DE3226164A1

DE3226164A1 - Einfuehrung eines fluoratoms

Info

Publication number: DE3226164A1
Application number: DE19823226164
Authority: DE
Inventors: Joseph Michael 49001 Kalamazoo Mich. Timko
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1981-07-24
Filing date: 1982-07-13
Publication date: 1983-02-03
Also published as: IT1157224B; CH651053A5; GB2152058B; FR2530641B1; DE3226164C2; US4383947A; GB8421987D0; IT8248845A0; GB2102805B; NL8202847A; JPS5824595A; GB2152058A; JPH0276896A; GB2102805A; JPH0480038B2; JPH0517497A; FR2530641A1; JPH0689021B2; JPH0211600B2

Description

European Patent Attorneys
Zugelassene Vertreter vor dem Europäischen Patentamt

Dr. phil. G. Henkel, München Dipl.-Ing. J. Pfenning. Berlin
Dr. rer. nat. L. Feiler, München Dipi.-Ing. VV. Hänzel. München Dipl.-Phys. K. H. Meinig, Berlin Dr. Ing. A. Butenschön. Berlin

Möhlstraße 37

D-8000 München 80

Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid

TUC 3782 Dr. F/ma/to 13. Juli 1982

THE UPJOHN COMPANY,
Kalamazoo, Michigan, USA

Einführung eines Fluoratoms

Steroide mit einem Fluoratom in 6-Stellung und α-Konfiguration besitzen bekanntlich gegenüber Steroiden ohne Fluoratom in 6-Stellung eine erhöhte entzündungshemmende oder -widrige Aktivität. Es gibt zahlreiche entzündungshemmende oder -widrige Verbindungen mit einem 6a-Fluoratom. In der ^ ' -3-Keto-Reihe enthalten Diflorasondiacetat, Fluocortolon, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid, Paramethason, Fluprednisolon und Flumethason sämtliche eine 6a-Fluorgruppe. In der & -3-Keto-Reihe enthält Flurandrenolid ein 6a-Fluoratom.

Bis zur Ausgabe der US-PS 4 188 322 war es bei der Her-

stellung eines Doc-Fluor-^ ' -3-ketosteroids erforderlich, zunächst in 6ß-Stellung ein Fluoratom einzuführen und dann das 6ß-Fluoratom des Steroids vor der ^ -Dehydrierung zu epimerisieren (vgl. US-PS 3 980 778, 3 014 938 und 3 126 375 sowie J.Am.Chem.Soc., Band 82, 4001 (I960)).

Zur Einführung eines Fluoratoms in 6-Stellung eines Steroids gibt es zahlreiche Verfahren (vgl. beispielsweise Fieser und Fieser, "Steroids", Verlag Reinhold Publishing Co., N.Y., 1959, Seite 685,und Carl Djerasi "Steroid Reactions", Verlag Hogan-Day, Inc., San Francisco, 1953, Kapitel 3, Seite 155).

t >-

Zur Einführung eines Fluoratoms in 6-Stellung von Steroiden, einschließlich Enoläthern und Enolacetaten, eignet sich insbesondere Perchlorylfluorid. Über die Reaktion von Perchlorylfluorid mit 9a-Hydroxysteroiden gibt es jedoch noch keine Veröffentlichungen.

Wenn Perchlorylfluorid zur Einführung eines Fluoratoms in 6-Stellung eines Enoläther- oder Enolacetatsteroids verwendet wird, entstehen sowohl die 6a-Fluor- als auch 6ß-Fluorisomeren, d.h. ein Isomerengemisch. Aus den US-PS 2 961 441 und 3 178 412 ist die Umsetzung von Perchlorylfluorid mit einer Reihe von Steroiden, insbesondere die Herstellung von 6ß-Fluorsteroiden bekannt. Gemäß Beispiel 1 der US-PS 2 961 441 erhält man in 79%iger Ausbeute das 6ß-Produkt. Der Hauptteil der restlichen 21 % besteht aus dem 6a-Fluorisomeren. Auch bei dem aus der US-PS 3 178 412 bekannten Verfahren entsteht ein Gemisch aus den 6a- und 6ß-Isomeren. AaO heißt es beispielsweise in Beispiel 4, daß das 6ß-Isomere überwiegt, und in Beispiel 10, daß die 6ß- und 6a-Verbindungen erhalten werden.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bei Verwendung eines 9«-Hydroxysteroids als Steroidsubstrat das gebildete 6-Fluorprodukt nicht aus einem Gemisch aus den 6a- und 6ß-Fluorisomeren, sondern lediglich aus dem 6ß-Fluorsteroid besteht.

