HU230397B1

HU230397B1 - Eljárás (11b,17a)-17-acetoxi-11-metil-19-norpregn-4-én-3,20-dion előállítására

Info

Publication number: HU230397B1
Application number: HU1300680A
Authority: HU
Inventors: Sándor Mahó; Béla Sörös
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt.
Priority date: 2013-11-25
Filing date: 2013-11-25
Publication date: 2016-04-28
Also published as: HUP1300680A2; AR098524A1; WO2015075693A1; WO2015075693A8

Description

A Norgestomet a progosztinek csoportjába tartozik, melyet az állatgyógyászatban önmagában, vagy öszfradiohmonobenzoáttal kombinálva oiklasszabályozásra használnak.

Az állattenyésztésben rendkívül fontos, hogy az emlős nőstény háziállatok ellésí időszaka lehetőleg egy Időszakra essen és az állatok megtermékenyölésa a tehető legnagyobb arányban megtörténjen. Emellett lényeges, hogy az állatok testsúly gyarapodása is megfelelően alakuljon,

Morgeslometet tartalmazó fölbe helyezett implanfátummal az emlős háziállatok (kecske, tehén stb.) 8-21 napos kezelés réven azok ivarérését segítik elő.

4-5 hónapos üszők xxkju ; s ó» slapos) kezelés lefolytatása után 3 hónappal beadott Synoromate-B hatására az állatok egyrészt magasabb testsúlyt értek el, másrészt a clklusszinkronlzáíás után az állatok megtermékenyüiési rátája is jelentősen

Az eddig i 3,20-dípn előállíts szükséges vegyül ) képletö (11 β, OaM 7~acefoxM 1 -metil-lö-norpregn-á-énitolgáló szintézisek célja a famiakolőgiai vizsgálatokhoz vegyületek anyagmennyiségének biztosítása, valamint az ígéretes biológiai eredmények alapján a szabadalmi bejelentések megalapozottságához szükséges adatok biztosítása volt. Azonban a terápiás alkalmazáshoz szükséges hatóanyag tisztasági követelmények kielégítése ipari szintézisek útján további fejlesztéseket Igényelt,

Az (I) képletű célvegyületet ez idáig egy 28 lépéses kémiaI eljárássá! állítottak elő 11~keMgogenin-ácetátból kiindulva.. A kémiai szintézis során a British Drug Houses GB912835, ©0912036, GB912337 számé szabadalmi leirásai alapján először is kilenc lépésben 11 ~keto-figogenin»acetátból kiindulva ll-meliién-Saanörosztán-3,17-dlont állítanak elő a következőképpen: a 11-keto-tlgogenln-acetát (ŰIJ-acetoxí-Sa^SD-spirosztán-l 1 -on) 11 -es oxo-csoporlját metíl-magnézíum-jodiddal reagáltatják, majd a kapott 11p-hidroxi~11a~meti!-szárrnazék 3-as helyzetű hidroxiicsoportját újra acetiíezik, ezután hangyasav jelenlétében víz eliminációval 1i~ mefiién-spirosztán származékhoz jutnak. Ezt követően két lépéssel (spírosztán gyűrűfelnyílás, majd a megfelelő furoszt~2ö(22)~én származék oxidációja) Sp-acetoxk 11-mefí!én~8£r-pregn->18-én-20-onboz jutnák, melyből az irodalomban ismert módon oldal lánc lebontás réven (oxim-képzés, foszforoxí-kloridos elimináció) 3p-aceto.xM1méfl!én-Sfx-androsztán~17~ont kapnak, abból hidrolízissel és Jones oxidációval állítanak elő 1 í-metílén-5a-andrösztán-3,17-diont (H.ábra).

rAC ._ν····'\.,.··-^’-‘i k>-' <?.W< Itt j xii v· 4·Α4<- V A > r :Hi ! tt ;>s

OH C-:-A -AJ í

c.4* ÍJS·-* j tt I Itt

C-A

Á «S?

ÁhA 0 :·< .·· .-404 k i « j« <·'·^χ

H

OH.·.

g-H,/-'-U .}

CiŐ H 14 ><· '“'Λ''·’ ^xi£«$.· c4K· ,- ? .

'4 '4 -..

4-k ,,···· ΧΑΐ..··;··-/

A

... ...,-4.,(4,,:-../ ----* •<c. V’C 'c&vK

..,-444,4../ :· 7 tt f tt

A 1í-metiién-5o~androsztán~3.17-dionbóí a Searle kutatói által közölt 3,527,773 lajsfromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás alapján további tizenhét lépésben állítsák elő a cím szerinti (!) képlete vegyületet a következők szerint: Először a vagy ölet 3-as és 17~es oxc-cso portját litium-td(tercler~ butiíoxíj-aíuminium-hldriddel redukálják, majd a 11~es helyzetű metslén csoportját PtÖ2 katalizátor jelenlétében hidrogénezik a megfelelő 11 β-metíl származékká, majd a két csoportot Ismét visszaoxidálják és így a IffAmelii-^H-dioxoszármazékhoz jutnak. Ezt követően 2,4 helyzetben történő brómozással majd MgO/dimetíl-formamid rendszerben történő eliminációval 11b-metil-androszta-1_t4dlén-SJ^-díont kapnak, melyet azután 17-es helyzetben efllíén-gllkolban, iparaiőluolszulfonsav lelencében kstáloznak, majd ezt követően blfenll és dlfenll-mefán jelenlétében az A gyűrűt aromafizálják, a 3-as helyzetű hidroxll- csoportot mofiljodiddal kálforn-karbönát jelenlétében metllezik és a kátéi védöcsoportot eltávolítják, így 3~meto3ö~1 lp-melll~Ósztra~1 ,3_s5-trién-17-ont kapnak.

Ezt kővetően történik a 17a~hidroxí~pregnán oldallánc kiépítése:

A 17-oxo származékot káfcmrtereier-butilát jelenlétében etiMrtfenltfoszfonlum-jodiddal reagáltatok, így (11p_s17er)-1 Ι^οίΙΙ-Ι^ηοΓρΓο^ηοΙ ,3.,5( 1 Ö),17(2ö)tetraén~3-ol-3~metsléterhez jutnak.

Ezt az intermediert előállítják: oly módon is, hogy a 17-oxo származékot etinllezlk, majd a ^-hidroxi-iZa-eiinllí származékot 6%-os Fd/C jelenlétében meghidrogénezik, és végül a kapott 17-hidroxi-17-etll származékot tlonil-klofiddai dehfőratálják.

Ezt követően 17(20)-as kettős kötést ozmium-tetroxiddai 17,20-dlollá oxidálják, és így (1ip,17o)~1 1-metii-19-norpregna-1 ,3,5( 1öHrién-3,17,2ö-tnoi~3metiléter'nez jutnak,

A szintézis ezt követő részében az A aromás gyűrűt cseppfolyós ammóniában feni lítiummal S-mefoxí-S.SjiÖédién rendszerré redukálják, melyből savas kezelés után a megfelelő 3-oxő~4-én származékhoz jutnak. A kapott (11:β_;17α)-17,20dfhidroxl-11~nietlh1é-norpregn”4-én-3-on 2Ö-as helyzetű hidroxit-csoportjái mangándíklorld jelenlétében Jenes reagenssel oxidálják és végül a 17a helyzetű hidroxík csoportját antimon-pentaklond jelenlétében 1,1,2-tnklőr-tnfluor-etánban acetlikloríddal acetllezve jutnak el a oélvegyűfethez (2. ábra).

' χ,- 4--.

c « t ti i '>

\,φΑ,···<.

t «: ! ti s-'· \ H : ';·

R.v

R..f r í H ^:: w •X-·';c«í :tí .•'<x

CRCHÍ H ,-· . ϊ 4 ,s -,Χ,ρ· ·-, ·: H: * ,,ΧΧΧ fiit: ViSV 1 / *»vW \ SrU W >

-** .-X J. -<\L- 'X^r'^sCS----<4-A

Ü H $ >

r ;: R j Rí ..--¼.,><χ. X

'•\.z<i:; «>4 ii >

xxx

H ·: 'Rí ^:; >

,···· *'-· 1···'*3·4 ···* t^:,c t t 6 : h

X,.X,,-^:

2, sora

Egy masík alternatíva szerint a Birch redukciót megelőzően a 2Ö~ss hef hidroxli-csoportot Jones oxidációval fele glikol jelenlétében kelét csoporttal acetilezéssel egyidejűleg végzett savas hidrolízissel az etilén-ketáí védőcsoportot Is eltávolítják (3,áfera}.

