KR20100131018A

KR20100131018A - 에플레레논의 제조를 위한 신규 중간체

Info

Publication number: KR20100131018A
Application number: KR1020107027095A
Authority: KR
Inventors: 브루스 앨런 펄만; 앰플렛 그레그 패딜라; 제프리 엘. 해븐스; 손자 에스. 맥키; 하이펭 우
Original assignee: 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨
Priority date: 2002-03-22
Filing date: 2003-03-21
Publication date: 2010-12-14
Also published as: EP1487859A2; WO2003082894A2; BR0308660A; US20040024202A1; CA2480151A1; TW200401781A; TW200404079A; IL164159A0; IL164166A0; ATE404577T1; CA2474072A1; CN100473660C; EP1490390A2; PT1487859E; CN1633445A; WO2003082895A3; RS83104A; CY1108453T1; US20070129332A1; BR0308466A

Abstract

본 발명은 에플레레논 제조를 위한 신규 중간체에 관한 것이다.

Description

에플레레논의 제조를 위한 신규 중간체 {New Intermediates for Preparing Eplerenone}

본 발명은 3-엔올 에테르 Δ^3,5-스테로이드를 화학식 I-P의 상응하는 Δ^4,6-3-케탈 스테로이드로 전환시키는 방법을 포함한다.

본 발명은 화학식 I의 Δ^4,6-3-케토 스테로이드 또는 이의 케탈을 화학식 VI의 상응하는 Δ⁴-3-케토스테로이드-7α-카르복실산으로 전환시키는 방법을 포함한다.

본 발명은 또한 제약학적으로 유용한 화합물 에플레레논을 제조하기 위한 신규 방법 및 신규 중간체를 포함한다.

또한, 본 발명은 화학식 CVI의 N-플루오로알킬아민 시약을 이용하여 화학식 CI의 11α-히드록시-17-락톤 또는 화학식 CIV의 11α-히드록시 스테로이드를 상응하는 화학식 CII의 Δ⁹⁽¹¹⁾-17-락톤 또는 화학식 CV의 ΔA⁹⁽¹¹⁾-스테로이드로 전환시키는 방법을 포함한다.

산-촉매된 케탈화에 의해 3-케토-Δ^4,6-스테로이드를 상응하는 스테로이드성 Δ^4,6-3-케탈로 전환시키는 것은 공지되어 있다. 수율은 중간 정도이고, 이중 결합 탈콘쥬게이트화는 경쟁적일 수 있다. 예를 들어, Δ^4,6-콜레스타디엔-3-온-3-시클로에틸렌케탈은 Δ^4,6-콜레스타디엔-3-온의 케탈화에 의해 64％ 수율로 제조되었다 (문헌 [J. Org. Chem. 26, 2549 (1961)] 참조). 또한, 17β-히드록시안드로스타-4,6-디엔-3-온-3-시클로에틸렌케탈은 6-데히드로테스토스테론의 케탈화에 의해 55％ 조 수율로 제조되었다 (문헌 [J. Am. Chem. Soc., 86, 2183 (1964)] 참조). 화학식 I-P의 스테로이드성 Δ^4,6-3-케탈은 에플레레논을 제조하는 방법에서 출발 물질로서 사용될 수 있다.

문헌 [J. Org. Chem., 29, 601 (1964)]에서는, 물의 존재하에 Δ^3,5-3-알콕시 스테로이드를 DDQ와 반응시켜 상응하는 Δ^4,6-3-케토 스테로이드를 수득하는 방법이 보고되었다. 본 발명의 방법은 필수적으로 무수 조건에서 알콜의 존재하에 Δ^3,5-3-알콕시 스테로이드 (3-알킬 엔올 에테르)를 DDQ와 반응시켜 화학식 I-P의 Δ^4,6-3-케탈 스테로이드를 수득한다. 또한, 화학식 I-P의 Δ^4,6-3-케탈 스테로이드를 제조하는 선행 기술의 방법은 엔올 에테르를 Δ^4,6-3-케토 스테로이드로 6-탈수소화한 다음 케탈화하는 두 단계를 이용하는 반면, 본 발명은 한 단계 반응이다.

에폭시멕스레논으로도 공지된 에플레레논은 유용한 약제이며, 화학명은 9α,11α-에폭시-17β-히드록시프레그느-4-엔-3-온-7α,21-디카르복실산, γ-락톤, 메틸 에스테르이다.

PCT 출원 PCT/US97/23090호의 국제 공개 공보 W098/25948호는 에플레레논 및 에플레레논을 제조하는 여러 상이한 방법을 개시하고 있다. 특히, 반응식 1 내지 10을 참조한다.

미국 특허 제4,874,754호는 7α-아릴 치환된 19-노르 스테로이드를 개시하고 있다. 7α-아릴 치환기로는 페닐, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴 및 이속사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 비롯한 수많은 기가 제시되었다. 어떤 기가 사용되었던 간에, 19-노르 화합물은 항증식, 항에스테로겐 및(또는) 에스테로겐 특성을 가졌으나, 19-노르 스테로이드에 19-메틸기에 도입시키는 실제적인 방법이 없기 때문에 에플레레논에 대한 유용한 중간체는 아니다. 본 발명의 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드는 중간체이지 최종 생성물은 아니며, 19-노르 스테로이드가 아니기 때문에 에스테로겐 특성은 갖지 않는다.

미국 특허 제4,502,989호는 알도스테론 길항제 활성을 갖는, 7α-위치에서 치환된 수많은 Δ¹¹-스테로이드성-γ-락톤을 개시하고 있다. 7α-치환은 6α,7α-메틸렌-, 7α-트리메틸아세틸티오-, 7α-아세틸티오- 및 7α-벤조이티오-이다 (청구항 1 참조). 이들 화합물은 C-고리 이중 결합이 Δ¹¹-이고, 7α-치환기가 화합물이 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드와 동일한 방식으로 사용될 수 없도록 하기 때문에 본 발명의 화합물과는 상이하다.

문헌 [Het., 25, 399 (1987)] 및 [Bull. Soc. Chim. Fr. 131, 900 (1994)]에는 에탄올/니트로메탄 중에서 비스테로이드성 2-메틸푸란을 α,β-불포화 케톤에 콘쥬게이트 부가하는 것을 촉매하기 위한 트리플루오르화붕소 디에틸 에테레이트의 사용을 개시하고 있다. 본 발명의 방법은 스테로이드성 푸란을 포함한다. 또한, 문헌 [Het., 25, 399 (1987)] 및 [Bull. Soc. Chim. Fr. 131, 900 (1994)]에서 에논 기질은 입체 중심을 함유하지 않기 때문에, 입체 중심으로 인한 결과가 발생하지 않는다.

9(11)-포화된-Δ^4,6-3-케토 스테로이드에 탄소 친핵체를 콘쥬게이트 부가하여 9(11)-포화된-7α-치환된 스테로이드를 입체 선택적으로 수득하는 방법은 공지되어 있다. 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 94, 4654 (1972)]에는 9(11)-포화된-Δ^4,6-3-케토 스테로이드에 탄소 친핵체를 콘쥬게이트 부가하여 9(11)-포화된-7α-치환된 스테로이드를 입체 선택적으로 수득하는 방법을 개시하고 있다. 문헌 [Tet., 49, 9955 (1993)] 및 [Tet. Lett., 29, 1533 (1988)]에는 칸레논 (사염화티탄, 메틸렌클로라이드, -78°)에 알릴트리메틸실란을 입체 선택적으로 첨가하여 분리하기 어려운 2가지 생성물 (7α-알릴-칸레논 및 상응하는 6α,7α-융합 실릴시클로펜탄)의 혼합물을 불량한 수율 (각각 43 내지 73％ 및 7 내지 15％)로 수득하는 것이 개시되어 있다. 이들 경우에는, 스테로이드 기질이 9(11) 포화된 것이라는 것을 주목해야 한다. 이들 방법 또는 유사한 방법을 9(11) 불포화 스테로이드 기질에 적용하려는 모든 시도는 입체 조절의 부재로 인해 실패하였다. 예를 들어, 미국 특허 제4,559,332호의 실시예 7은 실온에서 DMSO 중에서 수소화나트륨을 이용하여 트리메틸술폭소늄 요오다이드를 화학식 I의 Δ⁹⁽¹¹⁾-칸레논에 부가하여 6β,7β-메틸렌-Δ⁹⁽¹¹⁾-칸레논만을 수득하는 것을 개시하고 있다. 또한, 실온에서 테트라메틸구아니딘 중에서 7.5시간에 걸쳐 니트로메탄을 화학식 I의 Δ⁹⁽¹¹⁾-칸레논에 부가하여 7β 입체이성질체 (7β-니트로메틸-Δ⁹⁽¹¹⁾-6,7-디히드로칸레논)을 수득하였다.

문헌 [Helv. Chim. Acta, 80, 566 (1997)] 및 미국 특허 제4,559,332호는 Δ⁹⁽¹¹⁾-칸레논과 디에틸알루미늄 시아나이드를 반응시켜 7α-시아노-Δ⁹⁽¹¹⁾-6,7-디히드로칸레논을 수득하는 것을 개시하고 있으나, 조 생성물은 "갈색 무정형 잔류물"로서 "실리카 겔을 통해 여과하여 무정형의 반정제된 생성물을 수득하고", 이를 "추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다"라고 기재하고 있다. 7-α 대 7-β 에피머의 비는 개시하지 않는다.

문헌 [J. Am. Chem. Soc. 79, 3120 (1957)], [J. Am. Chem. Soc. 82, 6136 (1960)] 및 [J. Org. Chem. 27, 1192 (1962)]은 히드록시히드록시퍼옥시드 중간체가 아니라 알콕시히드록시퍼옥시드 중간체를 거쳐 비스테로이드성 엔디온을 카르복실산으로 분해하는 것을 개시하고 있다. 본 발명의 방법은 스테로이드성 엔디온을 포함한다.

직접 오존분해에 의해 푸란을 카르복실산 또는 카르복실산 유도체로 산화적으로 개환시키는 것은 공지되어 있다. 그러나, 수율은 대개 매우 낮다. 문헌 [J. Org. Chem., 61, 9126 (1996)]은 오존화를 통해 2,5-이치환된 푸란을 카르복실산으로 완전히 분해하는 것이 아니라 엔올 아세테이트로 부분 분해하는 것을 보고하였다. 문헌 [Het., 34, 895 (1992)]은 2-치환된 푸란을 직접 오존화하고 에스테르화시킨 후 메틸 에스테르를 59％ 수율로 수득하는 것을 보고하였다. 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 101, 259 (1979)]은 2-치환된 푸란을 직접 오존화하고 에스테르하여 메틸 에스테르를 55％ 수율로 수득하는 곳을 보고하였다. 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 107, 7762 (1985)]은 2-당-치환된 푸란을 직접 오존화하고 보란 환원시켜 1급 알콜을 50％ 수율로 수득하는 것을 보고하였다. 문헌 [Tet. Lett., 34, 7323 (1993)]은 2-치환된 푸란을 직접 오존화하고 에스테르화하여 메틸 에스테르를 60％ 수율로 수득하는 것을 보고하였다. 문헌 [Carb. Res., 150, 163 (1986)]은 2-당-치환된 푸란을 직접 오존화하고 트리페닐포스핀에 이어 리륨 알루미늄 수소화물로 환원시켜 1급 알콜을 11％ 수율로 수득하는 것을 보고하였다. 문헌 [Tet Lett., 22, 141 (1981)]은 2-치환된 푸란을 직접 오존화하고 산화적으로 후처리하여 카르복실산을 대략 30％ 수율로 수득하는 것을 보고하였다. 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 109, 2082 (1987)]는 2-치환된 푸란을 직접 오존화하고 에스테르화하여 메틸 에스테르를 77％ 수율로 수득하는 것을 보고하였다. 문헌 [Tet. Lett., 39, 7013 (1998)]는 2-치환된 푸란을 직접 오존화하고 에스테르화하여 메틸 에스테르를 78％ 내지 87％ 수율로 수득하는 것을 보고하였다. 문헌 [J. Org. Chem., 54, 2085 (1989)]는 2가지의 2-치환된 푸란을 직접 오존화하여 카르복실산을 89％ 내지 95％ 수율로 수득하는 것을 보고하였으나, 이 연구에서 2-치환된 푸란은 매우 단순한 것이었다 (즉, 이들은 푸란 이외에는 어떠한 반응성 관능기도 함유하지 않았다). 푸란 개환 및 산화성 분해의 두 단계를 통해 높은 수율로 카르복실산을 생성하는 개시는 없다.

문헌 [J. Org. Chem. 63, 7505 (1998)]는 디브로마틴, 중탄산나트륨 및 수성 아세톤을 사용하여 비스테로이드성 푸란을 개환하여 엔디온을 제조하는 것을 개시하고 있다. 본 발명의 방법은 스테로이드성 푸란을 포함한다.

문헌 [Chem. Lett., 1771 (1983)]은 에테르 중 염산을 사용하여 비스테로이드성 시스-엔디온의 트랜스-엔디온으로의 이성질체화를 촉매하는 것을 개시하고 있다. 본 발명의 방법은 스테로이드성 엔디온을 포함한다.

문헌 [J. Am. Chem. Soc., 79, 3120 (1957)], [J. Am. Chem. Soc. 82, 6136 (1960)] 및 [J. Org. Chem. 27, 1192 (1962)]은 오존 및 산화성 분해제를 사용하여 엔디온을 알콕시히드로퍼옥시드 중간체를 거쳐 카르복실산으로 분해하는 것을 개시하고 있다. 수율은 특별히 높지 않았다. 예를 들어, 트랜스-디벤조일에틸렌으로부터 벤조산의 수율은 54％였다. 이 방법에 따라, 화학식 IV-OOH의 메톡시히드로퍼옥시드 (식 중, R₇ _-2 = -CH₃)는 화학식 VI의 목적하는 카르복실산과 α-케토메틸에스테르 (식 중, R_b = OMe)의 65.2/34.8 혼합물로서 수득하였다. α-케토메틸 에스테르는 유용한 에플레레논 화합물로 전환될 수 없고, 그의 생성은 이 방법을 산업적으로 유용하지 않게 만들었다. 반대로, 본 발명의 방법에서는, 화학식 III의 엔디온을 화학식 IV-OOH의 히드록시히드로퍼옥시드 중간체 (식 중, R₇ _-2 = -H)를 거쳐 화학식 VI의 카르복실산으로 분해시키는 데, 상기 중간체는 놀랍게도 거의 정량적인 수율로 화학식 VI의 목적하는 카르복실산으로 재배열되었다. 본 발명의 방법에서는 오존, 히드로퍼옥시-탈산소화제에 이어 산화성 분해제를 사용하여, α-케토메틸 에스테르의 생성을 피하고 증가된 수율을 달성한다.

문헌 [Drugs of the Future, 24, 488 (1999)]은 "염기성 매질 중에서 요오드화메틸"로 처리하여 화학식 VII의 5,7-락톤을 화학식 VIII의 상응하는 메틸 에스테르 (VIII)로 전환시키는 것을 개시하고 있다. 본 발명의 메틸화 방법은 연속적인 방법이다.

국제 공개 공보 W0 98/25948호는 전반적으로 (5,7)-17-비스락톤 및 3-보호된 형태를 개시하고 있다.

국제 공개 공보 W0 98/25948호는 스테로이드성 7α-산을 (5,7)-17-비스락톤으로 전환시키는 방법을 개시하고 있다. 이 방법은 오르토에스테르를 필요로 한다. 본 발명의 방법은 오르토에스테르를 필요로 하지 않는다.

국제 공개 공보 W0 98/25948호는 (5,7)-17-비스락톤을 상응하는 7α-CO-OCH₃로 한 단계로 전환시키는 것을 개시하고 있다. 본 발명의 방법은 두 단계를 이용하지만, 수율이 더 양호하며 시약을 덜 소모한다.

에플레레논은 9(11)α-에폭시-17β-히드록시프레그느-4-엔-3-온-7α,21-디카르복실산, γ-락톤, 메틸 에스테르이며, 따라서 7α-카르보메톡시 치환기를 함유한다. 제조의 관점에서, 에플레레논의 제조에 있어서 주요 난점은 7α-카르보메톡시 치환기를 도입시키는 것이다. 본 발명은 7α-치환기의 도입을 위한 개선된 방법을 포함한다.

오존분해에 의해 (치환된) 푸란으로부터 카르복실산을 한 단계로 수득할 수 있다는 것은 공지되어 있다. 그러나, 수율은 매우 낮다. 또한, 푸란을 개환하여 엔디온을 수득할 수 있는 것이 공지되어 있다. 엔디온을 산화시켜 카르복실산을 수득할 수 있는 것 또한 공지되어 있다.

문헌 [Bulletin of the Chemical Society of Japan, 52, 3377-3380 (1979)]은 N-(1,1,2,2,3,3,3)헥사플루오로프로필디에틸아민, "이시가와 (Ishikawa) 시약"을 사용하여 히드록실기를 플루오르 원자로 교체하거나 히드록실기를 제거하여 올레핀을 수득하는 것을 개시하고 있다. 간단한 일고리계인 시클로헥산올을 사용하여 제거 생성물인 올레핀을 78％로 수득하였다. 그러나, "이시가와 시약"을 스테로이드인 콜레스테롤에 적용하는 경우, 상응하는 플루오로 화합물인 콜레스테릴 플루오라이드가 83％ 수율로 수득되었고, 제거 생성물을 보고되지 않았다.

문헌 [J. Org. Chem., 2187-2195 (1964)]은 11α-히드록시프레그느-4-엔-3,20-디온과 2-클로로-1,1,2-트리플루오로트리에틸아민을 반응시켜, 제거 생성물인 프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온을 86％ 수율로 수득하는 것을 개시하고 있다. 본 발명의 방법은 야로벤코 (Yarovenko) 시약으로도 공지된 2-클로로-1,1,2-트리플루오로트리에틸아민을 사용하지 않는다. 또한, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로트리에틸아민의 사용은, 규모를 늘려 실시하기에는 안정성이 충분하지 않기 때문에 문제가 된다. 또한, 이는 클로로플루오로탄소로부터 유래된 것으로서, 환경적으로 안전하지 않다.

문헌 [Tetrahedron Letters, 1065-1069 (1962)] 또한 11α-히드록시프레그느-4-엔-3,20-디온과 2-클로로-1,1,2-트리플루오로트리에틸아민을 반응시켜 제거 생성물인 프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온을 수득하는 것을 개시하고 있다.

문헌 [Steroid, 29, 2187 (1964)]은 스테로이드성 알콜과 2-클로로-1,1,2-트리플루오로트리에틸아민을 반응시켜 히드록실기를 플루오르로 교체시키는 것을 개시하고 있다. 본 발명은 2-클로로-1,1,2-트리플루오로트리에틸아민을 사용하지도 않고, 히드록실기를 플루오르 원자로 교체하지도 않는다.

문헌 [J. Fluorine Chem., 109, 25-31 (2001)]은 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민 뿐만 아니라 야로벤코-라크샤 (Yarovenko-Raksha) 및 이시가와 시약을 블루오르화제 및 탈수화제로 사용하는 것을 기재하여 비교하고 있다. 상기 문헌에서는 지방족계 및 고리계 둘 다에서의 제거 반응을 예시하고 있고, 플루오르화제을 주로 사용한다. 유일한 스테로이드의 예는 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민과 콜레스테롤의 반응으로 생성되는 콜레스테롤의 C-3 위치에 플루오르를 갖는 생성물이다.

본 발명은 에플레레논 제조에 관한 선행기술을 보다 개선하고자 한다.

본 발명은 에플레레논 제조의 개선된 공정 및 이러한 공정에 사용되는 유용한 중간체를 제공한다.

본 발명은 기존의 에플레레논 제조보다 개선된 수율 및 공정을 제공한다.

<발명의 개요>

(1) 하기 화학식 알킬 엔올 에테르의 Δ^3,5-3-엔올 에테르를 수소화물 추출제 및 화학식 (a) R₃₁-OH (여기서, R₃₁은 하기에 정의된 바와 같음),

(b) R₃₂-OH (여기서, R₃₂는 하기에 정의된 바와 같음),

(c) HO-(CH₂)-(CR₃₃R₃₄)_n1-(CH₂)-OH (여기서, n1, R₃₃ 및 R₃₄는 하기에 정의된 바와 같음),

(d) HO-CH₂-CH₂-OH의 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 알콜과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I-P의 Δ^4,6-케탈의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 I-P>

상기 식에서,

R³¹ 및 R³²는

(1) 동일하거나 상이하고, C₁-C₃ 알킬이고,

(2) 부착된 -O-C-O-와 함께 취해져 화학식 -(CH₂)-(CR₃₃R₃₄)_n1-(CH₂)- (여기서, n1은 0 또는 1이고; R₃₃ 및 R₃₄는 동일하거나 상이하고, -H, C₁-C₃ 알킬임)의 5 또는 6 원자의 고리형 케탈을 형성한다.

상기 식에서,

R³은 C₁-C₃ 알킬, CH₃-CO-, Φ-CO- 또는 R_Si-1R_Si-2R_Si-3Si- (여기서, R_Si-1, R_Si-2 및 R_Si-3은 동일하거나 상이하고, C₁-C₄ 알킬임)이다.

또한 하기 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드가 개시되어 있다.

<화학식 II>

상기 식에서,

(I) R₃은 =O이고; R₄는 R_4-1:R_4-2이고, 여기서, R_4-1 및 R_4-2 중 하나는 -H이고, R_4-1 및 R_4-2 중 다른 하나는 R₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고; R₆은 -H:-H이고;

(II) R₃은 R_3-3:R_3-4이고 R₄는 R_4-3:R_4-4이고, 여기서, R_3-3 및 R_3-4 중 하나는 -O-R₃₁ (이 때, R₃₁은 C₁-C₃ 알킬임)이고, R_3-3 및 R_3-4 중 다른 하나는 R_4-3 및 R_4-4 중 하나와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, R_4-3 및 R_4-4 중 다른 하나는 -H이고; R₆은 R_6-3:R_6-4이고, 여기서, R_6-3 및 R_6-4 중 하나는 R₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, R_6-3 및 R_6-4 중 다른 하나는 -H이고;

(III) R₃은 α-R_3-5:β-R_3-6이고, 여기서, R_3-5는 -O-R₃₁이고, R_3-6은 -O-R₃₂이며, 이 때, R₃₁ 및 R₃₂는 동일하거나 상이하고, C₁-C₃ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₃₁ 및 R₃₂는 부착된 -O-C-O-와 함께 취해져 화학식 -(CH₂)-(CR₃₃R₃₄)_n1-(CH₂)- (여기서, n1은 0 또는 1이고; R₃₃ 및 R₃₄는 동일하거나 상이하고, -H 및 C₁-C₃ 알킬임)의 5 또는 6 원자의 고리형 케탈을 형성하고; R₄는 -H:-H이고; R₆은 R_6-5:R_6-6이고, 여기서, R_6-5 및 R_6-6 중 하나는 R₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, R_6-5 및 R_6-6 중 다른 하나는 -H이고;

(IV) R₃은 α-R_3-7:β-R_3-8이고, 여기서, R_3-7은 -O-R₃₁이고 R_3-8은 -O-R₃₂이며, 이 때, R₃₁ 및 R₃₂는 상기 정의된 바와 같고; R₄는 R_4-7:R_4-8이고, 여기서, R_4-7 및 R_4-8 중 하나는 R₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, R_4-7 및 R_4-8 중 다른 하나는 -H이고; R₆은 -H:-H이고;

R_7-1은 하기 화학식 -A1 또는 하기 화학식 -A2, 하기 화학식 -B, 하기 화학식 -C, 하기 화학식 -D1, 하기 화학식 -D2 또는 하기 화학식 -D3의 분자 단편이고;

<화학식 -A1>

<화학식 -A2>

(여기서, X₁은 -S-, -O- 또는 -NX_1-1-이고, 이 때, X_1-1은 -H, C₁-C₄ 알킬, -CO-OX_1-2 (여기서, X_1-2는 C₁-C₄ 알킬 또는 -CH₂-φ임), -CO-X_1-2 (여기서, X_1-2는 상기 정의된 바와 같음), -CO-φ (여기서, -φ는 o-위치에서 -CO-O-(C₁-C₄ 알킬)로 치환됨), -SO₂-(C₁-C₃ 알킬), -SO₂-φ (여기서, φ는 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시로 임의로 치환됨)이고;

R_b는 -H, C₁-C₄ 알킬, 또는 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_c는 -H, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, -O-Si(R)₃ (여기서, R은 동일하거나 상이하고, -H, C₁-C₄ 알킬, -φ, C₁-C₄ 알콕시 및 -OH임), - F, -Cl, -Br, -I, -CO-OCH₃ 및 -CO-R_c-1 (여기서, R_c-1은 C₁-C₄ 알킬 또는 -φ임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R_d는 -H, -C≡N, C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, -CH₂-OR_d-1 (여기서, R_d-1은 -H 또는 C₁-C₄ 알킬임), -CH₂-N(R_d-6)₂ (여기서, 2개의 R_d-6은 동일하거나 상이하고, C₁-C₄ 알킬, -φ, -CO-R_d-6a (여기서, R_d-6a는 C₁-C₄ 알킬 또는 -φ임)임), -CH₂-O-CO-R_d-1 (여기서, R_d-1은 상기 정의된 바와 같음), -CH(OR_d-1)₂ (여기서, R_d-1은 상기 정의된 바와 같고, 함께 취해진 2개의 R_d-1은 -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃-)₂-CH₂-임), -CH(-O-CO-R_d-1)₂ (여기서, R_d-1은 상기 정의된 바와 같음), -Si(R)₃ (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음), -O-Si(R)₃ (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음), -Sn(R_b-1)₃ (여기서, R_b-1은 상기 정의된 바와 같음), -S-R_d-5 (여기서, R_d-5는 C₁-C₄ 알킬 또는 -φ임), -N(R_d-6)₂ (여기서, R_d-6은 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

상기 R_c 및 R_d는 이들이 부착된 원자와 함께 취해져

(여기서, E₁은 동일하거나 상이하고, -H, C₁-C₄ 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OE_1-1 (여기서, E_1-1은 -H, C₁-C₄ 알킬, -φ 또는 -SiE_1-2E_1-3E_1-4 (여기서, E_1-2, E_1-3 및 E_1-4는 동일하거나 상이하고, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시임)임), -S-E_1-5 (여기서, E_1-5는 C₁-C₄ 알킬 또는 -φ임), -S-(O)_1-2-E_1-5 (여기서, E_1-5는 상기 정의된 바와 같음), -N(R_d-6)₂ (여기서, 2개의 R_d-6은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같음), -P(O)(O-E_1-1)₂ (여기서, E_1-1은 상기 정의된 바와 같음), -Si(R)₃ (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)임)을 형성함),

<화학식 -B>

-CE₁=M

(여기서, E₁은 상기 정의된 바와 같고,

M은

(1) =O,

(2) =N-E₂ (여기서, E₂는 -H, C₁-C₄ 알킬, 1 또는 2개의 이중 결합을 함유한 C₁-C₄ 알케닐, 1개의 삼중 결합을 함유한 C₁-C₄ 알키닐, -CO-OE_2-1 (여기서, E_2-1은 -H 또는 C₁-C₄ 알킬임), -C(E_2-1)₂-OE_2-2 (여기서, E_2-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같고, E_2-2는 C₁-C₄ 알킬, -φ 또는 -Si(R)₃ (여기서, 3개의 R은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같음)임), -OE_2-2 (여기서, E_2-2는 상기 정의된 바와 같음), -S-E_2-3 (여기서,E_2-3은 C₁-C₄ 알킬 또는 -φ임), -S-(O)_1-2-E_2-3 (여기서, E_2-3은 상기 정의된 바와 같음), -N(R_d-6)₂ (여기서, 2개의 R_d-6은 동일하거나 상이하고 상기 정의된 바와 같음), -Si(R)₃ (여기서, 3개의 R은 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택됨),