Im folgenden wird die Herstellung von 6ß-Fluor-9ahydroxyandrost-4-en-3,17-dionen (III) durch

1. Inberührungbringen eines am C,-Atom geschützten 3,9oc-Dihydroxyandrosta-3,5-dien-17-ons (II) mit Perchlorylfluorid (FClO,) und

2. Isolieren des gewünschten 6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3f17-dions beschrieben.

Gegenstand der Erfindung sind ferner am C-,-Atom geschützte 3»9a-Dihydroxyandrosta-3,5-dien-17-one (II), 6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dione (III), 6ß-Fluorandrost-4,9(ii)-dien-3,17-dione (IV), 6oc-Fluor androst-4,9(11 )-dien-3,17-dione (V), 17<x-Ethynyl-6-fluor-17ß-hydroxyandrosta-5,9(i1)-dien-3-one (VI) und 17a-Ethynyl-6a-fluor-17ß-hydroxyandrosta-4,9(ii)-dien-3-one (VII).

Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung erfolgt der Einbau eines Fluoratoms in am C^-Atom geschützte 3,9«-Dihydroxyandrosta-3,5-dien-17-one (II) am Cg-Atom überraschend und ausschließlich in ß-Konfiguration.

Das folgende Reaktionsschema A erläutert das Verfahren gemäß der Erfindung sowie eine Reihe neuer Zwischenprodukte :

"Λ:

REAKTIONSSCHEMA A

10 15 20 25 30

(D

(Π)

(III)

(IV)

35

Fortsetzung REAKTIONSSCHEMA A

(V)

(VI)

(VII)

Die 9<x-Hydroxyandros tendion-Ausgangsmaterialien (I) sind entweder dem Fachmann bekannt oder können ohne Schwierigkeiten in bekannter Weise aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt werden (vgl. US-PS 3 065 146, 4 035 236, 3 391 169 und 3 704 253). Bei den 9a-Hydroxyandrostendion-Ausgangsmaterialien (I) handelt es sich entweder um λ -3-Ketosteroide (....

14

steht für eine Einfachbindung) oder um ^ -3-Ketosteroide (»»*· steht für eine Doppelbindung). Vorzugsweise sollte das verwendete ga-Hydroxyandrostendion-Ausgangsmaterial (I) aus einem £ -3-Ketosteroid bestehen. Darüber hinaus kann das C.g-Atom durch eine Methylgruppe (R^g steht für eine Methylgruppe) in α- oder ß-Konfiguration substituiert sein. Vorzugsweise sollte jedoch R^g für ein Wasserstoffatom stehen und am C.g-Atom keine Methylgruppe vorhanden sein.

Die 9<x-Hydroxyandrostendion-Ausgangsmaterialien (I) besitzen die Ketongruppierung am C,-Atom. Dieses muß in bekannter Weise als Enoläther oder Enolacylat geschützt werden. Vorzugsweise sollte die C,-Schutzgruppe eine Acylatgruppe sein, so daß die Verbindung dann der Essigsäureester ist. Bei der Bildung des C,-Enolacylats kann auch die 9a-Hydroxygruppe acyliert werden. Wenn dies tatsächlich erfolgt, bereitet es jedoch keine Schwierigkeiten, d.h. das 3,9-Diacylat läßt sich im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens ebenso fluorieren wie' das am CU-Atom geschützte 3»9<x-Dihydroxyandrost-3,5-dien-17-on (II). Das am C,-Atom geschützte 3 »9a-Dihydroxyandrosta-3»5-dien-17-on (II) wird in dem Fachmann für die Einführung eines Fluoratoms am Cg-Atom eines Steroids bekannter Weise in Perchlorylfluorid (FClO,) reagieren gelassen, wobei das entsprechende 6ß-Fluor-9<x-hydroxyandrost-4-en-3j17-dion (III) entsteht (vgl. beispielsweise "J.Am.Chem.Soc." 81, 5259