és a 20-as keíoncsoportöt etilénA Birch redukciót mc a \

V_vz-x.Xí·'· f s-ι f h .-x. ? X-v /' ™·

X ^N\Z^z:W ΐ .ς ·x..·· J r

Η ΐ ‘4>Χν. χ^χ . X, xvlXb'X t R i IR \ss?C

MjCL. zs, f t-í-t’ü ·> -χ-' γ·- \

R ’ R :· i a úpial módszerrel Illetve áll, része fpt: ozmsurnS.sbra t, Infravörös

tetroxid:

A céívegyűlet egyes szerkezeti egységeinek kiépítése is meglehetősen bonyolult módon történik. Például a ΓΙβ-metll funkció kiépítésekor négy lépésben jutnak el a kívánt szubsztíiuenshez: 11-oxo-vegyület előállítása, metíi-magnézíumjodídos reakció, a képződött 11~hldroxi-11-mettl csoport víz eliminációja 11~metHén csoporttá, majd végül hídrogénezés.

,Λ gyűrő: 3~oxo-4-én szerkezetének kiépítése hat tépésben zajlik: az (So,1dp> 1 l-metlI-androsztán-ŐJT-díont előszót brőmozással 2,4-diörőm vegyöíetfé, majd eliminációval 3~oxo~l ,4-díénné alakítják, majd aromatízálják, ezt követi a 3-as bíÖFöxlt-csoport metllezése, majd a dlenoléter kialakítása Bírch redukcióval, végűi a savazás.

A 1 7u-hldroxl-norpregnán-29-on oldallánc kiépítésekor a 17,20-as kettős kötés oxidációját közel ekvivalens mennyiségű ozmium-tetroxiddal pirldln oldószerben végzsk.

Az egyesült államokbeli ÜS2006002436 szabadalmi leírás 11 p-metll-3~oxo-4én szerkezet kialakítását ltja le 17-hídroxi-19-nor vegyöletek körében, amelynek során a 3.3-etilóndíoxl-17p-hldroxí-5(10)9(11}-dlént először epoxldálják, majd a képződött 4:1 aranyé 5α,ΐ0α-5β,10β epoxld keveréket tisztítás nélkül réz~(l>klond jelenlétében metíí-magnézlom-hromiddal reagálíatják tovább. Ezt követően történik a 3~as helyzetű etílén-ketál-csepod eltávolítása sósav jelenlétében:, majd tisztítási lépéseket követően 47%-os termeléssel jutnak el a 11 p~rnetíl~4,9~dían-3-Qn származékhoz. A 9(10) helyzetű kettős kötést Biroh redukcióját cseppfolyós ammóniában, tetrahídroturán-terolenbutanol oldószerelegyben, -78T hőmérsékleten végzik, majd a képződött 5(10) helyzetű: kettős kötés izomenzácíója metanolban 10%-os sósav jelenlétében reflex hőmérsékleten történik, A reakció nyerstermékét átkristályositással tisztítják és így 35%~os termeléssel (11 ί),17β)-11-mefll-17-hldroxiösztn4-én-3~ont állítanak elő (4. ábra).

•fu ii H >		xpí \|{ í'4 : >	>d y- -n .s ? > :^: H :· >
.,-x			_ /'WX-Sd
.Ad í í *		p ho i· *	1 1 { ^H
X,-^x -.,.,---	V	\/\/

Η·

CH-y fi' '

.... ŐH ro /Μ/ψ?

.·<

U.sfcrs

A norvegyületek körében 17ot-hidroxi-pregnén-2ö-on oldaílánc felépítését a 17-oxo csoport etínilezésén keresztül Is megvalósították mér olyan esetekben, ahol célként 17o-ihídroxí-norpregn-4-én~3,2Ö-dlont állítottak elő. Az 3,381,003 lajstromszámű amerikai egyesült államokbeli szabadalom szerinti eljárás során ösztron-3~alk)létert a 17-es pozícióban etlníleznek, a kapott vegyület 17-es hidroxíl csoportját acilezík, majd az etinü- csoportot N-bróm-acetamíddal t-butií-aíkohol és víz jelenlétében szerves oldószerben krómozzák, és így S-alkexi-ÍZa-dibromo-acetik gona-1,3,5(1 Öj-tbón-IT^-ÖH-acetátot állítanak elő. Ezt követően a terméket cink és ecetsav jelenlétében dehídrobromlnalják, így 3-alkoxi-l 7e-acetit~gona~1,3,5(1O)-tríén173-0 fém kalciummal folyékony ammóniában: redukálnak, A kapott vegyület izo-pregnán oídalláncát ízomenzál égy, hogy 24 órán keresztül cink jelenlétében jégecetben refloxolják, Ez történik a 17-es helyzetű a hídroxil csoport beépítése, melynek során a 20-as helyzetű keton-csoportot eoetsav-anhidnddel p-tolooí-szulfonsav katalízissel enok acetáttá alakítják és a kialakított Δ^{1 f ξ2δ}- kettőskötésf perbenzoesavval oxidálják. Végül a 20-as helyzetű keton-csoportot etilén-glikollal p-folool-szolfonsav katalízissel etilénkelállá alakítják, A következő két reakciéiépésben a 3-rnetoxi-17e-bidroxi-17a-aoetíl1,3,5(1Ö>ösztra-tríén vegyületnek a 20-as helyzetben etllén-ketátíai védett származékát folyékony ammóniában fém lítiummal redukálják, majd a kapott 3metoxi-2,5-dién származékból savas hidrolízissel kapják a céivegyületet. A teljes szintézis tizenegy lépésből áll, hozamot nem adnak meg. Á szabadalomban leírt oldaílánc felépítési módszer nagyon hosszadalmas, az alkalmazott reakctólépósek (cink-eoetsavas redukció, cink-jégecetes forralásos ízomerlzáció) baleset- illetve robbanásveszélyesék, valamint az alkalmazott készülék belső zománc borításét károsítják (6. ábra).

r'	OH		E d-
t--	\		y S \ ^b-
t Ht 0 χΗΦ’ t: H i H	z	—~)fe-	8 í ·:' Η: H y H

		X		dA

« OAv ¥ , s^H8$>

i H ' C

Η^χ4χ-Χ/'

H 7 Hl· :Ho.C

r'	pf*		* V d Á~	OAc :«
í 4 Aid	-'vX			rM'
/< O ........V-''-'-	i H 5 jf -•xf.-d-·'.....	í ^w / .-d·^ Ax $ A—-.Α —ο» ,-d^x \d -- ,	ΐ 8 t .-X? X' — ..--.5- „-· · '·:·· ,
......fi ; 8		H \| H	í Ü R: i 8	t v. 9 !:
.-A.d		-x.<	A\\ ,.Ά

' )::::0

--.t 0H /^0’

...··-'4.-•‘í* < $/ i / X-.-'·

KYV* f? 50 A>w

.A··'’ X _v„ x' S s^x'<7*'^s·'-/
Γ' \| tf : H
%ζ\χ>	h_s .A Vy·*’

l-i ; H •''••.....A

Rf ídCH,

5. ábra

Ezen túlmenően az irodalomban szerepei kitanítás olyan alapuló szintézisekre vonatkozóan, melyek során először a 17-oxo-vegyüietet eoefsavas közegben kállum-cianlddal, vagy aeeion-clánhidrínnel reagáltatják és az egyensúlyi reakció után a jobban kristályosodó 1 ?b-clano~1 7ö-hidrokl származékot kinyerik.

A Journal of Central South Universíty of Technology (English Editlon) (2004), 11(3), 300-303. kínai szakcikk szerint a 17«-hídroxi-pregnán oidailáncot oly módon alakítják ki, hogy a 3,3-etiiéndioxi-17ü-ciano-17«.-hldröxi~ösztr-5(1örén 17-es helyzetű tercier hidroxil csoportját butii-vinil-éterrel levédik, majd a kapott vegyületei dieíii-éter oldószerben metíl-iitiummal reagáltatják. A védőcsoportokat sósavas hidrolízissel távoiitják el, így a nyers IZa-h-őroxi-norpregn-A-én-S^O-dlont 67 %-os hozammal állítják elő. Az eljárásban alkalmazott díetil-éter, valamint a butibviníi-áier rendkívül tűzveszélyes.

17epregnán-2ö-on oidaliánc felépítésére szolgalő további módszert ismertet a 6,020,328 lajstromszámú egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A 17~es bidroxil-csöpörtöt piridih jelenlétében tametibszilíi-kíörídda! lévédik, majd a védett cián-hidrínt reöux hőmérsékleten tetrabidrofurán-tauioi 1:3 arányú eiegyében metilmagnézium-bromiddal reagáltatják, A íhmeíil-szilii-védőcsoport eltávolítása után oeztopkromafográfiás tisztítássai 46%~cs termeléssel jutnak a kívánt 3~etlléndioxi~ 17 a -híd rox I-19~no rpreg na -5( 10 }9( 11 )-d I én-20-ο n hoz,

Rao és munkatársai a Síeroids 85 (2000), 395-400 szakcikk szerint kiórmetiidímetíl-szílíl védőcsoporttal ellátott cián hídon származékból 3-eííléndíoxí-17p'~clsno17a-klórm et i l-d i mell l-szi I i i-ox l-ösztra - 5( 10), 9 (11 )-d iénből ki i nd υ íva -78 * C a latti hőmérsékleten nagyon szigoró reakciókörülmények között lítium-di-tercierbutílbifeniííe! történő reagáltatás és ezt követő savazás útján egy olyan 17a-hidrox)~ pregna-dién-3,2ö~díön keverékhez jutnak, melyben a 4,9-dfén ás az 5(18),3(11) álén arány 4:1. Az eSegyből csak etlíén-ketál képzés után kapnak kémiailag egységes anyagot. A két lépés összevont hozama 80%.