(3) =C(E₂)₂ (여기서, E₂는 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같음)이고,

상기 E₁ 및 E₂는 이들이 부착된 원자와 함께 취해져 임의로 3 내지 5개의 -O-, -S-, -N=, -NX_1-1- (여기서, X_1-1은 상기 정의된 바와 같음), -CE₂= (여기서, E₂는 상기 정의된 바와 같음), -C(R_b)₂- (여기서, R_b는 상기 정의된 바와 같음)를 함유하고, 임의로 1 또는 2개의 추가의 이중 결합을 함유하는 5 내지 7원 고리를 형성함)

<화학식 -C>

-C≡C-E₂

(여기서, E₂는 상기 정의된 바와 같음)

<화학식 -D1>

-CH₂-CH=CH₂

<화학식 -D2>

-CH=C=CH₂

<화학식 -D3>

-CH₂-C≡C-H;

R₉는

(1) -H,

(2) -OH,

(3) -O-(히드록시 보호기) (여기서, 히드록시 보호기는 -Si(-CH₃)₃, -Si(-CH₂-CH₃)₃, -CO-CH₃, -CO-H 및 -SiH(CH₃)₂로 이루어진 군으로부터 선택됨),

(4) -F이고;

R₁₁은

(1) =O,

(2) -H:-H,

(3)α-R_11-1:β-R_11-2 (여기서, R_11-1은 (a) -H, (b) -O-R_11-3 (여기서, R_11-3은 (i) -H, (ii) 히드록시 보호기 (여기서, 히드록시 보호기는 상기 정의된 바와 같음)임)이고, R_11-2는 (a) -H, (b) -O-R_11-4 (여기서, R_11-4는 (i) -H, (ii) 히드록시 보호기 (여기서, 히드록시 보호기는 상기 정의된 바와 같음)임)이되, 단, R_11-1 및 R_11-2 중 하나는 -H이어야 함),

(4) R_11-5:R_11-6 (여기서, R_11-5 또는 R_11-6 중 하나 및 R₉는 R₉와 함께 취해져 C-9 및 C-11 사이에 제2 결합을 형성하고, R_11-5 또는 R_11-6 중 다른 하나는 -H임),

(5) α-R_11-7:β-R_11-8 (여기서, R_11-7 및 R₉는 -O-와 함께 취해져 C-9 및 C-11 사이에 에폭시드를 형성하고, R_11-8은 -H임)이고,

R₁₇은

(1) =O;

(2) α-R_17-1:β-R_17-2 (여기서, R_17-1은 (a) -H, (b) -C≡C-H, (c) -C≡N, (d) -C≡C-CH₂-O-R_17-1-1 (여기서, R_17-1-1은 (i) -H, (ii) -Si(R_17-1-2)₃ (여기서, R_17-1-2는 동일하거나 상이하고, C₁-C₄ 알킬임), (iii) 1-에톡시에틸, (iv) 2-테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택됨), (e) -C≡C-CH₂-O-(히드록시 보호기) (여기서, 히드록시 보호기는 상기 정의된 바와 같음), (f) -CH₂-CH₂-CH₂-OH, (g) -CH₂-CH₂-CH₂-O-(히드록시 보호기) (여기서, 히드록시 보호기는 상기 정의된 바와 같음), (h) -CH₂-CH₂-CO-O^-이고, R_17-2는 -OH임);

(3)α-R_17-3:β-R_17-4 (여기서, R_17-3은 -OH이고, R_17-4는 (a) -CO-CH₃, (b) -CO-CH₂-OH, (c) -CO-CH₂-O-CO-(CH₂)_0-3-CH₃임);

(4)α-R_17-5:β-R_17-6 (여기서, R_17-5 및 R_17-6은 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 -O-CH₂-를 함유하는 3원 에폭시드를 형성하며, 이 때, -O의 부착점은 R_17-6에서 β-배향이고, CH₂-의 부착점은 R_17-5에서 α-배향임);

(5) α-R_17-7:β-R_17-8 (여기서, R_17-7 및 R_17-8은 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 -O-CO-CH₂-CH₂-를 함유하는 5원 락톤을 형성하며, 이 때, CH₂-의 부착점은 R_17-7에서 α-배향이고, -O의 부착점은 R_17-8에서 β-배향임);

(6) -O-CH(OR_17-9)-CH₂-CH₂…… (여기서, 산소 (-O)로부터의 결합은 β-배열의 C-17에서의 4개의 결합 중 하나이고, 메틸렌기 (CH₂……)로부터의 결합은 α-배열의 C-17에서의 4개의 결합 중 다른 하나여서 산소 원자 하나를 함유하는 5원 헤테로고리를 형성하고, R_17-9는 -H 또는 C₁-C₃ 알킬임);

(7)α-R_17-11:β-R_17-12 (여기서, R_17-10은 -(CH₂)_1-2-CH=CH₂이고, R_17-12는 -OH임)이다.

또한, 하기 화학식 III-시스의 시스 엔디온 및 하기 화학식 III-트랜스의 트랜스 엔디온이 개시되어 있다.

<화학식 III-시스>

<화학식 III-트랜스>

상기 식들에서,

R₉, R₁₁, R₁₇은 상기 정의된 바와 같고;

R_c는 -H, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, -O-Si(R)₃ (여기서, R은 동일하거나 상이하고, -H, C₁-C₄ 알킬, -φ, C₁-C₄ 알콕시 및 -OH임), -F, -Cl, -Br, -I, -CO-OCH₃ 및 -CO-R_c-1 (여기서, R_c-1은 C₁-C₄ 알킬 또는 -φ임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

상기 R_c 및 R_d는 이들이 부착된 원자와 함께 취해져

을 형성하고,

이 때, E₁은 동일하거나 상이하고, -H, C₁-C₄ 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OE_1-1 (여기서, E_1-1은 -H, C₁-C₄ 알킬, -φ 또는 -SiE_1-2E_1-3E_1-4 (여기서, E_1-2, E_1-3 및 E_1-4는 동일하거나 상이하고, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시임)임), -S-E_1-5 (여기서, E_1-5는 C₁-C₄ 알킬 또는 -φ임), -S-(O)_1-2-E_1-5 (여기서, E_1-5는 상기 정의된 바와 같음), -N(R_d-6)₂ (여기서, 2개의 R_d-6은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같음), -P(O)(O-E_1-1)₂ (여기서, E_1-1은 상기 정의된 바와 같음), -Si(R)₃ (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)이다.

또한, 하기 화학식 IV-OH의 히드록시 화합물 및 하기 화학식 IV-OOH의 히드로퍼옥시 화합물이 개시되어 있다.

<화학식 IV-OH>

<화학식 IV-OOH>

상기 식들에서,

R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 시스 및 트랜스 엔디온 (III-시스 및 III-트랜스)에 대해 정의된 바와 같고, R₉, R₁₁, R₁₇ 및 R_b는 상기 정의된 바와 같고, R_7-2는 -H, 및 1 또는 2개의 -OH로 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬이다.

하기 화학식 V의 비스카르보닐 화합물이 개시되어 있다.

<화학식 V>

상기 식에서,

R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 시스 및 트랜스 엔디온 (III-시스 및 III-트랜스)에 대해 정의된 바와 같고, R₉, R₁₁, R₁₇ 및 R_b는 상기 정의된 바와 같다.

또한, 하기 화학식 X-시스의 시스 옥시엔디온 및 하기 화학식 X-트랜스의 트랜스 엔디온이 개시되어 있다.

<화학식 X-시스>

<화학식 X-트랜스>

상기 식들에서,

R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 시스 및 트랜스 엔디온 (III-시스 및 III-트랜스)에 대해 정의된 바와 같고, R₉, R₁₁, R₁₇, R_b, R_c 및 R_d는 상기 정의된 바와 같다.

또한, 하기 화학식 XIV의 7α-불포화 스테로이드가 개시되어 있다.

<화학식 XIV>

상기 식에서,

R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 시스 및 트랜스 엔디온 (III-시스 및 III-트랜스)에 대해 정의된 바와 같고, R₉, R₁₁, R₁₇, R_b 및 R_d는 상기 정의된 바와 같다.

추가로, 하기 화학식 XV의 7α-프레산이 개시되어 있다.

<화학식 XV>

상기 식에서,

(1) 하기 화학식 I의 Δ^4,6-3-케토 스테로이드 또는 이의 케탈을

(a) 하기 화학식 A (화학식 A1 또는 A2)의 화합물 (여기서, X₁, R_b, R_c 및 R_d는 상기 정의된 바와 같고, R_a는 -H, -ZnL, -BL, -SiL₃, -SnL₃, -Cu, -CuL, -AlL₂, -HgL, -Ag, -MgL, -Li 및 -COOH (여기서, L은 -OH, C₁-C₄ 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O(C₁-C₃ 알킬), 2-티에닐, (CH₃)₂C(O-)-C(O-)C(CH₃)₂ 및

임)로 이루어진 군으로부터 선택됨),

(b) 하기 화학식 A'의 화합물 (여기서, R_b, R_c 및 R_d는 상기 정의된 바와 같음),

(c) 하기 화학식 A"의 화합물 (여기서, R_e는 C₁-C₄ 알킬, -CO-(C₁-C₄ 알킬 또는 -φ), -Si(R)₃ (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)이고, X₁, R_b, R_c 및 R_d는 상기 정의된 바와 같음),

(d) 하기 화학식 B의 화합물 (여기서, R_a, E₁ 및 M은 상기 정의된 바와 같음),

(e) 하기 화학식 C의 화합물 (여기서, R_a 및 E₂는 상기 정의된 바와 같음), 및

(f) 하기 화학식 D1, D2 및 D3의 화합물 (여기서, R_a는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 부가물과

(1) 루이스산,

(2) pK_a 약 5 미만의 양성자 산 또는

(3) pK_a 약 2 미만의 산과 화학식

(여기서, R_S-2는 -H, C₁-C₄ 알킬, -φ, -CH₂-φ이고; R_S-3은 -H, C₁-C₄ 알킬이고; R_S-4는 -H, C₁-C₄ 알킬, -φ이고; R_S-5는 -H, C₁-C₄ 알킬, -φ임), 및 화학식

(여기서, R_S-2는 -H, C₁-C₄ 알킬, -φ, -CH₂-φ이고; R_S-4는 -H, C₁-C₄ 알킬, -φ이고; R_S-5는 -H, C₁-C₄ 알킬, -φ임)의 2급 아민의 염의 존재하에 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 II>

상기 식에서,

R_7-1, R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 I>

상기 식에서,

(I) R₃은 =O이고; R₄는 R_4-1:R_4-2이고, 여기서, R_4-1 및 R_4-2 중 하나는 -H이고, R_4-1 및 R_4-2 중 다른 하나는 R₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고;

(I-케탈) R₃은 R_3-9:R_3-10이고, 여기서, R_3-9는 -O-R₃₁이고, R_3-10은 -O-R₃₂이며, 이 때, R₃₁ 및 R₃₂는 동일하거나 상이하고, C₁-C₃ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₃₁ 및 R₃₂는 부착된 -O-C-O-와 함께 취해져 화학식 -(CH₂)-(CR₃₃R₃₄)_n1-(CH₂)- (여기서, n1은 0 또는 1이고; R₃₃ 및 R₃₄는 동일하거나 상이하고, -H 및 C₁-C₃ 알킬임)의 5 또는 6 원자의 고리형 케탈을 형성하고; R₄는 R_4-9:R_4-10이고, 여기서, R_4-9 및 R_4-10 중 하나는 R₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, R_4-9 및 R_4-10 중 다른 하나는 -H이고;

R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 A1>

<화학식 A2>

<화학식 A'>

R_b-CO-CHR_b-CHR_c-CO-R_d

<화학식 A>

<화학식 B>

R_a-CE₁=M

<화학식 C>

R_a-C≡C-E₂

<화학식 D1>

R_a-CH₂-CH=CH₂

<화학식 D2>

R_a-CH=C=CH₂

<화학식 D3>

R_a-CH₂-C≡C-H

또한 (1) 7β-이성질체를 5% 초과 함유하는 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드를 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매로부터 결정화시키는 것을 포함하는, 화학식 II (여기서, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드에 대해 정의된 바와 같고, R₇ _-1, R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같음)의 7α-치환된 스테로이드의 정제 방법이 개시되어 있다.

또한 (1) 하기 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드를

(a) 물, 및 그의 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 8 초과인 염기의 존재하에 할로겐화제,

(b) 산소 공여제,

(c) 전기화학적 산화,

(d) 물의 존재하에 퀴논 또는

(e) 비-퀴논 (nonquinone) 산화제로 이루어진 군으로부터 선택된 제제와 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 III-시스의 시스-엔디온의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 III-시스>

상기 식에서,

R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 시스 및 트랜스 엔디온 (III-시스 및 III-트랜스)에 대해 정의된 바와 같고, R_7-1, R_7-2, R₉, R₁₁, R₁₇, R_b, R_c, R_d는 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 II>

상기 식에서,

R₃, R₄, R₅, R₆, R_7-1, R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

추가로, 하기 화학식 III-시스의 시스-엔디온을

(a) pK_a 약 2 미만의 강산,

(b) 그의 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 8 초과인 3급 아민,

(c) 그의 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 8 초과인 3급 아민의 염,

(d) I₂,

(e) (C₁-C₄)₃P,

(f) φ₃P,

(g) 약 80℃로 가열로 이루어진 군으로부터 선택된 이성질체화 촉매와 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 III-트랜스의 트랜스-엔디온의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 III-트랜스>

상기 식에서,

<화학식 III-시스>

상기 식에서,

R₃, R₄, R₅, R₆, R₉, R₁₁, R₁₇, R_b, R_c 및 R_d는 상기 정의된 바와 같다.

(1) 하기 화학식 III-시스의 시스-엔디온, 하기 화학식 III-트랜스의 트랜스-엔디온 또는 이들의 혼합물을 화학식 R_7-2-OH (여기서, R_7-2는 상기 정의된 바와 같음)의 알콜의 존재하에 오존과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IV-OH의 히드록시 화합물, 하기 화학식 IV-OOH의 히드로퍼옥시 화합물, 하기 화학식 V의 비스카르보닐 화합물, 하기 화학식 VI의 카르복실산 또는 이들의 혼합물의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 IV-OH>

<화학식 IV-OOH>

<화학식 V>

<화학식 VI>

상기 식들에서,

R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 시스 및 트랜스 엔디온 (III-시스 및 III-트랜스)에 대해 정의된 바와 같고, R_7-2, R₉, R₁₁, R₁₇, R_b는 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 III-시스>

<화학식 III-트랜스>

상기 식들에서,

또한 (1) 하기 화학식 IV-OOH의 히드로퍼옥시 화합물을 히드로퍼옥시-탈산소화제와 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IV-OH의 히드록시 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 IV-OH>

상기 식에서,

R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 시스 및 트랜스 엔디온 (III-시스 및 III-트랜스)에 대해 정의된 바와 같고, R_7-2, R₉, R₁₁, R₁₇및 R_b는 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 IV-OOH>

상기 식에서,

R₃, R₄, R₅, R₆, R₉, R₁₁, R₁₇, R_b 및 R_7-2는 상기 정의된 바와 같다.

또한 (1) 하기 화학식 IV-OOH의 히드로퍼옥시 화합물을

(a) 열,

(b) 그의 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 5 이상인 염기,

(c) pK_a가 약 3 미만인 산,

(d) 아실화제로 이루어진 군으로부터 선택된 카르복실산 형성제와 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VI의 카르복실산 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 VI>

상기 식에서,

R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 시스 및 트랜스 엔디온 (III-시스 및 III-트랜스)에 대해 정의된 바와 같고, R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 IV-OOH>

상기 식에서,

R₃, R₄, R₅, R₆, R₉, R₁₁, R₁ R_b 및 R_7-2는 상기 정의된 바와 같다.

추가로 (1) 하기 화학식 IV-OH의 히드록시 화합물, 하기 화학식 V의 비스카르보닐 화합물 또는 이들의 혼합물을 산화성 분해제와 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VI의 카르복실산의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 VI>

<화학식 IV-OH>

<화학식 V>

상기 식들에서,

(1) 하기 화학식 VI의 카르복실산을 pH 약 5 미만의 반응 매질과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VII의 5,7-락톤의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 VII>

상기 식에서,

(Va) R₂는 -H:-H이고; R₃은 =O이고; R₄는 -H:-H이고;

(Vb) R₂는 -H:-H이고; R₃은 R_3a:R_3b이고, 여기서, R_3a 및 R_3b는 둘다 -OH이고; R₄는 -H:-H이고;

R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 VI>

상기 식에서,

*(III) R₃은 α-R_3-5:β-R_3-6이고, 여기서, R_3-5는 -O-R₃₁이고, R_3-6은 -O-R₃₂이고, 이 때, R₃₁ 및 R₃₂는 동일하거나 상이하고, C₁-C₃ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₃₁ 및 R₃₂는 부착된 -O-C-O-와 함께 취해져 화학식 -(CH₂)-(CR₃₃R₃₄)_n1-(CH₂)- (여기서, n1은 0 또는 1이고; R₃₃ 및 R₃₄는 동일하거나 상이하고, -H 및 C₁-C₃ 알킬임)의 5 또는 6 원자의 고리형 케탈을 형성하고; R₄는 -H:-H이고; R₆은 R_6-5:R_6-6이고, 여기서, R_6-5 및 R_6-6 중 하나는 R₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, R_6-5 및 R_6-6 중 다른 하나는 -H이고;

R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

또한 (1) 하기 화학식 VI의 카르복실산을 무수 조건하에 pH 약 5 미만의 무수 반응 매질과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VII의 5,7-락톤의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 VII>

상기 식에서,

(Va) R₂는 -H:-H이고, R₃은 =O이고, R₄는 -H:-H이고;

R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 VI>

상기 식에서,

R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

(1) 하기 화학식 VI의 카르복실산을 촉매량 이상의 산과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VII의 5,7-락톤 또는 이들의 혼합물의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 VII>

상기 식에서,

(Vc) R₂는 -H:-H이고, R₃은 -O-R_3a:-O-R_3b이고, 여기서, R_3a 및 R_3b는 동일하고 C₁-C₃ 알킬이거나, R_3a 및 R_3b는 부착된 -O-C-O-와 함께 취해져 화학식 -(CH₂)-(CR₃₃R₃₄)_n1-(CH₂)- (여기서, n1은 0 또는 1이고; R₃₃ 및 R₃₄는 동일하거나 상이하고, -H 및 C₁-C₃ 알킬임)의 5 또는 6 원자의 고리형 케탈을 형성하고, R₄는 -H:-H이고;

(VI) R₂는 -H:-H이고; R₃은 R_3c:R_3d이고, R₄는 R_4c:R_4d이고, 여기서, R_3c 및 R_3d 중 하나는 R_4c 또는 R_4d 중 하나와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, R_3c 및 R_3d 중 다른 하나는 CH₃-O- 또는 C₂H₅-O-이고, R_4c 및 R_4d 중 다른 하나는 -H이거나;

(VII) R₂는 R_2e:R_2f이고, R₃은 R_3e:R_3f이고, 여기서, R_2e 및 R_2f 중 하나는 R_3e 또는 R_3f 중 하나와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, R_2e 및 R_2f 중 다른 하나는 -H이고, R_3e 및 R_3f 중 다른 하나는 CH₃-O- 또는 C₂H₅-O-이고;

R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 VI>

상기 식에서,

(III) R₃은 α-R_3-5:β-R_3-6이고, 여기서, R_3-5는 -O-R₃₁이고, R_3-6은 -O-R₃₂이고, 이 때, R₃₁ 및 R₃₂는 동일하거나 상이하고, C₁-C₃ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₃₁ 및 R₃₂는 부착된 -O-C-O-와 함께 취해져 화학식 -(CH₂)-(CR₃₃R₃₄)_n1-(CH₂)- (여기서, n1은 0 또는 1이고; R₃₃ 및 R₃₄는 동일하거나 상이하고, -H 및 C₁-C₃ 알킬임)의 5 또는 6 원자의 고리형 케탈을 형성하고; R₄는 -H:-H이고; R₆은 R_6-5:R_6-6이고, 여기서, R_6-5 및 R_6-6 중 하나는 R₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, R_6-5 및 R_6-6 중 다른 하나는 -H이고;

R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

(1) 하기 화학식 VII의 5,7-락톤을 염기와 접촉시키는 단계,

(2) 상기 단계 (1)의 반응 혼합물을 메틸화제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VIII의 메틸 에스테르의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 VIII>

상기 식에서,

R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 VII>

상기 식에서,

R₄는 -H:-H이고, R₃, R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

또한 (1) 하기 화학식 VII의 5,7-락톤을 pH 7 초과의 반응 매질과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VI의 카르복실산 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 VI>

상기 식에서,

R₉, R₁₁, R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 VII>

상기 식에서,

또한 (1) 하기 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드를 C₁-C₄ 알콜의 존재하에 오존과 접촉시키는 단계,

(2) 상기 단계 (1)의 혼합물을 히드로퍼옥시-탈산소화제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 X-시스의 시스-옥시엔디온의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 X-시스>

<화학식 II>

상기 식들에서,

R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 시스 및 트랜스 엔디온 (III-시스 및 III-트랜스)에 대해 정의된 바와 같고, R_7-1, R₉, R₁₁, R₁₇, R_b, R_c 및 R_d는 상기 정의된 바와 같다.

추가로 방법 355가 개시되어 있다. 이 방법은 (1) 하기 화학식 X-시스의 시스-옥시엔디온을

(a) pK_a 약 2 미만의 강산,

(b) 그의 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 8 초과인 3급 아민,

(c) 그의 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 8 초과인 3급 아민의 염,

(d) I₂,

(e) (C₁-C₄)₃P,

(f) φ₃P,

(g) 약 80℃로 가열로 이루어진 군으로부터 선택된 이성질체화 촉매와 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 X-트랜스의 트랜스-옥시엔디온의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 X-트랜스>

상기 식에서,

<화학식 X-시스>

상기 식에서,

(1) 하기 화학식 X-시스의 옥시엔디온, 하기 화학식 X-트랜스의 옥시엔디온 또는 이들의 혼합물을 화학식 R_7-2-OH (여기서, R_7-2는 상기 정의된 바와 같음)의 알콜의 존재하에 오존과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IV-OH의 히드록시 화합물, 하기 화학식 IV-OOH의 히드로퍼옥시 화합물, 하기 화학식 V의 비스카르보닐 화합물, 하기 화학식 VI의 카르복실산 또는 이들의 혼합물의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 IV-OH>

상기 식에서,

R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 시스 및 트랜스 엔디온 (III-시스 및 III-트랜스)에 대해 정의된 바와 같고, R_7-2, R₉, R₁₁, R₁₇ 및 R_b는 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 IV-OOH>

상기 식에서,

R₃, R₄, R₅, R₆, R_7-2, R₉, R₁₁, R₁₇ 및 R_b는 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 V>

상기 식에서,

R₃, R₄, R₅, R₆, R₉, R₁₁, R₁₇ 및 R_b는 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 VI>

상기 식에서,

R₃, R₄, R₅, R₆, R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 X-시스>

<화학식 X-트랜스>

상기 식들에서,

또한 (1) 하기 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드를

(a) 물의 존재하에 할로겐화제 및 그의 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 8 초과인 염기,

(b) 산소 공여제,

(c) 전기화학적 산화,

(d) 물의 존재하에 퀴논 또는

(e) 비-퀴논 산화제로 이루어진 군으로부터 선택된 제제와 접촉시키는 단계;

(2) 상기 단계 (1)의 반응 혼합물을 화학식 R_7-2-OH (여기서, R_7-2는 상기 정의된 바와 같음)의 알콜의 존재하에 오존과 접촉시키는 단계;

(3) 상기 단계 (2)의 반응 혼합물을 히드로퍼옥시 탈산소화제와 접촉시키는 단계; 및

(4) 상기 단계 (3)의 반응 혼합물을 산화성 분해제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VI의 카르복실산 또는 이의 염의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 VI>

<화학식 II>

상기 식들에서,

R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 시스 및 트랜스 엔디온 (III-시스 및 III-트랜스)에 대해 정의된 바와 같고, R_7-1, R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

(1) 하기 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드를 화학식 R_7-2-OH (여기서, R_7-2는 상기 정의된 바와 같음)의 알콜의 존재하에 오존과 접촉시키는 단계;

(2) 상기 단계 (1)의 반응 혼합물을 히드로퍼옥시 탈산소화제와 접촉시키는 단계; 및

(3) 상기 단계 (2)의 반응 혼합물을 산화성 분해제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VI의 카르복실산 또는 이의 염의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 VI>

<화학식 II>

상기 식들에서,

또한 (1) 하기 화학식 X-시스의 시스 옥시엔디온, 하기 화학식 X-트랜스의 트랜스 옥시엔디온 또는 이들의 혼합물을 산화성 분해제와 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VI의 카르복실산의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 VI>

<화학식 X-시스>

<화학식 X-트랜스>

상기 식들에서,

또한 (1) 하기 화학식 CI의 11α-히드록시-17-락톤을 하기 화학식 CVI의 N-플루오로알킬아민 시약과 접촉시키는 것을 포함하는 하기 화학식 CII의 Δ⁹⁽¹¹⁾-17-락톤의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 CII>

<화학식 CI>

<화학식 CVI>

상기 식에서,

Z₁은 C₁-C₄ 알킬이고;

Z₂는 C₁-C₄ 알킬이고, 상기 Z₁ 및 Z₂는 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로고리를 형성하고;

Z₃은 -F 또는 -CF₃이다.

