有のＴＨＦ（５ｍｌ)溶液に
ｐ−ＴＳＡ（２０ｍｇ）を加えた。２０〜２５°で１時
間後、その混合物を１.５時間還流下に加熱した。冷却
後、有機希釈剤を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチ
ルに取り上げて、炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして有機希釈剤を減圧下に除去し
て固体を得た。ＳｉＯ2（４ｇ）での濾過クロマトグラ
フィーにより、酢酸エチルの量を増しながら塩化メチレ
ンで溶離して標題化合物を得た。 Ｒｆ＝０.７（酢酸エチル／ヘキサン，１／１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）０.８，１.４，２.
６，５.３，５.７および６.１δ
シアンドロスト−４．９（１１）−ジエン−３−オン
（VII） １７α−エチニル−６−フルオロ−１７β−ヒドロキシ
アンドロスト−５，９(１１)−ジエン−３−オン（VI，
実施例１，２００ｍｇ）含有のＴＨＦ（５ｍｌ)溶液に
ｐ−ＴＳＡ（２０ｍｇ）を加えた。２０〜２５°で１時
間後、その混合物を１.５時間還流下に加熱した。冷却
後、有機希釈剤を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチ
ルに取り上げて、炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして有機希釈剤を減圧下に除去し
て固体を得た。ＳｉＯ2（４ｇ）での濾過クロマトグラ
フィーにより、酢酸エチルの量を増しながら塩化メチレ
ンで溶離して標題化合物を得た。 Ｒｆ＝０.７（酢酸エチル／ヘキサン，１／１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）０.８，１.４，２.
６，５.３，５.７および６.１δ
【００２８】参考例６．３，９α−ジヒドロキシアンドロスト−３，５−ジエン
−１７−オン ３−エノールアセテート（II） ９α−ヒドロキシアンドロステンジオン（Ｉ，５０ｇ）
含有の酢酸エチル（３００ｍｌ）溶液に無水酢酸（８４
ｍｌ）と塩化アセチル（７３ｍｌ）を加えた。その結果
生じた懸濁液を３０°で６.２５時間撹拌し、そして氷
浴中で１.２５時間冷却した。吸引濾過により最初の収
穫として粉末状固体を得、それは水で十分に洗われ、減
圧下に５０°で乾燥した。母液を回転蒸発により濃縮し
て酢酸エチルを除去した。残留物を激しく撹拌しながら
水（２０００ｍｌ）の中にゆっくり注いだ。吸引濾過に
より固体を得、それは減圧下に５０°で乾燥した。乾燥
した固体をそれから塩化メチレンに溶解し、回転蒸発器
上で酢酸エチルと置き換え、そして氷浴中で冷却した。
吸引濾過してジアセテート不純物を相当量含有する白色
固体を得た。
−１７−オン ３−エノールアセテート（II） ９α−ヒドロキシアンドロステンジオン（Ｉ，５０ｇ）
含有の酢酸エチル（３００ｍｌ）溶液に無水酢酸（８４
ｍｌ）と塩化アセチル（７３ｍｌ）を加えた。その結果
生じた懸濁液を３０°で６.２５時間撹拌し、そして氷
浴中で１.２５時間冷却した。吸引濾過により最初の収
穫として粉末状固体を得、それは水で十分に洗われ、減
圧下に５０°で乾燥した。母液を回転蒸発により濃縮し
て酢酸エチルを除去した。残留物を激しく撹拌しながら
水（２０００ｍｌ）の中にゆっくり注いだ。吸引濾過に
より固体を得、それは減圧下に５０°で乾燥した。乾燥
した固体をそれから塩化メチレンに溶解し、回転蒸発器
上で酢酸エチルと置き換え、そして氷浴中で冷却した。
吸引濾過してジアセテート不純物を相当量含有する白色
固体を得た。
【００２９】参考例７．６β−フルオロ−９α−ヒドロキシアンドロスト−４−
エン−３，１７−ジオン（III） ２リットルの丸底３つ口フラスコにガス入口、ガス排出
口、温度計および電磁撹拌機を備え付ける。その反応容
器を窒素で満たし、そして３，９α−ジヒドロキシアン
ドロスト−３，５−ジエン−１７−オン ３−エノール
アセテート（II，参考例６，２８ｇ）を加えてＤＭＦ
（４２０ｍｌ，あらかじめ窒素で浄化したもの）に溶解
した。そしてその混合物を５°に冷却し、酢酸ナトリウ
ム（２.８ｇ）と塩基性酢酸鉛（４.２ｇ）含有の水（１
４０ｍｌ，あらかじめ窒素で浄化したもの）を２０°以
下に温度を保ちながら加えた。その結果生じた溶液を３
０°に暖めて、ＦＣｌＯ3を泡立てて加え、９０分間後
加熱するのをやめて、過剰のＦＣｌＯ3を除くために２
０分間窒素を泡立てて加えた。その反応混合物を５°に
冷却して水（６００ｍｌ）を加えた。１０分間撹拌後、
スラリーを濾過し、濾過ケークを水で十分に洗った。そ
れからその濾過ケークを塩化メチレン(６００ml）に溶
解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後セライトで濾過
した。セライトケークを塩化メチレンで洗い落とした。
塩化メチレンを減圧下に加熱して除去し標題化合物を得
た。水性の洗浄液は酢酸エチルで２回抽出し、それは水