O L L· U IUM·

(1959), "Chem. and Ind." 2050 (1961), Ibid., 1317 (1959) und US-PS 2 961 441 und 3 178 412). Die Umsetzung läßt sich in meist in sämtlichen Lösungsmitteln, in denen das am C-z-Atom geschützte 3»9oc-Dihydroxyandrosta-3»5-dien-17-on (II) löslich ist, durchführen. Bevorzugt werden polare organische Lösungsmittel, insbesondere substituierte Formamide, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol und Mischungen derselben, vorzugsweise Dimethylformamid. Die Umsetzung läuft am besten in Abwesenheit jeglichen Wassers ab. Es kann jedoch Wasser zugesetzt werden, um die Explosionsgefahr der organischen Lösungsmitteldämpfe zu vermindern. Je mehr Wasser im Reaktionsgemisch enthalten ist, desto weniger besteht eine Gefahr für eine Explosion, umlso schlechter läuft aber auch die Reaktion ab. Man kann mit 0 bis 50 % Wasser arbeiten. Besser ist es mit 5 bis 40 %, vorzugsweise werden 10 bis 30 % Wasser verwendet. Die Umsetzung läuft unter Stickstoff atmosphäre im Temperaturbereich von -20° bis +100⁰C, vorzugsweise von 20° bis 50⁰C ab. Zur Verminderung einer Chlorierung der am C,-Atom geschützten 3,9a-Dihydroxyandrosta~3»5~dien-17-one (II) wird eine lösliche Bleiverbindung, z.B. Bleisubacetat, zugesetzt. Das Perchlorylfluorid wird durch das Gemisch des am c, geschützten 3»9a>Dihydroxyandrosta~3_s5-dien-17-ons (II) in dem polaren organischen Lösungsmittel und Wasser hindurchperlen gelassen. Wenn aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse die Umsetzung nach 1 - 5 h als beendet anzusehen ist, wird Stickstoff eingeleitet, um das überschüssige Perchlorylfluorid zu entfernen. Das gebildete 6ß-Fluor-9oc-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion (III) wird schließlich in üblicher bekannter Weise isoliert bzw. rein dargestellt.

Danach wird das erhaltene 6ß«Fluor-9a~hydroxyandrost-4-

en-3»17-dion (III) in üblicher bekannter Weise in das entsprechende 6ß-Fluorandrost-4»9(11)-dien-3»17-dion (17) umgewandelt (vgl. US-PS 4 102 596 und 4 127 596). Im vorliegenden Falle (vgl. Beispiele 3 und 9) wird zux Dehydratisierung der 9a-Hydroxygruppe zur tf^ '- ' Funktionalität Chlorsulfonsäure verwendet.

Danach wird das 6ß-Fluoratom des 6ß-Fluorandrost-4,9(11)-dien-3»17-dions (IV) in üblicher bekannter Weise unter Bildung des entsprechenden 6oc-Fluorandrost-4»9(11)-dien-3»17-dions (V) zu dem 6a-Fluoratom isomerisiert (vgl. beispielsweise "Chem. and Ind." 2050 (1961), "Chem. and Ind." 13H (1959), "Tetrahedron" 3, H (1958) und US-PS 3 178 412). Im vorliegenden Pail (Beispiele 4 und 10) bedient man sich zur Isomerisierung trockenen Chlorwasserstoffs.

Anschließend wird das 6a-Fluorandrost-4»9(11)-dien-3,17-dion (V) in dem Fachmann für die Addition von Acetylen an ein 17-Ketosteroid unter Bildung der bekannten 17oc-Ethynyl-17&-ht< 3roxyf\mktionalität bekannterweise in eine 6-fluorethisteronartige Verbindung, nämlich 17a-Ethynyl-6-fluor-17ß-hydro3cyandrost-5»9(11 )-dien-3-on (Vl), umgewandelt (vgl. beispielsweise Fieser & Fieser, "Steroids", Verlag Reinhold Publishing Co., New York, 1959, Seite 557, und US-PS 4 041 055).

Zuletzt wird die 5,6-Doppelbindung zu der gewünschten 4,5-I»age mit dem Fluoratom in 6-Stellung isomerisiert, wobei die gewünschte α-Konfiguration entsteht. Diese Isomerisierung ist dem Fachmann bekannt, wobei man sich einer Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoff säure, bedient. Dabei wird das 17a-Ethynyl-6-fluor-17ß-hydro3cyandrost-5»9(11)-dien-3-on (VI) in das gewünschte entsprechende

322b164

β * 9

1 hydPOxyandPOflt-4.9(1i)-dien-3-on überführt,

Das folgende Reatrtionssenema B

BEAECIONSSCHEMA B

(VIII)

(IX)

(X)

(V)

zeigt» daß man das gewünschte 6a-]?luorandrost-4»9(11 )-dien-3,17-dion (V)-Zwischenprodukt auch ausgehend von einem ß⁹^¹¹'-Steroid, wie Androsta-4'»9(11 )-dien-3,17-dion (VIII) anstelle eines 9a-Hydroxysteroids, wie 9a-Hydroxyandrost-4-en-3»17-dion (I) erhält. Wenn man mit einem Androsta-4,9(11)-dien-3»17-dion (VIII) beginnt» folgt man entsprechend Reaktionsschema B einer sehr ähnlichen Vorschrift, nämlich

1. das Steroid wird am C_-Atom geschlitzt,

2. es wird am Cg-Atom mit Perchlorylfluorid fluoriert und

3. das 6ß-3?luoratom wird zu der 6<x-Konfiguration isomerisiert.