또한 (1) 하기 화학식 CIV의 11α-히드록시 스테로이드를 하기 화학식 CVI의 N-플루오로알킬아민 시약과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 CV의 Δ⁹⁽¹¹⁾-스테로이드의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 CV>

상기 식에서,

W₅는

(1) 존재하지 않고, C₄와 C₅ 사이에 이중 결합이 존재하고;

(2) W₆은 W_6-1:W_6-2이고, 여기서, W_6-1 또는 W_6-2 중 하나는 W₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, W_6-1 및 W_6-2 중 다른 하나는 -H이고;

(3) W₅는α-O-이고, W₇은 α-W_7-1:β-W_7-2이고, 여기서, W_7-1은 -CO-여서, α-배열로 C-5 위치에 부착된 산소 원자 및 α-배열로 C-7 위치에 부착된 카르보닐기를 갖는 락톤 (-O-CO-)을 생성하고, W_7-2는 -H이고;

W₆은

*(1) -H;-H이고;

(2) W_6-3:W_6-4이고, 여기서, W_6-3 및 W_6-4 중 하나는 W₅와 함께 취해져 C-5와 C-6 사이에 이중 결합을 형성하고, W_6-3 및 W_6-4 중 다른 하나는 -H이고;

(3) W_6-3:W_6-4이고, W₇은 W_7-3:W_7-4이고, 여기서, W_6-3 및 W_6-4 중 하나는 W_7-3 또는 W_7-4 중 하나와 함께 취해져 C-6과 C-7 사이에 이중 결합을 형성하고, W_6-3 및 W_6-4 중 다른 하나는 -H이고, W_7-3 및 W_7-4 중 다른 하나는 -H이고;

W₇은

(1) α-W_7-5:β-W_7-6 (여기서, W_7-5는

(a) -H,

(b) -C≡N,

(c) -C≡C-H,

(d) -CH=CH-CH₃,

(e) -CO-OH,

(f) -CO-OW_7-5A (여기서, W_7-5A는 (i) C₁-C₄알킬, (ii) 1 내지 3개의 C₁-C₃알킬, -F, -Cl, -Br, -I, C₁-C₃ 알콕시로 임의로 치환된 -φ임),

(g) 1 내지 3개의 C₁-C₃알킬, -F, -Cl, -Br, -I, C₁-C₃ 알콕시로 임의로 치환된 -φ,

(h) -CO-SW_7-5A (여기서, W_7-5A는 상기 정의된 바와 같음),

(i) -CO-CH=CH-O-CO-W_7-5A (여기서, W_7-5A는 상기 정의된 바와 같음),

(j) -CO-CO-H,

(k) -CH₂-NO₂,

(l) -S-CO-W_7-5A (여기서, W_7-5A는 상기 정의된 바와 같음),

(m) 5-메틸푸르-2-일,

(n) 5-t-부틸푸르-2-일이고,

W_7-6은 -H임);

(3) α-W_7-7:β-W_7-8 (여기서, W_7-7은 -H이고 W_7-8은

(a) -H,

(b) -O-CO-(C₁-C₄ 알킬),

(c) -O-CO-OW_7-8A (여기서, W_7-8A는 (i) C₁-C₄ 알킬, (ii) 1 내지 3개의 C₁-C₃알킬, -F, -Cl, -Br, -I, C₁-C₃ 알콕시로 임의로 치환된 -φ, (iii) -CH₂-φ (여기서, -φ는 1 내지 3개의 C₁-C₃알킬, -F, -Cl, -Br, -I, C₁-C₃ 알콕시로 임의로 치환됨)임)이다.

<화학식 CIV>

상기 식에서, W₅, W₆ 및 W₇은 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 CVI>

상기 식에서,

Z₁은 C₁-C₄ 알킬이고;

Z₃은 -F 또는 -CF₃이다.

추가로 하기 화학식 II의 11α-히드록시 7α-치환된 스테로이드를 화학식 CVI의 N-플루오로알킬아민 시약과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 Δ⁹⁽¹¹⁾-7α-치환된 스테로이드의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 II>

상기 식에서,

R₁₇은

(1) =O;

(3)α-R_17-3:β-R_17-4 (여기서, R_17-3은 -OH이고 R_17-4는 (a) -CO-CH₃, (b) -CO-CH₂-OH, (c) -CO-CH₂-O-CO-(CH₂)_0-3-CH₃임);

(4) α-R_17-5:β-R_17-6 (여기서, R_17-5 및 R_17-6은 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 -O-CH₂-를 함유하는 3원 에폭시드를 형성하고, 이 때 -O의 부착점은 R_17-6에서 β-배향이고, CH₂-의 부착점은 R_17-5에서 α-배향임);

(5) α-R_17-7:β-R_17-8 (여기서, R_17-7 및 R_17-8은 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 -O-CO-CH₂-CH₂-를 함유하는 5원 락톤을 형성하고, 이 때 CH₂-의 부착점은 R_17-7에서 α-배향이고, -O의 부착점은 R_17-8에서 β-배향임);

(7)α-R_17-11:β-R_17-12 (여기서, R_17-10은 -(CH₂)_1-2-CH=CH₂이고, R_17-12는 -OH임)이고;

R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 시스 및 트랜스 엔디온 (III-시스 및 III-트랜스)에 대해 정의된 바와 같고, R_7-1은 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 II>

상기 식에서,

R₃, R₄, R₅, R₆, R_7-1 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

하기 화학식 III-시스의 11α-히드록시 시스 엔디온 또는 하기 화학식 III-트랜스의 11α-히드록시 트랜스 엔디온을 화학식 CVI의 N-플루오로알킬아민 시약과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 III-트랜스의 Δ⁹⁽¹¹⁾-트랜스 엔디온의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 III-트랜스>

상기 식에서,

R₁₇은

(1) =O;

R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 시스 및 트랜스 엔디온 (III-시스 및 III-트랜스)에 대해 정의된 바와 같고, R_b, R_c 및 R_d는 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 III-시스>

<화학식 III-트랜스>

상기 식들에서, R₃, R₄, R₅, R₆, R₁₇, R_b, R_c 및 R_d는 상기 정의된 바와 같다.

또한 (1) 하기 화학식 IV-OH의 11α-히드록시-히드록시 화합물, 하기 화학식 IV-OOH의 11α-히드록시-히드로퍼옥시 화합물 또는 하기 화학식 V의 11α-히드록시 비스카르보닐 화합물을 화학식 CVI의 N-플루오로알킬아민 시약과 접촉시키는 단계; 및

(2) 상기 단계 (1)의 반응 혼합물을 산화성 분해제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VI의 Δ⁹⁽¹¹⁾-카르복실산 또는 이의 염의 제조 방법이 개시되어 있다.

<화학식 VI>

상기 식에서,

R₁₇은

(1) =O;

R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 시스 및 트랜스 엔디온 (III-시스 및 III-트랜스)에 대해 정의된 바와 같다.

<화학식 IV-OH>

<화학식 IV-OOH>

<화학식 V>

상기 식들에서,

R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 시스 및 트랜스 엔디온 (III-시스 및 III-트랜스)에 대해 정의된 바와 같고, R_7-2, R₁₇ 및 R_b는 상기 정의된 바와 같다.

<발명의 상세한 설명>

에플레레논은 9α,11α-에폭시-17β-히드록시프레그느-4-엔-3-온-7α,21-디카르복실산, γ-락톤, 메틸 에스테르이며, 따라서 7α-카르보메톡시 치환기를 함유한다. 이는 고혈압 및 울혈성 심부전의 치료를 위한 약제로서 유용하다. 에플레레논의 제조에 있어서 주된 난점은 7α-카르보메톡시 치환기를 도입시키는 것이다. 본 발명의 방법 및 중간체는 에플레레논의 제조를 위한 개선된 방법이다.

반응식 A는 7α-위치에서의 부가물 -R_7-1이 (-A1)일 때의 본 발명의 방법을 도시한다. 본 발명의 방법은 보호된 또는 비보호된 화학식 I의 Δ^4,6-3-케토 스테로이드에서 시작한다. 스테로이드 A-고리가 보호되거나 보호되지 않을 수 있기 때문에, 반응식 B는 화학식 I-P의 C-3 보호된 Δ^4,6-3-케탈 스테로이드로서 화학식 I의 Δ^4,6-3-케토 스테로이드 출발 물질의 개선된 보호 방법을 도시한다. 반응식 C는 화학식 II의 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드를 화학식 IX의 에플레레논으로 전환시키기 위한 대안적인 경로 (오존분해)를 도시한다. 반응식 D는 스테로이드 A-고리가 비보호되고, R_7-1이 가변성 치환기 (-A1)일 때의 일반적인 방법을 도시한다. 반응식 E는 화학식 I의 Δ^4,6-3-케토 스테로이드 또는 이의 케탈을 화학식 IX의 에플레레논으로 전환시키는 바람직한 방법을 도시한다. 반응식 F는 화학식 VI의 카르복실산과 화학식 VII의 5,7-락톤의 전환의 가역적 특성을 도시한다. 반응식 G는 -R_7-1이 (-A2)일 때의 본 발명의 일반적인 방법을 도시한다. 반응식 H는 -R_7-1이 (-B), (-C), (-D1), (-D2) 또는 (-D3)일 때의 본 발명의 일반적인 방법을 도시한다.

반응식 A의 방법에서 제1 단계는,

(a) 하기 화학식 A (화학식 A1 또는 A2)의 화합물 (여기서, X₁, R_b, R_c 및 R_d는 하기에 정의된 바와 같고, R_a는 -H, -ZnL, -BL, -SiL₃, -SnL₃, -Cu, -CuL, -AlL₂, -HgL, -Ag, -MgL, -Li 및 -COOH (여기서, L은 -OH, C₁-C₄ 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O(C₁-C₃ 알킬), 2-티에닐, (CH₃)₂C(O-)-C(O-)C(CH₃)₂ 및

임)로 이루어진 군으로부터 선택됨),

(b) 하기 화학식 A'의 화합물 (여기서, R_b, R_c 및 R_d는 하기에 정의된 바와 같음),

(c) 하기 화학식 A"의 화합물 (여기서, R_e는 C₁-C₄ 알킬, -CO-(C₁-C₄ 알킬 또는 -φ), -Si(R)₃ (여기서, R은 하기에 정의된 바와 같음)이고, X₁, R_b, R_c 및 R_d는 하기에 정의된 바와 같음),

(d) 하기 화학식 B의 화합물 (여기서, R_a, E₁ 및 M은 하기에 정의된 바와 같음),

(e) 하기 화학식 C의 화합물 (여기서, R_a 및 E₂는 하기에 정의된 바와 같음), 및

(f) 하기 화학식 D1, D2 및 D3의 화합물 (여기서, R_a는 하기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 부가물과

(1) 루이스산,

(2) pK_a 약 5 미만의 양성자 산 또는

(3) pK_a 약 2 미만의 산과 화학식

(여기서, R_S-2는 -H, C₁-C₄ 알킬, -φ, -CH₂-φ이고; R_S-4는 -H, C₁-C₄ 알킬, -φ이고; R_S-5는 -H, C₁-C₄ 알킬, -φ임)의 2급 아민의 염의 존재하에 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드를 제조하기 위한 것이다.

<화학식 II>

상기 식에서,

(III) R₃은 α-R_3-5:β-R_3-6이고, 여기서, R_3-5는 -O-R₃₁이고, R_3-6은 -O-R₃₂이며, 이 때, R₃₁ 및 R₃₂는 동일하거나 상이하고, C₁-C₃ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₃₁ 및 R₃₂는 부착된 -O-C-O-와 함께 취해져 화학식 -(CH₂)-(CR₃₃R₃₄)_n1-(CH₂)- (여기서, n₁은 0 또는 1이고; R₃₃ 및 R₃₄는 동일하거나 상이하고, -H 및 C₁-C₃ 알킬임)의 5 또는 6 원자의 고리형 케탈을 형성하고; R₄는 -H:-H이고; R₆은 R_6-5:R_6-6이고, 여기서, R_6-5 및 R_6-6 중 하나는 R₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, R_6-5 및 R_6-6 중 다른 하나는 -H이고;

<화학식 -A1>

<화학식 -A2>

상기 R_c 및 R_d는 이들이 부착된 원자와 함께 취해져

<화학식 -B>

-CE₁=M

(여기서, E₁은 상기 정의된 바와 같고,

M은

(1) =O,

<화학식 -C>

-C≡C-E₂

(여기서, E₂는 상기 정의된 바와 같음)

<화학식 -D1>

-CH₂-CH=CH₂

<화학식 -D2>

-CH=C=CH₂

<화학식 -D3>

-CH₂-C≡C-H;

R₉는

(1) -H,

(2) -OH,

(4) -F이고;

R₁₁은

(1) =O,

(2) -H:-H,

R₁₇은

(1) =O;

<화학식 I>

상기 식에서,

(I) R₃은 = O이고; R₄는 R_4-1:R_4-2이고, 여기서, R_4-1 및 R_4-2 중 하나는 -H이고, R_4-1 및 R_4-2 중 다른 하나는 R₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고;

(I-케탈) R₃은 R_3-9:R_3-10이고, 여기서, R_3-9는 -O-R₃₁이고, R_3-10은 -O-R₃₂이며, 이 때, R₃₁ 및 R₃₂는 동일하거나 상이하고, C₁-C₃ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₃₁ 및 R₃₂는 부착된 -O-C-O-와 함께 취해져 화학식 -(CH₂)-(CR₃₃R₃₄)_n1-(CH₂)- (여기서, n₁은 0 또는 1이고; R₃₃ 및 R₃₄는 동일하거나 상이하고, -H 및 C₁-C₃ 알킬임)의 5 또는 6 원자의 고리형 케탈을 형성하고; R₄는 R_4-9:R_4-10이고, 여기서, R_4-9 및 R_4-10 중 하나는 R₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, R_4-9 및 R_4-10 중 다른 하나는 -H이고;

R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 A1>

<화학식 A2>

<화학식 A'>

R_b-CO-CHR_b-CHR_c-CO-R_d

<화학식 A">

<화학식 B>

R_a-CE₁=M

<화학식 C>

R_a-C≡C-E₂

<화학식 D1>

R_a-CH₂-CH=CH₂

<화학식 D2>

R_a-CH=C=CH₂

<화학식 D3>

R_a-CH₂-C≡C-H

화학식 I의 Δ⁴-3-케토 또는 이의 케탈 출발 물질의 경우에는, R₃, R₄ 및 R₅가 (I) R₃은 = O이고; R₄는 R_4-1:R_4-2이고, 여기서, R_4-1 및 R_4-2 중 하나는 -H이고, R_4-1 및 R_4-2 중 다른 하나는 R₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고; R₆은 -H:-H인 것이 바람직하다.

화학식 II의 7α-치환된 스테로이드의 경우에는, 상기 확인된 4가지 집합의 스테로이드 A-/B-고리가 있다. (I) 군, (III) 군 및 (IV) 군은 본 발명의 방법에 이용될 수 있다. 그러나, (II) 군 (이 때, R₃은 R_3-3:R_3-4이고 R₄는 R_4-3:R_4-4이고, 여기서, R_3-3 및 R_3-4 중 하나는 -O-R₃₁ (이 때, R₃₁은 C₁-C₃ 알킬임)이고, R_3-3 및 R_3-4 중 다른 하나는 R_4-3 및 R_4-4 중 하나와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, R_4-3 및 R_4-4 중 다른 하나는 -H이고; R₆은 R_6-3:R_6-4이고, 여기서, R_6-3 및 R_6-4 중 하나는 R₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, R_6-3 및 R_6-4 중 다른 하나는 -H임)은 Δ^3,5-3,3-디알콕시 고리계이기 때문에, 본 발명의 다른 중간체로 전환될 수 없다. 이는 본 발명의 방법에 유용한 상응하는 Δ⁴-3-케토 스테로이드 A-/B-고리계로 전환될 수 있기 때문에 유용하다.

스테로이드성 A-/B-고리와 관련하여, 화학식 VII의 5,7-비스락톤을 제외한, 본 발명의 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드 및 다른 스테로이드성 화합물의 경우에는, R₃, R₄, R₅ 및 R₆이

(I) R₃은 = O이고; R₄는 R_4-1:R_4-2이고, 여기서, R_4-1 및 R_4-2 중 하나는 -H이고, R_4-1 및 R_4-2 중 다른 하나는 R₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고; R₆은 -H:-H이고;

(III) R₃은 α-R_3-5:β-R_3-6이고, 여기서, R_3-5는 -O-R₃₁이고, R_3-6은 -O-R₃₂이며, 이 때, R₃₁ 및 R₃₂는 부착된 -O-C-O-와 함께 취해져 화학식 -(CH₂)-(CR₃₃R₃₄)_n1-(CH₂)- (여기서, n₁은 0임)의 5 원자의 고리형 케탈을 형성하고; R₄는 -H:-H이고; R₆은 R_6-5:R_6-6이고, 여기서, R_6-5 및 R_6-6 중 하나는 R₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, R_6-5 및 R_6-6 중 다른 하나는 -H이고;

(III) R₃은 α-R_3-5:β-R_3-6이고, 여기서, R_3-5는 -O-R₃₁이고, R_3-6은 -O-R₃₂이며, 이 때, R₃₁ 및 R₃₂는 부착된 -O-C-O-와 함께 취해져 화학식 -(CH₂)-(CR₃₃R₃₄)_n1-(CH₂)- (여기서, n₁은 1이고, R₃₃ 및 R₃₄는 모두 C₁ 알킬임)의 6 원자의 고리형 케탈을 형성하고; R₄는 -H:-H이고; R₆은 R_6-5:R_6-6이고, 여기서, R_6-5 및 R_6-6 중 하나는 R₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, R_6-5 및 R_6-6 중 다른 하나는 -H인 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

스테로이드성 A-/B-고리와 관련하여, 화학식 VII의 5,7-비스락톤을 제외한, 본 발명의 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드 및 다른 스테로이드성 화합물의 경우에는, R₃, R₄, R₅ 및 R₆이 (I) R₃은 = O이고; R₄는 R_4-1:R_4-2이고, 여기서, R_4-1 및 R_4-2 중 하나는 -H이고, R_4-1 및 R_4-2 중 다른 하나는 R₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고; R₆은 -H:-H인 것이 바람직하다.

스테로이드성 C-고리와 관련하여, R₉ 및 R₁₁이

(a) R₁₁은 R_11-5:R_11-6이고, 여기서, R_11-5 또는 R_11-6 중 하나 및 R₉는 R₉와 함께 취해져 C-9 및 C-11 사이에 제2 결합을 형성하고, R_11-5 또는 R_11-6 중 다른 하나는 -H이고,

(b) R₁₁은 α-R_11-7:β-R_11-8이고, 여기서, R_11-7 및 R₉는 -O-와 함께 취해져 C-9 및 C-11 사이에 에폭시드를 형성하고, R_11-8은 -H이고,

(c) R₉는 -H이고, R₁₁은 α-R_11-1:β-R_11-2이고, 여기서, R_11-1은 -O-R_11-3 (여기서, R_11-3은 -H임)이고, R_11-2는 -H인 것이 바람직하다.

R₉ 및 R₁₁이 (a) R₁₁은 R_11-5:R_11-6이고, 여기서, R_11-5 또는 R_11-6 중 하나 및 R₉는 R₉와 함께 취해져 C-9 및 C-11 사이에 제2 결합을 형성하고, R_11-5 또는 R_11-6 중 다른 하나는 -H인 것이 더욱 바람직하다.

스테로이드성 D-고리와 관련하여, R₁₇이

(a) α-R_17-7:β-R_17-8 (여기서, R_17-7 및 R_17-8은 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 -O-CO-CH₂-CH₂-를 함유하는 5원 락톤을 형성하며, 이 때, CH₂-의 부착점은 R_17-7에서 α-배향이고, -O의 부착점은 R_17-8에서 β-배향임);

(b) =O;

(c) α-R_17-1:β-R_17-2 (여기서, R_17-1은 -C≡C-H이고, R_17-2는 -OH임);

(d) -C≡C-CH₂-O-R_17-1-1로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

화학식 II의 7α-치환된 스테로이드와 관련하여, R_7-1이 화학식 (-A1)의 치환기인 것이 바람직하다. X가 -0-인 것 또한 바람직하다. R_b 및 R_c가 -H인 것이 바람직하고, R_d 가 C₁ 알킬인 것이 바람직하다. R_a가 -H인 것이 바람직하다.

R_a의 경우에는,

*-ZnL에 대해 L이 -Cl, -Br, -I이고;

-BL에 대해 L이 카테콜레이트, 2개의 -OH, HO-CH₂-CH₂-OH, HO-CH₂-CH₂-CH₂-OH, HO-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-OH이고;

-SiL₃에 대해 L이 C₁ 알킬이고;

-SnL₃에 대해 L이 C₁ 또는 n-C₄ 알킬이고;

-CuL에 대해 L이 2-티에닐 또는 -CN이고;

-AlL₂에 대해 L이 C₁-C₂ 알킬인 것이 바람직하다.

R_a가 Cu일 때, Cu가 음이온인 경우 하나의 Cu에 대해 2개의 R_a 기일 수 있다.

가변성 치환기 R₃, R₄, R₅, R₆, R_7-1, R₉, R₁₁, R₁₇, R_a, R_b, R_c, R_d 및 X₁에 대한 바람직한 예는 화학식 I의 Δ^4,6-3-케토 스테로이드 또는 이의 케탈 및(또는) 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드에 대해서만 해당되는 것은 아니며, 특별히 언급한 경우를 제외하고는 화학식 I 내지 XV의 모든 화합물에 대해 해당된다. 유사하게, 하기 논의되는 R_7-2와 같은 다른 가변성 치환기 및(또는) 본 특허 출원에 사용된 화학 시약, 예컨대 산소 공여제, 할로겐화제, 이성질체화 촉매, 히드로퍼옥시-탈산소화제, 산 형성제, 아실화 촉매, 산화성 분해제, 탈산소화제는 처음에 논의된 바와 같이 본 특허 출원에 걸쳐 동일하게 정의된다. 이들 여러 가변성 치환기 및 화학 시약이 여러번 지칭되기 때문에, 매번 그들이 포함되는 것, 바람직한 것 및 보다 바람직한 것을 반복적으로 언급하면 장황해 질 것이다.

산 반응물이 루이스산인 것이 바람직하다. 루이스산은 화학식 I의 Δ^4,6-3-케토 스테로이드 또는 이의 케탈과 착물을 형성하기에 충분하게 친전자성이어야 하나, 당업자에게 공지된 바와 같이 친핵성 시약 (A1), (A2), (B), (C), (D1), (D2) 또는 (D3)과의 착물을 형성하는 정도로 친전자성은 아니다. 또한, 루이스산을 C₁-C₃ 알콜, 에틸렌 글리콜, 1,2- 또는 1,3-프로필렌 글리콜, 2,2-디메틸- 또는 2,2-디에틸-1,3-프로필렌 글리콜 및 페놀로 이루어진 군으로부터 선택된 알콜의 존재하에 사용하는 것이 바람직하다. 상기 알콜이 C₁-C₃ 알콜 또는 이의 혼합물인 것이 더욱 바람직하다. 유용한 루이스산으로는 BX₃, AlX₃, SnX₂, SnX₄, SiX₄, MgX₂, ZnX₂, TiX₄, Rh(acac)(CH₂CH₂)₂(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸), Rh(CH₃-C≡N)₂(시클로옥타디엔)(BF₄), Rh(acac)(CH₂CH₂)₂(dppb), LiClO₄, K10 몬트모릴로나이트 (Montmorillonite) 점토, Yb(OTf)₃, LiCo(B₉C₂H₁₁)₂, PdX₂, CrX₃, FeX₃, CoX₃, NiX₂, SbX₅, InX₃, Sc(OTf)₃, φ₃C⁺X^-, (R)₃SiX (여기서, R은 C₁-C₄ 알킬 및 -φ이고, X는 F^-, Cl^-, Br^-, I^-, -O-SO₂CF₃ ^-, PF₆ ^-, BF₄ ^- 및 ClO₄로 이루어진 군으로부터 선택됨); Pd(CH₃-CO-O^-)₂; BF₃-디에틸에테레이트 착물; BF₃-아세트산 착물; BF₃-메틸-t-부틸 에테르 착물; BF₃-디-n-부틸에테레이트 착물; BF₃-디메틸에테레이트 착물; BF₃-디메틸술피드 착물; BF₃-페놀 착물; BF₃-인산 착물 및 BF₃-테트라히드로푸란 착물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있다.

루이스산이 BF₃, BF₃-디에틸에테레이트 착물, BF₃-아세트산 착물, BF₃-메틸-t-부틸 에테르 착물, BF₃-디-n-부틸에테레이트 착물, BF₃-디메틸에테레이트 착물, BF₃-디메틸술피드 착물, BF₃-페놀 착물, BF₃-인산 착물 및 BF₃-테트라히드로푸란 착물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하다. 루이스산이 BF₃-디에틸에테레이트인 것이 더욱 바람직하다. BF₃-디에틸에테레이트를 C₁-C₃ 알콜의 존재하에 사용하는 것이 더욱 더 바람직하고, BF₃-디에틸에테레이트를 C₂ 알콜의 존재하에 사용하는 것이 훨씬 더 바람직하다. pK_a가 약 5 미만인 유용한 산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 황산, 플루오르화수소산, 플루오로붕소산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 과염소산, 트리플루오로아세트산 및 트리클로로아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. pK_a가 약 5 미만인 산이 아세트산인 것이 바람직하다. 화학식 I의 Δ^4,6-3-케토 스테로이드 또는 이의 케탈을 상응하는 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드로 전환시키는 것을 수행할 때, 화학식 (A), (B) 또는 (C)의 시약을 1 당량 이상 사용해야 하고, 1 내지 2 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 추가의 시약을 사용하는 것은 문제가 되지 않으나, 화합물의 폐기물이 문제가 된다. C₁-C₆ 알콜; 및 C₁-C₆ 알콜과 아세토니트릴, 니트로메탄, 톨루엔, 염화메틸렌 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 용매 혼합물로부터 선택된 용매/용매 혼합물과 같은 다양한 용매 중에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 루이스산 및 용매를 선택하는 데 고려되는 한가지 인자는 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드의 산 민감성이다. 반응은 생성물이 당업자에게 공지된 바와 같이 안정하도록 루이스산을 이용하여 용매 중에서 수행하여야 한다. 용매는 양성자성 용매이고, pK_a가 약 19 미만인 것이 바람직하다. 반응은 약 -78 내지 약 60℃의 온도에서, 바람직하게는 약 -40 내지 약 -15℃의 온도에서 수행할 수 있다. 약 -20℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 더욱 바람직하다. 반응은 보통 사용된 당량수 및 반응 온도에 따라 수시간 내지 하루가 걸릴 것이다.

유용한 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드로는

17β-히드록시-7α-(5'-메틸-2'-푸릴)-프레그나-4,9-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤,

11α,17β-디히드록시-7α-(5'-메틸-2'-푸릴)-프레그느-4-엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤,

9α,11α-에폭시-17β-히드록시-7α-(5'-메틸-2'-푸릴)-프레그느-4-엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤,

17β-히드록시-7α-(5'-t-부틸-2'-푸릴)-프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤,

11α,17β-디히드록시-7α-(5'-t-부틸-2'-푸릴)-프레그느-4-엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤,

11α,17β-디히드록시-7α-(4'-브로모-2'-푸릴)-프레그느-4-엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤,

11α,17β-디히드록시-7α-(4'-메틸-2'-푸릴)-프레그느-4-엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 및

7α-알릴-17β-히드록시프레그나-4,9(11)-디엔-3-온,21-카르복실산,γ-락톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 들 수 있다.

동일계내에서 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드를 다음 단계로 이행하는 것보다는, 다음 단계를 수행하기 전에 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드를 단리하고 정제하는 것이 바람직하다. 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드의 바람직한 정제 방법은 결정화에 의한 것이다. 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드의 정제 방법은 7β-이성질체를 5％ 넘게 함유하는 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드를 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매로부터 결정화시키는 것을 포함한다. 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드를 99.8％가 넘는 이성질체 순도로 수득하는 것이 바람직하고, 결정화 용매가 n-프로필 아세테이트인 것이 바람직하다. 결정화 공용매를 사용할 수 있다.

반응식 A에서 다음 단계는, (1) 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드를

(a) 물, 및 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 8 초과인 염기의 존재하에 할로겐화제,

(b) 산소 공여제,

(c) 전기화학적 산화,

(d) 물의 존재하에 퀴논 또는

(e) 비-퀴논 산화제로 이루어진 군으로부터 선택된 제제와 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드를 화학식 III-시스의 상응하는 시스-엔디온으로 전환시키는 것이다. 상기 제제가 할로겐화제인 것이 바람직하다.