で繰り返し洗われた。硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エ
チル混合物を減圧下に加熱して濃縮し、いくらかの不純
物を含有する標題化合物をさらに得た。
エン−３，１７−ジオン（III） ２リットルの丸底３つ口フラスコにガス入口、ガス排出
口、温度計および電磁撹拌機を備え付ける。その反応容
器を窒素で満たし、そして３，９α−ジヒドロキシアン
ドロスト−３，５−ジエン−１７−オン ３−エノール
アセテート（II，参考例６，２８ｇ）を加えてＤＭＦ
（４２０ｍｌ，あらかじめ窒素で浄化したもの）に溶解
した。そしてその混合物を５°に冷却し、酢酸ナトリウ
ム（２.８ｇ）と塩基性酢酸鉛（４.２ｇ）含有の水（１
４０ｍｌ，あらかじめ窒素で浄化したもの）を２０°以
下に温度を保ちながら加えた。その結果生じた溶液を３
０°に暖めて、ＦＣｌＯ3を泡立てて加え、９０分間後
加熱するのをやめて、過剰のＦＣｌＯ3を除くために２
０分間窒素を泡立てて加えた。その反応混合物を５°に
冷却して水（６００ｍｌ）を加えた。１０分間撹拌後、
スラリーを濾過し、濾過ケークを水で十分に洗った。そ
れからその濾過ケークを塩化メチレン(６００ml）に溶
解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後セライトで濾過
した。セライトケークを塩化メチレンで洗い落とした。
塩化メチレンを減圧下に加熱して除去し標題化合物を得
た。水性の洗浄液は酢酸エチルで２回抽出し、それは水
で繰り返し洗われた。硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エ
チル混合物を減圧下に加熱して濃縮し、いくらかの不純
物を含有する標題化合物をさらに得た。
【００３０】参考例８．６β−フルオロアンドロスト−４,９(１１)−ジエン−
３,１７−ジオン(IV) ６β−フルオロ−９α−ヒドロキシアンドロスト−４−
エン−３，１７−ジオン（III，参考例７，２１.２ｇ）
を塩化メチレン（１０００ｍｌ）に溶解して、その混合
物を硫酸マグネシウムで１時間乾燥させた。吸引濾過
（硫酸マグネシウムケークは塩化メチレンで洗った）
後、濾液を氷浴上で冷却して温度を０°に保ちながらク
ロロスルホン酸（８.３ｍｌ）を滴下して加えた。クロ
ロスルホン酸の滴下が完了して２０分後、反応混合物に
水（２０ｍｌ）を加えて反応を制止した。反応混合物を
分液ロートに移して相を分離させた。有機相をそのｐＨ
が５以上になるまで繰り返し水で洗った。それから、有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮し、標題
化合物を得た。
３,１７−ジオン(IV) ６β−フルオロ−９α−ヒドロキシアンドロスト−４−
エン−３，１７−ジオン（III，参考例７，２１.２ｇ）
を塩化メチレン（１０００ｍｌ）に溶解して、その混合
物を硫酸マグネシウムで１時間乾燥させた。吸引濾過
（硫酸マグネシウムケークは塩化メチレンで洗った）
後、濾液を氷浴上で冷却して温度を０°に保ちながらク
ロロスルホン酸（８.３ｍｌ）を滴下して加えた。クロ
ロスルホン酸の滴下が完了して２０分後、反応混合物に
水（２０ｍｌ）を加えて反応を制止した。反応混合物を
分液ロートに移して相を分離させた。有機相をそのｐＨ
が５以上になるまで繰り返し水で洗った。それから、有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮し、標題
化合物を得た。
【００３１】参考例９．６α−フルオロアンドロスト−４,９(１１)−ジエン−
３,１７−ジオン(V) ６β−フルオロアンドロスト−４,９(１１)−ジエン−
３,１７−ジオン（IV，参考例８，１０.５ｇ）をアセト
ン（５０ｍｌ）中に懸濁して２０〜２５°で撹拌した。
無水塩化水素酸を約１分間泡立てて加えた。２０〜２５
°で５.５時間撹拌した後、その混合物を氷浴中で冷却
し、吸引濾過を使って濾過した。濾過により集められた
固形分を冷アセトンですすいで標題化合物を得た。
３,１７−ジオン(V) ６β−フルオロアンドロスト−４,９(１１)−ジエン−
３,１７−ジオン（IV，参考例８，１０.５ｇ）をアセト
ン（５０ｍｌ）中に懸濁して２０〜２５°で撹拌した。
無水塩化水素酸を約１分間泡立てて加えた。２０〜２５
°で５.５時間撹拌した後、その混合物を氷浴中で冷却
し、吸引濾過を使って濾過した。濾過により集められた
固形分を冷アセトンですすいで標題化合物を得た。
【００３２】実施例２．１７α−エチニル−６−フルオロ−１７β−ヒドロキシ
アンドロスト−５，９（１１）−ジエン−３−オン（V
I） カリウムｔ−ブトキシド（５６.５ｍｌ）含有のＴＨＦ
（３８０ｍｌ）溶液中にアセチレンを２０〜２５°で５
分間泡立てて加えた。アセチレンが引き続き反応混合物
中に加えられている間に、６α−フルオロアンドロスト
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン（Ｖ，参
考例９，１１.８ｇ）を２０〜２５°で数分間にわたっ
て固体のまま小分けして加えた。２０分後アセチレンの