A WO2ÖÖ9/081148 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben szereplő eljárás célja 17a-acetoxí-11p-H-idi meti í~amíno)~íeníí J-21 -meioxi-19-norpregna~4_;9dlén-3,2ö-dion előállítása, melynek során ugyancsak sor kerül 1:7a-acetoxí-21(metoxkrnefít)'-pregnám28~on oldal lánc kiépítésére. Először a 1 í0-(4-(áiméUI-ámmo)feníi}j~3,3~etHéndíoxí~5a,1Ta-bísztrimelií-sziíií-oxí) 5a-ószfr-9(11 )~én~17^-karbonitrilt diízobutíl-aluminlumhídnddel a megfelelő karbaldehiddé redukálják, azután HgCfe jelenlétében metoxi-metil-magnézium-kloríddal reagáltatják, végül a védőcsoportokat vizes KHSÖ4 jelenlétében eltávolítják, így 173,20-díhídroxl~11ó-(4-(dímetíl~amino)~ fenil)1-21 -metoxi-19-norpregna-4,9-díén-3-onhoz jutnak, melyből trifluöneoetsav»· dimetil-szulfoxid oxídálőszerrel dtoiklohoxlí-karhödiímid jelenlétében kapják a megfelelő 3,20-diont.

Az általunk kidolgozott új eljárással az (I) képletü (I1ó,17tt)-i7-acetoxi-1imetíl»19~norpregn-4-én-3,20~dlon célvegyület egyszerűen és gyorsan előállítható, és a célvegyület Ipari méretű gyártása megvalósítható.

A fentiekben hivatkozott (I) képletü Norgesztomet előállítását leíró szabadéImakon túl, nem találunk példát a 19-nomegyületek körében olyan szintézisre, amelynek során a 11 Ü-metií-esopotf bevitelére, a t7a~bidroxí~pregnán~ 2G~on oldaltáno felépítésére és 3-oxo-4-én rendszer kialakítására kerülne ser.

Ez az ipari méretekben végezhető eljárás biztonságos, és az előállított hatóanyag tisztasága mindenben megfelel a gyógyszerkönyvi elvárásoknak.

A találmány értelmében az (I) képletü vegyület szintézisét úgy végezzük, hogy WÖ2009/0Ö1Í48 számú: nemzetközi szabadalmi bejelentés szintézise szerint előállított (Π) képletö 3.3~β0έη0οχΗ5α, 1 Qá-epoxM 7a^(tdmotlMíil«oxí)-5a-ösztF~ 9(11 }~én-1Z^-karbonitrlH ch_:/ _z» -Sí—-OH

CH, éter típusú oldószerben legfeljebb 15 C--on réz (I) klorld jelenlétében metlb magnézíum-klorlddal reagállatjuk, a kapott (Hl) képlete 3_:3-ο1Ιΐ0η01οχ1-11β-ηΊΘΐΙΙ-5α~0ΙΡωχ1-17α-(1ήηιο1ί!δζΙΙ1Ι·'θχΙ)> ö sztr-9-é n-17 β-ka rbon i tri It , ,< x ?

V.'.·' S^z‘ ' sX«

M CH-_;C-Hx '' / s 3' A— Oö~

CH.·,

OH éter típusú vagy halogéntartalmú: oldószerben tercier aminek jelenlétében legfeljebb 40 ^cC-on trimefilsZilH-klobddal raagáltatjuk, a keletkezett (IV) képletö 3₅3-etlléndloX!-1ip~mefÍI-5a,17a-bisz-(frl:mefllszilll~ exi)-őeztr~9-én-1 ?3~karbon ithlt

CH / 'Ά. -·Ή ..··· \ ; x - ; ^x \„.-0 O

Sí •n<ö; -cm. OH, ^J >' „ftO™ Sí......CH, •Λ \

W) éter típusú oldószerben legfeljebb Ö°C-on fölös mennyiségű dllzöbutil-alumíniumhibrid hozzáadásával redukáljuk, az így kapóit (V) képletö 3,3--efiÍéndtoxi~113-metib5u_;1?a-blsz--(tnmetílszíliloxí )-öszlr-9( 10 j-én-17p-karbaldehldet tisztítás nélkül

0,J lő

Μ-Ϊ.0 pH_s κ,μ ,_x Y^Hí/....c--s/--ch_;í \ CM

H

.....f 'Γι'· ^X ő

Bi

H_S:C f'CM ch₃ mefil-magnézium-kbnddal reagállatjuk 2Ö~hidroxi pregnán származékot állítva éld, a hőmérsékletet 3GX alatt tartva vizes KHSO4 oldat hozzáadásával a ή eltávol ;>tt (VI) képlete (1 1b_!17a_l20ő)-1d-metil~norpregne-4_l9-diéo-17_;2G~dblt H-.C

CH

VíüOH ívű r,Z x·'' x.··'·

THF és apoláros oldószer elegyében cseppfolyós ammóniában liliommal legfeljebb scre-pn ) képleté (11 β, 17α 202)-11 -metíl-norpregn-SC 10)-én-17,20dioi-3-on \·λ-···οη

.....^.. _n,x- X.(Vil)

20-as helyzetű hidroxil-csoporllál dikiörmetános oldatban legalább háromszoros feleslegben alkalmazott dimetil-szulfoxld/oxalil-kiodd reagens eleggyei oxidáljuk a hőmérsékletet ~40*C alatt tartva, ezután legfeljebb háromszoros feleslegben alkalmazott triaíkíkamm hozzáadásával az oxidációt legfeljebb (TC-on tovább a kapott (Vili) képletu <11 β, 17α< VO-hídrexí-l l-metil-porprego-S-én-S.SO-dbnf

H,C

L·

...... -síMM _______ VZÓ-ÖH

- \,·· 'Μ·-··\

I A 1 .>

•'^x 'X ..<·* 's.X (Vili) díklórmefán: oldószerben legfeljebb Ö^eC-ori. perkiérsav jelenlétében ecetsavanhidnddel aeetilezzük, végül a kapott (IX) képletü: (1:1p,_:1:7a)-17-aoetoxi~11-metsl-norpregn~5-én-3,2ÖHX

M-..C Cf-i_? .

-.0 ,1 Fi fVH_sC metanol oldószerben forrásponton sósavval izomenzáljuk, amikor az (!) képletü cím szerinti vegyületet kapjak.

Alternatív módon a fentiek szerint előállított: (VII) képletü (11:β,17α.20ξ)-1ίmefli:-norpregn-b(1ö)-én-17_:2Ö~dlol~3-on 5(10) helyzetű ketteskötését metanol oldószerben forrásponton sósavval Izomerízáljuk, majd a kapott (Villa) képletü (11 β, 1 ?α,20ς)~1 1 mietil-norpregn-á-én-1 ?,2ö~eihidroxl-3-on

2Q-es helyzetű hldroxibosoportját diklórmetános oldatban legalább háromszoros feleslegben alkalmazott dimetil-szulfoxíd/oxaHMdond reagens eleggyel oxidálok, a hőmérsékletet -4Ö°C alatt tartva, ezután Iegfeijebb háromszoros feleslegben alkalmazott irialkll-amín hozzáadásával az oxidációt legfeljebb Ö’C-on tovább folytatjuk, végűi a (IXa) képletü: {11 β, 17α,) 1:7-bidroxi-í 1 -mefil-norpregn~4-én

3,20-dionl

ecetsavanhidnddel aeetilezzük, így az (I) képletü cím szerinti vegyületet kapjuk.

Eljárásunk rövid vázlatát a S. ábrán mutatjuk be.

,κ cn₃ r ,^<1 >”>.OWS fi , Τ' \ t L 7 __ 'Ό ί «

..,.-Χχ ί ί-ί .,~χ .Ζχ ί .- γ* / Ίχ. .Λ. .2 < r %-θ όκ

ο.

\ ι ν ; ΧΖ \~,ö QTVS ifit):

i-tsC:

?^m!á ^χχ- Ά

UjO

V.--V ' . jZ’V· _::$8

8sC ! 8: ! >

.s ' ·?''**	% % -	v^zt
_s : f i H	j !: H	l :: 8 { ff
Ix^-Sx^-'·		V

><<C sO

\..-0 ÖTMS ÍVJ ' φίΟ ί H ,'<x, >X f .