Danach wird das 6a-Fluorandrosta-4> 9(11)-dien-3,17-dion (V)-Zwischenprodukt in der bereits geschilderten Weise zu dem entsprechenden 6a-Fluorethisteron (VII) umgewandelt .

Die 6a-Fluorethisterone (VlI) stellen wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese pharmakologisch aktiver Corticoide und 17a-Hydroxyprogesterone dar (vgl. US-PS 4 041 055).

In den 'Formeln bedeuten:

R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder eine Gruppe R-, '-CO-;

R₅ ¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder eine Phenylgruppe;

R₁/- ein Wasser st off atom oder eine Methylgruppe; ^1b

~ , daß sich der jeweilige Substituent in α- oder ß-Konfiguration befindet, und

«.«. eine Einfach- oder Doppelbindung.

Sofern möglich» fallen tint er die Definition "Alkylgruppen" sämtliche möglichen Isomeren.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Bei Verwendung von Lösungsmittelge mischen ist das Verhältnis der in den Gemischen enthaltenen Lösungsmitteln als Volumenverhältnis angegeben.

B e i s ρ i e 1

3»9<x-Dihydroxyandrost-3»5-dien-17-on-3-enolacetat (II) 15

30 ml Essigsäureanhydrid und 36 ml Acetylchlorid werden in 10,0 g 9a-Hydroxyandrostendion (I) enthaltende 60 ml Tetrahydrofuran eingetragen» worauf das Gemisch 3»5 h lang auf 55⁰C erwärmt und dann abgekühlt wird.

Nach Entfernen des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck wird die restliche Lösung in Wasser gegossen. Der hierbei ausgefallene Peststoff wird abfiltriert und in 100 ml Ethylacetat aufgenommen. Danach wird das Ethylacetatgemisch mit Wasser gewaschen» dann über Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck von dem Ethylacetat befreit» wobei ein fester Rückstand erhalten wird. Beim Umkristallisieren dieses' Rückstands aus Ethylacetat/Hexan erhält man 3»9a-Dihydroxyandrost-3»5-dien-17-on-3-enolacetat (II).

Rf-Wert: 0,5 (Ethylacetat/Hexan-1/1-Gemisch als Laufmittel) ;

Kernresonanzspektrum (ODCl₅) 0,9» 1.2, 2.1» 5.5 und 5 (stromabwärts vom Tetramethylsilan TMS). 35

Beispiel 2

6ß-Pluor-9cx-hydroxyandrost-4-en-3»17-dion (III)

35 ml von mit Stickstoff gespültem Wasser mit 700 mg Natriumacetat und 1,05 g Bleisubacetat (P"b (OCOCH₅)₂ ^# 2 Pb(OH)₂) werden in 105 ml auf 5⁰C gekühltes und mit Stickstoff gespültes Dimethylformamid mit 7,0g des gemäß Beispiel 1 hergestellten 3»9a-Dihydroxyandrost-3»5-dien-17-on-3-enolacetats (II) eingetragen, worauf das Gemisch auf 4O⁰C erwärmt wird. Danach wird langsam PClO₅ eingeleitet. Zwischen dem Reaktionsgefäß und dem PC10₅-Tank wird ein großer Zwischenraum gelassen, um ein mögliches schädliches Rückschlagen des Reaktionsgemische in den Tank zu verhindern. Nach 3,5 h wird das Erwärmen eingestellt und 20 min lang Stickstoff eingeleitet, um überschüssiges Perchlorylfluorid zu entfernen. Nach dem Abkühlen des Gemische auf 5⁰C werden 150 ml kaltes Wasser zugegeben. Danach wird das Gemisch 10 min lang gerührt und dann filtriert. Das Piltrat wird mit Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wird in I50 ml Methylenchlorid auf geschlämmt und mit Natriumsulfat versetzt. Danach wird das Gemisch durch ein Filterhilfsmittel filtriert, um die feste Bleiverbindung zu entfernen. Die gewünschte Verbindung 6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3»17-dion (III) befindet sich im Piltrat in lösung. Nach Entfernen des Verdünnungsmittels erhält man die gewünschte Verbindung in fester Porm. Die wäßrigen Waschwässer werden mit Ethylacetat rückextrahiert, worauf der Extrakt zur Entfernung von Dimethylformamid gründlich mit Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen des Ethylacetatgemischs über Natriumsulfat wird es filtriert und unter vermindertem Druck von dem Ethylacetat befreit, wobei man einen Peststoff erhält. Dieser wird aus Methylenchlorid/Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, wobei

β β * » · 1 ϊ 1 ■> *

β » 9 * * »· » 1 ■» ■■

-Λ*

weitere gewünschte Verbindung erhalten wird.