添加をやめて、反応混合物を氷浴中で冷却した。硫酸水
溶液（水２０ｍｌと硫酸６３ｇの混合溶液５.６ｍｌ）
を１５°以下の温度に保ちながらゆっくり加えた。水を
添加して、ＴＨＦを減圧下に除去した。吸引濾過により
固体を得、それを水で十分に洗い、減圧下に６０°で乾
燥して標題化合物を得た。
アンドロスト−５，９（１１）−ジエン−３−オン（V
I） カリウムｔ−ブトキシド（５６.５ｍｌ）含有のＴＨＦ
（３８０ｍｌ）溶液中にアセチレンを２０〜２５°で５
分間泡立てて加えた。アセチレンが引き続き反応混合物
中に加えられている間に、６α−フルオロアンドロスト
−４，９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン（Ｖ，参
考例９，１１.８ｇ）を２０〜２５°で数分間にわたっ
て固体のまま小分けして加えた。２０分後アセチレンの
添加をやめて、反応混合物を氷浴中で冷却した。硫酸水
溶液（水２０ｍｌと硫酸６３ｇの混合溶液５.６ｍｌ）
を１５°以下の温度に保ちながらゆっくり加えた。水を
添加して、ＴＨＦを減圧下に除去した。吸引濾過により
固体を得、それを水で十分に洗い、減圧下に６０°で乾
燥して標題化合物を得た。
【００３３】参考例１０．１７α−エチニル−６α−フルオロ−１７β−ヒドロキ
シアンドロスト−４，９（１１）−ジエン−３−オン
（VII） １７α−エチニル−６−フルオロ−１７β−ヒドロキシ
アンドロスト−５，９（１１）−ジエン−３−オン（V
I，実施例２）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解して、そ
の混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を
濾過して氷浴中で冷却し、それに濃硫酸（２０ｍｌ）を
ゆっくり加えた。２０〜２５°で３時間撹拌した後、そ
の溶液を氷浴中で冷却して水（１４０ｍｌ）を加え、続
いてその溶液を中和するために水酸化ナトリウム（５０
％）を加えた。ｐＨをｐＨ計器でチェックした。ＴＨＦ
を減圧下に加熱して除去し、固体を得、それを吸引濾過
により集めた。その固体を水で洗い、減圧下に５０°で
乾燥した。その固体を酢酸エチル（３０ｍｌ）に懸濁し
て水蒸気浴上で沸騰するまで加熱した。２０〜２５°で
３時間および氷浴上で２時間撹拌した後、その混合物を
吸引濾過し、そして得られた固体を減圧下に加熱して乾
燥し、標題化合物を得た。
シアンドロスト−４，９（１１）−ジエン−３−オン
（VII） １７α−エチニル−６−フルオロ−１７β−ヒドロキシ
アンドロスト−５，９（１１）−ジエン−３−オン（V
I，実施例２）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解して、そ
の混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を
濾過して氷浴中で冷却し、それに濃硫酸（２０ｍｌ）を
ゆっくり加えた。２０〜２５°で３時間撹拌した後、そ
の溶液を氷浴中で冷却して水（１４０ｍｌ）を加え、続
いてその溶液を中和するために水酸化ナトリウム（５０
％）を加えた。ｐＨをｐＨ計器でチェックした。ＴＨＦ
を減圧下に加熱して除去し、固体を得、それを吸引濾過
により集めた。その固体を水で洗い、減圧下に５０°で
乾燥した。その固体を酢酸エチル（３０ｍｌ）に懸濁し
て水蒸気浴上で沸騰するまで加熱した。２０〜２５°で
３時間および氷浴上で２時間撹拌した後、その混合物を
吸引濾過し、そして得られた固体を減圧下に加熱して乾
燥し、標題化合物を得た。
【００３４】参考例１１．３−ヒドロキシアンドロスト−３，５，９（１１）−ト
リエン−１７−オン ３−エノールアセテート（IX） 酢酸イソプロペニル（６ｍｌ）とｐ−トルエンスルホン
酸ピリジニウム（２００ｍｇ）を酢酸エチル（２５ｍ
ｌ）中アンドロスト−４，９（１１）−ジエン−３，１
７−ジオン（VII，２.８４ｇ）含有溶液に加えた。その
混合物を還流下に１０時間加熱下後冷却し、溶剤を減圧
下に除去した。残留物を温メタノール（１０ｍｌ）に取
り上げ、そしてその混合物を−１０°に冷やして生成物
を単離した。同様の方法で第二収穫物の結晶が標題化合
物から得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）０.９，１.２，２.２，５.５およ
び５.７６δ
リエン−１７−オン ３−エノールアセテート（IX） 酢酸イソプロペニル（６ｍｌ）とｐ−トルエンスルホン
酸ピリジニウム（２００ｍｇ）を酢酸エチル（２５ｍ
ｌ）中アンドロスト−４，９（１１）−ジエン−３，１
７−ジオン（VII，２.８４ｇ）含有溶液に加えた。その
混合物を還流下に１０時間加熱下後冷却し、溶剤を減圧
下に除去した。残留物を温メタノール（１０ｍｌ）に取
り上げ、そしてその混合物を−１０°に冷やして生成物
を単離した。同様の方法で第二収穫物の結晶が標題化合
物から得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）０.９，１.２，２.２，５.５およ