^H--'^CV-XX OB

W i >

-χ ,..·-χ ϊ .,.··;-....,··' it H: t S ύ K»C· ;,w« :: ^H ,-Í^K κ

ÍKj íVitif

H-iC * ííft'W⁰Hjík zsl'.^XI

XY\ >© _ζ·-44ψ'·Κ4ίΑ “ í >! r i T jjíAVtA'X,.,·'' s

' Vs=ö .,,. <;%<

Q·' ^x-- ' nJ

Ψ ·.· :Í 8 <ΫΒ:3·!

X -x X, x 'VÍZ'··' 8 ί 8

Találmányunk szerinti e|árás egyik előnyös megvalósítási módja szerint első lépésben a (II) képletű 3,3-efiléndioxi”5íx_f10a-epöxi-17a-(tnmetllszilil-oxi)-ösztr~9(11> én-17p-karbönitriít réz(l)-klohd jelenlétében lO’C alatti hőmérsékleten tetrahldrefurános oldatban: reagáStatjuk metil-magnézium-klonddat és a reakció lejátszódásé után az extrakcibs feldolgozást és bepárlást követően a nyersterméket díizopropíbéterrel tisztítjuk,

Ezt követően a (Hh képletű 3,3-etiléndioxi-T13~metil-5a-hldmxl-17e(tnmetilszliil-oxl)~ösztr-0~én~1 ?$~karhoníinlt felrshldrofuránban, imidazol bázis jelenlétében, 2Ö-25°C hőmérsékleten trimetilszílií-klöriddai reagáltaijuk, a reakció teljessé válása után a szilárd mellékterméket szőrössel eltávolítjuk, majd az extrakcibs feldolgozási és bepárlást követően a terméket metanolból kristályosítjuk,

A kapott (IV) képletű 3,3~etiíéndioxí~11 p-metil-Sa.l7a~bísz-(trímeíi!szi!jl~oxi)~ öszfr-9-én-17p-karbonltril tíílzobutií-aluminium-hidnddel történő redukciójánál a reakciót előnyösen 5-10% tetrahldrofuránt tartalmazó meíii-íereierbutll-éterben -15-(20)°C hőmérsékleten végezzük, A reakciót követően a reagens felesleget 50%-os vizes ecetsavval megbontjuk, a feldolgozás és a bepádás után a nyersterméket tisztítás nélkül, olajként: visszük tovább.

Az előző lépésben: kapott (V) képlefü 3,3-ο11ΙόηοΙοχί-11β^ο1Ι1-5α,17αΡίοζ~ (trlmetllszilíl-oxi)»ösztr-9“én-17p-karbaidehide't tetrahidrofuránes oldatban -13-(1öfC~on reagáltatok metii-magnézlum-kloriddal 2Ö-hid:r©xl pregnán származékot állítva elő, majd a védöcsoportok eltávolítását vizes KHSO4 oldattal 2ö-25⁰C~on végezzük, A makcíóelegyet vizes nátrium-karbonát oldattal megbontjuk, az extrakciés feldolgozást és a bepárlást követően pedig a kristályos terméket etilacetáf-n.heptán oldészerelegy alkalmazásával kristályosítjuk.

Ezt követően a (VI) képletül (11β, 17a,2Öü>í1~metil-norp:regna<-4,9-dién~17,20diolt fetrabidrofurán-toíuol ©legyében cseppfolyós ammónia jelenlétében -30^öC alatti hőmérsékleten fém lítiummal redukáljuk, majd a reagens feleslegét intenzív nitrogénáramoltatás mellett vízzel megbontjuk, majd az ammónia nagy részének eltávolítása után a reakoióelegyet visszasavanyítjuk és az extrakolós feldolgozások után a bepárolt terméket olajos formában további tisztítás nélkül: reaoáltatiuk tovább dől a (Vfl) képleté (11j3,17o,2Öíl5’11«m:etíbnörpregn”ü~én~1?,20~díoh3-oo 20-as helyzetű bldroxil csoportjának oxidációját a Swern féle {oxalil-kioriddimetilszulfóxid) módon végezzük, amikor az oxaiil-klorid és a dimetií-szulfoxld reakciőja körülbelül 19 percig -60^öC-ön vízmentes dlkior-metánfoan történik. Ezt

-60'C-on a szterold diklőr-metános oldatát beadagoljuk, majd: 6C eltelte után a vízmentes tnetil-amin hozzáadásával CFC-on folytatjuk tovább a reakciót, A roakcloeiegy megsavanyitása, extrakolós feldolgozása és bepádása után a terméket etil-acetát-dfizopropíí-éter elegyhöl kristályosítjuk

A kapott (Vili) képleté (1 ^dTaj-fX-hidroxI-tl-metil-norpregn-S-én-O^O-díon 17a helyzetű hidroxll-csoportjának aoehlezését -2ö^;:C-on diklórmetános oldatban végezzük, amikor először az ecefsavanb Ibiidet majd a 70%-os perklőrsavat adagoljuk a reakcióeiegyhez.

Végül a kapott (IX) képlefü (11p,í?a}-17-acetoxl-11-metll~norp<egn-S-én17,2Ö~díoí~3,29-dion 5(1ö) helyzetű kettős kötésének izomerizáclőját célszerűen méta nőies oldatban 10%-os vizes sósavoldattal reflex hőmérsékleten végezzük, majd a reakció befejeződése után a reakcíöelegyet semlegesítjük és feldolgozását követően a nyers végterméket oszlopkmmatográfiával:, majd metanolból történő kristályosítással tisztítjuk,

....................................... J

Másfelől a (VII) képlete (113,17a,2öp)-11-metil-norpregn-3-érr17_:20-d!ol~3»on 20-as helyzetű hídroxlbcsopodjának oxidációját Swern féle módon végezzük. A reakolőeiegy megsavaóyltása, extrakciós feldolgozása és bepáhasa után a terméket etíI-acotát-diizöpropH’éfer elegyböí kristályosítjuk.

így K letü (1 11X1 7α, 2Ö2>1l7feiihídroxi-11~motil én-3-on 17« helyzetű hidroxll-csopodjának acetilezését -2Ö°C~on dikiórmeiános végezzük, amikor először az ecetsavanhidhdst, majd

7ü%-os perkiórsavat adagoljuk a reakcíóetegyhez.

Végül a (IXa) képíetü (H3,17a)~17~hIdroxá1femetíhnorpregn-4fen-3,2ÖfeIon 17a helyzetű htdlróxilí-esoportjának acetilezését ~2G^sC~go dsklórmetános oldatban végezzük, amikor először az ecetsavanhldridet majd a 70%~os perkiórsavat adagoljuk a reakcióeíegyihez, A reakció befejeződése után a reakcioelegyet semlegesítjük és a feldolgozás után a nyers végterméket előbb oszlopkromaíográfíávall, majd metanolból történő kristályosítással tisztítok,

A találmány szerinti szintézis meghatározó lépéseinek intermedierjei újak. ezek az alábbiak:

3,3-etíléndioxi-l 1 p-metli-őrx-hldroxí-l 7a^(Wrnetií«2íiíikíxí)l»ös2ír-9»én*17β~ karbonithl (IIh

3.3- eflíéndioxM 1 3~metil~5a, 17a-bisz-(thmetilszililOxl)~öszte8~én-17βkarbonitnl (IV)

3.3- etiiénd toxi-11 β-metii-Sa, 17a-bisz~(trimetilszilll-oxl)-ösztr~9-én» 17|β~ karbaldehid (113,17c< ,207)-11 -metll-norpregoa-4,9-dién-17,2ö-dlol-3-on (VI) (íljpJTct^OHj-H-meM-noípr^n-Sí.tö^én-IT^Ö-dÍot-S-on (VII) (11 β, 17oi)~17-hidroxl-11 -metill-nörprogn-S-én-3₁20-dion (Vilii) (113,170,202) 17,20-dihldroxi-11-met!l~norpregn-4fen-3,20~dion (Villa) (110,17o)~17-aoetoxl-11 -metil-norpregn~5~én~3_I20-dion (IX).

A találmány szerintii eljárás során számos intermediert sikerült olyan tisztaságban előállítanunk, hogy azok a következő reakciólépésekhez közvetlenül felhasználhatók.

A találmány szerinti eljárás több szempontból is igen komoly előnyökkel jár. Eljárásunkban nem alkalmazunk környezetre ártalmas, illetve tűzveszélyes anyagokat

A szintézis egyik fontos lépése a 4,9-dién szerkezet 8srch redukciója a megfelelő 3~oxo-5( 19)~én származékká. Ennek végrehajtása csak abban az esetben kivitelezhető, ha a szteroid „17a~hldroxi-pregnán” oidaliánc 20-as oxo csoportja ketáiként védett, vagy helyette 20-hidroxi származékot alkalmazunk.