유용한 할로겐화제로는 디브로모디메틸히단토인, 디클로로디메틸히단토인, 디요오도디메틸히단토인, N-클로로숙신아미드, N-브로모숙신아미드, N-요오도숙신아미드, 트리클로로이소시아누르산, t-부틸히포클로라이트, 3-브로모-1-클로로-5,5-디메틸히단토인으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있으며, 할로겐화제가 디브로모디메틸히단토인인 것이 바람직하다. 할로겐화제를 사용하는 경우, 할로겐화제를 1 당량 이상 사용하여야 하고, 약 1.0 내지 약 1.05 당량 사용하는 것이 바람직하다. 할로겐화제의 사용량이 약 1.01 당량인 것이 더욱 바람직하다. 그 이유는, 반응을 완료하는 데는 1 당량이 필요하나, 켄칭을 위해서는 과량이 필요하기 때문이다. 적합한 켄칭제로는 비술파이트, 이소부틸비닐 에테르, 2-메틸푸란 및 차아인산을 들 수 있다. 유용한 산소 공여제로는

과산,

포스파이트 또는 티오우레아가 수반되는 단일 산소,

삼중 산소,

Q₄-CO-Q₅ (여기서, Q₄ 및 Q₅는 동일하거나 상이하고, 1 내지 9개의 -Cl 또는 -F로 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬이고, Q₄ 및 Q₅는 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 5 내지 7원의 고리형 케톤을 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택된 케톤 및 화학식

및

의 케톤과 과산화수소,

메틸트리옥소레늄과 조합된 과산화수소,

트리클로로아세토니트릴/과산화수소,

트리클로로아세트아미드/과산화수소,

DDQ/물,

p-클로라닐/물,

금속을 함유하는 활성화제와 조합된 φ-C(CH₃)₂-O-OH 또는 알킬히드로퍼옥시드 (여기서, 알킬은 C₄-C₁₀ 알킬이고, 금속을 함유하는 활성화제는 Ti(이소프로폭시드)₄, 퍼옥소텅스토포스페이트, VO(아세틸아세토네이트)₂ 및 MO 헥사카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있다. 유용한 과산으로는 (a) 1 또는 2개의 -Cl 또는 -NO₂로 임의로 치환된 과벤조산,

(b) 화학식 C_n2(Q₆)2_n2+1-CO₃H (여기서, n₂는 1 내지 4이고, Q₆은 -H, -Cl 또는 -F임)의 과카르복실산,

(c) 과프탈산 및

(d) 마그네슘 퍼옥시프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있다. 존재하는 과량의 산소 공여제는 할로겐화제에 대해 사용되었을 때 켄칭되어야 한다. 염기는 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드를 화학식 III-시스의 시스-엔디온으로 전환시키는 동안 제조되는 산을 중화시키기 위해 필요하다. 사용되는 염기로는 아세테이트, 중탄산염, 탄산염, 프로피오네이트, 벤조에이트, 이염기성 포스페이트 및 보레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있으며, 염기가 아세테이트인 것이 더욱 바람직하다. 예를 들어, 할로겐화제가 디브로모디메틸히단토인인 경우에는, 브롬화수소산이 제조된다. 따라서, 사용되는 산 1 당량 당 염기 1 당량이 필요하다. 실제로는, 약 1.5 당량의 약간 과량으로 사용된다. 이 반응을 위한 적합한 용매는 수-혼화성이고 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드 및 할로겐화제 또는 산소 공여제 모두를 용해시키는 것을 들 수 있다. 아세톤 및 THF가 바람직한 용매이다. 반응은 실온에서, 약 20 내지 약 25℃에서 수행한다. 반응은 산소 공여제 또는 할로겐화제의 반응성에 따라 수 시간이 걸린다. 형성되었을 때, 화학식 III-시스의 시스-엔디온은 단리 및 정제할 필요가 없고, 오히려 "그대로" 또는 동일계내에서 후속적인 전환에 이용될 수 있다. 화학식 III-시스의 시스-엔디온이 17β-히드록시-7α-(시스-1',4'-디옥소펜트-2'-엔-1'일)프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산, γ-락톤인 것이 바람직하다. 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드를 화학식 III-시스의 시스-엔디온으로 전환시키는 데 유용한 다른 산화제로는 퀴논을 들 수 있다 (다른 부분에서 열거됨). 수-혼화성 유기 용매 중에서 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드를 화학량론적 양의 퀴논 및 화학량론적 양 이상의 물과 접촉시킨다. 바람직하게는, 실온 근처에서 접촉시킨다. 또한, 산화는 전기화학적으로 달성할 수 있다. 전기화학적 산화는 US 4,270,994호에 기재된 것과 같은 표준 전기화학 기술을 이용하여 전기화학 전지내에서 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드와 아화학량론적 양의 퀴논 (바람직하게는 DDQ) 및 화학량론적 양 이상의 물과 접촉시킴으로써 달성한다. 마지막으로, 산화는 비-퀴논 제제를 이용하여 달성할 수 있으며, 비-퀴논 제제로는 아세트산망간, 과망간산칼륨, 질산암모늄세륨, 요오도소벤젠, 요오도벤젠디아세테이트, 요오도벤젠비스트리플루오로아세테이트, 크롬산 ("존스 (Jones) 시약"), 및 테트라아세트산납을 들 수 있다. 이들 반응은 전형적으로 용매로서 수성 아세톤 중에서 실온 근처 (20 내지 25℃)에서 수행할 수 있지만, 아세톤 대신에 여러 수-혼화성 유기 공용매 또한 사용할 수 있다. 이러한 전환을 일어나게 하는 다른 산화제로는 메틸트리옥소레늄, 팔라듐 아세테이트, 루테늄 트리클로라이드, 또는 루테늄 테트록시드와 같은 금속 촉매와 조합된 과산화수소 또는 유기 히드록시퍼옥시드 (다른 부분에서 열거됨)을 들 수 있다. 이들 반응은 메틸렌 클로라이드, 아세톤 등과 같이 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드가 가용성인 임의의 용매 중에서 수행할 수 있다. 루테늄 촉매를 포함하는 반응은 바람직하게는 수성 아세토니트릴 중에서 수행한다.

반응식 A의 방법에서는, 화학식 III-시스의 시스-엔디온을 상응하는 화학식 III-트랜스의 트랜스-엔디온으로 전환시킬 수 있거나, 또는 화학식 IV-OOH의 퍼옥시 화합물, 화학식 IV-OH의 히드록시 화합물, 화학식 V의 비스카르보닐 화합물 또는 화학식 VI의 카르복실산 또는 이의 혼합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 VI의 카르복실산이라는 용어가 사용되는 경우, 이는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 나타내고 그것을 포함한다. 이러한 염으로는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 마그네슘염, 테트라부틸암모늄염, 및 DBU, 테트라메틸쿠아니딘, 트리에틸아민 등과의 카르복실산 염을 들 수 있다. 특정 양이온의 존재는 중요하지 않은데, 이러한 양이온은 7α-위치에 메틸 에스테르를 필요로 하는 화학식 VIII의 메틸 에스테르 및 화학식 IX의 에플레레논으로 최종적으로 전환되는 산을 형성할 때 소실되기 때문이다. 화학식 III-시스의 시스-엔디온을 화학식 IV-OOH의 퍼옥시 화합물, 화학식 IV-OH의 히드록시 화합물 및 화학식 V의 비스카르보닐 화합물의 혼합물로 전환시키는 것보다는, 화학식 III-시스의 시스-엔디온을 화학식 III-트랜스의 상응하는 트랜스-엔디온으로 전환시키는 것이 바람직하다.

화학식 III-시스의 시스-엔디온을 화학식 III-트랜스의 상응하는 트랜스-엔디온으로 전환시키는 경우, 화학식 III-시스의 시스-엔디온을

(a) pK_a 약 2 미만의 강산,

(b) 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 8 초과인 3급 아민,

(c) 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 8 초과인 3급 아민의 염,

(d) I₂,

(e) (C₁-C₄)₃P,

(f) φ₃P와 같은 화학적 제제와 같은 이성질체화 촉매와 접촉시키거나, 또는

(g) 약 80℃로의 가열과 같은 물리적 방법을 이용한다.

이성질체화 촉매가 pK_a 약 2 미만의 강산인 것이 바람직하다. 이성질체화 촉매가 pK_a 약 2 미만의 강산인 경우, pK_a 약 2 미만의 유용한 강산으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 황산, 인산, 질산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있으며, pK_a 약 2 미만의 강산이 염산인 것이 바람직하다. 이성질체화 촉매가 pK_a 약 2 미만의 강산인 경우, 무수 형태로, 또는 사용된다면 분리되는 수성 상을 갖는 2상계로서 반응이 일어나는 수성 혼합물로 사용하는 것이 바람직하다. 이성질체화 촉매가 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 8 초과인 3급 아민인 경우, 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 8 초과인 유용한 3급 아민으로는 (Q₃)₃N (여기서, Q₃은 C₁-C₃ 알킬임), DBU, DBN, DABCO, 피리딘, p-디메틸아미노피리딘 및 피롤리디닐피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있다. 이성질체화 촉매가가 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 8 초과인 3급 아민의 염인 경우, 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 8 초과인 3급 아민의 염이 피리딘 히드로클로라이드인 것이 바람직하다. 어떠한 화학적 제제가 사용되던 간에, 단지 촉매량만이 필요하다. 예를 들어, 화학식 III-시스의 시스-엔디온을 형성한 후, 일반적인 불순물인 염산을 함유하는 시판되는 클로로포름을 첨가하여도 화학식 III-트랜스의 상응하는 트랜스-엔디온으로 전환시키는 데 충분하다 (실시예 4의 부분 2 참조). 화학식 III-시스의 시스-엔디온의 화학식 III-트랜스의 상응하는 트랜스-엔디온으로의 이성질체화는 20 내지 25℃ (실온)에서 수행할 수 있다. 실온에서는 보통 반응하는 데 수 시간이 걸린다. 반응이 너무 길어지지 않는 것을 보장하기 위해 LC 또는 TLC와 같은 표준 방법에 의해 반응 과정을 모니터링하는 것이 필요하다. 반응이 너무 길어지면, Δ⁶-이중 결합을 갖는 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드를 재형성하게 된다. 반응을 종료하는 것이 바람직할 때 반응을 완료할 경우, 다음과 같이 반응을 종료할 수 있다. 이성질체화 촉매가 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 8 초과인 3급 아민의 산 또는 염인 경우, 물로 세척하여 반응을 종료할 수 있다. 이성질체화 촉매로서 수성 산을 사용하는 경우, 상들을 분리한 다음, 비수성상을 물로 세척하는 것이 가장 좋다. 이성질체화 촉매가 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 8 초과인 3급 아민인 경우, 반응 혼합물을 수성 산에 이어 물로 세척한다. 화학식 III-트랜스의 트랜스-엔디온을 단리하여 정제할 수 있으나, 단리하여 정제하지 않고 동일계내에서 수행하는 것이 바람직하다.

반응식 A의 방법에서, 다음 단계는 화학식 III-시스의 시스-엔디온 또는 화학식 III-트랜스의 트랜스-엔디온 또는 이의 혼합물을 화학식 IV-OOH의 상응하는 히드로퍼옥시 화합물, 화학식 IV-OH의 히드록시 화합물, 화학식 V의 비스카르보닐 화합물 및(또는) 화학식 VI의 카르복실산 또는 이의 혼합물로 전환시키는 것이다. 화학식 R_7-2-OH의 알콜 (식 중, R_7-2는 -H, 또는 1 또는 2개의 -OH로 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬임)의 존재하에 화학식 III-시스의 시스-엔디온 또는 화학식 III-트랜스의 트랜스-엔디온 또는 이의 혼합물을 오존과 접촉시킴으로써, 화학식 III-시스의 시스-엔디온 또는 화학식 III-트랜스의 트랜스-엔디온, 또는 이의 혼합물을 상응하는 히드록시 화합물, 화학식 IV-OOH의 퍼옥시 화합물, 또는 화학식 V의 비스카르보닐 화합물 또는 화학식 VI의 카르복실산으로 전환시킨다. 이러한 알콜로는 물, 메탄올, 에탄올, 프로필 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤 등을 들 수 있다. R_7-2가 -H, C₁ 또는 이소-C₃인 것이 바람직하고, R_7-2가 -H, Cl 및 이소-C₃의 혼합인 것이 더욱 바람직하다. 이는 물, 메탄올 및 이소프로판올의 혼합물을 의미하며, 이것이 바람직한 R_7-2-OH이다. 스테로이드성 출발 물질은 이 반응을 수행하는 데 바람직한 저온에서 이들을 용해시키는 용매를 이용하는 용액 중에 있어야 한다. 메틸렌 클로라이드가 바람직한 용매이다. 반응 온도는 약 -100 내지 약 40℃만 큼 낮을 수 있다. 온도가 약 -78 내지 약 -20℃인 것이 바람직하고, 온도가 약 -50℃인 것이 더욱 바람직하다. 온도가 낮을 수록, 선택성이 보다 커지고, 온도가 높을 수록, 선택성이 보다 낮아진다. 따라서, 이용되는 실제 온도는 사용되는 특정 반응물 및 목적하는 선택성 정도에 따라 달라질 것이다. 출발 물질이 소량으로 감소될 때까지 반응을 지속시킨다. 오존은 출발 물질이 소비되었을 때 중단되어야 하며, 그렇지 않으면 오존이 Δ⁴- 및(또는) Δ⁹⁽¹¹⁾- 이중 결합 (존재하는 경우)과 반응하여 생성물을 파괴할 것이다. 알콜 R_7-2-OH은 생성되는 카르보닐 산화물 중간체를 효과적으로 포획하기 위해 매우 과량으로 사용된다. 또한, 반응 온도, 반응을 수행하는 시간, 및 특정 알콜 R_7-2-OH의 특성은 생성물의 종류를 결정하고, 또는 1종 이상의 생성물이 수득되는 경우에는 생성물의 비를 결정한다. 알콜 R_7-2-OH가 입체장애된 R_7-2 기를 갖는 경우, 생성물은 화학식 V의 비스카르보닐 화합물일 가능성이 더욱 커지고, 모든 다른 것은 동일하다. 유사하게, 알콜 R_7-2-OH가 입체장애된 R_7-2 기를 갖지 않는 경우 (예컨대, 메틸), 생성물은 화학식 IV-OH의 히드록시 화합물일 가능성이 더욱 커지고, 모든 다른 것은 동일하다. 산화 공정에 의해 제조되는 바람직한 생성물은 화학식 VI의 카르복실산이다.

화학식 IV-OOH의 히드로퍼옥시 화합물과 히드로퍼옥시-탈산소화제를 접촉시킴으로써, 화학식 IV-OOH의 히드로퍼옥시 화합물을 상응하는 화학식 IV-OH의 히드록시 화합물로 전환시킬 수 있다. 탈산소화시키나 스테로이드 분자에는 부가되지 않는 온화한 히드로퍼옥시-탈산소화제를 사용하는 것이 바람직하다. 유용한 히드로퍼옥시-탈산소화제로는 Q₁Q₂S (여기서, Q₁ 및 Q₂는 동일하거나 상이하고, C₁-C₄ 알킬 또는 페닐임), 비술파이트, 술파이트, 티오술페이트, 테트라히드로티오펜, 히드로술파이트, 티오우레아, 부틸 비닐 에테르, (C₁-C₄ 알킬)₃ 포스핀, 트리페닐포스핀 및 테트라메틸에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있다. 히드로퍼옥시-탈산소화제가 디메틸술피드인 것이 바람직하다. 히드로퍼옥시-탈산소화제가 비술파이트 및 술파이트일 경우에는, 나트륨 및 칼륨이 바람직한 양이온이다. 1 당량의 히드로퍼옥시-탈산소화제가 필요하나, 보통 모든 화학식 IV-OOH의 히드로퍼옥시 화합물이 감소되는 것을 보장하기 위해서는 1 당량 초과, 예컨대 약 2 당량이 필요하다. 반응은 20 내지 25℃에서 수행하고, 보통 약 1시간 이내에 완료한다. 화학식 IV-OH의 히드록시 화합물은 필요에 따라 단리하여 정제할 수 있으나, 단리하거나 정제하지 않고 동일계내에서 수행하는 것이 바람직하다. 화학식 IV의 히드록시 화합물이 17β-히드록시-7α-(1'-옥소-2'-이소프로폭시-2'-히드록시-에틸)프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산, γ-락톤인 것이 바람직하다.

화학식 IV-OOH의 히드로퍼옥시 화합물을

(a) 열,

(b) 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 5 이상인 염기,

(c) pK_a가 약 3 미만인 산,

(d) 아실화제로 이루어진 군으로부터 선택된 카르복실산 형성제와 접촉시킴으로써, 화학식 IV-OOH의 히드로퍼옥시 화합물을 화학식 VI의 카르복실산으로 전환시킬 수 있다.

카르복실산 형성제가 (a) 열인 경우에는, 반응 혼합물을 약 30 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 80 내지 약 90℃ 범위의 온도로 가열해야 한다. 카르복실산 형성제가 (b) 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 5 이상인 염기인 경우, 유용한 염기로는 히드록시드, 중탄산염 및 탄산염로 이루어진 군으로부터 선택된 무기 염기, 및 (Q₃)₃N (여기서, Q₃은 C₁-C₃ 알킬임), DBU, DBN, DABCO, 피리딘, p-디메틸아미노피리딘 및 피롤리디닐피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 염기를 들 수 있다. 염기가 중탄산염인 것이 바람직하다. 제조되는 스테로이드 산 및 임의의 추가의 산 부산물을 중화시키기 위해 충분한 염기가 필요하다. 카르복실산 형성제가 (c) pK_a가 약 3 미만인 산인 경우, 유용한 산으로는 염산, 황산, 인산, 질산 및 화학식 R_산-1-COOH의 유기 산 (여기서, R_산-1은 -H, 및 1 내지 3개의 -Cl 및 -F로 임의로 치환된 -C₁-C₃ 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있고, 포름산 및 트리플루오로아세트산이 바람직하다. 촉매량의 산이면 충분하지만, 수 당량이 바람직하다. 카르복실산 형성제가 (d) 아실화제인 경우, 유용한 아실화제는 R_산-2-CO-O-CO-R_산-2 (여기서, R_산-2는 -H, 및 1 내지 3개의 -Cl 및 -F로 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬 및 -φ임)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 아실화제가 아세트산 무수물 또는 트리플루오로아세트산 무수물인 것이 바람직하다. 1 당량의 아실화제가 필요하다. 아실화제를 사용하는 경우에는, 아실화 촉매와 함께 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 아실화 촉매는 피리딘 및 p-디메틸아미노피리딘 (DMAP)이다. 용매와 관련하여, 화학식 IV-OOH의 히드로퍼옥시 화합물의 분해를 피하기 위해 균질 반응 조건하에 공정을 수행하는 것이 중요하다. 이는 1상 조건을 이용하는 것을 의미한다. 따라서, 용매는 사용되는 카르복실산 형성제에 따라 선택될 것이다. 예를 들어 카르복실산 형성제가 중탄산염이어서 시약을 용해시키기 위해 물이 필요한 경우에는, 수-혼화성 유기 용매, 예컨대 아세톤, 메탄올, DMF 또는 이소프로판올이 필요하다. 카르복실산 형성제가 피리딘인 경우, 유기 용매는 수-불혼화성 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트일 수 있다. 따라서, 용매는 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이 사용되는 카르복실산 형성제의 특성에 따라 선택된다. 카르복실산 형성제가 (a) 열인 경우를 제외하고, 다른 산 형성제 (b), (c) 및 (d)는 모두 20 내지 25℃에서 반응시킬 수 있다. 반응은 매우 신속하고, 보통 1시간 미만이 걸린다.

화학식 IV-OH의 히드록시 화합물 및 화학식 V의 비스카르보닐 화합물 둘 다는 동일한 방식으로 화학식 VI의 상응하는 카르복실산으로 전환시킨다. 이 방법은 화학식 IV-OH의 히드록시 화합물 또는 화학식 V의 비스카르보닐 화합물, 또는 이의 혼합물을 산화성 분해제와 접촉시키는 것을 포함한다. 유용한 산화성 분해제는

(1) (a) 열,

(b) 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 5 이상인 염기,

*(c) pK_a가 약 3 미만인 산,

(d) 아실화제 및 아실화 촉매로 이루어진 군으로부터 선택된 카르복실산 형성제를 갖는 과산화수소;

(2) KHSO₅;

(3) Q₄-CO-Q₅ (여기서, Q₄ 및 Q₅는 동일하거나 상이하고, 1 내지 9개의 -Cl 또는 -F로 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬이고, Q₄ 및 Q₅는 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 5 내지 7원의 고리형 케톤을 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택된 케톤 및 화학식

및

의 케톤과 과산화수소;

(4) 메틸트리옥소레늄과 조합된 과산화수소;

(5) 금속을 함유하는 활성화제와 조합된 φ-C(CH₃)₂-O-OH 또는 알킬히드로퍼옥시드 (여기서, 알킬은 C₄-C₁₀ 알킬이고, 금속을 함유하는 활성화제는 Ti(이소프로폭시드)₄, 퍼옥소텅스토포스페이트, VO(아세틸아세토네이트)₂ 및 MO 헥사카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);

(6) (a) 1 또는 2개의 -Cl 또는 -NO₂로 임의로 치환된 과벤조산,

(c) 과프탈산 및

(d) 마그네슘 퍼옥시프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 과산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 산화성 분해제가 카르복실산 형성제를 갖는 과산화수소인 것이 바람직하다. 카르복실산 형성제가 (a) 열, (b) 콘쥬게이트 산의 pK_a가 약 5 이상인 염기, (c) pK_a가 약 3 미만인 산, 또는 (d) 아실화제 및 아실화 촉매인 경우, 이들은 화학식 IV-OOH의 히드로퍼옥시 화합물을 화학식 VI의 상응하는 카르복실산으로 전환시키는 것에 대해 상기 논의된 것과 동일한 방식으로 이용되어야 한다. 상기 언급한 바와 같이, 1 당량의 산화성 분해제가 필요하다. 보통 2 당량이 사용되며, 반응이 거의 완료되었을 때 반응을 중단 또는 켄칭시키고, 산화성 분해제가 Δ⁴- 및(또는) Δ⁹⁽¹¹⁾-스테로이드 이중 결합을 공격하기 전에 후처리하기 위해, 반응을 모니터링한다. 과산화수소 및 중탄산염이 산화성 분해제로서 바람직하다. 용매와 관련하여, 균질 반응 조건하에 공정을 수행하는 것이 중요하며, 이는 1상 조건을 의미한다. 따라서, 용매는 사용되는 산화성 분해제에 따라 선택될 것이다. 예를 들어 카르복실산 형성제가 중탄산염인 경우와 같이 시약을 용해시키기 위해 물이 필요한 경우에는, 수-혼화성 유기 용매, 예컨대 아세톤, DMF, 메탄올 또는 이소프로판올이 필요하다. 카르복실산 형성제가 피리딘인 경우, 유기 용매는 수-불혼화성 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트일 수 있다. 따라서, 용매는 당업자에게 공지된 바와 같이 사용되는 카르복실산 형성제의 성질에 따라 선택된다. 카르복실산 형성제가 (a) 열인 경우를 제외하고는, 다른 산 형성제 (b), (c) 및 (d)는 모두 20 내지 25℃에서 반응시킬 수 있다. 반응은 매우 신속하며, 보통 1시간 미만이 걸린다. 반응 혼합물이 화학식 IV-OOH의 히드로퍼옥시 화합물을 일부 함유하는 경우에는, 먼저 반응 혼합물을 히드로퍼옥시-탈산소화제로 처리하는 것이 유용하다. 히드로퍼옥시-탈산소화제가 디메틸술피드인 것이 바람직하다.

화학식 VI의 카르복실산을 화학식 VII의 상응하는 5,7-락톤으로 전환시키는 수많은 방법이 있으며, 이 때, 화학식 VI의 출발 카르복실산 및 생성물 5,7-락톤의 C- 및 D-고리는 동일하다. 상기 방법은 화학식 VI의 출발 카르복실산의 스테로이드 A-/B-고리의 성질에 따라 달라진다. 상이한 반응물을 사용하여, 상이한 스테로이드A-/B-고리를 갖는 화학식 VII의 5,7-락톤을 제조한다. 이들 방법 중 하나는, (1) 하기 화학식 VI의 카르복실산을 pH 약 5 미만의 반응 매질과 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VII의 5,7-락톤을 제조한다.

<화학식 VII>

상기 식에서,

(Va) R₂는 -H:-H이고; R₃은 =O이고; R₄는 -H:-H이고;

R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 VI>

상기 식에서,

R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

화학식 VI의 카르복실산의 화학식 VII의 상응하는 5,7-락톤으로의 전환은 평형 반응이다. 반응 매질에 이용된 pH가 낮을 수록, 화학식 VII의 5,7-락톤쪽으로의 평형 이동이 우세해지며, 따라서, pH를 5 미만으로, 바람직하게는 1 내지 5의 범위로 유지하는 것이 바람직하다. 반응을 무수 조건하에 수행하는 것이 바람직하고, 무수 조건하에서 산은 pK_a가 약 2 미만인 강산인 것이 바람직하다. 유용한 강산으로는 플루오로술폰산, 클로로술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 염산, 황산, 인산 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있고, 산이 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산인 것이 바람직하다. 대안적으로, 상기 방법을 촉매로서 수성 산을 이용하여 수행할 수 있다. 이러한 조건하에서는, 2상계로 수행하는 것이 바람직하다. 사용되는 산의 양은 그다지 중요하지 않고, 촉매량 내지 과량으로 존재할 수 있다. 염기는 또한 촉매량으로 사용되는 한, 화학식 VI의 카르복실산의 화학식 V의 상응하는 5,7-락톤으로의 반응을 촉매하도록 작용한다. 유용한 염기로는 수산화물, 중탄산염, 탄산염, DBU, DBN, DABCO, 피리딘, p-디메틸아미노피리딘, Q₇-COO^- (여기서, Q₇는 -H, C₁-C₃ 알킬 또는 -φ임), (Q₃)₃N (여기서, Q₃은 C₁-C₃ 알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있고, 수산화물, 중탄산염, 탄산염, 트리에틸아민 또는 피리딘이 바람직하다. 화학식 VI의 카르복실산의 상응하는 화학식 VII의 5,7-락톤으로의 전환을 위한 용매는 반응의 평형을 이루는 데 도움이 된다. 화학식 VI의 출발 카르복실산은 가용성이고, 화학식 VII의 5,7-락톤은 가용성이 아닌 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 방식으로, 화학식 VII의 5,7-락톤이 침전되고, 이것이 형성됨에 따라 목적하는 화학식 VII의 5,7-락톤쪽으로 평형이 유도된다. 바람직한 용매는 아세톤이다. 이 반응은 약 0 내지 약 25℃에서 수행하고, 수 시간내에 완료한다. 반응 매질의 pH 및 사용된 용매에 따라, 95/5 미만의 화학식 VI의 카르복실산/화학식 VII의 5,7-락톤 비가 수득된다. 이 공정 단계는 평형 반응이기 때문에, 반응 매질의 pH는 당업자에게 공지된 바와 같이 최종 평형 위치를 조절하는 데 도움이 된다.