び５.７６δ
【００３５】参考例１２．６α／６β−フルオロアンドロスト−４，９（１１）−
ジエン−３，１７−ジオン（Ｘ） ５°に冷却した３−ヒドロキシアンドロスト−３，５，
９（１１）−トリエン−１７−オン ３−エノールアセ
テート（IX，参考例１１，６５３ｍｇ）含有のＤＭＦ
（１０ｍｌ，あらかじめ窒素で浄化したもの）溶液に、
酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）と塩基性酢酸鉛（１５０
ｍｇ）含有の水（４ｍｌ、あらかじめ窒素で浄化したも
の）を加えた。その混合物を５０°に加熱してＦＣｌＯ
3をゆっくり散布した。１.５時間後その混合物を冷却
し、過剰のＦＣｌＯ3を除くために窒素を散布し、そし
て５℃に冷却した。水（５０ｍｌ）を加えてその混合物
を濾過した。濾液を塩化メチレン（３０ｍｌ）に取り上
げて、それからセライトで濾過した。有機希釈剤を減圧
下に蒸発させ、６β−フルオロ異性体と６α−フルオロ
異性体の混合物を含有する固体生成物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）０.８７，０.９，１.４，１.５，
５.１，５.４，５.６，５.９および６.１δ
ジエン−３，１７−ジオン（Ｘ） ５°に冷却した３−ヒドロキシアンドロスト−３，５，
９（１１）−トリエン−１７−オン ３−エノールアセ
テート（IX，参考例１１，６５３ｍｇ）含有のＤＭＦ
（１０ｍｌ，あらかじめ窒素で浄化したもの）溶液に、
酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）と塩基性酢酸鉛（１５０
ｍｇ）含有の水（４ｍｌ、あらかじめ窒素で浄化したも
の）を加えた。その混合物を５０°に加熱してＦＣｌＯ
3をゆっくり散布した。１.５時間後その混合物を冷却
し、過剰のＦＣｌＯ3を除くために窒素を散布し、そし
て５℃に冷却した。水（５０ｍｌ）を加えてその混合物
を濾過した。濾液を塩化メチレン（３０ｍｌ）に取り上
げて、それからセライトで濾過した。有機希釈剤を減圧
下に蒸発させ、６β−フルオロ異性体と６α−フルオロ
異性体の混合物を含有する固体生成物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）０.８７，０.９，１.４，１.５，
５.１，５.４，５.６，５.９および６.１δ
【００３６】参考例１３．６α−フルオロアンドロスト−４,９(１１)−ジエン−
３,１７−ジオン（V） 参考例４および９に記載の一般方法に従い、そして決定
的でない部分を変化させることにより、出発物質として
６α／６β−フルオロアンドロスト−４，９（１１）−
ジエン−３，１７−ジオン（Ｘ，参考例１２）を用いて
標題化合物を得た。
３,１７−ジオン（V） 参考例４および９に記載の一般方法に従い、そして決定
的でない部分を変化させることにより、出発物質として
６α／６β−フルオロアンドロスト−４，９（１１）−
ジエン−３，１７−ジオン（Ｘ，参考例１２）を用いて
標題化合物を得た。
Claims (2)
- 【請求項１】 次式の１７α−エチニル−６−フルオロ
−１７β−ヒドロキシアンドロスタ−５，９（１１）−
ジエン−３−オン。 【化１】 ［式中、Ｒ16は水素原子であり；〜は結合基がα−立体
配置又はβ−立体配置にあり得ることを意味する］ - 【請求項２】 １７α−エチニル−６−フルオロ−１７
β−ヒドロキシアンドロスト−５，９（１１）−ジエン
−３−オンである、請求項１記載の１７α−エチニル−
６−フルオロ−１７β−ヒドロキシアンドロスタ−５，
９（１１）−ジエン−３−オン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/286,306 US4383947A (en) | 1981-07-24 | 1981-07-24 | Introduction of a fluorine atom |
| US286306 | 1981-07-24 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1211208A Division JPH0276896A (ja) | 1981-07-24 | 1989-08-15 | ステロイド化合物およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0517497A true JPH0517497A (ja) | 1993-01-26 |
| JPH0689021B2 JPH0689021B2 (ja) | 1994-11-09 |
Family
ID=23097997
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57124289A Granted JPS5824595A (ja) | 1981-07-24 | 1982-07-16 | ステロイド化合物およびその製造方法 |
| JP1211208A Granted JPH0276896A (ja) | 1981-07-24 | 1989-08-15 | ステロイド化合物およびその製造方法 |