Rf-Wert: 0,3 (Ethylacetat/Hexan-1:1 -Gemisch als Laufmittel);

Kernresonanzspektrum (CDCl, + CD₅OD + DMSO-dg) 0.9f 1.4. 5.0 und 5.9 </*.

Beispiel 3

6ß-Pluorandrost-4»9(11)-dien-3.17-dion (IV)

2,0 ml Chlorsulfonsäure werden in 50 ml vorher auf -20⁰C gekühltes Methylenchlorid mit 5i2 g des gemäß Beispiel 2 hergestellten 6ß-Pluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3»17-dions (III) eingetragen. Nach 1,25 h wird die kalte lösung durch langsames Zugeben von 2 ml Wasser abgeschreckt. Danach wird das organische Gemisch mit Wasser und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck von dem organischen Lösungsmittel befreit, wobei 6ß-Pluorandrost-4,9(11)-dien-3»17-dion (IV) erhalten wird.

Rf-Wert: 0,5 (Ethylace tat/Hexan-1:1 -Gemisch als Laufmittel);

Kernresonanzspektrum (CDCl-) 0.9» 1.5» 5.1, 5.6 und 5.9 cf.

Beispiel

6a-Fluorandrost-4,9(11)-dien-3,17-dion (V)

Trockener, gasförmiger Chlorwasserstoff wird 30 s lang durch 10 ml Dimethylformamid mit 650 mg von gemäß Beispiel 3 hergestelltem 6ß-Pluorandrost-4»9(11)-dien-3,17-dion (IV) hindurchperlen gelassen. Nach zwei Tagen wird

Wasser zugesetzt. Die Säure wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, worauf das Reaktionsprodukt abfiltriert wird. Hierbei erhält man 6<x-Fluorandrost-4,9(11)-dien-3,17-dion (V).

* Rf-Wert: 0,45 (Ethylacetat/Hexan-1:1-Gemisch als Laufmittel);

Kernresonanzspektrum (CDC1, + CD„0D) 0.9» 1.4» 5.1» 5.7 und 6.1 <A

Beispiel 5

17oc-Ethynyl-6-f luor-17ß-hydroxyandrost-5 »9(11 )-dien-3-on (VI)

1,6 ml einer 20#igen Lösung von Kalium-tert.-butoxid in Tetrahydrofuran werden in 10 ml vorher auf -10⁰C gekühltes Tetrahydrofuran mit 350 mg von gemäß Beispiel 4 hergestelltem 6a-Pluorandrost-4»9(11)-dien-3,17-dion (V) eingetragen. Nach 40-minütigem Rühren bei -10⁰C wird 2 h lang langsam Acetylen durch die Lösung perlen gelassen. Danach wird die Lösung sich auf 20° bis 25⁰C erwärmen gelassen, worauf mit einer wäßrigen Immoniumchloridlösung abgeschreckt wird. Danach wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetat wird mit Wasser rückextrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 17a-Ethynyl-6-fluor-17ßhydroxyandrost-5 »9(11)-dien-3-on (VI).

Rf-Wert: 0,6 (Ethylacetat/Hexan-1:1-Gemisch als Laufmittel);

Kernresonanzspektrum (CDCl- + CD-OD) 0.9» 1.4, 2.6 und 5.7 cA

T5
Beispiel 6

17a-Ethynyl-6oc-fluor-17ß-hydroxyandrost-4» 9 (11 )-dien-3-on (VII)

20 mg p-Toluolsulfonsäure werden in 5 ml Tetrahydrofuran mit 200 mg von gemäß Beispiel 5 hergestelltem 17a-Ethynyl-6-fluor-17ß-hydroxyandrost-5 »9(11)-dien-3-on (VI) eingetragen. Nach 1-stündigem Stehenlassen bei 20° bis 25⁰C wird das Reaktionsgemisch 1,5 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und unter vermindertem Druck von dem organischen Verdünnungsmittel befreit. Der Verdampfungsrückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, worauf das Ganze mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen wird. Schließlich wird das organische Gemisch über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck von dem organischen Verdünnungsmittel befreit. Der hierbei angefallene feste Verdampfungsrückstand wird auf 4 g Siliciumdioxid filtrationschromatographiert, wobei als Eluiermittel Methylenchlorid mit wachsenden Mengen an Ethylacetat verwendet wird. Hierbei erhält man 17a-Ethynyl-6cc-fluor-17ß-hydroxyandrost-4»9(11)-dien-3-on (VII).