Az oldallánc felépítésekor a trimetii-szihl-származékkénf védett clán-hidrint (IV) nem lehet metíl-magnézium-halogeniddel reagáltatok A mefil-magnézium-klohddaí végzett Grignard reakció előtt szükség van a védett cián-hidrin származék (IV) előzetes redukciójára karbaldehid (V) származékká,

A (IV) vegyület redukcióját 5-10% tetrahidrofuránt tartalmazó metil-fercierbutíi-éferben végezzük, igy elkerültök a I7«-H szennyező megnövekedését, így a „nyers” karbaldehid; származékot (V) tisztítás nélkül vihettük tovább a következő kémiai reakcióba,

A Grignard reakció után a védöcsoportok eltávolítására vizes KHSÖ4 oldatot alkalmazunk így jelentősen lecsökkentettük a melléktermékek mennyiségét, a (VI) képléfü 4,9-dién származékot egyszerű kristályosítási lépéssel tisztíthatjuk.

A (Vili) képletű vegyület 20-as helyzetű hidroxihcsoportiának oxidációját króm sók helyett oxailkklorid-DMSO rendszerrel végeztük, így a (IX) képletű vegyüíetet a feldolgozás után kristályos formában tudtuk izolálni.

Az utolsó izomerizácíós lépést követő oszlopkromatográfiás tisztítás és az kővető átknstáíyositás után terápiás célokra megfelelő végtermékhez jutunk. Másrészről a (VII) képletű vegyület Svrern oxidációja után kapott terméket (Villa) a feldolgozás után egyszerű módon kristályosíthatjuk.

Amennyiben azt másképpen nem adjuk meg, a leírásban, a kiviteli példákban és az igénypontokban megadott %~os értékek tömegszázalékot jelentenek,

Az eljárás további részleteit a találmány korlátozásának szándéka nélkül a kővetkező kiviteli példák szemléltetik.

!

3,-3»etíÍ btszitil»oxihöeztr»Ö«én» ΐδ

223 cm³ metli-magnézlum-klodd 3 mólos tetrahídrofurános (0,67 mól) oldatához 20°C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 21,6 g réz-(l)-klohdol, majd meghígítjuk 400 cm³ telrahidrofuránnal. 15 perc keverés után 10^<>C~ra hűftuk a reagens oldatot majd 72 g (0,188 mól) Ο,Ο-δΟηόϊοχΑδα,ΙΟα-βροχι-να(trimetilezilíi-oxi)-ösztr-9(11)-én-17p-karbonitril 720 cm tetrahidrofuránnal készült oldatát folyatjuk hozzá kb, 15 perc alatt a fenti hőmérsékleten, majd a beadagolás utáni reakcióidő még kb. 80 perc. A reakció lejátszódása után óvatosan, hűtés közben 728 cm* telített ammóniurn-klorid oldatot folyatunk a reakcíóelegyhez, ezután

720 cm* vízzel hígítjuk a rendszert, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 720 cm³ telített ammónium-klorid oldattal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist bepároljuk, majd a maradékot oldjuk 1080 cm* dikiór-metánban és 2*720 cm* vízzel extraháljuk, szárítjuk, bepároljuk, A terméket diizopropsíéterböl kristályosítjuk. 67,43 g terméket kapunk (90,26%)

Olvadáspont: 174-178*0 ’H NMR (ODCb) : 4.34 (s, 1H), 3.88-4.11 <m, 4H), 3.19 (t, >7.8 Hz, 1Ή1, 2.89 ι 3=14.7, 3.8 Hz, 1H), 2,30-2.49 (m, 2H), 1,86-2.11 (m, 6H), 1.75-1.88 (m, 1H), 1,8C

1.70 (m, 4H), 1.55 (ddd, >14,2, 12.0,, 4.4 Hz, 1H), 1.31-1.48 (m, 4H), 1.13 (d, >7. Hz, 3H), 1,05-1.10 (m, 3H), 0.13-0.33 (m, 9H) ^!3C (CDCL₃) : 138.5, 130.7, 121.1, 108,8, 78.7, 70.0, 64.7, 64.1, 49.7, 47.4,

47.3, 3x8.6, 38.0, 36.8, 35.8, 35,3, 30.0, 25.5, 24.5, 24.3, 22,8, 13.2, 1,1

2. példa karbonitriS (IV) g (0,15 mól) 3,3-etíléndloxi-1'1p-metli~5a-hidroxl~17a~ítrimetilszilli~cxi)-ösztr-9-én17p~karbonHnit oldunk 335 cm’ tetrahidrofuránban, majd 18,28 g (0,27 mól) imídazolf adunk hozzá. Ezután jeges-vizes büfés mellett szobahőmérsékleten 28,18 cm* (0,222 mól) thmefíl-klór-szílánt csepegtetünk hozzá, majd további 1 órát ezen a hőmérsékleten kevertetjük, A kivált szilárd mellékterméket kiszűrjük, 3*100 cm³diklór-metánnai mossuk, majd az egyesített szűrletet 3*150 cm³ vízzel extraháltak. Szárítást követően a szerves fázist bepároljuk, 100 ml metanolt desztillálunk le róla, majd metanolból kristályosítva. 38,8 g (85,8%) terméket kapunk,

Olvadáspont: 100-101 °C.

¹H NMR (CDCb): 3.94-4,04 m. 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 3,18 (l >7.8 Hz, 1 H), 2,312,81 (m, 3H), 2,18 (dd, >14.2, 2.5 Hz, 1H), 1.90-2.10 (m, SH), 1.75-1.89 (m, 1H>, 1.85 (td, >12.1, 7.8 Hz, ÍH), 1,43-1.82 (m, 4H), 1.32-1.45 (m, 4H), 1.12 (d, >7,8

Hz, 3H), 1,08 is. 3H), 0.23 (s, 9H), 0.15 (s, ⁿC NMR (CDCy : 137.3, 132,4, 121.1, 108.5, 78.7, 73.3, 84.6, 83.5, 49.8, 49.0, 47.0, 38.7, 38.8, 38.7, 38.1, 35.3, 29.9, 25.1, 24 A 24.2, 23.0, 18,2, 2,5, 1,1

3. példa 3₅3»etiHa

-méti 1-5«, 1 Ta-bSsz^tHmeíiisziHI’Oxil-ősjstr*

88,7 g (128 rámol) 3_i3”efi1éndbxh115-me8-5a_!17a~feisz-(thmetibzii-oxi)-ősztr~9-én17^~karbonífriit, feloldunk 429 cm³ metí:Me:rc.butíl-éter és 33 cm³ tótra híd rotorén eíegyében. Az oldatot kevertetve Ns atmoszférában lehűtjük -15-(-2ö)^c'C-ra. Adagolótölcsérbe (nitrogénnyemásset átnyomva) bemérünk 310 crrrt DIBAL-H 1 mólos te botos (310 mmol DiBAl-H), és a lehűtött szieroldos oldathoz adagoljak úgy, hogy a hőmérséklet: -1S^CC alatt maradjon:, A reakdóelegyet ezután ezen a hőmérsékleten keverfetjük addig, míg a VRK alapján a .kiindulási anyag el nem fogy. Várható reakcióidő 80 perc.

A reákcióelegyet közvetlen a feldolgozás előtt választótölcsérbe öntjük, majd az előre elkészített és -S^C-ra lehűtött 340 cm³ 50%~os vizes ecetsavhoz csurgatjuk, A megbontás után a reakcióetegyet N₂ atmoszférában 20-25’C-on 18 percig továbbkevertetiuk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves- fázist 459 cm³ vízzel;

2x450 cm”' 0.3 mólos Mar ok és 2*450 cm° vízzel extraháljuk. A szerves fázist NaaSOá felett megszánjuk, a szűrletet 4Ö°C-os vízfürdő alkalmazása mellett, csökkentett nyomáson bepároljok. A maradékot (88,7 g olaj) további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez. A termékei metanolból kristályosíthatjuk: áspont: 96-97*0.