화학식 VII의 5,7-락톤을 제조하기 위한 제2 방법은, (1) 화학식 VI의 카르복실산을 무수 조건하에 pH 약 5 미만의 무수 반응 매질과 접촉시키는 것을 포함한다.

<화학식 VII>

상기 식에서,

(Va) R₂는 -H:-H이고, R₃은 =O이고, R₄는 -H:-H이고;

R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 VI>

상기 식에서,

R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

반응 매질이 pK_a가 약 4 미만인 산을 함유하는 것이 바람직하다. pK_a가 약 4 미만인 유용한 산으로는 플루오로술폰산, 클로로술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 염산, 황산, 인산 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있고, 산이 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산인 것이 바람직하다. 화학식 VI의 카르복실산을 2상계에서 산과 반응시키는 것 또한 바람직하다. 이 방법은 또한 화학식 VI의 카르복실산을 촉매량의 염기와 반응시키는 것을 포함한다. 유용한 염기로는 수산화물, 중탄산염, 탄산염, DBU, DBN, DABCO, 피리딘, p-디메틸아미노피리딘, Q₇-COO^- (여기서, Q₇는 -H, C₁-C₃ 알킬 또는 -φ임), (Q₃)₃N (여기서, Q₃은 C₁-C₃ 알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있다.

화학식 VII의 5,7-락톤을 제조하는 제3 방법은 (1) 화학식 VI의 카르복실산을 촉매량 이상의 산과 접촉시키는 것을 포함한다.

<화학식 VII>

상기 식에서,

(Vc) R₂는 -H:-H이고, R₃은 -O-R_3a:-O-R_3b이고, 여기서, R_3a 및 R_3b는 동일하고 C₁-C₃ 알킬이거나, R_3a 및 R_3b는 부착된 -O-C-O-와 함께 취해져 화학식 -(CH₂)-(CR₃₃R₃₄)_n1-(CH₂)- (여기서, n₁은 0 또는 1이고; R₃₃ 및 R₃₄는 동일하거나 상이하고, -H 및 C₁-C₃ 알킬임)의 5 또는 6 원자의 고리형 케탈을 형성하고, R₄는 -H:-H이고;

(VI) R₂는 -H:-H이고; R₃은 R_3c:R_3d이고, R₄는 R_4c:R_4d이고, 여기서, R_3c 및 R_3d 중 하나는 R_4c 및 R_4d 중 하나와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, R_3c 및 R_3d 중 다른 하나는 CH₃-O- 또는 C₂H₅-O-이고, R_4c 및 R_4d 중 다른 하나는 -H이거나;

R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 VI>

상기 식에서,

(III) R₃은 α-R_3-5:β-R_3-6이고, 여기서, R_3-5는 -O-R₃₁이고, R_3-6은 -O-R₃₂이고, 이 때, R₃₁ 및 R₃₂는 동일하거나 상이하고, C₁-C₃ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₃₁ 및 R₃₂는 부착된 -O-C-O-와 함께 취해져 화학식 -(CH₂)-(CR₃₃R₃₄)_n1-(CH₂)- (여기서, n₁은 0 또는 1이고; R₃₃ 및 R₃₄는 동일하거나 상이하고, -H 및 C₁-C₃ 알킬임)의 5 또는 6 원자의 고리형 케탈을 형성하고; R₄는 -H:-H이고; R₆은 R_6-5:R_6-6이고, 여기서, R_6-5 및 R_6-6 중 하나는 R₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, R_6-5 및 R_6-6 중 다른 하나는 -H이고;

R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

산은 pK_a가 약 4 미만인 것이 바람직하며, 상기에서 논의된 바와 같다.

본 발명은

(1) 하기 화학식 VII의 5,7-락톤을 염기와 접촉시키는 단계,

(2) 상기 단계 (1)의 반응 혼합물을 메틸화제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VIII의 메틸 에스테르의 제조 방법을 포함한다.

<화학식 VIII>

상기 식에서,

R₉, R₁₁ 및 R₁₇은 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 VII>

*

상기 식에서,

염기는 화학식 VII의 5,7-락톤을 개환시키기에 충분한 정도로 강할 필요가 있으나, 약한 친핵체인 메틸화제와 반응하지 않는 유형이다. 유용한 염기로는 중탄산염, 탄산염, 수산화물 및 R_염기O^- (식중, R_염기는 C₁-C₄ 알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있다. 염기가 중탄산염인 것이 바람직하다. 필요한 염기의 양은 약 1 내지 약 1.5 당량이다. 유용한 메틸화제로는 디메틸술페이트, 요오드화메틸, 브롬화메틸, 트리메틸포스페이트, 디메틸탄산염 및 메틸 클로로포르메이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있으며, 디메틸술페이트가 바람직하다. 사용되는 메틸화제의 양은 사용되는 염기의 당량수와 동일하거나, 매우 약간 과량이어야 한다. 바람직한 제조 방법은 염기와 먼저 반응시킨 다음, 메틸화제와 반응시키는 두 단계 반응으로 연속적인 방식으로 반응시키는 것이다. 반응을 모두 한 단계로 수행하는 경우에는, 염기가 메틸화제와 반응을 하는데, 이는 보다 많은 염기 및 보다 많은 메틸화제를 필요로 한다. 보다 효과적인 방법은 먼저 화학식 VII의 5,7-락톤을 1 당량 이상, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.5 당량의 염기와 반응시킨 다음, 형성된 화학식 VI의 카르복실산의 염을 메틸화제와 반응시키는 것이다. 사용되는 용매는 사용되는 염기의 성질에 따라 달라질 것이다. 중탄산염 또는 수산화물과 같이 수용성인 경우에는, 물 및 수-혼화성 유기 용매의 혼합물이 바람직하다. 이들 수-혼화성 유기 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, THF 및 DMF를 들 수 있다. 염기가 수용성이고 용매가 물 및 수-불혼화성 용매의 혼합물인 경우에는, 상전이 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 비술페이트 또는 트리부틸메틸암모늄 클로라이드를 사용한다. 염기가 수-불혼화성 유기 용매에 가용성인 경우에는, 이는 화학식 VII의 5,7-락톤도 용해시킬 것이고, 따라서 수-불혼화성 유기 용매가 적합하다. 반응 온도는 메틸화제의 반응성에 따라 달라진다. 디메틸탄산염과 같은 제제가 사용되는 경우에는, 반응이 느리게 진행될 것이고, 약 150℃까지 가열하는 것이 필요할 수 있다. 다른 한편으로, 디메틸술페이트와 같이 보다 반응성인 제제를 사용하는 경우에는, 40℃에서 반응이 약 1시간 내에 진행된다. 이론적으로 1 당량의 염기 및 1 당량의 메틸화제이면 충분해야 하나, 실제로는 최적 반응 조건을 위해 1 당량 초과가 요구된다.

화학식 VII의 5,7-락톤을 pH가 7 초과인 반응 매질과 접촉시킴으로써, 화학식 VII의 5,7-락톤을 화학식 VI의 상응하는 카르복실산 (또는 그의 염)으로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 메틸화제를 사용하지 않는 것을 제외하고는 화학식 VII의 5,7-락톤을 화학식 VIII의 메틸 에스테르로 전환시키는 것과 유사하다. 염기만을 사용하기 때문에, 제조되는 생성물은 화학식 VI의 카르복실산의 염이다. 또한, 메틸화제가 존재하지 않기 때문에, 사용되는 염기의 양은 중요하지 않다. 화학식 VI의 카르복실산의 산 형태가 바람직한 경우에는, 당업자에게 공지된 바와 같이 염 형태를 산성화시켜 화학식 VI의 카르복실산의 상응하는 산 형태를 제조할 수 있다.

하기 설명되고 당업자에게 공지된 바와 같이, 반응식 A에 도시된 본 발명의 방법을 이용하하는 수많은 대안적인 경로가 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키는 동안 스테로이드 A-고리를 화학식 I-P의 화합물과 같이 보호시킬 수 있거나 (반응식 B 및 하기 설명 참조), 또는 화학식 I의 비보호된 형태로 사용할 수 있다. 또한, C- 및 D-고리는 공정의 다양한 단계 동안에 다양한 관능기를 가질 수 있다. C-고리 관능기로는, 예를 들어 9α-히드록시, 9α-O-(히드록시 보호기), 9α-F, 11-케토, 11-포화된, 11α-히드록시, 11α-O-(히드록시 보호기), 11β-히드록시, 11β-O-(히드록시 보호기), Δ⁹⁽¹¹⁾- 및 9α,11α-에폭시를 들 수 있다. D-고리 관능기로는, 예를 들어 17-케토, 17β-히드록시, 17α-에티닐-17β-히드록시, 17α-시아노-17β-히드록시, 17α-C≡C-CH₂-O-(-H 또는 치환된 실릴)-17β-OH, 17α-C≡C-CH₂-O-(히드록시 보호기)-17β-OH, 17α-CH₂-CH₂-CH₂-OH-17β-OH, 17α-CH₂-CH₂-CH₂-O-(히드록시 보호기)-17β-OH, 17α-히드록시-17β-CO-CH₃, 17β-CO-CH₂-OH, 17β-CO-CH₂-O-CO-(CH₂)_0-3-CH₃, 3원 에폭시드를 형성하는 17β-O-CH₂-17α, γ-락톤 및 -O-CH(OR_17-9)-CH₂-CH₂……(여기서, 산소 (-O)로부터의 결합은 β-배열의 C-17에서의 4개의 결합 중 하나이고, 메틸렌기 (CH₂……)로부터의 결합은 α-배열의 C-17에서의 4개의 결합 중 다른 하나여서 산소 원자 하나를 함유하는 5원 헤테로고리를 형성하고, R_17-9는 -H 또는 C₁-C₃ 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있다. 그러나, 청구항 539, 548 및 556의 방법의 화합물을 위한 D-고리 관능기는 R_17-9가 히드록실인 것은 포함하지 않는다. 히드록시 보호기는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 동일한 히드록시 보호기가 C-9, C-11 및 C-17에서 작용가능하고, -Si(-CH₃)₃, -Si(-CH₂-CH₃)₃, -CO-CH₃, -CO-H 및 -SiH(CH₃)₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 시점에서 A-고리 (필요로 되는 Δ⁴-3-케토 관능기를 아직 갖고 있지 않는 경우)는 Δ⁴-3-케토 관능기로 전환시켜야 한다. 마찬가지로, C-고리 (필요로 되는 9α,11α-에폭시드 관능기를 아직 갖고 있지 않는 경우)에서도 9α,11α-에폭시드로 전환시켜야 한다. 유사하게, D-고리가 필요로 되는 γ-락톤을 아직 갖고 있지 않는 경우에는, 이를 γ-락톤으로 전환시켜야 한다. 그러나, 이러한 전환은 반응식 A의 다양한 다른 공정 및(또는) 단계 이전에, 동안에 또는 이후에 이루어질 수 있다. Δ⁴-3-케토 관능기를 갖는 A-고리, Δ⁹⁽¹¹⁾-관능기를 갖는 C-고리, 및 γ-락톤을 갖는 D-고리에서 출발하는 것이 바람직하다. C-고리와 관련하여, 본 발명의 방법에 걸쳐서 -CO-O-CH₃ 기가 7α-위치에서 완전히 합성된 다음 Δ⁹⁽¹¹⁾-관능기를 상응하는 9α,11α-에폭시드로 전환될 때까지 Δ⁹⁽¹¹⁾-관능기를 유지하는 것이 바람직하다. C-고리와 관련하여, 11-케토 관능기를 갖는 것으로 시작하여, 반응의 일부 시점에서 상기 관능기를 11α-히드록시 관능기로 환원시킨 다음, 그 이후의 일부 시점에서 PCl₅를 사용하는 실시예 18 내지 20의 방법에 의해 또는 N-(1,1,2,2,3,3,3)-헥사플루오로프로필디에틸-아민 (이시가와 시약으로 공지)을 사용하는 실시예 31의 방법에 의해 11α-히드록시 관능기를 상응하는 Δ⁹⁽¹¹⁾-올레핀 관능기로 탈수화시킬 수 있다. 11α-히드록시 스테로이드의 탈수화를 이시가와 시약을 이용하여 수행하여 상응하는 Δ⁹⁽¹¹⁾-올레핀을 수득하는 방법에 대한 철저한 논의가 있다. 11α-히드록시의 상응하는 Δ⁹⁽¹¹⁾-올레핀으로의 탈수화를 화학식 II의 화합물에서 C-7α에서 5'-메틸-2'-푸릴 치환기를 사용하여 수행하는 경우에는, PCl₅가 바람직한 것으로 여겨지나, 탈수화를 화학식 VII의 메틸 에스테르에서 수행하는 경우에는, 이시가와 시약이 바람직하다. 그 후, 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 Δ⁹⁽¹¹⁾-올레핀을 목적하는 9α,11α-에폭시드 관능기로 전환시킨다. 마찬가지로, D-고리와 관련하여, 화학식 I의 Δ^4,6-3-케토 스테로이드 또는 이의 케탈 출발 물질에서 γ-락톤으로부터 출발할 필요는 없다. 17-케토 또는 17β-히드록시 등에서 출발하여, 목적하는 시점에서 출발 D-고리 17-관능기를 목적하는 γ-락톤으로 전환시킬 수 있다. 어떠한 관능기에서 출발하는 것이 바람직하고 어느 시점에서 전환시키느냐와 관련된 바람직한 방법은 반응식 E에 도시되어 있다. 간략히, A-고리 및 D-고리의 경우에는 최종 생성물에서 목적하는 것과 동일한 관능기에서 출발하는 것이 바람직하다. 7α-치환기를 -CO-O-CH₃로서 관능화시킨 후 목적하는 9α,11α-에폭시드 관능기로 전환되는 Δ⁹⁽¹¹⁾-올레핀 관능기를 갖는 C-고리에서 출발하는 것이 바람직하다. 그러나, 상기 설명되고 당업자에게 공지된 바와 같이, A-, C- 및 D-고리에서 상이한 관능기로부터 출발하여 반응식 A의 방법에 의해 에플레레논을 제조하는 수많은 대안적인 방법이 있다.

반응식 B에는 당업자에게 공지된 방법에 의해 상응하는 Δ⁴-3-케토 스테로이드로부터 용이하게 이용가능한 상응하는 Δ^3,5-3-알킬 엔올로부터, 보호된 Δ^4,6-케탈 스테로이드 (I-P)를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 반응식 A의 방법에서 출발 물질로서 비보호된 Δ^4,6-3-케토 스테로이드 (I-P)를 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 스테로이드성 Δ^4,6-3-케탈 (I-P)은 또한 반응식 A의 방법의 출발 물질로서 사용될 수 있다. 반응식 B의 방법에서, Δ^4,6-3-케탈 스테로이드 (I-P)는 하기 화학식 알킬 엔올 에테르의 Δ^3,5-3-알킬-엔올 에테르를 수소화물 추출제 및 화학식 (a) R₃₁-OH (여기서, R₃₁은 하기에 정의된 바와 같음),

(b) R₃₂-OH (여기서, R₃₂는 하기에 정의된 바와 같음),

(c) HO-(CH₂)-(CR₃₃R₃₄)_n1-(CH₂)-OH (여기서, n₁, R₃₃ 및 R₃₄는 하기에 정의된 바와 같음),

(d) HO-CH₂-CH₂-OH의 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 알콜과 접촉시킴으로써, (1) Δ^3,5-3-알킬-엔올 에테르 (3-알킬 엔올 에테르)를 접촉시킴으로써, 상응하는 Δ^3,5-알킬 엔올 에테르로부터 제조된다.

<화학식 I-P>

상기 식에서,

R³¹ 및 R³²는

(1) 동일하거나 상이하고, C₁-C₃ 알킬이고,

(2) 부착된 -O-C-O-와 함께 취해져 화학식 -(CH₂)-(CR₃₃R₃₄)_n1-(CH₂)- (여기서, n₁은 0 또는 1이고; R₃₃ 및 R₃₄는 동일하거나 상이하고, -H, C₁-C₃ 알킬임)의 5 또는 6 원자의 고리형 케탈을 형성한다.

상기 식에서,

유용한 수소화물 추출제의 예로는 DDQ, p-클로라닐, o-클로라닐, Mn⁺³, Mn⁺⁷, Pb⁺⁴, Pd⁺², Ru⁺⁸, Cr⁺⁶, o-요오독시벤조산, DMSO와의 o-요오독시벤조산 착물, 4-메톡시피리딘-N-옥시드와의 o-요오독시벤조산 착물, N-메틸모르폴린-N-옥시드와의 o-요오독시벤조산 착물, 트리메틸아민-N-옥시드와의 o-요오독시벤조산 착물, 요오드산 (HIO₃), 오산화요오드 (I₂O₅), 질산세륨암모늄, 요오도소벤젠, 요오도벤젠비스트리플루오로아세테이트, 요오도벤젠디아세테이트, 트리틸플루오로보레이트, 및 촉매량의 수소화물 추출제를 이용한 전기화학적 산화에 의한 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있다. 수소화물 추출제는 p-클로라닐 또는 DDQ인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 DDQ이다. 수소화물 추출제 1 당량이 요구되며, 더 많은 것은 해롭지는 않으나 낭비일 뿐이다. 알콜은 디메틸프로필렌글리콜 또는 2,2-디메틸-1,3-프로판디올로 또한 알려진 네오펜틸글리콜인 것이 바람직하다. 용매는 3-알킬 엔올 에테르 (3-알킬 엔올 에테르) 출발 물질을 용해시킬 필요가 있다. 적합한 용매의 예로는 염화메틸렌, 아세토니트릴, THF 등을 들 수 있다. 반응은 약 -78℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 실시가능하며, 약 -15℃가 바람직하다. 반응은 매우 급속하며, -15℃에서 수 분에 완료된다. 전체 반응은 바람직하게는 본질적으로 무수 조건 하에서 수행된다. 본 명세서에 사용된 "수소화물 추출제"라는 용어는 3-디엔올 에테르의 C-7에서 수소 원자 중 하나의 순수 제거를 수행하고, 이러한 제거가 일어날 때 임의의 메카니즘을 수반하지 않는 시약을 의미한다. Δ^4,6-케탈 (I-P)은 17β-히드록시프레그나-4,6,9(11)-트리엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤,고리형 3-(2',2'-디메틸-1',3'-프로판디일 케탈), 17β-히드록시프레그나-4,6,9(11)-트리엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤,고리형 3-에탄디일 케탈로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

반응식 C에는 7α-치환된 스테로이드 (II)가 또한 (1) 7α-치환된 스테로이드 (II)를 C₁-C₄ 알콜의 존재하에 오존과 접촉시키고, (2) 단계 (1)의 혼합물을 히드로퍼옥시-탈산소화제와 접촉시킴으로써 상응하는 시스-옥시엔디온 (X-시스)으로 변환될 수 있음이 개시되어 있다. R_7-1, X₁, R_b, R_c, R_d 및 다른 가변성 치환기에 대한 바람직한 것은 이미 언급된 바와 같이 상기에 설명된 바와 같다. 7α-치환된 스테로이드 (II)는 적합한 C₁-C₄ 알콜 또는 이들의 혼합물에 용해된다. C₁-C₄ 알콜은 C₁ 및 C₃ 알콜인 것이 바람직하며, 알콜은 C₁ 알콜인 것이 보다 바람직하다. 염화메틸렌과 같은 공용매가 또한 필요할 경우 사용될 수 있다. 용매/공용매의 성질은, 이것이 방법이 수행되는 차가운 온도에서 반응물을 용해시키는 한 중요하지 않다. 알콜의 성질은 이것이 스테로이드 분자로부터 결국 소실되지 않는 한 중요하지 않다. 반응 온도는 약 -100℃ 내지 약 40℃ 만큼 낮을 수 있다. 온도는 약 -78℃ 내지 약 -20℃인 것이 바람직하며, 온도는 약 -50℃인 것이 보다 바람직하다. 오존은 단계 (1)의 방법이 완료될 때까지 당업자에게 공지된 바와 같이 반응 혼합물을 통해 통과시킨다. 반응의 과정은 당업자에게 공지된 바와 같이 모니터링된다. 단계 (1)의 반응이 완료될 때, 단계 (1)의 반응 혼합물을 히드로퍼옥시-탈산소화제와 접촉시킨다. 히드로퍼옥시-탈산소화제는 트리메틸포스파이트인 것이 바람직하다. 본 발명의 다른 방법에 대해 바람직한 히드로퍼옥시-탈산소화제는 디메틸술피드이지만, 여기서 바람직한 제제는 트리메틸포스파이트이다. 그 후, 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 천천히 가온한다. 반응은 특정 7α-치환된 스테로이드 (II)에 대한 정확한 온도에 도달할 때 급속하게 진행될 것이다. 시스-옥시엔디온 (X-시스) 생성물은 필요할 경우 단리 및 정제 없이 사용될 수 있다.

반응식 C에는 시스-옥시엔디온 (X-시스)이 상응하는 트랜스-옥시엔디온 (X-트랜스)으로 변환될 수 있음이 더 개시되어 있다. 방법은 반응식 A의 시스-엔디온 (III-시스)이 상응하는 트랜스-엔디온 (E-트랜스)으로 변환되는 것과 동일한 방식 및 동일한 방법으로 수행된다.

시스-옥시엔디온 (X-시스) 또는 트랜스-옥시엔디온 (X-트랜스) 또는 이들의 혼합물은 시스-엔디온 (III-시스) 또는 트랜스-엔디온 (III-트랜스) 또는 이들의 혼합물을 상응하는 히드로퍼옥시 화합물 (IV-OOH), 및(또는) 히드록시 화합물 (IV-OH), 및(또는) 비스카르보닐 화합물 (V) 및(또는) 카르복실산 (X) 또는 이들의 혼합물로 변환하는 것과 동일한 방식 및 동일한 방법으로, 상응하는 히드로퍼옥시 화합물 (IV-OOH), 및(또는) 히드록시 화합물 (IV-OH), 및(또는) 비스카르보닐 화합물 (V) 및(또는) 카르복실산 (VI) 또는 이들의 혼합물로 변환될 수 있다. 그 후, 히드로퍼옥시 화합물 (IV-OOH), 및(또는) 히드록시 화합물 (IV-OH), 및(또는) 비스카르보닐 화합물 (V) 및(또는) 카르복실산 (X) 또는 이들의 혼합물은 반응식 A의 방법에 대해 이미 논의된 것과 동일한 방식 및 동일한 방법으로 에플레레논 (IX)으로 변환된다.

시스-옥시엔디온 (X-시스) 또는 트랜스-옥시엔디온 (X-트랜스) 또는 이들의 혼합물은 히드록시 화합물 (IV-OH), 및(또는) 비스카르보닐 화합물 (V)을 상응하는 카르복실산 (VI)으로 변환시키는 것과 동일한 방식 및 동일한 방법으로 산화성 분해제와의 반응에 의해 상응하는 카르복실산 (VI)으로 변환될 수 있다.

반응식 D는 스테로이드 A-고리가 보호되지 않은 스테로이드 A-/B-고리에 관한 본 발명의 바람직한 방법 (R_n-1이 -A1일 경우)을 설명한다. 그러나, 스테로이드 C- 및 D-고리의 상이한 가변성 치환기 및 가변성 치환기의 조합이 가능하다면, 일부의 경우 당업자에게 명백한 바와 같이 스테로이드 A-고리를 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 일반적으로 스테로이드 A-고리는 보호되지 않는 것이 바람직하며, 바람직한 방법은 반응식 D의 것이다.

반응식 E는 Δ^4,6-3-케토 스테로이드 (I)를 에플레레논 (IX)으로 전환하는 것을 위한 각각의 중간체에 대한 바람직한 가변성 치환기를 갖는 본 발명의 바람직한 방법을 설명한다.

반응식 F에는 카르복실산 (VI)을 5,7-락톤 (VII)으로 전환하는 것의 가역적 성질이 개시되어 있다.

반응식 G에는 부가물 R_7-1이 고리형 부가물 (-A2)일 경우 본 발명의 일반적 방법이 개시되어 있다. 7α-치환된 스테로이드 (II)는 부가물이 -A1일 경우 반응식 A에 대해 상기 논의된 것과 동일한 방식으로 형성된다. 그 후, R_7-1이 -A2인 7α-치환된 스테로이드 (II)를 -A1에 대해 반응식 A에서 사용된 것과 동일한 시약을 이용하여 동일한 방법으로 반응시켜 부가물 -A1에 대한 반응식 A의 중간체와 동일한 종류의 중간체를 수득한다. 반응식 A 및 G의 방법은 유사하며, 반응물은 동일하고, 동일한 순서로 사용된다. 생성된 중간체는 서로의 이성질체 또는 유사체이다.

반응식 H에는 부가물 R_7-1이 화학식 -B, 화학식 -C, 화학식 -D1, 화학식 -D2 및 화학식 -D3일 경우 본 발명의 일반적 방법이 개시되어 있다. 반응식 H의 방법은 2 단계 방법이다. 이 방법의 제1 단계는 Δ^4,6-3-케토 스테로이드 또는 그의 케탈 (I) 출발 물질을, R_7-1이 화학식 -B, 화학식 -C, 화학식 -D1, 화학식 -D2 및 화학식 -D3로 이루어진 선택된 치환기인 상응하는 7α-치환된 스테로이드 (II)로 변환시키는 것이다.

<화학식 -B>

-CR_b2=M

<화학식 -C>

-C≡C-R_c2

<화학식 -D1>

-CH₂-CH=CH₂

<화학식 -D2>

-CH=C=CH₂

<화학식 -D3>

-CH₂-C≡C-H

제2 단계는 7α-치환기의 산화적 제거로 카르복실산 관능기인 카르복실산 (VI)의 -CO-OH를 생성하는 것이다. 올레핀성 치환기 (-B)에서, "M"은 탄소와 함께 이중 결합을 형성하는 기이며, 탄소, 질소 및 산소에 제한된다. 치환기 R_b2는 산화 또는 가수분해에 의해 히드록실기로 변환될 수 있는 기이다. 아세틸렌성 치환기 (-C)에 대해, R_c2 기는 삼중 결합이 카르복실산 (VI)으로 분해될 경우 결국 소실되기 때문에 사실상 임의의 기일 수 있다. 또한, 3 탄소 불포화 치환기 -D1, -D2 및 -D3에 대해, 3개의 탄소 원자 중 2개가 산화적으로 제거되어 카르복실산기를 남긴다. Δ^4,6-3-케토 스테로이드 또는 그의 케탈 (I) 출발 물질을 상응하는 7α-치환된 스테로이드 (II)로 변환시키는 데 있어서, Δ^4,6-3-케토 스테로이드 또는 그의 케탈 (I) 출발 물질을 (1) 루이스산, (2) pK_a가 약 5 미만인 양성자산 또는 (c) 화학식

및

의 이차 아민의 염의 존재하에 pK_a가 약 2 미만인 산과 함께 (d) 하기 화학식 B, (e) 하기 화학식 C, (f) 하기 화학식 D1, D2 및 D3로 이루어진 군으로부터 선택된 친핵체와 반응시킨다. 루이스산은 콘쥬게이트 첨가를 촉진하며 7α-입체화학의 형성을 선호한다.

<화학식 B>

R_a-CE₁=M

<화학식 C>

R_a-C≡C-E₂

<화학식 D1>

R_a-CH₂-CH=CH₂

<화학식 D2>

R_a-CH=C=CH₂

<화학식 D3>

R_a-CH₂-C≡C-H

상기 식들에서,

R_a, E₁, E₂, M은 상기에 정의된 바와 같다.