Rf-Wert: 0,7 (Ethylacetat/Hexan-1:1-Gemisch als Laufmittel);

Kernresonanzspektrum (CDCl, + CD,OD) 0.8, 1.4» 2.6, 5.3, 5.7 und 6.1 <f.

Beispiel 7

3»9cc-Dihydroxyandrost-3»5-dien-17-on-3-enolacetat (II)

84 ml Essigsäureanhydrid und 73 ml Acetylchlorid werden in 300 ml Ethylacetat mit 50 g 9a-Hydroxyandrostendion (I) eingetragen, worauf die erhaltene Suspension 6,25 h

bei 3O⁰C gerührt und dann 1,25 h in einem Eisbad gekühlt wird. Beim Abnutschen erhält man eine erste Charge eines pulverförmigen Peststoffs, der gründlich mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck "bei 50⁰C getrocknet wird. Die Mutterlaugen werden zur Entfernung des Ethylacetats mittels eines Rotationsverdampfers eingeengt, worauf der Rückstand unter kräftigem Rühren langsam in 2000 ml Wasser gegossen wird. Beim Abnutschen erhält man einen Peststoff, der unter vermindertem Druck "bei 50⁰C getrocknet wird.

Danach wird der trockene Peststoff in Methylenchlorid gelöst, worauf letzteres mit Hilfe eines Rotationsverdampfers durch Ethylacetat ersetzt wird. Danach wird das Ganze in einem Eisbad gekühlt. Beim Atmutschen erhält man schließlich eine Charge eines weißen Peststoffs mit einer merklichen Menge an Diacetatverunreinigung.

Beispiel 8

6ß-Pluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion (III)

Ein 2 1 fassender, mit einem Gaseinlaß» einem Gasauslaß» einem Thermometer und einem Magnetrührstäbchen ausgestatteter Dreihalsrundkolben wird mit Stickstoff gespült und dann mit 28 g von gemäß Beispiel 7 hergestelltem 3,9-Dihydroxyandrost-3,5-dien-17-on-3-enolacetai (II) in 420 ml von vorher mit Stickstoff gespültem Dimethylformamid beschickt. Nach dem Kühlen des Gemische auf 5⁰C werden HO ml vorher mit Stickstoff gespültes Wasser mit 2,8 g Natriumacetat und 4,2 g Bleisubacetat langsam zugegeben, wobei die Temperatur unter 20⁰C gehalten wird. Nach dem Erwärmen der erhaltenen Lösung auf 30⁰C wird PClO, durchperlen

nc J

gelassen. Das Erwärmen wird nach 90 min eingestellt»

worauf 20 min lang Stickstoff durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen wird» um das überschüssige FClO, zu entfernen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 5⁰C gekühlt und mit 600 ml Wasser versetzt. Nach 10-minütigern Rühren wird die Aufschlämmung filtriert. Der Filterkuchen wird gründlich mit Wasser gewaschen und dann in 600 ml Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und durch ein Filterhilfsmittel filtriert. Der Kuchen aus Filterhilfsmittel und Produkt wird dann mit Methylenchlorid gespült. Nach Entfernen des Methylenchlorids unter vermindertem Druck und Erwärmen erhält man 6ß-]?lUor-9ahydroxyandrost-4-en-3»17-dion (III). Die wäßrigen Waschwässer werden zweimal mit Ethylacetat extrahiert» worauf die vereinigten Ethylacetatextrakte wiederholt mit Wasser gewaschen werden. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Ethylacetatgemisch unter vermindertem Druck und Erwärmen eingeengt, wobei man etwas verunreinigtes weiteres 6ß-]?luor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion (III) erhält.

B e i s ρ i e 1

6ß-Fluorandrost-4f9(11)-dien-3,17-dion (IY)

21,2 g von gemäß Beispiel 8 hergestelltem 6ß-Fluor-9ahydroxyandrost-4-en-3,17-dion (III) werden in 1000 ml Methylenchlorid gelöst, worauf die Lösung 1 h lang über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach dem Abnutschen (der Magnesiumsulfatkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen) wird das Filtrat auf einem Eisbad gekühlt und unter Aufrechterhalten einer Temperatur von O⁰C tropfenweise mit 8,3 ml Chlorsulfonsäure versetzt. 20 min nach beendeter Zugabe der Chlorsulfonsäure wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser abgeschreckt. Da-

nach, wird das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt. Darin trennen sich die Phasen. Die organische Phase wird wiederholt mit Wasser gewaschen» bis ihr pH-Wert über 5 liegt. Schließlich wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt» wobei 6ß-3?luorandrost-4»9(11)-dien-3»17-dion (IY) erhalten wird.