'Ή NMR (898 MHz. CD₂OI₂) : 9.59 ($, 1H). 3.90-3.98 (m. 2H), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.09-3,18 (m, 1H), 2.53 (ddd, >15.1, 11.8, 3.5 Hz, 1H). 2.47 (df, >14.0, 4.3 Hz, 1H), 2.38-2.41 (m, 1H), 2.30 (dd, >13.4, 7.9 Hz, 1H), 2.08-2.12 (m, 2H), 1.87-1.92 (m, 2H), 1,78-1,83 (m_s 1H1 1.73-1.73 (m_t 1H). 1:,53-1,81 (m, 2H), 1,51 (d, >14,3 Hz_s1H)_t 1,41-1.48 (m, 2H>, 1,31-1.40 (rm 2H), 1.21 (d, >14.5 Hz, 1H), 1,08 (d, >7,7 Hz, 3H), 0,85 (s, 3H), 0.14 (s, 9H), 019 is,

NMR (201 MHz, CD₃a₂) : 203.9, 138.3, 132.6, 109.0, 91.8, 74.2, 65.2, 84.0,

JA 49.5, 49.5, 39.2, 37.2, 38.6, 38.5, 31,2, 30.8, 25.6, 25.0, 24.9, 23,5, 17,3, 2.8,

1.9

4. példa (41β,17α₅2ΘξΗ1^®ί?1-ηθφΓ00η»-43^ί8η-17_}2Ο^1ο1»3«οπ (VQ

Az előző lépésben kapott 66,7 g (128 mmoí) 3Αθ^^η6Ιοχΐ-11β-ίηβ8Ι»5α,_ί17α“6Ιδζ» (tnmetilszil1í~oxi}~ösztr-9(10}-én-17^“karbaldebidef feloldjuk 490 cm³ vízmentes tetrahldrofuránhan. Az oldatot kovedefve H₂ atmoszférában lehűtjük ~1B*C~ra és bozzácsepegtatjük 225 crm' MeMgCI 3M-os tetrahldrofurános oldatát (50,8 g, 676 mmol MeMgCI), úgy, hogy a reakclöelegy hőmérséklete ~10’C alatt maradjon, A keverést ezótán még 1 órán át -10~C~on folytatjuk.

A reakclőelegyet ezótán 1380 cm/⁵ 5%-os Na^CCh oldathoz csorgatjuk, a keverékhez 890 cm³ etil-acetátot adónk, majd fázisokat 10 perc kevertetés után vátasztőtölesérben elválasztjuk, a vizes fázist még 2*898 cm* etit-aoetáttai, majd a szerves fázist 2*450 cm³ 2Ö%~os HaCl oldattal extraháijuk. A szerves fázist NaySCXj felett megszárífjuk, a szántószert kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson 40’C~os vízfürdőn szárazra pároljuk. A maradékhoz 89 cm³ etil-acetátot adunk, majd a kristályosodás megindulása után 23 cm³ dilzopropll-étert adónk az elegyhez és lehűtjük Ö-C-ra. 30 perc kevertetés után a kristályokat kiszűrjük és a szűrőn 23 cm' 0'XI-os diizopropil-éterreí mossuk, vákuumban 4ö°C-on megszántjuk.

Termelés : 17,11 g (40%)

Az anyaíogbói (17,34 g) oszlopkromatográfiával (360 g-os szllikagéliel töltött oszlop, eíuens: clklohexán. EtOAc 4:1) még 2,76 g tiszta termékhez jutunk.

X termelés: 19,37 g (47%)

Olvadáspont: 184-1S6°C

Ή MMR (CDCb) : 6.87 (s, 1H), 4.05-4 10 (m, 1H), 3.24 (t, 3=7.7 Hz. 1H), 2.88 (dt, 3=14.7, 6.2 Hz. 1H), 2.52-2.84 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 3H), 2,35-2.41 (m, 2H), 2.11 (s, 1H). 2.05-2.08 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.93 (dg, 3=12.5, 4.2 Hz, 1H), 1,85 (td, 3=12,3,

7.3 Hz, 1H), 1.75-1,50 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1 Η), 1.67 (d, 3=13.4 Hz, 1H), 1,84 (d, 3=5,1 Hz, 1H), 1,49 (ddd, 3=14.9, 9.2, 8,1 Hz, 1H), 1.32-1.40 (m, 1H), 1.22-1,29 (rn, 2H), 1.19 (d, 3=6.4 Hz, 3H), 1.17 (d, 3=8.1 Hz, 3H), 1,03 (s, 3H) ⁿC HMR (CDCIsj : 199,8, 158.8, 151.4, 125.3, 121.9, 65,3, 70.1, 49.8, 47.0, 38.0, 37.1,36.5, 33.6, 31.4, 31.1, 27.7, 25.4, 23.8, 23.4, 18.3, 17.7

5. példa (11 1«metH-norpmgn-S(18)«én»i7,2í

-4,9~dién~17,20-dlolt-3-ont

Ölöt cm és 1025 cm toiuol elegyében majd -40°C-ra hötjük az oldatot,, azután 1100 cm* folyékony ammóniát öntünk hozzá és megszűntetjük a külső hűtést. Az ammónia hatására kolloidszerű kiválást tapasztalunk. Ezután kb. 10 porc alatt 1,31 g (0,135 moh granulált fém-lítiumot adagolunk a reakoíöelegyhsz, a lítium hatására mélykék színű lesz a reakclóelegy. A reakcióeíegyet -35’C-on még

50-60 percig kevertetiük, 9 cm' vizet adunk a reakcióelegyhez, melynek hatására a kék szín megszűnik, maid az ammóniát kideszfiíláijuk >SC eléréséig, Ezután a reakciőelegybez 540 cm³ 10%-os sósavoldatot adunk keverés közben, majd a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 575 cm³ vízzel kiextrahaljuk, majd bepároljuk. Kb. 22,5 g olajos terméket kapunk, melyet díizopropil-éterből kristályosítunk.

I), 3.73-3.80 (m~qul,

I), 2,39-2.47 (m, 1H), 2.22-2.39 (m, 4H), '1.9 1.42-1.70 (m. 5H), 1.22-1.33 (m, 1H), 1.04-1.22 (r t, >8.9 Hz, 1H, OH), 3.73-3.80 (m-qul, 1H), 3.45 (s, 1H

OH), 2.86 * 2,77 (ÁB,

2.11 (m, 1H), 1.75-1.92 (i

1.90 (d, >8.2 Hz, 3H>, 0.85 (d, >8.0 Hz, 3H), 0,84 (s, 3H)

C'DMSÖ-ds): 210.2, 130.0, 127.5, 84.7, 69.1,49.74, 49.72, 47.7, 44.5, 38.8,

-20.8

13,

ΟΙ,4, .5, 3Í ,8, 29.2, 26,4, 25.8, 22.8, 18.7, 18.3, 17.4

6. példa ,17a)»1 T-hidroxhi 1 -medhnorpregn-5(1 ö)-én-3,20»dicn (Vili) mr szaraz or-r

13,36 cm (188 mmol) ah szuifoxidot, majd nitrogénatmoszférában -60°C alá hűljük, ezután a fenti az cl hőmérsékletet tartva 15 cm (188 mmol) oxalil-klorldot adago 10 perc keverés után 15,70 g (50,17 mmol) (11β,17α,205)-11-metíl-norpregn 17,2Q-diol~3-or 33 cm díklór-metánnal készült oldatát. A reakcióeíegyet tóvá ezen a hőmérsékleten egy órán át kevertetjük, majd 187 cm' trletii-amint fo

hozzá úgy, ét -80^;'C alatt maradion. A

hőmérsékletet Ö⁰C~ra engedjük felemelkedni 30 perc elteltével a reakció vé (VRK: Toluol-aceton 4:1). Ezután a reakcióeíegyet adjuk keverés közben„ majd a fázisokat elvé cm

7s»os sosavol· c A vizes fázist cm⁰ diklor20 metánnal extrabáljuk, maid az egyesített: szerves fázist 1500 cm³ 8%~os vizes NaROCA oldattal, majd 1000 vízzel mossuk. A szarvas fázist megszádijuk, bepároijuk. a termákat etü>*aeetát»cli2opropiíéter elegyböí kristályosítjuk, szűrjük, 13,00 g fehér kristályt kapunk.

Olvadáspont: 153-15? 'C

2.30-2.41 ₆) : 5.28 (s, 1H), 2.82-2.82 (m_f 2H), 2.53-2.61 (m (m, 1H), 2.25-2.39 (m, 4H), 2.22 (dd, 3=13,1, 6.0 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), (m, 1H). 1.85-1.94 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1,551.83 (m, 1H), 1.45-1.54 (m, ÍH), 1

3=13.1, 1,8 Hz, 1H), 1,29-1,37 (m,

1.08-1.25 (m, 2H), 0.84 (d, 3=7,3 Hz, 3H), 0.81 (s, 3H) is,

MHz, DMSO-ds) : 210.2, 210.0, 129.8, 127,8, 89.0, 50.5, 49,8, 47.0,

C

44.5, 38.5, 37A 32.8,32.1, 29.8, 29.2, 28,7, 28.4, 25.9, 22.6, 18.1, 17.