| JP3257524A Expired - Lifetime JPH0689021B2 (ja) | 1981-07-24 | 1991-10-04 | ステロイド化合物 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57124289A Granted JPS5824595A (ja) | 1981-07-24 | 1982-07-16 | ステロイド化合物およびその製造方法 |
| JP1211208A Granted JPH0276896A (ja) | 1981-07-24 | 1989-08-15 | ステロイド化合物およびその製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4383947A (ja) |
| JP (3) | JPS5824595A (ja) |
| CH (1) | CH651053A5 (ja) |
| DE (1) | DE3226164A1 (ja) |
| FR (1) | FR2530641B1 (ja) |
| GB (2) | GB2102805B (ja) |
| IT (1) | IT1157224B (ja) |
| NL (1) | NL8202847A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6126649U (ja) * | 1984-07-23 | 1986-02-17 | トヨタ自動車株式会社 | 室内鏡取付構造 |
| JPS6126647U (ja) * | 1984-07-23 | 1986-02-17 | トヨタ自動車株式会社 | 室内鏡取付構造 |
| EP0169734B1 (en) * | 1984-07-23 | 1989-10-11 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | A rear view mirror assembly |
| JPS6126648U (ja) * | 1984-07-23 | 1986-02-17 | トヨタ自動車株式会社 | 室内鏡取付構造 |
| WO1988002753A2 (en) * | 1986-10-10 | 1988-04-21 | Gist-Brocades N.V. | 9-alpha-hydroxy steroids and process for their preparation |
| US4936533A (en) * | 1988-11-15 | 1990-06-26 | Donnelly Corporation | Mounting assembly for vehicle accessories |
| JPH0523412Y2 (ja) * | 1989-07-14 | 1993-06-15 | ||
| US5100095A (en) * | 1991-03-01 | 1992-03-31 | Donnelly Corporation | Breakaway vehicle accessory mount |
| CN114195844B (zh) * | 2021-12-29 | 2023-03-17 | 湖北武当安泰药业有限公司 | 一种去氢表雄酮的制备方法 |
Family Cites Families (14)
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|---|---|---|---|---|
| US3126375A (en) * | 1964-03-24 | Chioacyl | ||
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| US2961441A (en) * | 1959-08-07 | 1960-11-22 | Pfizer & Co C | Process for producing 6beta-fluorosteroids |
| US3014938A (en) * | 1959-09-07 | 1961-12-26 | Syntex Sa | Preparation of 16, 21-diacetate derivative of cyclopentanophenanthrene compounds |
| BE642575A (ja) * | 1963-01-16 | |||
| US3127428A (en) * | 1963-01-16 | 1964-03-31 | Schering Corp | Process for converting a 3-keto-delta-steroid to the corresponding 3-keto delta-compound |
| US3221033A (en) * | 1964-07-07 | 1965-11-30 | Schering Corp | Novel process for the preparation of 1,5-bis-dehydro steroids |