부가물 -B 및 -C는 하나 이상의 산화제로 처리함으로써 카르복실산 (VI)의 -CO-OH로 변환된다. 산화제(들)은 C=M 이중 결합을 탄소-산소 이중 결합으로 분해하고, C-R_b2 단일 결합을 탄소-산소 단일 결합으로 분해하고, 탄소-탄소 삼중 결합을 카르복실산으로 분해할 수 있어야 한다. 산화제(들)의 선택은 치환기 -CR_b2=M 또는 -C≡C-R_c2의 산화의 고유한 곤란성에 의존한다. 산화의 곤란성이 더 클수록 요구되는 산화제는 더 강하다. 적합한 산화제의 예로는 오존, 단일 산소, 삼중 산소, 과산화수소, 히드로퍼옥시드, 과카르복실산, 하이포아염화물 등을 들 수 있다. 2-메틸푸란 부가물 (II)의 경우, 카르복실산 (VI)으로의 변환은 바람직하게는 하이포아브롬산칼륨으로, 이어서 오존으로, 이어서 디메틸술피드로, 이어서 과산화수소로 처리함으로써 달성된다.

알릴 부가물 (-D1)은 -CH=CH-CH₃로의 이중 결합 이성질체화에 의해, 이어서 산화적 후처리 (예를 들어, 아염소산나트륨)를 이용한 오존화에 의해 카르복실산 (VI)의 -CO-OH로 변환된다. 이중 결합 이성질체화는 하기 시약, 즉 환류에서 에탄올 중 삼염화로듐, 약 90℃에서 HRuCl[P(-Φ)₃]₃, 20 내지 25℃에서 LiNH(CH₂)₃NH₂ (리튬 1,3-디아미노프로판), 약 80℃에서 톨루엔 중 PdCl₂(Φ-CN)₂, 20 내지 25℃에서 HRh(CO)[P(-Φ)₃]₃, 환류에서 톨루엔 중 ClRh[P(-Φ)₃]₃, 100℃에서 Cl₂Ru[P(-Φ)₃]₃및 약 -18℃에서 염화코발트/붕수소화나트륨/P(-Φ)₃ 중 하나에 의해 달성된다.

프로파르길 부가물 (-D2)은 염기 또는 전이 금속 촉매 이성질체화에 의해 카르복실산 (VI)의 -CO-OH 관능기로 변환되어 R_c2가 C₁ 알킬 (이는 상기에 논의된 방법에 의해 제거됨)일 경우의 부가물 -C가 된다. -D2의 -C로의 이성질체화에 적합한 염기의 예로는 암모니아 또는 THF 중 아미드화나트륨, THF 중 칼륨 3-아미노프로필아미드 ("KAPA"로 알려짐), 약 150℃의 에틸렌 글리콜 중 수산화칼륨, DMSO 또는 t-부탄올 중 칼륨 t-부톡시드, 또는 DMF 또는 THF 중 수소화나트륨 또는 수소화칼륨을 들 수 있다. 적합한 전이 금속 촉매로는 Yb[Φ₂C=N-Φ](HMPA)₄ 및 HCo(N₂)[P(-Φ)₃]₃를 들 수 있다.

알레닐 부가물 (-D3)은 산화적 후처리 (예를 들어, 아염소산나트륨)로 오존화함으로써 카르복실산 (VI)의 -CO-OH 관능기로 변환된다.

본 발명은 7α-치환된 스테로이드 (II)를 상응하는 카르복실산 (VI) 생성물로 변환하는 4 단계 방법을 포함한다. 4 단계는 (1) 개환, (2) 가오존 분해, (3) 히드로퍼옥시 탈산소화제와의 반응 및 (4) 산화성 분해제와의 반응이다. 본 발명의 4 단계 방법은 종래 방법의 단계에 기재하여 예상되는 것보다 카르복실산 (VI)의 수율이 우수하다. 카르복실산 (VI)은 (1) 화학식 II의 7α-치환된 스테로이드를

(b) 산소 공여제,

(c) 전기화학적 산화,

(d) 물의 존재하에 퀴논 또는

(e) 비-퀴논 (nonquinone) 산화제로 이루어지는 군으로부터 선택된 제제와 접촉시키는 단계;

(2) 단계 (1)의 반응 혼합물을 화학식 R_7-2-OH의 알콜의 존재하에 오존과 접촉시키는 단계;

(3) 단계 (2)의 반응 혼합물을 히드로퍼옥시 탈산소화제와 접촉시키는 단계;

(4) 단계 (3)의 반응 혼합물을 산화성 분해제와 접촉시키는 단계에 의해 수득된다. 상기 단계 각각은 상기 방법의 단계가 개별적으로 논의되었을 때 상기에 완전히 논의되었다. 이 방법은 상기 동일한 단계를 조합하며, 이는 상기에 논의된 것과 동일한 방식 및 동일한 방법으로 실시된다.

본 발명은 7α-치환된 스테로이드 (II)를 상응하는 카르복실산 (VI) 생성물로 변환하는 3 단계 방법을 포함하며, 실시예 34의 단계 (1)을 참조한다. 3 단계는 (1) 가오존 분해, (2) 히드로퍼옥시 탈산소화제와의 반응 및 (3) 산화성 분해제와의 반응이다. 본 발명의 3 단계 방법은 (1) 7α-치환된 스테로이드 (II)를 화학식 R_7-2-OH의 알콜의 존재하에 오존과 접촉시키고; (2) 단계 (1)의 반응 혼합물을 히드로퍼옥시 탈산소화제와 접촉시키고; (3) 단계 (2)의 반응 혼합물을 산화성 분해제와 접촉시키는 것을 포함하는, 카르복실산 (VI)의 제조 방법이다. 상기 단계각각은 상기 방법의 단계가 개별적으로 논의되었을 때 상기에 완전히 논의되었다. 이 방법은 동일한 단계를 조합하며, 이는 상기에 논의된 것과 동일한 방식 및 동일한 방법으로 실시된다. 카르복실산 (VI)은 산과 접촉시킴으로써 그의 호변이성질체형 비스락톤 (VII)으로 용이하게 변환될 수 있으며, 실시예 34의 단계 (2)를 참조한다. 본 발명의 방법에서, 메틸 에스테르 (III)로, 그리고 결국 에플레레논 (IX)으로 변환되는 것은 카르복실산 (VI)이다. 결정화에 의해 이 카르복실산 (VI)을 단리 및 정제할 수 있다. 그러나, 이것은 보다 열역학적으로 안정한 비스락톤 (VII)으로 이성질체화될 위험이 있다. 따라서, 실무적인 문제로서는, 실시예 34의 단계 (1)의 마지막에서 중단하지 않고 반응 혼합물을 통해 수행하고, 비스락톤 (VII)을 단리 및 결정화하는 것이 바람직하다. 따라서, 실시예 34에서 단계 (2)를 통해 예시된 방법을 수행하고, 수득된 비스락톤 (VII)을 정제한 후, 비스락톤 (VII)을 다시 카르복실산 (VI)으로 전환시키고, 메틸 에스테르 (VIII)로 변환시키는 것이 보다 용이하고 바람직하다.

에플레레논(IX)은 고알도스테론혈증, 부종, 고혈압 및 울혈 심부전증의 치료에 유용한 약제이며, 미국 특허 제4,559,332호를 참조한다.

본 발명은 또한 11α-히드록시 스테로이드를 상응하는 Δ⁹⁽¹¹⁾-스테로이드로 변환하는 신규한 방법을 포함한다. Δ⁹⁽¹¹⁾-관능기는 에플레레논 (IX)의 상응하는 9α,11α-에폭시드 관능기로 용이하게 변환되기 때문에 에플레레논 (IX)을 제조하는데 매우 유용하다.

11α-히드록시 스테로이드 (CIV) 출발 물질은 당업자에게 공지되어 있다. 보다 구체적으로, 11α-히드록시-17-락톤 (CI), 11α,17β-디히드록시프레그느-4-엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤,메틸 에스테르는 공지되어 있으며, 문헌 [Drugs of the Future, 24(5), 488-501 (1999)]의 화합물 (VI)를 참조한다.

11α-히드록시 스테로이드 (CIV)에 대해, 스테로이드 A-고리가 하기 화학식 A-고리인 것이 바람직하다.

<화학식 A-고리>

상기 식에서,

(1) W₁은 -H:-H이고 W₂는 -H:-H이거나, W₁은 W_1-1:W_1-2이고 W₂는 W_2-1:W_2-2이고, 여기서, W_1-1 또는 W_1-2 중 하나는 W_2-1 또는 W_2-2 중 하나와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, W_1-1 또는 W_1-2 중 다른 하나 및 W_2-1 또는 W_2-2 중 다른 하나는 -H이고; W₃은 =O이고, W₄는 W_4-1:W_4-2이고, 여기서, W_4-1 및 W_4-2 중 하나는 W₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, W_4-1 및 W_4-2 중 다른 하나는 -H이고;

(2) W₃은 =O이고, W₄는 -H:-H이고, W₅는 α-배향이며 ……0-CO- (C₇에 부착되어 5,7-락톤을 형성함)이고, W₁ 및 W₂는 상기 정의된 바와 같고;

(3) W₃은 -O-W_3-3:O-W_3-4이고, W₄는 W_4-3:W_4-4이고, 여기서, W_4-3 및 W_4-4 중 하나는 W₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, W_4-3 및 W_4-4 중 다른 하나는 -H이고, W_3-3 및 W_3-4는

(a) 동일하거나 상이하고 C₁-C₅ 알킬이고,

(b) 함께 취해져서 (i) -CH₂-CH₂-, (ii) -CH₂-CH₂-CH₂-, (iii) -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택된 고리형 잔기를 형성하고; W₁ 및 W₂는 상기 정의된 바와 같고;

(4) W₃은 -O-W_3-3:-O-W_3-4이고; W₄는 -H:H이고; W₅는 C₅ 및 C₆ 사이에 제2 결합을 형성하고; W_3-3 및 W_3-4는 상기 정의된 바와 같고;

(5) W₃은 W_3-5:W_3-6이고,

여기서, (a) W_3-5 및 W_3-6 중 하나는 -H이고, W_3-5 및 W_3-6 중 다른 하나는 (i) -O-W_3-5A (여기서, W_3-5A는 C₁-C₃ 알킬임), (ii) -O-CO-W_3-5A (여기서, W_3-5A는 상기 정의된 바와 같음), (iii) -N(W_3-5A)₂ (여기서, W_3-5A는 상기 정의된 바와 같음), (iv) 피페라지닐, (v) 모르폴리닐, (vi) 피페리디닐이고,

(b) W_3-5 및 W_3-6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 (i) -0-CH₂-CH₂-0-, (ii) -O-CH₂-CH₂-CH₂-O-, (iii) -0-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-0-를 포함하는 고리형 잔기를 형성하고; W₄는 -H:-H이고; W₅는 C₅ 및 C₆ 사이에 제2 결합을 형성하고;

(6) W₃은 W_3-7:W_3-8이고 W₄는 W_4-7:W_4-8이고,

여기서, (a) W_3-7 및 W_3-8 중 하나는 (i) -O-W_3-7A (여기서, W_3-7A는 C₁-C₃ 알킬임), (ii) -O-CO-W_3-7A (여기서, W_3-7A는 상기 정의된 바와 같음), (iii) -N(W_3-7A)₂ (여기서, W_3-7A는 상기 정의된 바와 같음), (iv) 피페라지닐, (v) 모르폴리닐, (vi) 피페리디닐이고, W_3-7 및 W_3-8 중 다른 하나는 W_4-7 및 W_4-8 중 하나와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, W_4-7 및 W_4-8 중 다른 하나는 -H이고; W₅는 C₅ 및 C₆ 사이에 제2 결합을 형성하고;

(7) W₃은 α-W_3-9:β-W_3-10이고, 여기서, W_3-9는 -H이고 W_3-10은 (a) -O-CO-W_3-10A (여기서, W_3-10A는 C₁-C₃ 알킬임), (b) -O-CO-O-W_3-1OB (여기서, W_3-10B는 (i) C₁-C₄ 알킬, (ii) 1 내지 3개의 C₁-C₃ 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, C₁-C₃ 알콕시로 임의로 치환된 -φ, (iii) -CH₂-φ (여기서, -φ는 1 내지 3개의 C₁-C₃ 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, C₁-C₃ 알콕시로 임의로 치환됨)임)이고; WR₄는 -H:-H이고; W₅는 C₅ 및 C₆ 에서 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고; W₁ 및 W₂는 상기 정의된 바와 같고;

(8) W₃은 α-W_3-9:β-W_3-10이고, W₄는 W_4-9:W_4-10이고, 여기서, W_3-9 및 W_3-10은 상기 정의된 바와 같고, W_4-9 및 W_4-10 중 하나는 W₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, W_4-9 및 W_4-10 중 다른 하나는 -H이고; W₁ 및 W₂는 상기 정의된 바와 같다.

보다 바람직한 것은 스테로이드 A-고리 관능기가 (1) W₁은 -H:-H이고 W₂는 -H:-H이거나, W₁은 W_1-1:W_1-2이고 W₂는 W_2-1:W_2-2이고, 여기서, W_1-1 또는 W_1-2 중 하나는 W_2-1 또는 W_2-2 중 하나와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, W_1-1 또는 W_1-2 중 다른 하나 및 W_2-1 또는 W_2-2 중 다른 하나는 -H이고; W₃은 =O이고, W₄는 W_4-1:W_4-2이고, 여기서, W_4-1 및 W_4-2 중 하나는 W₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, W_4-1 및 W_4-2 중 다른 하나는 -H이고;

(7) W₃은 α-W_3-9:β-W_3-10이고, 여기서, W_3-9는 -H이고 W_3-10은 (b) -CO-W_3-10A (여기서, W_3-10A는 C₁-C₃ 알킬임), (c) -O-CO-O-W_3-1OB (여기서, W_3-10B는 (i) C₁-C₄ 알킬, (ii) 1 내지 3개의 C₁-C₃ 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, C₁-C₃ 알콕시로 임의로 치환된 -φ, (iii) -CH₂-φ (여기서, -φ는 1 내지 3개의 C₁-C₃ 알킬, -F, -Cl, -Br, -I, C₁-C₃ 알콕시로 임의로 치환됨)임)이고; WR₄는 -H:-H이고; W₅는 C₅ 및 C₆에서 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고; W₁ 및 W₂는 상기 정의된 바와 같은 것이다.

보다 더 바람직한 것은 (1) W₁은 -H:-H이고 W₂는 -H:-H이거나, W₁은 W_1-1:W_1-2이고 W₂는 W_2-1:W_2-2이고, 여기서, W_1-1 또는 W_1-2 중 하나는 W_2-1 또는 W_2-2 중 하나와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, W_1-1 또는 W_1-2 중 다른 하나 및 W_2-1 또는 W_2-2 중 다른 하나는 -H이고; W₃은 =O이고, W₄는 W_4-1:W_4-2이고, 여기서, W_4-1 및 W_4-2 중 하나는 W₅와 함께 취해져 이들이 부착된 탄소 원자 사이에 제2 결합을 형성하고, W_4-1 및 W_4-2 중 다른 하나는 -H인 것이다.

11α-히드록시 스테로이드 (CIV)에 대해, 스테로이드 D-고리는 하기 화학식 D-고리인 것이 바람직하다.

<화학식 D-고리>

상기 식에서,

W₁₇은

(1) =O,

(2) α-W_17-1:β-W_17-2 (여기서, (a) W_17-1 및 W_17-2는 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 화학식 …CH₂-O-의 에폭시드를 형성하고, (b) W_17-1 및 W_17-2는 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 화학식 …CH₂-CH₂-CO-O-의 락톤을 형성함),

(3) α-W_17-3:β-W_17-4 (여기서, (a) W_17-3은 (i) -H, (ii) -O-CO-W_17-3A (여기서, W_17-3A는 -H 또는 -CO-W_17-3B이며, 이 때 W_17-3B는 C₁-C₄ 알킬 또는 -φ임)이고, (b) W_17-4는 -CO-CH₃임),

(4) α-W_17-5:β-W_17-6 (여기서, (a) W_17-5는 (i) -O-CO-W_17-5A (여기서, W_17-5A는 C₁-C₄ 알킬 또는 -φ임)이고, (b) W_17-6은 (i) -CO-CH₂-O-W_17-6A (여기서, W_17-6A는 C₁-C₄ 알킬 또는 -φ임)이다.

에플레레논 형 화합물에 대해, 바람직한 것은 W₁₇이

(1) =O,

(2) α-W_17-1:β-W_17-2 (여기서, (a) W_17-1 및 W_17-2는 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 화학식 …CH₂-O-의 에폭시드를 형성하고, (b) W_17-1 및 W_17-2는 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 화학식 …CH₂-CH₂-CO-O-의 락톤을 형성함)인 것이다.

에플레레논 형 화합물에 대해, 보다 바람직한 것은 W₁₇이

(1) =O,

(2) α-W_17-1:β-W_17-2 (여기서, (b) W_17-1 및 W_17-2는 부착된 탄소 원자와 함께 취해져 화학식 …CH₂-CH₂-CO-O-의 락톤을 형성함)인 것이다.

프로게스테론 및 히드록시프로게스테론에 대해, 바람직한 것은 W₁₇이

(3) α-W_17-3:β-W_17-4 (여기서, (a) W_17-3은 (i) -H, (ii) -O-CO-W_17-3A (여기서, W_17-3A는 -H 또는 -CO-W_17-3B이며, 이 때 W_17-3B는 C₁-C₄ 알킬 또는 -φ임)이고, (b) W_17-4는 -CO-CH₃임)인 것이다.

코르티코이드에 대해, 바람직한 것은 W₁₇이

(4) α-W_17-5:β-W_17-6 (여기서, (a) W_17-5는 (i) -O-CO-W_17-5A (여기서, W_17-5A는 C₁-C₄ 알킬 또는 -φ)이고, (b) W_17-6은 (i) -CO-CH₂-O-W_17-6A (여기서, W_17-6A는 C₁-C₄ 알킬 또는 -φ임)인 것이다.

특히 에플레레논 형 화합물에 대해 스테로이드 A-, B- 및 D-고리의 바람직한 조합은 반응식 C에 설명된 고리계를 포함한다. 반응식 C의 11α-히드록시 스테로이드 (CIV)는 당업자에게 공지되어 있거나, 공지된 화합물로부터 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.

본 발명의 방법에서, 11α-히드록시-17-락톤 (CI) 또는 11α-히드록시 스테로이드 (CIV) 출발 물질은 하기 화학식 CVI의 N-플루오로알킬아민 시약과 접촉시킨다.

<화학식 CVI>

상기 식에서,

Z₁은 C₁-C₄ 알킬이고;

Z₃은 -F 또는 -CF₃이다. Z₁ 및 Z₂는 C₁-C₃ 알킬인 것이 바람직하다. Z₁ 및 Z₂는 C₁ 알킬 또는 C₂ 알킬인 것이 보다 바람직하다. N-플루오로알킬아민 (CVI)은 이시가와 (Ishikawa) 시약으로 알려진 N-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)디에틸아민 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민인 것이 바람직하다.

본 발명의 방법은 바람직하게는 11α-히드록시-17-락톤 (CI) 또는 11α-히드록시 스테로이드 (CIV) 약 1 당량 및 이시가와 시약 약 1 내지 약 1.5 당량, 보다 바람직하게는 이시가와 시약 약 1.2 당량을 사용하여 수행된다. 본 발명의 방법은 약 20 내지 약 82℃, 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 70℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 반응 조건, 특히 온도 및 농도에 따라 완료되는데 통상적으로 약 1시간 내지 약 24시간이 걸린다. 예를 들어, 약 60℃ 및 0.8 몰에서, 반응은 약 3시간이 걸린다.

11α-히드록시-17-락톤 (CI) 또는 11α-히드록시 스테로이드 (CIV)를 N-플루오로알킬아민 시약 (CVI)에 첨가할 수 있거나, N-플루오로알킬아민 시약 (CVI)을 11α-히드록시-17-락톤 (CI) 또는 11α-히드록시 스테로이드 (CIV)에 첨가할 수 있으며, N-플루오로알킬아민 시약 (CVI)을 1lα-히드록시-17-락톤 (CI) 또는 11α-히드록시 스테로이드 (CIV)에 첨가하는 것이 보다 실제적이다.

본 발명의 방법은 아세토니트릴과 같은 무수 (KF가 0.5％ 미만) 용매에서 수행하는 것이 바람직하다.

화학식 CII의 Δ⁹⁽¹¹⁾-17-락톤, 17β-히드록시프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤,메틸 에스테르는 공지되어 있으며, 미국 특허 제4,559,332호의 실시예 1(d) 및 국제 공개 W0 98/25948호의 284 면을 참조한다. 이것은 에플레레논 (CIII)으로 알려진 약제, 9α,11α-에폭시-17β-히드록시프레그느-4-엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤,메틸 에스테르의 제조에 유용하다.

화합물 CII 및 CV의 스테로이드 C-고리 관능기 Δ⁹⁽¹¹⁾-는 스테로이드 분야의 숙련된 화학자에게 매우 유용한 관능기이다. 이것은 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 상응하는 9α,11α-에폭시 관능기 및 9α-플루오로-11β-히드록시 관능기 뿐만 아니라 11-케토 등으로 용이하게 변환될 수 있다. 상기 화합물은 유용한 약제이다. 따라서, 11α-히드록시 스테로이드 (CIV)를 상응하는 Δ⁹⁽¹¹⁾-스테로이드 (CV)로 변환하는 것과 관련되는 것으로서 본 발명의 방법은 매우 유용한 방법이며, 당업자에게 명백한 바와 같이, 폭넓게 다양한 11α-히드록시 스테로이드 (CIV)를 이용하여 실시가능하다. 이것은 프로게스테론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코이드 뿐만 아니라 에스테르와 같은 통상의 보통 유도체 및 유사체 등을 포함한다. 따라서, 상기 방법은 제약학적으로 유용한 스테로이드의 제조에 유용한 중간체인 Δ⁹⁽¹¹⁾-스테로이드 (CV)를 제조한다. 당업자는 주어진 Δ⁹⁽¹¹⁾-스테로이드 (CV)로 이를 제약학적으로 유용한 생성물로 변환시키는 방법을 알고 있을 것이다.

본 발명은 또한 상기에 기재된 하나 이상의 방법에 의해 11α-히드록시 화합물을 상응하는 Δ⁹⁽¹¹⁾-화합물로 변환하는 다수의 방법을 포함한다. 예를 들어, (1) 11α-히드록시-7α-치환된 스테로이드 (II)를 상응하는 Δ⁹⁽¹¹⁾-7α-치환된 스테로이드 (II)로 변환하는 방법, (2) 11α-히드록시 시스 엔디온 (III-시스) 또는 11α-히드록시 트랜스 엔디온 (III-트랜스)를 상응하는 Δ⁹⁽¹¹⁾-트랜스 엔디온 (III-트랜스)로 변환하는 방법, 및 (3) 11α-히드록시-히드록시 화합물 (IV-OH) 또는 11α-히드록시-히드로퍼옥시 화합물 (IV-OOH) 또는 11α-히드록시 비스카르보닐 화합물 (V) 또는 이들의 혼합물을 상응하는 Δ⁹⁽¹¹⁾-카르복실산 (VI)으로 변환하는 방법이 기재되어 있다.

정의 및 규정

하기의 정의 및 설명은 명세서 및 특허 청구의 범위 둘 다를 비롯한 본 전체 문서를 통하여 사용된 용어에 대한 것이다.

I. 화학식에 대한 규정 및 가변기의 정의

명세서 및 특허 청구의 범위에서 다양한 화합물 또는 분자 단편 (fragment)은 명백히 정의된 구조적 특징 이외에 가변성 치환기를 함유할 수 있다. 상기 가변성 치환기는 문자, 또는 문자와 그에 이은 아래첨자 수, 예를 들어 "Z₁" 또는 "R_i" (여기서, "i"는 정수임)에 의해 식별된다. 상기 가변성 치환기는 1가 또는 2가이며, 즉 이들은 1 또는 2개의 화학 결합에 의해 화학식에 부착된 기를 나타낸다. 예를 들어, Z₁ 기는 화학식 CH₃-C(=Z₁)H에 부착될 경우 2가 가변기를 나타낼 것이다. R_i 및 R_j 기는 화학식 CH₃-CH₂-C(R_i)(R_j)H₂에 부착될 경우 2가 가변성 치환기를 나타낼 것이다. 화학식이 상기한 것과 같이 선형 방식으로 그려질 경우, 괄호 안에 포함된 가변성 치환기는 괄호 안에 들어간 가변성 치환기의 바로 왼쪽의 원자에 결합된다. 2 이상의 일련의 가변성 치환기가 괄호 안에 들어갈 경우, 일련의 가변성 치환기 각각은 괄호 안에 들어가지 않은 바로 왼쪽에 선행하는 원자에 결합된다. 즉, 상기 화학식에서, R_i 및 R_j 둘 다는 선행하는 탄소 원자에 결합된다. 또한, 스테로이드와 같은, 탄소 원자 번호매김의 확립된 체계를 갖는 임의의 분자에 대해, 상기 탄소 원자는 C_i (여기서, "i"는 탄소 원자 수에 상응하는 정수임)로 표시된다. 예를 들어, C₆은 스테로이드 화학의 당업자에 의해 전통적으로 표시되는 바와 같은 스테로이드 핵에서의 6 위치 또는 탄소 원자 수를 나타낸다. 또한, "R₆"이라는 용어는 C₆ 위치에서의 가변성 치환기 (1가 또는 2가 중 하나)를 나타낸다.

선형 방식으로 그려진 화학식 또는 그의 위치는 선형 쇄의 원자를 나타낸다. "-"라는 기호는 일반적으로 쇄에서 2개의 원자 간의 결합을 나타낸다. 즉, CH₃-O-CH₂-CH(R_j)-CH₃는 2-치환된-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 유사한 방식으로, "="라는 기호는 이중 결합, 예를 들어, CH₂=C(R_i)-O-CH₃을 나타내며, "≡"라는 기호는 삼중 결합, 예를 들어 HC≡C-CH(R_j)-CH₂-CH₃을 나타낸다. 카르보닐기는 2가지 방법 중 하나로, 즉 -CO- 또는 -C(=O)-로 나타내며, 전자가 단순하기 때문에 바람직하다.

고리형 (고리) 화합물 또는 분자 단편의 화학식은 선형 방식으로 나타내어질 수 있다. 즉, 화합물 4-클로로-2-메틸피리딘은, 별표 (^*)로 표지된 원자는 서로 결합되어 고리를 형성한다는 규정과 함께, N^*=C(CH₃)-CH=CCl-CH=C^*H에 의해 선형 방식으로 나타내어질 수 있다. 또한, 고리형 분자 단편, 4-(에틸)-1-피페라지닐은 -N^*-(CH₂)₂-N(C₂H₅)-CH₂-C^*H₂로 나타내어질 수 있다.