Beispiel 10

6a-Pluorandrost-4»9(11)-dien-3,17-dion (Y)

10,5 g von gemäß Beispiel 9 erhaltenem öß-Pluorandrost-4»9(1i)-dien-3»17-dion (IV) werden in 50 ml Aceton suspendiert, worauf die erhaltene Suspension bei 20° bis 25⁰C gerührt wird. Danach wird durch die Suspension etwa 1 min lang wasserfreie Chlorwasserstoffsäure perlen gelassen. Nach 5»5-stündigem Rühren des Reaktionsgemische bei 20° bis 25⁰C wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt und abgenutscht. Der auf der Nutsche verbliebene Filterkuchen wird mit kaltem Aceton gespült, wobei 6a-]?luorandrost-4»9(11)-dien-3»17-dion (Y) erhalten wird.

Beispiel 11

17a-Ethynyl-6-fluor-17ß-hydroxyandrost-5 »9(11)-dien-3-on (Vl)

Acetylen wird 5 min lang bei einer Temperatur von bis 25⁰C durch ein Gemisch aus 56,5 ml Kalium-tert,-butoxid in 380 ml Tetrahydrofuran perlen gelassen, worauf innerhalb einiger Minuten bei 20° bis 25⁰C portionsweise 11,8 g festes, gemäß Beispiel 10 hergestelltes 6a-Pluorandrost-4»9(11)-dien-3,17-dion (V) zugegeben

werden. Während der Zugabe wird kontinuierlich Acetylen durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen. Nach 20 min wird das Acetyleneinleiten beendet» worauf das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt wird. Während die Temperatur unter15⁰C gehalten wird» werden in das Reaktionsgemisch langsam wäßrige Schwefelsäure» d.h. 5»6 ml eines Gemische aus 20 ml Wasser und 63 g Schwefelsäure» zugegeben. Nach Zusatz von Wasser wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Beim Abnutschen erhält man einen Peststoff» der gründlich mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60⁰C getrocknet wird. Hierbei erhält man 17a-Ethynyl-6-fluor-17ß-hydroxyandrost-5»9(11)-dien-3-on (VI).

Beispiel 12

17a-Ethynyl-6a-fluor-17ß-hydroxyandrost-4> 9 (11 )-dien-3-on (VII)

Gemäß Beispiel 11 hergestelltes 17a-Ethynyl-6-fluor-17ßhydroxyandrost-5»9(11)-dien-3-on (VI) wird in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst» worauf die Lösung über Natriumsulfat getrocknet wird. Die getrocknete Lösung wird filtriert und in einem Eisbad gekühlt. Nach langsamem Zusatz von 20 ml konzentrierter Salzsäure und 3-stündigem Rühren bei 20° bis 25⁰C wird die Lösung in einem Eisbad gekühlt und mit HO ml Wasser sowie 50#iger Natriumhydroxidlösung zur Neutralisation versetzt. Der pH-Wert wird mit Hilfe eines pH-Meters überwacht.

Nach Entfernen des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck und Erwärmen erhält man einen Peststoff, der abgenutscht wird. Danach wird der Filterkuchen mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50⁰C getrocknet. Der trockene Peststoff wird in 30 ml Ethylacetat suspendiert» worauf die Suspension auf einem

se

Dampfbad zum Sieden erwärmt wird. Nach 3-stündigem Rühren bei 20° bis 25⁰C und 2-stündigem Rühren auf einem Eisbad wird das Gemisch abgenutscht. Der feste Filterkuchen wird unter vermindertem Druck und Erwärmen getrocknet» wobei 17a-Ethynyl-6a-fluor-17ß-hydroxyandrost-4»9(11)-dien-3-on (VII) erhalten wird.

Beispiel 13

3-Hydroxyandrost-3»5»9(11)-trien-17-on-3-enolacetat

i-üyi
(IX)

6 ml Isopropenylacetat und 200 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat werden in 25 ml Ethylacetat und 2,84 g Androst-4»9(11)-dien-3,17-dion (VIII) eingetragen. Nach 10-stündigem Erwärmen des Gemischs auf Rückflußtemperatur wird es abgekühlt und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Der Verdampfungsrückstand wird in 10 ml heißem Methanol aufgenommen. Das Produkt wird durch Abkühlen des Gemischs auf -10⁰C isoliert. In entsprechender Weise erhält man auch noch eine zweite Charge kristallinen 3-Hydroxyandrost-3»5»9(11)· trien-17-on-3-enolacetats (IX).