7. példa

-éo-3,2012,9 g (39,09 mmol) (1:1β₁17ο|-17~ΟΙ8ΓθχΜ1-ηιο1ί1~ηθΓρΓ09η-5(1Ο)-άη~3,20-<1Ιοη oldunk 130 cnd dikiór-metánban és 25,8 cm³ (273 mmoi) ecetsavanhidridet adunk hozzá, azt követően az oldatot -20^cC-ra hütjük, majd 30 cm³ dlklór-metánnal hígított 6.81 cmd 70%-os perklórsav oldatot csepegtetünk hozzá lassú ütemben, a hőmérsékletet tartva (erősen exoterm). A reakció lejátszódását kővetően (60 pere reakcióidő), a reakcioelegyet 185 cm³ diklór-metánnal hígítjuk, 185 cm³ ionmentes vizet {0°C-ra emelkedik a hőmérséklet), adunk a kevertetek reakclóelegyhez, A hőmérsékletet ezután szobahőmérsékletre engedjük emelkedni, 15 perc keverés után a fázisokat elválasztják, a szerves fázist 3*45 cm* vízzel extrabáljuk, majd szadijuk, bepároijuk. A kapott 13,37 g olajos terméket 400 g sziiikagélen foluolban oszlppkromafografáljuk, amikor a termék elkezd eiuálődní, 2 tf%, majd 5tf% aeetonnal keverjük az eluenst. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradék 8 g olajat további tisztítás nélkül visszük tovább. Az olajos termék dlízopropil-éterből kristályosítható.

Olvadáspont: 202-205^0

H NMR (506MH2

b)2,90-3.

), 2.71-2.85 (m, 2Η), 2.39-2.53 (m,

2.28-2.38 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.07-2.18

05 (s,

-2.03 (m, '

1.82-1.92 (m, 2H1 1.88-1.80 (m_s 3H), 1.53-1.64 (m, 1H), 1.49 (dd, >13.1, 1.9 Hz, 1H), 1.24-1.40 <m, 2H), 0.90 (d, 3=7.5 Hz, 3H), 0.70 (OH) ¹³C NMR (125MHz, CDCI₃) ; 211.4, 203.9, 170.8, 129.9, 128.5, $)6.5, 51.9, 49.9, 47-.5., 44.9, 39.0, 38.2, 33,1, 30,4, 30.4, 29,3, 26.5, 28.3, 28.3, 23,2, 21.3, 17.9, 17.5 , péld a (11^,17a)-17-acetoxl«1H«méS»19»norpne§n>4*én^3,20^dlon (0 (í

Az előző példában kapott 8,00 g (11(1,17a)-17-hidroH-11~mefil-norpregn-5(10>-én“ 29,3 orrr 10%-os sósavoldatot adunk hozzá ik„ 16 g

3,20-diont 480 cm'¹ metanolban oldjuk, és nitrogén atmoszférában kb. 1 órán át forralok. A náfrium-acetát 160 cni vízzel készük oldatát adjuk hozzá, majd lepároljuk róla a metanolt. A maradék vizes részt 2x258 cm³ diklör-metánnal extraháljuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist bepereljük. A kapott 8,2 g olajos termékről 1 x 30 cm* metanolt hajtunk le és a maradékot metanolból kétszer átkristátyosftjuk.

Termelés; 5,6 g

Olvadáspont·. 190-191 °C

HFIC: összes szennyező; 0,37% (240 nm), 1,41% (210 nm).

NMR (CÖCh): 5.86 (s, 1H), 2.94 (dd, 3=13.8, 11.0 Hz, '1H), 2.47 (dt, 3=14,2, 3,3

Hz, 1H), 2.42 (bt, d-18.2, 4.5 Hz, 1H), 2.23-2.33 (m. 5H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.102.13 (m, 3H), 2.08 is, 3H>, 1.94 (ddt. 3=13,0, 4.9, 3,2 Hz, 1H), 1,66-1,75 (m, 3H),

1.85-1.63 (m, 2H), 1.52 (d, 3=11.8 Hz, 1H), 1.28-1.36 (m, 1H), 1.13-1.23 (m, 2H), 1.08 (d, 3=7.5 Hz, 3H), 0.76 is, 3H) ¹³C HMR (CDCIs) : 203.8, 199.8, 170.6, 167,1, 124.5, 98.4, 52.3, 52.0, 46.6, 38.4,

38,3, 35.3, 34.6, 31.5, 30.1, 28,8, 26.3, 28,1, 23.5, 21.3, 17.4, 17,3 (11 β,17a_s 20g)»t7»dlhidroxM 1«me8í-nerpmgn-4-én”3-on (Villa)

A 7, példában kapott 22 ,5 g (1Hü,17u,20£%11-metil-noFp;regn-5(10H9t7,20~diol-3onf 1350 ml metanolban oldjuk, 83 cm* 10%-os sősavoldatot adunk hozzá és kb. 1 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 45 g nátrium-ecetét 450 cm* vízzel készült oldatát adjuk hozzá, majd lepároljuk róla a metanolt, A maradék vizes ragacsot 2^x45ö cm* dlklór-mefánnal extraháljuk, a fázisokat elválasztok, a szerves fázist bepároljuk. A kapott 24,18 g olajos terméket 300 g szihkagélen toluoliai, majd

ΛΛ ££ toluol-aoefon (1, 2, majd 5 ίί% aceton) eleggyel elválva osztópkromatográfiásen tisztítjuk, A kapóit 16,7 g terméket olaj formájában használjuk fel a következő reakcióhoz.

¹H NMR (DMSO-dó) ; 5.73 (s, 1H). 4 03 (d, >7.0 Hz. 1Ή), 3.76 (t, >6,5 Hz, 1H),

3.44 (s, 1H), 2.39 (d, >14.1 Hz, 1H), 2.18-2.28 (m. 4H), 2.04-2.14 (m, 3H), 1.82 (dd, >13.7, 6.1 Hz, 3H), 1,68 (d, >13,4 Hz. 1 Η), 1.42-1.64 (m, 7H), 1.27 (dd, >9.3, 8.0 Hz, 3H), 1.06-1.14 (m, 3H), 1.03 (d, >7.5 Hz, 3H), 0.99 (d, >8.8 Hz. 3H), 0.98-1.01 (m, 5H), 0.84-0.88 í m, 3H) ¹³C NMR (DMSO-dF: 198.5, 168.0, 123.5, 84,7, 89.1, 52.5, 50.2, 48.9, 39.2. 38.0,

38.1, 34,7, 34.2, 33.4, 31.5, 23.4, 25.8, 23,2, 18,8, 17.9, 17,3 fgn-4-én-3,2ö-dion (IXa)

1125 crrr száraz di klór-metánba bemérünk 12,42 cm^á (175 mmol) adsz. dfmetiíszulfexldot, majd nífrogénaímoszférában -8(FC alá hűtjük, ezután a: fenti hőmérsékletet tartva 14,90 cm³ (175 mmol) oxaíil-kloridot adagolunk az oldathoz, majd 10 perc keverés után 18,70 g (50,17 mmol) (11β, 17a,205)-11 -metií~horpregh~4én-17,2Ö-diol-3-o:n 153 cm* díklőr-metánnaí készült oldatát. A reakciőeiegyet továbbra is ezen a hőmérsékleten egy órán át kevertetek, majd 15,3 ml triefil-amint folyatunk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet -6ö^eC alatt maradjon. A beadagolás után a hőmérsékletet ö°C-ra engedjük felemelkedni. 30 perc elteltével a reakció végbemegy. Ezután a reakciőeiegyet 2250 cm²' 10%-os sósavoldathoz adjuk keverés ion közben, majd e fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 450 cm³extraháljvk, majd az egyesített szerves fázist 360 cm³ vízzel mossuk. A szerves fázist bepereljük, a terméket éterből kristályosítjuk, szűrjük. 10,00 g okker színű kristályos terméket kapunk (három lépés össztermelése; 51%).

Olvadáspont; 193-195*0 'H NMR (CDCbj : 5.86 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.89-2.73 (m, 1H), 2.48 (dt, >14.2, 3.3 Hz, 1H), 2.41 (dk >16.3, 4.5 Hz, 1Η), 2.20-2,34 (m, 8H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2.04 (dd, >13.3, 8.3 Hz, 1H), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 2H), 1.80 (dd, >9.7, 2.4 Hz. 1H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.50-1.83 (m, 4H), 1.41 (dd, >13.2, 1.7 Hz, 1H), 1.37 (dd, >11.6, 8.5 Hz, 2H), 1.12-1,20 (m, 3H), 1.06 (d, >7,7 Hz, 4H), 0.84-0.86 (m, •³c NMR (CDCis) ; 211,3, 36,4, 35,3, 34,5, 33,4, 31,5 ,9, 167.4, 124,5, 39.7, 52.5, 51A 7, 27.8, 28.1, 25.6, 23A 16.5« 17.3

12, 38,5, 37,5,

11. példa (11 β, 17α)~17-acetoxl’l 1 -mell 8-1 S-norpregn-4-é n«3,26(!) (Nővesztőmet)

9,9 g (30 mmol) (1t^,17n)^17-hidrpxb11-metibnorpregn^én^3_:,:29rt3iíoo oldunk 100 mi diklér-metánban és 13,9 cm³ (200 mmof) ecetsavaohidridet adunk hozzá, ezt