본 명세서에서 임의의 화합물에 대한 엄격한 (rigid) 고리형 (고리) 구조는 엄격한 고리형 화합물의 각각의 탄소 원자에 부착된 치환기에 대한 고리의 평면에 대한 배향을 정의한다. 고리형 계의 일부인 탄소 원자에 부착된 2개의 치환기를 갖는 포화 화합물, -C(X₁)(X₂)-에 대해 2개의 치환기는 고리에 대해 축성 또는 적도성 위치일 수 있으며, 축성/적도성 사이에 변할 수 있다. 그러나, 고리 및 서로에 대해 2개의 치환기의 위치는 고정되어 있다. 때때로 치환기 어느 쪽도 평면의 위 또는 아래 (축성)보다 고리의 평면 (적도성)에 있을 수 있는 반면, 하나의 치환기는 항상 다른 것의 위에 있다. 이러한 화합물을 나타내는 화학 구조식에서, 또다른 치환기 (X₂)의 "아래에" 있는 치환기 (X₁)은 알파 (α) 배열인 것으로 식별되고, 탄소 원자에의 단속적이며, 줄친 또는 점찍힌 선의 부착, 즉 "---" 또는 "…"라는 기호에 의해 식별된다. 다른 것 (X₁) "위에" 부착된 상응하는 치환기 (X₂)는 베타 (β) 배열인 것으로 식별되고, 탄소 원자에의 비단속적 선의 부착에 의해 지시된다.

가변성 치환기가 2가일 경우, 원자가는 가변기의 정의에서 함께 또는 별도로 또는 둘 다 취해질 수 있다. 예를 들어, -C(=R_i)-로서 탄소 원자에 부착된 가변기 R_i는 2가일 수 있으며, 옥소 또는 케토 (즉, 카르보닐기 (-CO-)를 형성함)로서, 또는 2개의 별도로 부착된 1가 가변성 치환기 α-R_i-j 및 β-R_i-k로서 정의된다. 2가 가변기 R_i가 2개의 1가 가변성 치환기로 구성된 것으로 정의될 경우, 2가 가변기를 정의하는데 사용되는 규정은 "α-R_i-j:β-R_i-k" 또는 그의 약간의 변형체의 형태이다. 이러한 경우, α-R_i-j 및 β-R_i-k둘 다는 탄소 원자에 부착되어 -C(α-R_i-j)(β-R_i-k)-를 형성한다. 예를 들어, 2가 가변기 R₆, -C(=R₆)-이 2개의 1가 가변성 치환기로 구성된 것으로 정의될 경우, 2개의 1가 가변성 치환기는 α-R_6-1:β-R_6-2, …α-R_6-9:β-R_6-10 등이며, -C(α-R_6-1)(β-R_6-2)-, … -C(α-R_6-9)(β-R_6-10)- 등을 형성한다. 또한, 2가 가변기 R₁₁, -C(=R₁₁)-에 대해, 2개의 1가 가변성 치환기는 α-R_11-1:β-R_11-2 등이다. α 및 β를 분리하는 고리 치환기에 대해, 배향은 존재하지 않고 (예를 들어, 고리의 탄소 탄소 이중 결합의 존재 때문에), 고리의 일부가 아닌 탄소 원자에 결합된 치환기에 대해, 상기 규정은 여전히 사용되지만, α 및 β 표시는 생략된다.

2가 가변기가 2개의 별도의 1가 가변성 치횐기로 정의될 수 있는 것과 마찬가지로, 2개의 별도의 1가 가변성 치환기는 함께 취해져 2가 가변기를 형성하는 것으로 정의될 수 있다. 예를 들어, 화학식 -C₁(R_i)H-C₂(R_j)H- (C₁ 및 C₂는 각각 제1 및 제2 탄소 원자를 임의로 정의한다)에서, R_i 및 R_j는 함께 취해져 (1) C₁과 C₂ 사이의 제2 결합 또는 (2) 옥사 (-O-)와 같은 2가 기 및 에폭시드를 기재하는 화학식을 형성하는 것으로 정의될 수 있다. R_i 및 R_j가 함께 취해져 -X-Y-와 같은 보다 복잡한 실체를 형성하는 경우, 이 실체의 배향은 상기 화학식에서 C₁이 X에 결합되고 C₂가 Y에 결합되는 것이다. 즉, 규정에 의해 "…R_i 및 R_j는 함께 취해져 -CH₂-CH₂-O-CO- …"를 형성한다"라는 표시는 카르보닐이 C₂에 결합된 락톤을 의미한다. 그러나, "… R_j 및 R_i는 함께 취해져 -CO-O-CH₂-CH₂-를 형성한다"라고 표시될 경우, 이 규정은 카르보닐이 C₁에 결합된 락톤을 의미한다.

가변성 치환기의 탄소 원자 함량은 2가지 방법 중 하나로 지시된다. 첫번째 방법은 "C₁-C₄"와 같은 가변기의 전체 명칭에 대한 접두사를 사용하며, 여기서 "1" 및 "4" 둘 다는 가변기에서 탄소 원자의 최소 및 최대 수를 나타내는 정수이다. 접두사는 여백을 두고 가변기로부터 떨어진다. 예를 들어, "C₁-C₄ 알킬"은 탄소 원자 1 내지 4개의 알킬 (반대되는 표현 지시가 없을 경우 그의 이성질체 형태를 포함함)을 나타낸다. 이 간단한 접두사가 주어질 때마다, 접두사는 정의될 가변기의 전체 탄소 원자 함량을 지시한다. 즉, C₂-C₄ 알콕시카르보닐은 CH₃-(CH₂)_n-O-CO- (여기서, n은 0, 1 또는 2임)을 기재한다. 두번째 방법에 의해, 단지 정의의 각 부분의 탄소 원자 함량은 "C_i-C_j" 표시를 괄호 안에 넣고 이를 정의될 정의의 부분 바로 (개재하는 여백 없이) 앞에 위치시킴으로써 별도로 지시된다. 이러한 임의적 규정에 의해 (C₁-C₃)알콕시카르보닐은 "C₁-C₃"이 알콕시기의 탄소 원자 함량만을 지칭하기 때문에 C₂-C₄알콕시카르보닐과 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, C₂-C₆ 알콕시알킬 및 (C₁-C₃)알콕시(C₁-C₃)알킬 둘 다는 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 알콕시알킬기를 정의하며, 이 2개의 정의는 전자의 정의가 탄소 원자 4 내지 5개에 대한 알콕시 또는 알킬 부분을 단독으로 허용하는 반면, 후자의 정의는 이러한 탄소 원자 3개의 기 중 어느 것을 제한하기 때문에 다르다.

특허 청구의 범위가 상당히 복잡한 (고리형) 치환기를 함유할 경우, 어구의 끝에 그러한 특정 치환기를 명칭화/표시화하는 것은, 또한 상기 특정 치환기의 화학 구조식을 설명할 반응식 중 하나에서 동일한 명칭/표시에 상응할 (괄호) 안의 표시일 것이다.

II. 정의

모든 온도는 섭씨이다.

TLC는 박층 크로마토그래피를 지칭한다.

LC는 액체 크로마토그래피를 지칭한다.

ESTDLC는 외부 표준 액체 크로마토그래피를 지칭한다.

THF는 테트라히드로푸란을 지칭한다.

DMAP는 p-디메틸아미노피리딘을 지칭한다.

DDQ는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 지칭한다.

DBU는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔을 지칭한다.

DBN은 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔을 지칭한다.

DABCO는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄을 지칭한다.

크로마토그래피 (컬럼 및 플래쉬 크로마토그래피)는 (지지체, 용리액)으로 표현된 화합물의 정제/분리를 지칭한다. 적절한 분획을 풀링 (pooling)하고 농축하여 목적 화합물(들)을 수득하는 것이 이해된다.

카르복실산 (VI)은 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 지칭 및 포함한다.

CMR은 C-13 자기 공명 분광법을 지칭하며, 화학적 이동은 TMS로부터 ppm (δ) 다운필드로 보고된다.

NMR은 핵 (양성자) 자기 공명 분광법을 지칭하며, 화학적 이동은 TMS로부터 ppm (d) 다운필드로 보고된다.

본 발명에서, 전환/변환 또는 전환하다/변환하다라는 용어는 교체가능하게 사용되며, 동일한 것, 즉 기재된 방법에 의해 하나의 화합물이 반응하여 다른 화합물을 형성하는 것을 의미한다.

TMS는 트리메틸실릴을 지칭한다.

옥손은 KHSO₅를 지칭한다.

-Φ는 페닐 (C₆H₅)을 지칭한다.

MS는 질량 분광법을 지칭하며, m/e, m/z 또는 질량/전하 단위로 표현된다.

[M + H]⁺는 모체의 양이온에 수소 원자가 더해진 것을 지칭한다. EI는 전자 충격을 지칭한다. CI는 화학적 이온화를 지칭한다. FAB는 고속 원자 충돌을 지칭한다.

제약학적으로 허용가능한 것은 약물학적/독성학적 관점으로부터 환자에게, 그리고 조성, 제제화, 안정성, 환자 수용성 및 생체이용률에 관한 물리적/화학적 관점으로부터 제조 제약 화학자에게 허용가능한 특성 및(또는) 물질을 지칭한다.

용매 쌍이 사용될 경우, 사용된 용매의 비는 부피/부피 (v/v)이다.

용매 중의 고체의 용해도가 사용될 경우, 고체와 용매의 비는 중량/부피 (wt/v)이다.

Δ⁹-칸레논은 17β-히드록시프레그나-4,6,9-트리엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤을 지칭한다.

*에플레레논은 9α,1lα-에폭시-17β-히드록시프레그느-4-엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤,메틸 에스테르를 지칭한다.

네오펜틸글리콜은 HO-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-OH를 지칭한다.

요오도소벤젠은 ΦI=O를 지칭한다.

요오도벤젠비스트리플루오로아세테이트는 ΦI(O-CO-CF₃)₂를 지칭한다.

요오도벤젠디아세테이트는 ΦI(O-CO-CH₃)₂를 지칭한다.

트리틸플루오로보레이트는 또한 트리페닐카르베늄 플루오로보레이트로 알려져 있으며, Φ₃C⁺BF₄ ^-를 지칭한다.

acac는 아세틸아세토네이트를 지칭한다.

dppb는 디페닐포스피노 부탄을 지칭한다.

Tf는 트리플루오로메탄술포네이트를 지칭한다.

디메틸술피드는 CH₃SCH₃를 지칭한다.

이시가와 시약은 N-(1,1,2,2,3,3,3)헥사플루오로프로필디에틸아민을 지칭한다.

"산화성 분해제"는 비스카르보닐 화합물 (V) 또는 히드록시 화합물 (IV-OH)을 카르복실산 (VI)으로 산화시키는 시약이다.

"히드로퍼옥시-탈산소화제"는 히드로퍼옥시드 화합물 (IV-OOH)로부터 산소 원자를 제거하여 상응하는 히드록시 화합물 (IV-OH)을 생성하는 시약이다.

"탈산소화제"는 분자로부터 하나의 산소 원자를 제거하는 시약이다. 따라서, "히드로퍼옥시-탈산소화제"는 탈산소화제의 특정 종류이다.

"카르복실산 형성제"는 히드로퍼옥시드 화합물(N-OOH)을 카르복실산 (VI)으로 재배열되도록 유도하는 시약이다.

"산소 공여제"는 산소 원자를 7α-치환된 스테로이드 (II)에 제공하여 이를 시스 엔디온 (III-시스)로 변환하는 시약이다.

<실시예>

추가의 설명 없이, 당업자는 상기 기재를 이용하여 본 발명을 가장 완전한 정도로 실시할 수 있을 것으로 믿어진다. 하기 상세한 실시예는 다양한 화합물의 제조 방법 및(또는) 본 발명의 다양한 방법을 수행하는 방법을 기재하고 있으며, 이는 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하고, 어떤 식으로도 상기 개시를 제한하는 것은 아니다. 당업자는 반응물에 대한 것 그리고 반응 조건 및 기술에 대한 것 둘 다로서 상기 방법으로부터 절절한 변형을 바로 인지할 것이다.

실시예 1

17β-히드록시프레그나-4,6,9(11)-트리엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤,고리형 3-(2',2'-디메틸-1',3'-프로판디일 케탈) (화학식 I-P)

17β-히드록시프레그나-4,6,9(11)-트리엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 3-메틸 엔올 에테르 (I, 3.00 g, 8.4629 mmol) 및 과염소산리튬 (199.6 mg, 1.8761 mmol, 0.22 당량)을 아세토니트릴 (20 ml) 및 염화메틸렌 (10)에 슬러리화하고, 을 -15℃로 냉각하고, 2,2-디메틸-1,3-프로필렌글리콜 (2.19 g, 21.027 mmol, 2.48 당량)로 처리한 후, 73분에 걸쳐 에틸 아세테이트 중 DDQ (2.29 g, 10.088 mmol, 1.19 당량)의 용액으로 적가 처리하였다. 40분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄 (28％, 5 ml)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 농축하고, 염화메틸렌으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 중탄산나트륨/염화나트륨으로, 이어서 물로 세척한 후, 마그네솔을 통해 여과하고, 염화메틸렌으로 용리하였다. 용리액을 농축하여 고체를 수득하고, 이를 톨루엔으로 연화처리하고, 질소 스트림에 의해 건조하여 표제의 화합물을 수득하였다. CMR (CDCl₃) 14.44, 22.53, 22.78, 23.02, 24.89, 28.85, 29.22, 30.07, 30.18, 31.31, 32.92, 35.37, 38.56, 39.03, 44.35, 44.43, 70.54, 70.65, 95.17, 95.43, 116.80, 120.23, 127.82, 130.27, 141.83, 145.08 및 176.61 δ; NMR (CDCl₃) 0.95, 0.97, 1.03, 1.18, 1.3-2.8, 3.5-3.7, 5.44, 5.71, 5.80 및 6.02 δ.

실시예 2

17β-히드록시프레그나-4,6,9(11)-트리엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤,고리형 3-에탄디일 케탈 (화학식 I-P)

염화메틸렌 (5 ml) 중 17β-히드록시프레그나-4,6,9(11)-트리엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 3-메틸 엔올 에테르 (I, 300 mg, 0.8463 mmol)를 -15℃로 냉각한 후, 에틸렌 글리콜 (220 mg, 3.544 mmol, 4.19 당량)로 처리하였다. 이 혼합물에 DDQ (230 mg, 1.0132 mmol, 1.20 당량)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 -15℃에서 5분 동안 교반하였고, 이 때 TLC 분석 (에틸 아세테이트/시클로헥산, 66/34)은 출발 메틸 엔올 에테르 (R_f = 0.69)가 상응하는 에틸렌 케탈 (R_f = 0.54)로 전환되는 것이 거의 완료되었음을 보여주었다. 그 후, 반응물을 진한 수산화암모늄 (0.5 ml)으로 켄칭하고, 여과하였다. 그 후, 여액을 1.0 g 카트리지 등급 마그네솔로 여과하고, 농축하여 진정한 샘플과의 비교에 의해 표제의 화합물을 수득하였다. CMR (CDCl₃) 14.37, 22.95, 24.54, 29.15, 30.28, 31.23, 32.87, 35.30, 38.17, 38.45, 44.27, 44.37, 64.15, 64.70, 95.07, 105.94, 116.85, 122.39, 127.41, 130.24, 141.71, 145.76 및 176.51 δ; NMR (CDCl₃) 0.97, 1.18, 1.3-2.9, 3.8-4.1, 5.29, 5.45, 5.70 및 5.99 δ.

실시예 3

17β-히드록시-7α-(5'-메틸-2'-푸릴)-프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 II)

Δ⁹-칸레논 (I, 90.0 g, 0.2659 mol)을 니트로메탄 (730 내지 735 ml)과 혼합하였다. 그 후, 2-메틸푸란 (49.5 ml, 45.04 g, 0.5487 mol, 2.06 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃로 냉각한 후, 무수 에탄올 (15.8 ml, 12.55 g, 0.2723 mol, 1.02 당량)로, 이어서 삼플루오르화붕소 에테레이트 (d = 1.120; 37.2 ml, 41.66 g, 0.2936 mol, 1.10 당량)로 처리하였다. 혼합물을 -18.4℃로 재냉각하고, 17시간 동안 교반하였고, 이 때 LC에 의해 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 암모니아 (15％ 수성, 225 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 0℃ 초과로 가온하고, 물 (200 ml)을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 수성상을 염화메틸렌 (2 ×200 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 (100 g) 상에서 건조한 후, 마그네솔 (100 g 카트리지 등급)을 통해 여과하고, 케이크를 염화메틸렌 (5 ×200 ml)으로 세척하였다. 그 후, 용리액을 감압하에 농축하여 발포체를 얻고, 에틸 아세테이트 (200 ml)로 슬러리화하고, 재농축한 후, 50℃ 내지 60℃에서 에틸 아세테이트 (950 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 부피 약 500 ml로 농축한 후, 시클로헥산 (250 ml)으로 희석하였다. 생성물은 천천히 결정화하기 시작하였다. 슬러리를 부피 약 500 ml로 재농축하고, 20 내지 25℃로 냉각하고, 부피 약 400 ml로 더 농축한 후 0℃로 냉각하였다. 0℃에서 밤새 지난 후, 슬러리를 여과하고, 케이크를 시클로헥산으로, 이어서 헵탄으로 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여 표제의 화합물을 수득하였다. TLC = 0.37 (에틸 아세테이트/시클로헥산, 66/34), CMR (CDCl₃) 13.38, 14.12, 23.18, 26.83, 29.14, 31.26, 32.93, 33.93, 34.18, 35.39, 37.57, 38.52, 40.78, 41.90, 42.39, 44.08, 95.19, 105.89, 107.12, 119.73, 126.24, 149.99, 152.74, 167.45, 76.53 및 198.56 ; NMR (CDCl₃) 0.95, 1.43, 1.4-2.6, 2.16, 2.93, 3.30, 5.68 및 5.74 δ.

여액을 농축하여 발포체를 얻고, 이를 에틸 아세테이트 (40 ml)에 용해시키고, 약 20 ml로 농축하고, 시딩 (seeding)하고, 시클로헥산 (20 ml)으로 희석하고, 약 30 ml로 농축하고, 0℃로 주말에 걸쳐 냉각한 후, 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/2)으로 세척하고, 건조하여 추가의 표제의 화합물을 수득하였다.

실시예 4

17β-히드록시-7α-(트랜스-1',4'-디옥소펜트-2'-엔-1'일)프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 III-트랜스)

단계 A: 17β-히드록시-7α-(시스-1',4'-디옥소펜트-2'-엔-1'일)프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 III-시스)

23.8℃의 THF (40 ml) 및 물 (12.5 ml) 중 17β-히드록시-7α-(5'-메틸-2'-푸릴)-프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (II, 실시예 3, 5.04 g, 11.9843 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.7 g, 17.32 mmol, 1.45 당량)의 혼합물을 디브로만틴 (2.0 g, 6.995 mmol, 0.58 당량)으로, 이어서 이소부틸 비닐 에테르 (500 ㎕, 384 mg, 3.834 mmol, 0.32 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였고, 이 때 출발 물질 (II, R_f = 0.50)이 시스- 및 트랜스-엔디온 (R_f = 0.11)로 전환되는 것이 TLC (에틸 아세테이트/시클로헥산, 66/34)에 의해 완료되었다. 반응 혼합물을 물 (200 ml)로 희석하고, 염화메틸렌 (2 ×100 ml)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물 (50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 시스-엔디온 (III-시스)를 수득하였다.

단계 B: 17β-히드록시-7α-(트랜스-1',4'-디옥소펜트-2'-엔-1'일)프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 III-트랜스)

농축물 (단계 A)을 클로로포름 (100 ml)에 흡수시키고, 혼합물을 20 내지 25℃에서 20시간 동안 교반하였고, 이 때 시스-엔디온의 트랜스-엔디온으로의 전환은 TLC 및 LC에 의해 측정된 바와 같이 완료된 것으로 판단되었다 (시스/트랜스 = 1.1/98.9). 그 후, 혼합물을 농축하고, 농축물을 20 내지 25℃에서 에틸 아세테이트 (20 ml)에 흡수시키고, 시클로헥산 (80 ml)으로 희석하였고, 이는 결정화를 유도하였다. 슬러리를 냉각하고, 여과하고, 케이크를 시클로헥산으로 세척하고, 감압하에 50℃에서 건조하여 표제의 화합물을 수득하였다. CMR (CDCl₃) 13.98, 23.28, 27.08, 28.66, 29.01, 31.26, 32.77, 33.61, 34.01, 35.22, 35.28, 40.48, 40.51, 42.41, 44.43, 48.13, 94.77, 118.81, 126.03, 135.89, 137.04, 142.16, 165.21, 176.32, 197.81, 198.26 및 200.18; NMR (CDCl₃) 1.04, 1.30, 1.51, 1.5-3.6, 2.45, 5.71, 5.78 및 6.89 δ; MS (전자분사) m/e = 435 (p⁺-1) 음이온 형태;

실시예 5

17β-히드록시프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤 (화학식 VI)

단계 A: 17β-히드록시-7α-(1'-옥소-2'-이소프로폭시-2'-히드록시-에틸)프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 IV-OH); 17β-히드록시-7α-(1'-옥소-2'-이소프로폭시-2'-히드로히드로퍼옥시에틸)프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 IV-OOH) 및 17β-히드록시-7α-(2'-옥소-아세틸)-프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 V)

이소프로판올 (11 ml) 및 염화메틸렌 (5 ml) 중 17β-히드록시-7α-(트랜스-1',4'-디옥소-펜트-2'-엔-1'일)프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (III-트랜스, 실시예 4, 551.8 mg, 1.2640 mmol)의 혼합물을 -55℃로 냉각하였다. 산소 중 오존을 0.4 면적％ (LC에 의해) 트랜스-엔디온 (III)이 남을 때까지 이 혼합물을 통해 버블링하였다. 혼합물을 질소로 7분 동안 살포함으로써 오존으로 퍼징하여 표제의 화합물의 혼합물을 수득하였다.

단계 B: 17β-히드록시-7α-(1'-옥소-2'-이소프로폭시-2'-히드록시-에틸)프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 IV-OH), 17β-히드록시-7α-(1',2'-디옥소-에틸)프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 V) 및 17β-히드록시-7α-(2'-옥소-아세틸)-프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 V)

그 후, 단계 A의 혼합물을 디메틸술피드 (340 ㎕, 288 mg, 4.630 mmol, 3.66 당량)로 켄칭하고, 20 내지 25℃로 가온하고, 20 내지 25℃에서 50분 동안 교반하여 표제의 화합물의 혼합물을 수득하였다.

단계 C: 17β-히드록시프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ- 락톤 (화학식 VI)

그 후, 단계 B의 혼합물을 과산화수소 (70％ 수성, 430 ㎕, 560 mg, 과산화수소 392 mg (11.52 mmol, 9.12 당량) 함유) 및 물 (8 ml) 중 중탄산칼륨 (637.7 mg, 6.369 mmol, 5.04 당량)의 용액으로 처리하였다. 생성된 2 상 혼합물을 충분한 메탄올로 희석하여 1 상 혼합물 (5 ml)을 생성한 후, 이를 20 내지 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, LC 분석을 위해 메탄올로 부피 500 ml로 희석하였다. 공지된 화합물과 비교에 의해 LC 분석은 표제의 화합물이 수득되었음을 지시하였다.

500 ml 용액의 일부 20.0 ml을 회수하고, 메탄올로 부피 50 ml로 더 희석하였다. 이 용액 (LC에 의해 카르복실산 17.3 mg [0.0450 mmol] 함유)을 적은 부피로 농축하고, 물로 희석하고, 염산 (1 N)으로 산성화시키고, 염화메틸렌 (2 ×)으로 추출하였다. 두 개의 추출물을 각각 물로 연속으로 세척한 후, 합하고 농축하였다. 농축액을 메탄올/톨루엔 (1/1; 2 ml)에 흡수시키고, 헥산 (2.0 M, 0.25 ml, 0.50 mmol, 11.1 당량) 중 트리메틸실릴디아조메탄, (CH₃)₃SiCHN₂의 혼합물로 처리하였다. TLC 분석 (에틸 아세테이트/시클로헥산; 66/34)은 표제의 화합물이 R_f = 0.23으로 수득되었음을 지시하였고, LC 분석 (210 nm 검출)은 공지된 표준과 동일한 체류 시간 및 표제의 화합물이 수득되었음을 지시하였다.

실시예 6

17β-히드록시프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤,메틸 에스테르 (화학식 VIII)

실시예 5의 단계 C의 혼합물 500 ml 중 잔류물 (479 ml, 17β-히드록시프레그나-4,9(11)-디엔-3-온 7α,21-디카르복실산,γ-락톤 (VI, 실시예 5C) 414.4 mg [1.0777 mmol] 함유)을 부분적으로 농축하고, 물 (20 ml)로 희석하고, 약 20 ml의 부피로 농축하고, 염산 (18 ml)으로 처리하고, 염화메틸렌 (25 ml, 그 후 2 ×15 ml)으로 추출하였다. 추출물을 물 (30 ml)로 세척하고, 합하고, 50.0 ml의 부피로 농축하였다. 이 혼합물의 반을 적은 부피로 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산칼륨 (25％ 수성, 20 ml, 그 후 10 ml)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염산 (1 N)으로 pH 3으로 산성화시키고, 염화메틸렌 (40 ml, 그 후 2 ×15 ml)으로 추출하였다. 그 후, 추출물을 합하고, 물로 세척하고, 1 ml 미만의 부피로 농축하고, 물 (1.0 ml) 중 탄산나트륨 (349.6 mg, 3.298 mmol, 카르복실산을 기준으로 6.12 당량)의 용액으로, 이어서 테트라-n-부틸암모늄 비술페이트, (n-부틸)₄NHSO₄ (20.4 mg, 0.0601 mmol, 0.11 당량)로, 이어서 디메틸술페이트 (108 ㎕, 144.0 mg, 1.14 mmol, 2.11 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 염화메틸렌 (0.1 ml)으로 희석하고, 20 내지 25℃에서 11.5시간 동안 교반하고, 염산 (1 N, 10 ml)으로 처리하고, 염화메틸렌 (10 ml, 그 후 2 ×5 ml)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 세척하고, 농축하여 공지된 표준과 일치하는 표제의 화합물을 수득하였다.

실시예 7

17β-히드록시-7α-(시스-3'-아세톡시아크릴로일)-프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 X-시스)

O₃/O₂ (오존/산소)의 스트림을 출발 물질이 소비될 때까지 (LC, 25분) 염화메틸렌 (40 ml) 및 메탄올 (10 ml) 중 17β-히드록시-7α-(5'-메틸-2'-푸릴)-프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (II, 실시예 3, 3.0138 g, 7.1663 mmol)의 차가운 (-78℃) 혼합물을 통해 통과시킨 후, 혼합물을 O₂로, 이어서 질소로 퍼징하고, 트리메틸포스파이트 (3.0 ml, 3.16 g, 25.435 mmol, 3.55 당량)로 켄칭하고, 20 내지 25℃로 가온하였다. 1시간 동안 교반한 후, LC 분석은 표제의 화합물이 수득되었음을 지시하였다. CMR (100 MHz, CDCl₃) 198.49, 198.23, 176.43, 166.63, 166.10, 142.74, 142.44, 125.87, 118.12, 110.39, 94.99, 49.30, 44.47, 42.30, 40.59, ∼40, 35.46, 35.33, 34.11, 33.63, 32.83, 31.37, 29.11, 27.26, 23.31, 20.67 및 14.06 δ; NMR (400 MHz,CDCl₃) 0.94, 1.40, 1.5-2.9, 2.29, 5.38, 5.63 및 7.48 δ.