Kernresonanzspektrum (CDCl₅) 0.9» 1.2, 2.2, 5.5 und 5.76 &

Beispiel 14
6a/6ß-Pluorandrost-4»9(11)-dien-3»17-dion (X)

10 ml vorher mit Stickstoff gespültes Dimethylformamid mit 653 mg von gemäß Beispiel 13 hergestelltem 3-Hydroxyandrost-3»5»9(1i)-trien-17-on-3-enolacetat (IX)» das auf 5⁰C gekühlt worden war» wird mit 4 ml vorher mit

2Τ

Stickstoff gespülten Wassers mit 100 mg Natriumacetat und 150 mg Bleisubacetat versetzt. Nachdem das Gemisch auf 50⁰C erwärmt worden war, wird langsam I¹ClO- eingeleitet. Nach 1,5 h wird das Gemisch gekühlt und mit Stickstoff gespült, um das PClO, zu entfernen. Danach wird das Gemisch auf 5⁰C abgekühlt. Nach Zusatz von 50 ml Wasser wird das Gemisch filtriert. Das Piltrat wird in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen und dann durch ein Filterhilfsmittel filtriert. Die organischen Verdünnungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 6<x/6ß-Fluorandrost-4»9(11 )-dien-3»17-dioin (X) in fester Porm als 6ß-Pluor- und 6a-Pluorisomerengemisch erhalten wird.

Kernresonanzspektrum (CDCl-) 0.87» 0.9» 1.4» 1.5» 5.1» 5.4» 5.6, 5.9 und 6.1 cf.

Beispiel 15 '
6a-Pluorandrost-4»9(11)-dien-3»17-dion (V)

Entsprechend Beispielen 4 und 10 erhält man ausgehend von gemäß Beispiel I4 erhaltenem 6a/6ß-Pluorandrost-4,9(11)-dien-3,17-dion (X) 6a-Pluorandrost-4»9(11)-dien-3,17-dion (V).

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1.J Am CU-Atom geschützte 3»9a-Dihydroxyandrosta-3,5-

dien-17-one der allgemeinen Formel: 10

.

(ii)

worin bedeuten:

R-, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom (en) oder eine Gruppe der Formel R,'-CO-;

R,¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder eine Phenylgruppe;

R^g ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; ^, , daß sich die an dem betreffenden Kohlenstoffatom hängende Gruppe in α- oder ß-Konfiguration befindet, und

'

««»» eine Einfach- oder Doppelbindung.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel R^g für ein Wasserstoffatom steht.

• · 1

• · H

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in der angegebenen Formel «·«· für eine Einfachbindung steht.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel R, für eine Acetylgruppe steht,

5. 3>9a-Dihydroxyandrost-3»5~dien-17-on-3-enolacetat.

6. 6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3 »17-dion.

7. 6ß-Fluorandrost-4,9(i1)-dien-3,17-dion.

8. 6a-Fluorandrost-4,9(11)-dien-3,17-dion.

9. 17a-Ethynyl-6-fluor-17ß-hydroxyandrosta-5,9(11)-dien-3-on der Formel:

(VI·) ι ^ j

worin fLg und *- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

10. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebene Formel fLg für ein

Wasserstoffatom steht.
35

11. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel «. ·« für eine Einfachbindung steht.

12. 17a-Ethynyl-6-fluor-17ß-hydroxyandrost-5,9(i1)-dien-3-on.

13. Verfahren zur Herstellung von 6ß-Fluor-9«-hydroxyandrost-4-en-3)17-dionen der Formel:

(III)

worin R,

~ und «»'· die in Anspruch 1 angegebene

Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

1. ein am C₃-AtOm geschütztes 3 ,9a-Dihydroxyandrosta-3,5-dien-17-on der Formel:

(II)

worin R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit FClO, umsetzt und

2. das gewünschte 6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion isoliert.

1

14. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der Formel III mit R₁g gleich einem Wasserstoffatom ausgeht.

5

15. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der Formel III mit »«»· gleich einer Einfachbindung ausgeht.

1β. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, 10 daß man von einer Verbindung der Formel II mit FU gleich einer Acetylgruppe ausgeht.

17. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet,

daß man 6ß-Fluor-9a-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion 15 herstellt.