2*45 cnr követően az oldatot -20°C~ra hűljük, majd 22,50 cm³ dlkiömmetánnal hígított 5,13 cm³ 70%-os perklórsav oldatot csepegtetünk hozzá lassú ütemben, a hőmérsékletet tadva (erősen exoterm), A reakció lejátszódását követően (40 perc reakcióidő), a reakclóelegyet 45 cm³ dlklór-metánnal hígítjuk, 45 cm³ ionmentes vizet (Ö^a€-ra emelkedik a hőmérséklet), majd kp, 10 perc alatt 45 cm' 25%~os ammónia oldatot adunk a kevertetek reakcióeiogyhez (pH-7-3). A hőmérsékletet ezután 25⁰C-ra engedjük emelkedni, 15 perc keverés után a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist r-metánnal, az egyesített szerves fázist 3^χ45 cm³ vízzel extraháljuk, g olajos o szs íen faluéiban öszlopkrömatografáijuk, amikor a termék elkezd eluáiédni, 2 Ü%, majd 5tf% acetonnal keverjük az eluenst A terméket tartalmazó frakoiókat bepereljük, a maradékot metanolban; oldjuk, derítjük, szűrjük és a szőriétől töményre pároljuk. A

252 g izolált terméket metanolból még egyszer (59,3%).

kiszűrés és megszárltás után kapc ét kóstál vés ltjuk, így 8,61 g kristályos terméket k Olvadáspont: 190-191 *C

Ή MMR (CDC-b); 5.36 (s, IH), 2.94 (dd, 3=13.8, 11,0 Hz, IH), 2.47 (dl, >14,2, 3,3 Hz, 1H), 2,42 fdt 3=18.2, 4.5 Hz, 1H), 2,23-2.33 (m, 5H), 2,18-2.23 (m, 1H), 2.102.13 (m_f 3H), 2.05 (s, 3H), 1,94 (döf, 3=13.0, 4,9, 3,2 Hz, 1H), 1.86-1,75 (m, 3H), 1,55-1.83 (m, 2H), 1.52 (d, 3=11,6 Hz, IH), 1.23-1.36 (m, IH), 1.13-1,23 (m, 2H), 1.08 (d, 3=7.5 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H) ^t3C NMR (COCb) : 203,8, 199.8, 170.6, 187.1, 124,5, 96.4, 52,3, 52.9, 48,8, 38.4,

38.3, 35.3, 34.8, 31,5, 30,1, 23.8, 28.3, 26.1,23.5, 21,3, 17.4, 17.3..

Claims

Szabadalmi Igénypontok

1. Eljárás az (0 képietü (118,17a)”17-aoetoxi11”metl~19-norpregn~4-en-3_!20~dipn

H_SC \,_χϊΟ £H₃ / « Η Π >^CHS,-<^x4···· o

Η H <0 előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képietü 3.3-etíléndioxi~5a_f1Öa-epoxi-17a-(trimetiiszilíl~oxí)-5a~ősztr-9(11}én-170-karbonstrilt .‘y / c«-v7' cm

CH·:

(li) /

\—c· oldószerben legfeljebb 13 X-on réz (I) kíoríd jelenlétében meti magnézlum-klcnddal reagáiíatjuk_f a kapott (III) képietü S^-etíléndiOXi-lip-meUI-ba-hidroxi-ITa^frimetílszíril-oxI)” ösztr-9-én~ 17j3~kerbonítrílt

CH-,7' <'³ mc*. x-. t pmomseem

\..-o Oh (fit) éter típusú vagy halogéntartalmú oldószerben tercier arnínok jelenlétében legfeljebb 40 X-on tnmetílezili-kloriddal reagáltatjuk, a keletkezett (IV) képleté 3,3-etsléndsoxl-l 1p-metil-5a,1:7a-bísz~(írimetibzlllh oxl)~esztr-9-én-17p-karbonitf!it '-Ν
2δ

CH ; -. ,.íG-' SÍ “CHÍX.X; ν^·· (IV) e₃c^t ^Χαχ éter típusú oldószerben

0*C~on fölös mennyiségű díizobutíl-alumíniurnaz így kapott (V) képletű 3,3-eWéndk>xH'1^“meSI-§ö.,17á-bísz4(<nmeWsziÍiío>d}-ösztr-9( 1 Ö)~én~17^-karbaldehíŐet tisztítás nélkül metil-magnézlum-klonddat reagálfatjuk 20-hidroxi pregnán származékot állítva elő, maid a hőmérsékletet 3Ő°C alatt tartva vizes KHSCV oldat hozzáadásával a a kapott(VI) képletű (HB.lZa^Oöpll-metií-norpregna-á^-díén-n^O-díoit

W_SC*

CW₃ •OH

OH

,.,n4V ¢4v

THF és apoláros oldószer eiegyében cseppfolyós ammóniában lítiummal legfeljebb -33^oC~on redukáljuk, ezt kővetően

a) a keletkezett (VII) képletű (11 p,17a,2öö)~11-metk-norpregn-5(10)-én-17,2.0-3-en me ,VV^0H (Vili

20-as helyzetű hidroxil-osoportját dikiörmetános oldatban legalább háromszoros feleslegben alkalmazott dimetibszulfoxld/oxaiil-klorid reagens eleggyei oxidáljuk a hőmérsékletet -4CFC alatt tartva, ezután legfeljebb háromszoros feleslegben alkalmazott tnaíkd-amin hozzáadásával az oxidációt legfeljebb ö^cC-on tovább (Vili) képletö (11 β, 17«,)-17-htdroxi~11 -metil-norpregn-5-én-3,2ö-diont orsav ecetsavanhlddddel acedlezzök.

végül a kapott (IX) képletö (llp/ITaj-IT-aoetoxí-ll-metil-norpregn-S-én^, dbnf szerinti vegyületet kapjuk, vagy

b) a fenti módon előállított (VII) képletö (l^k^a^Oól-H-metil-norpregn5(1ö>én~17,2ö~dioi~3-on 5(10) helyzetű kettöskötését metanol oldószerben forrásponton sósavval izomerizáljuk, majd a kapott (Villa) képletö (113,17α, 205)-17xl-11 -metlI-norgregn-é-én-S-on w,o ^ví •'ÓW

-'\ (Villa)

XIO⁶

2ö~as helyzetű hldroxii-csoportját dikiörmetános oldatban legalább háromszoros feleslegben alkalmazott ό^βΗΙ-δζ^χίό/οχβΙΙΙ-Κίοηό reagens eleggyei oxidáljuk, a hőmérsékletet -4ö^cC alatt tartva, ezután legfeljebb háromszoros feleslegben alkalmazott trialkil-amln hozzáadásával az oxidációt legfeljebb ÍTC-on

IXa) képíetü (11 β,17α,) 17-hídroxl· 11 -mellI-norpregn-4-én3,20-dIont dXs) halogénezett oldószerben legfeljebb O'C-on perkiórsav jelenlétében eoefsavanhldríddei acetiiezzük, így az (I) képíetü cím szerinti vegyüietet kapjuk.

2. Az 1, Igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (Π) képíetü vegyüiet reakcióját tetfahldrofuránhan végezzük.
3. Az 1. és 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a OH) képíetü vegyüiet trimetii-szllil-klonddal végzett reakciójában bázisként imidazolt használunk,
4. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy (IV) képíetü vegyüiet redukciójában alkalmazott oldószerelegy tetrahidroforán tartalma legalább 5, de legfeljebb 10% lehet.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) képíetü vegyüiet metíi-magnézium-klon'ddal végzett reakcióját előnyösen tefrahidrofuránban végezzük,
6. Az 1~5. igénypontok bármelyike szedni! eljárás azzal jellemezve, hogy a (VII) képíetü vegyüiet előállítását tetrahldrofurán-tolüol oidószerelegyheo végezzük.
7. Az 1.-6. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (VII) képíetü vegyüiet oxidációját (VIII) képíetü vegyületté dimetii-szuifoxid-oxalil-kiorlddai
8, A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (Vili) vegyüietet etilacetát-d llzopropi I-éterbői krlstá iyositj o k.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (!) vegyüiet átkhstáiyositésát 1-4 szénatom számú alkoholokból, előnyösen metanolból végezzük.
10. A (IV) képíetü 3 ,.3-ef Héndloxi-
11

3-metii~5a,1‘

Vbisz-(tnmetilszilii-oxl)-öszlr-9»ém

-karbon Ildi

Az (V) képíetü 3,3’etliéndloxl-1 Ip-mefii-őa, 17a-bisZ“(thmefiÍszíÍíI-oxi)~Öszfr-9-énIdebid.
12. A (Vb képíetü

/1 fjt í*í: v/y,. /** jjjlsssl·’ *7, '*k<:

-3-on.
13, A (VΗ) képletü (11 β, 17α,20ξ711 -metH-norpregn-5( 1 ö)-én~17_t20-dtol-3on
14, A (Vili) képletü (11 p,í7a)-17-hídroxk11-metH~norpregn~5-én-3_t2Q~dton.
15, A (IX) képletü (11 β_:,1 7σ.)-1 T-acfötoxklI-metlI-nörpregn-S-én-S^O-dion.