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| US4041055A (en) * | 1975-11-17 | 1977-08-09 | The Upjohn Company | Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes |
| DE2558088C2 (de) * | 1975-12-19 | 1985-05-30 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten-3,17-dion-Derivaten |
| US4102907A (en) * | 1977-03-07 | 1978-07-25 | The Upjohn Company | Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione |
| US4127596A (en) * | 1977-04-11 | 1978-11-28 | The Upjohn Company | Non-aromatic oxygenated strong acid dehydration of 9α-hydroxyandrostenediones |
| US4188322A (en) * | 1978-04-28 | 1980-02-12 | Blasinachim S.P.A. | Process for the preparation of 6-halo-pregnanes |
| FR2433536A1 (fr) * | 1978-08-16 | 1980-03-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'androst 4-ene, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
-
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-
1982
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- 1982-07-13 DE DE19823226164 patent/DE3226164A1/de active Granted
- 1982-07-14 NL NL8202847A patent/NL8202847A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-16 JP JP57124289A patent/JPS5824595A/ja active Granted
- 1982-07-19 IT IT48845/82A patent/IT1157224B/it active
- 1982-07-23 FR FR8212932A patent/FR2530641B1/fr not_active Expired
- 1982-07-23 CH CH4522/82A patent/CH651053A5/de not_active IP Right Cessation
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1984
- 1984-08-31 GB GB08421987A patent/GB2152058B/en not_active Expired
-
1989
- 1989-08-15 JP JP1211208A patent/JPH0276896A/ja active Granted
-
1991
- 1991-10-04 JP JP3257524A patent/JPH0689021B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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|---|---|
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| JPH0276896A (ja) | 1990-03-16 |
| JPH0689021B2 (ja) | 1994-11-09 |
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| US4383947A (en) | 1983-05-17 |
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| GB2102805B (en) | 1985-09-04 |
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| DE3226164C2 (ja) | 1992-07-02 |
| IT1157224B (it) | 1987-02-11 |
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