실시예 8

17β-히드록시-7α-(트랜스-3'-아세톡시아크릴로일)-프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 X-트랜스)

실시예 7의 반응 혼합물, 17β-히드록시-7α-(시스-3'-아세톡시아크릴로일)-프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (X-시스, 실시예 7)을 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 염산 (5％ 수성, 25 ml)으로 켄칭하고, 20 내지 25℃에서 20분 동안 교반하였고, 이 때 트랜스로의 이성질체화가 완료되었다. 그 후, 유기상을 분리하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 150 g; 구배 용리, 40％ →70％ 에틸 아세테이트/시클로헥산)하여 표제의 화합물을 수득하였다. 그 후, 이 물질을 에틸 아세테이트/헵탄 (70/30)으로부터 결정화하여 표제의 화합물을 순수한 형태로 수득하였다. CMR (100 MHz, CDCl₃) 199.25, 198.39, 176.41, 166.79, 166.39, 149.00, 142.57, 125.67, 118.20, 113.11, 94.90, 47.75, 44.40, 42.40, 40.45, ∼40, 35.63, 35.25, 34.01, 33.56, 32.73, 31.29, 29.04, 27.14, 23.32, 20.47 및 13.98 δ; NMR (400 MHz,CDCl₃) 1.14, 1.4-4.1, 1.61, 2.44, 5.75, 6.14 및 8.41 δ.

실시예 9

17β-히드록시-7α-(2'-히드로퍼옥시-2'-메톡시아세틸)프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 IV-OOH)

오존/산소의 스트림을 메틸렌/메탄올 (2/1, 6 ml) 중 17β-히드록시-7α-(트랜스-3'-아세톡시아크릴로일)-프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (X-트랜스, 실시예 8, 311.0 mg, 0.6872 mmol)의 냉각된 (-78℃) 혼합물을 통해 통과시켰다. 과량의 오존을 산소로, 이어서 질소로 퍼징한 후, 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 가온하고, 염화메틸렌으로 10 ml로 희석하였다. 이 혼합물의 일부 (3.5 ml, 트랜스-엔올아세테이트 0.2405 mmol로부터)를 농축하여 건조시켜 표제의 화합물을 수득하였다.

실시예 10

5α,17β-디히드록시프레그느-9(11)-엔-3-온 7α,21-디카르복실산,비스-γ-락톤 (화학식 VII)

17β-히드록시-7α-(2'-히드로퍼옥시-2'-메톡시아세틸)프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21 카르복실산,γ-락톤 (IV-OOH, 실시예 9, 3.5 ml, 트랜스-엔올아세테이트 0.2405 mmol로부터)을 농축하여 건조하고, 잔류물을 트리플루오로아세트산 (1.0 ml)에 용해시키고, 20 내지 25℃에서 20분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (1.0 ml)로 희석하고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 염화메틸렌 (2.0 ml)으로 희석하고, 희석 수성 염산으로 세척하고, 농축하였다. 농축물을 염화메틸렌 (1.0 ml)에 흡수시키고, 수성 염산 (6 N)과 함께 30분 동안 교반한 후, 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다. CMR (100 MHz, CDCl₃) 206.39, 176.80, 175.59, 139.66, 124.11, 95.12, 91.11, 47.14, 43.99, 42.45, 41.66, 41.63, 41.15, 39.01, 37.04, 35.23, 33.08, 32.50, 31.42, 29.21, 23.16, 23.06 및 14.30 δ; NMR (400 MHz, CDCl₃) 0.94, 1.40, 1.5-2.6, 2.80, 5.70 δ; MS (CI, NH₃) m/e = 402 (100％, P + NH₄).

실시예 11

17β-히드록시-7α-(2'-옥소-아세틸)-프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 V)

TLC 분석 (아세톤/염화메틸렌, 3/7)이 출발 물질 (R_f = 0.70)이 보다 극성인 생성물 (R_f = 0.45)로 전환된 것이 완료된 것을 지시할 때까지 (10분), 오존/산소의 스트림을 염화메틸렌/메탄올 (1/1, 4.0 ml) 중 17β-히드록시-7α-(트랜스-1',4'-디옥소펜트-2'-엔-1'일)프레그나-4,9-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (III-트랜스, 실시예 4B, 503.4 mg, 1.1531 mmol)의 냉각된 (-79℃) 혼합물을 통해 통과시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 디메틸술피드 (0.20 ml, 169 mg, 2.72 mmol, 2.34 당량)로 켄칭하고, 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 농축물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 60 g; 구배 용리, 아세톤/염화메틸렌 5％ →25％)하여 표제의 화합물을 수득하였다. CMR (100 MHz, CD₃CN) 198.68, 197.54, 187.93, 176.09, 166.40, 142.33, 125.02, 118.56, 94. 44, ∼44, 42.49, 40.34, ∼40, 39.87, 34.60, 33.83, 33.56, 33.32, 32.39, 30.53, 28.39, 26.16, 22.43 및 13.22 δ; NMR (400 MHz, CD₃CN) 0.87, 1.37, 1.2-2.9, 5.49, 5.63 및 8.93 δ; MS (CI, NH₃) m/e = 397 (P + H, 100％).

실시예 12

11α,17β-디히드록시-7α-(5'-메틸-2'-푸릴)-프레그느-4-엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 II)

니트로메탄 (240 ml) 및 염화메틸렌 (60 ml) 중 11α-히드록시칸레논 (I, 30.00 g, 84.1586 mmol)의 혼합물을 -20℃로 냉각한 후, 2-메틸푸란 (15.6 ml, 14.20 g, 0.1729 mol, 2.05 당량)으로, 이어서 에탄올 (5.1 ml, 4.03 g, 87.454 mmol, 1.04 당량)로, 이어서 삼플루오르화붕소 디에틸에테레이트 (BF₃OEt₂, 12.0 ml, 13.44 g, 94.695 mmol, 1.13 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -17℃에서 20시간 동안 교반한 후, 암모니아 (15％ 수성, 60 ml)로 켄칭하고, 염화메틸렌 (120 ml)으로 추출하고, 황산나트륨 (40 g) 상에서 건조하고, 농축하였다. 농축물을 염화메틸렌/에틸 아세테이트 (1/1, 300 ml)에 용해시키고, 75 ml의 부피로 농축하고, 시클로헥산 150 ml로 희석하고, 200 ml의 부피로 농축하고, 여과하여 표제의 화합물을 수득하였다. CMR (75 MHz, CDCl₃) 199.59, 176.67, 170.11, 152.92, 150.28, 126.20, 108.67, 105.90, 95.18, 68.55, 52.05, 45.84, 45.58, 43.08, 39.73, 38.62, 38.42, 37.47, 36.54, 35.26, 34.17, 30.91, 29.05, 22.62, 18.40, 15.58 및 13.44 δ; NMR (300 MHz, CDCl₃) 1.01, 1.1-3.2, 1.41, 2.20, 4.12, 5.73, 5.83 및 5.93 δ.

여액을 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트 (30 ml, 따뜻함)에 흡수시키고, 10℃로 냉각하고, 여과하여 표제의 화합물의 결정의 제2 부분을 수득하였다.

실시예 13

*

THF (7.3 ml) 중 11α,17β-디히드록시-7α-(5'-메틸-2'-푸릴)-프레그느-4-엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (II, 실시예 12, 438.3 mg, 0.9994 mmol)의 혼합물을 -50℃로 냉각한 후, 고체 오염화인 (PCl₅, 287.5 mg, 1.381 mmol, 1.38 당량)으로 즉시 처리하였다. 42분 동안 교반한 후, LC에 의한 분석은 표제의 화합물로의 전환이 완료되었음을 지시하였다. 추가의 21분 후, 혼합물을 물 (22 ml)로 켄칭하고, 20 내지 25℃로 가온하였다. 20분 후, 혼합물을 염화메틸렌 (2 ×15 ml)으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하여 표제의 화합물을 수득하고, LC에 의해 실시예 3의 샘플과의 체류 시간 비교를 확인하였다.

실시예 14

9α,11α-에폭시-17β-히드록시-7α-(5'-메틸-2'-푸릴)-프레그느-4-엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 II)

니트로메탄 (80 ml) 및 염화메틸렌 (20 ml) 중 9α,11α-에폭시칸레논 (I, 문헌 [J. Med. Chem., 6, 732 (1963)] 및 [Helv. Chim. Acta 80, 566 (1997)], 10.0135 g, 28.2508 mmol)의 혼합물을 -20℃로 냉각한 후, 2-메틸푸란 (5.10 ml, 4.64 g, 56.529 mmol, 2.00 당량)으로, 이어서 에탄올 (1.7 ml, 1.343 g, 29.151 mmol, 1.03 당량)로, 이어서 삼플루오르화붕소 디에틸 에테레이트 (BF₃OEt₂, 3.6 ml, 4.03 g, 28.408 mmol, 1.01 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 24시간 동안 교반하였고, 이 때 LC에 의해 측정된 바와 같이 생성물로의 전환이 완료되어, 반응을 수성 암모니아 (15％, 10 ml)로 켄칭하고, 염화메틸렌 (2 ×100 ml)으로 추출하고, 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (560 g 실리카겔; 구배 용리, 50％ →90％ 에틸 아세테이트/시클로헥산)하였다. 크로마토그래피에 의해 수득한 물질을 시클로헥산 (100 ml)으로 환류에서 2시간 동안 연화처리한 후, 0℃로 냉각하고, 여과하여 표제의 화합물을 수득하였다. CMR (75 MHz, CDCl₃) 198.10, 176.26, 165.67, 153.19, 149.96, 127.56, 107.92, 106.14, 94.66, 65.45, 49.92, 43.82, 40.00, 39.18, 37.43, 37.37, 35.54, 35.00, 33.24, 31.00, 30.81, 28.91, 26.98, 22.26, 22.00, 16.61 및 13.47 δ; NMR (300 MHz, CDCl₃) 1.02, 1.3-3.0, 1.52, 2.20, 3.28, 5.85, 5.92 및 6.01 δ. 주어진 구조를 X-선 결정학에 의해 확인하였다.

실시예 15

17β-히드록시-7α-(시스-4'-옥소-펜트-2'-에노일)-3-옥소-프레그나-4,9(11)-디엔-21-카르복실산,γ-락톤 (III-시스)의 직접 오존화를 통한 17β-히드록시프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤 (화학식 VI)

LC에 의해 출발 물질의 사라짐이 완료될 때까지 (126초), 오존/산소의 스트림을 물 (50 mg, 2.77 mmol, 23.1 당량)을 함유하는 염화메틸렌/이소프로필 알콜 (1/1, 3.0 ml) 중 17β-히드록시-7α-(시스-4'-옥소-펜트-2'-에노일)-프레그나-4, 9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (III-시스, 실시예 4 단계 A, 52.4 mg, 0.1200 mmol)의 냉각된 (-55℃) 혼합물을 통해 통과시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 디메틸술피드 (0.033 ml, 27.9 mg, 0.449 mmol, 3.74 당량)로 켄칭하고, 20 내지 25℃에서 45분 동안 교반한 후, 메탄올 (5 ml)로 희석하고, 수성 과산화수소 (70％, 50 ㎕, 과산화수소 45.6 mg [1.34 mmol, 11.2 당량] 함유)로 처리하고, 물 (2 ml) 중 중탄산칼륨 (62.4 mg, 0.623 mmol, 5.19 당량)의 혼합물로 처리하고, 생성된 혼합물을 20 내지 25℃에서 교반하였다. 15시간 후, LC에 의한 분석은 표제의 화합물의 형성을 지시하였다.

실시예 16

17β-히드록시-7α-(트랜스-4'-옥소-펜트-2'-에노일)-프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 III-트랜스)의 직접 오존화를 통한 17β-히드록시프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤 (화학식 VI)

LC에 의해 출발 물질의 사라짐이 완료될 때까지 (100초), 오존/산소의 스트림을 물 (50 mg, 2.77 mmol, 11.7 당량)을 함유하는 염화메틸렌/이소프로필 알콜 (1/1, 3 ml) 중 17β-히드록시-7α-(트랜스-4'-옥소-펜트-2'-에노일)-프레그나-4, 9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (III-트랜스, 실시예 4 단계 B, 103.5 mg, 0.2371 mmol)의 냉각된 (-55℃) 혼합물을 통해 통과시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 디메틸술피드 (CH₃SCH₃, 65 ㎕, 55.0 mg, 0.885 mmol, 3.73 당량)로 켄칭하고, 20 내지 25℃에서 45분 동안 교반한 후, 메탄올로 10.0 ml의 부피로 희석하였다. 이 혼합물의 일부 5.0 ml를 수성 과산화수소 (70％, 50 ㎕, 과산화수소 45.6 mg [1.34 mmol, 11.3 당량] 함유)로 처리하고, 물 (2.1 ml) 중 중탄산칼륨 (59 mg, 0.589 mmol, 4.97 당량)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 20 내지 25℃에서 교반하였다. 15시간 후, LC에 의한 분석 (ESTD)은 표제의 화합물의 형성을 지시하였다. CMR (100 MHz, CDCl₃) 199.96, 177.42, 174.28, 169.06, 142.10, 124.86, 118.60, 95.60, 44.23, 43.48, 42.61, 40.38, 39.79, 35.59, 35.08, 33.73, 33.30, 32.57, 31.05, 28.98, 26.80, 22.92 및 13.68 δ; NMR (400 MHz, CDCl₃) 0.96, 1.42, 1.5-3.0, 4.28, 5.64 및 5.74 δ; MS (CI, NH₃; m/e) = 402 (P + NH₄ ⁺).

실시예 17

5α,17β-디히드록시프레그느-9(11)-엔-3-온 7α,21-디카르복실산,비스-γ-락톤,3-디메틸 케탈 (화학식 VII-케탈)

5α,17β-디히드록시프레그느-9(11)-엔-3-온 7α,21-디카르복실산,비스-γ-락톤 (VII, 실시예 10)을 국제 공개 W0 98/25948호의 방법에 의해 촉매량의 p-톨루엔술폰산의 존재하에 1 당량 이상의 트리메틸 오르토 포르메이트로 처리하여 표제의 화합물을 수득하였다.

실시예 18

11α,17β-디히드록시프레그느-4-엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤,메틸 에스테르 (VIII, 문헌 [Drugs of the Future, 24(5), 488-501 (1999)], 화합물 (VI)), 5.00 g, 12.0 mmol)을 아세토니트릴 (15 ml)과 혼합하였다. N-(1,1,2,3,3,3)헥사플루오로프로필)-디에틸아민 (V, 2.55 ml, 14.4 mmol)을 이 스테로이드 혼합물에 첨가하고, 60℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각하고, 반응물을 메탄올 (100 ㎕)로 켄칭하였다. 중탄산칼륨의 포화 수용액 (15 ml)을 첨가하였다. 그 후, 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 염화메틸렌 (3 ×10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 수용액 (10％, 20 ml)으로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 염화메틸렌에서 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)로 교환하였다. 혼합물을 최종 부피 25 ml로 농축하였다. 생성된 슬러리를 밤새 교반하고, 최종 생성물인 표제의 화합물을 여과에 의해 수집하였다.

실시예 19

11α,17β-디히드록시프레그느-4-엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤,메틸 에스테르 (VIII, 5.00 g, 12.0 mmol)을 아세토니트릴 (15 ml)과 함께 플라스크에 넣었다. 이 혼합물에 N-(1,1,2,3,3,3)헥사플루오로프로필)-디에틸아민 (2.55 ml, 14.4 mmol)을 첨가하고, 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각하고, 반응물을 수성 중탄산칼륨 (20％ 용액, 18 ml)으로 켄칭하였다. 아세토니트릴을 감압하에 제거하고, 수성층을 염화메틸렌 (3 ×5 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 용액 (10％, 1O ml)으로 세척하였다. 용매를 염화메틸렌에서 메틸 이소부틸 케톤/헵탄으로 교환하여 표제의 화합물을 결정화하였다. mp = 198.6 내지 199.5℃; C₂₄H₃0O₅에 대해 계산한 MS (m/z) = 398. 5 (M+), 실측치 398.9 (M+); NMR (CDCl₃) 5.69, 5.64, 3.62, 2.97, 2.84-1.47, 1.38 및 0.93 δ; CMR (CDCl₃) 98.5, 176.4, 172.5, 166.5, 142.3, 125.6, 118.9, 95.0, 51.3, 43.0, 40.3, 35.6, 35.2, 34.1, 33.7, 32.8, 31.2, 29.0, 27.1, 23.2 및 14.0 δ.

실시예 20

*11α,17β-디히드록시프레그느-4-엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤,메틸 에스테르 (VIII, 80.00 g, 192.1 mmol)을 아세토니트릴 (80 ml)과 함께 플라스크에 넣었다. 이 혼합물에 N-(1,1,2,3,3,3)헥사플루오로프로필)-디에틸아민 (40.8 ml, 224.8 mmol)을 첨가하고, 45 내지 50℃로 천천히 가열한 후, 1 내지 2시간 동안 방치하였다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각하고, 반응물을 수성 중탄산칼륨 (288 ml 중 72 g)으로 켄칭하였다. 염화메틸렌 (240 ml)을 첨가하고, 혼합한 후, 층을 분리하였다. 수성상을 염화메틸렌 (1OO ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (240 ml)로 세척하였다. 용매를 염화메틸렌에서 메틸 tert-부틸 에테르로 교환하고, 분지형 옥탄을 적가하여 표제의 화합물인 생성물을 결정화하였다.

실시예 21

17β-히드록시-7α-(5'-메틸-2'-푸릴)-프레그나-4,9-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 II)

실시예 3의 일반적 방법에 따라, 동일한 반응물을 이용하고 중요하지 않은 변형을 하여 표제의 화합물을 수득하였다. CMR (100 MHz, CDCl₃) 198.56, 176.53, 167.45, 152.74, 149.99, 142.84, 126.24, 119.73, 107.12, 105.89, 95.19, 44.08, 42.39, 41.90, 40.78, 38.52, 37.57, 35.39, 34.18, 33.93, 32.93, 31.26, 29.14, 26.83, 23.18, 14.12 및 13.38 δ; NMR (400 MHz, CDCl₃) 0.95, 1.43, 1.4-2.6, 2.16, 2.93 및 5.7 δ.

실시예 22

17β-히드록시-7α-(시스-1',4'-디옥소펜트-2'-엔-1'일)프레그나-4,9-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 III-시스)

실시예 4의 단계 A의 일반적 방법에 따라, 동일한 반응물을 이용하고 중요하지 않은 변형을 하여 표제의 화합물을 수득하였다. CMR (100 MHz, CDCl₃) 202.28, ∼200, 199.05, 177.19, 166.56, 142.34, 138.49, 134.39, 126.37, 119.90, 95.57, 49.63, 44.90, 42.39, 41.08, 41.04, 35.82, 35.75, 34.49, 34.07, 33.25, 31.71, 30.12, 29.64, 27.49, 23.76 및 14.34 δ; NMR (400 MHz, CDCl₃) 0.93, 1.40, 1.4-2.9, 2.24, 5.66, 5.72, 6.15 및 6.28 δ.

실시예 23

실시예 9의 일반적 방법에 따라, 동일한 반응물을 이용하고 중요하지 않은 변형을 하여 표제의 화합물을 수득하였다. CMR (100 MHz, CDCl₃) 203.54, 199.91, 177.51, 168.98, 142.42, 125.05, 117.89, 105.90, 95.58, 55.82, 44.21, 44.21, 42.17, 41.21, 40.37, 35.33, 34.84, 33.62, 33.16, 32.38, 30.79, 28.84, 26.72, 23.02 및 13.55 δ; NMR (400 MHz, CDCl₃) 0.94, 1.42, 1.4-2.8, 3.57, 4.34, 4.75 및 5.63 δ.

실시예 24

아세토니트릴 (450 ml) 중 Δ⁹-칸레논 (I, 105 g, 0.31024 mol)의 혼합물을 에탄올 (21.0 g, 0.4558 mol, 1.47 당량), 이소프로판올 (1.5 ml, 1.177 g, 19.592 mmol, 0.063 당량), 및 2-메틸푸란 (48.5 g, 0.5907 mol, 1.90 당량)으로 처리한 후, -18℃로 냉각하고, 삼플루오르화붕소 디에틸 에테레이트 (63.0 g, 0.4439 mol, 1.43 당량)로 4시간에 걸쳐 처리하였다. -18℃에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 트리에틸아민 (38.0 g, 0.3755 mol, 1.21 당량)으로 켄칭하고, 농축하여 진한 슬러리를 얻고, 이를 물 (350 ml)로 희석하고, 염화메틸렌 (400 ml)으로 추출하고, 물 (350 ml)로 세척한 후, 농축하고, n-프로필 아세테이트를 첨가하고, 더 농축하여 슬러리를 수득하고, 이를 0℃로 냉각하고, 여과하고, 케이크를 n-프로필 아세테이트/메틸-t-부틸 에테르 (1/1)로, 이어서 메틸-t-부틸 에테르로 세척하여 표제의 화합물을 수득하고, LC에 의해 실시예 3으로부터의 샘플과의 체류 시간 비교를 확인하였다.

실시예 25

5α,17β-디히드록시프레그느-9(11)-엔-3-온,7α,21-디카르복실산,비스-γ-락톤 (화학식 VII)

아세톤 (500 ml) 및 물 (150 ml) 중 17β-히드록시-7α-(5'-메틸-2'-푸릴)-프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (II, 실시예 24, 100 g, 0.23778 mol) 및 아세트산칼륨 (50.0 g, 0.5094 mol, 2.14 당량)의 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 산화환원 포텐샬의 상승이 일어날 때까지 물 (100 ml) 중 디브로만틴 (34.0 g, 0.1189 mol, 0.50 몰 당량)의 슬러리로 처리하였다. 이 시점에서, LC 분석은 엔디온 (III-시스)으로의 전환이 완료되었음을 지시하였다. 그 후, 엔디온 (III-시스)을 함유하는 반응 혼합물을 이소부틸 비닐 에테르 (1.0 ml, 0.768 g, 7.668 mmol, 0.032 당량)로 켄칭하고, 농축하여 진한 슬러리를 얻고, 염화메틸렌 (200 ml)으로 희석하고, 20℃ 진한 염산 (50.0 ml, 0.50 mol, 2.10 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였고, 이 때 LC 분석은 엔디온 (III-트랜스)으로의 전환이 완료되었음을 지시하였다. 엔디온 (III-트랜스)을 함유하는 유기상을 분리하고, 염화메틸렌 (80 ml) 및 메탄올 (300 ml)로 희석하고, -48℃로 냉각하였다. LC 분석이 엔디온 (III-트랜스)의 사라짐이 완료되었음을 지시할 때까지 O₃/O₂ 스트림을 이 혼합물을 통해 버블링한 후, 혼합물을 디메틸술피드 (30.0 ml, 25.38 g, 0.4085 mol, 1.72 당량)로 켄칭하고, -20℃에서 16시간 동안 교반하고, 약 300 ml의 부피로 농축하고, 메탄올 (350 ml)로 희석하고, 약 300 ml의 부피로 농축하고, 이소프로판올 (40 ml) 및 메탄올 (80 ml)로 희석한 후, 물 (240 ml) 중 중탄산칼륨 (120 g, 1.1986 mol, 5.04 당량)의 따뜻한 (55 내지 60℃) 용액으로 처리하였다. 이 슬러리를 5 내지 10℃로 냉각한 후, 과산화수소 (50％, 66.0 g, 과산화수소 33.0 g (0.9703 mol, 4.08 당량) 함유)를 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 디메틸술피드 (40 ml, 33.84 g, 0.5447 mol, 2.29 당량)로 켄칭하였다. 20 내지 25℃에서 23시간 동안 교반한 후, 혼합물을 염화메틸렌 (100 ml) 및 물 (80 ml)로 희석하고, 진한 염산으로 pH가 3.0이 되도록 산성화시켰다. 2 상 혼합물을 36℃로 가열한 후, 상을 분리하고, 수성상을 염화메틸렌 (100 ml)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 (75 ml)로 세척하고, 수성상을 염화메틸렌 (25 ml)으로 재추출하였다. 유기상을 합하고, 150 ml의 부피로 농축한 후, 벤젠술폰산 (90％ 순물질 1.0 g, 벤젠술폰산 0.90 g (5.690 mmol, 0.0239 당량) 함유) 및 아세톤 (50 ml)으로 처리하였다. 그 후, 혼합물을 대기에 의해 160 ml의 부피로 농축한 후, 아세톤 (250 ml)으로 희석하고, 200 ml의 부피로 농축하고, 12℃로 냉각하고, 여과하였다. 여과 케이크를 차가운 아세톤 (2 ×25 ml)으로 세척하고, 질소 스트림에 의해 건조하여 표제의 화합물을 수득하였다. CMR (100 MHz, CDCl₃) 206.08, 176.47, 175.41, 139.63, 124.00, 94.89, 90.97, 47.08, 43.90, 42.36,41. 58, 41.07, 38.93, 36.97, 35.16, 33.01, 32.42, 32.42, 31.35, 29.10, 23.08, 22.98 및 14.23 δ; NMR (400 MHz, CDCl₃) 0.94, 1.40, 1.4-2.8 및 5.70; MS (CI, NH₃) m/e =385 (P + H, 100％).

실시예 26

17β-히드록시-7α-카르보메톡시프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 VIII)

아세톤 (200 ml) 및 물 (100 ml) 중 5α,17β-디히드록시프레그느-9(11)-엔-3-온,7α,21-디카르복실산,비스-γ-락톤 (VII, 실시예 25, 50.0 g, 0.13005 mol) 및 중탄산칼륨 (16.92 g, 0.1690 mol, 1.30 당량)의 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였고, 이 때 LC에 의해 5,7-락톤 (VII)의 카르복실산 (VI)으로의 전환이 완료되었다. 그 후, 생성된 혼합물을 디메틸술페이트 (22.92 g, 0.1817 mol, 1.40 당량)으로 처리하고, 45℃에서 3시간 동안 교반한 후, 물 (10 ml) 중 중탄산칼륨 (1.3 g, 0.0130 mol, 0.100 당량)의 용액으로, 이어서 순수한 트리에틸아민 (1.81 ml, 1.314 g, 0.0130 mol, 0.100 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하고, 진한 염산 (1.92 ml, 2.304 g, 염산 0.852 g (0.0234 mol, 0.180 당량) 함유)으로 켄칭하고, 0℃로 냉각하고, 감압하에 150 ml의 부피로 농축한 후 (용기 온도 13℃), 여과하고, 여과 케이크를 물 (2 ×25 ml)로 세척하고, 건조하여 LC에 의해 진정한 샘플과의 비교에 의해 표제의 화합물을 수득하였다.

실시예 27

17β-히드록시-7α-(5'-t-부틸-2'-푸릴)-프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 II)

니트로메탄 (12.0 ml) 중 Δ⁹-칸레논 (I, 3.0002 g, 8.8645 mmol) 및 2-t-부틸푸란 (2.53 ml, 2.204 g, 17.745 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 에탄올 (0.52 ml, 413 mg, 8.96 mmol, 1.01 당량)로 처리하고, -20℃로 냉각하고, 삼플루오르화붕소 디에틸 에테레이트 (1.24 ml, 1.389 g, 9.785 mmol, 1.10 당량)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 24시간 동안, 이어서 -5℃에서 12시간 동안, 이어서 0℃에서 4시간 동안 교반하였고, 이 때 TLC에 의해 반응은 약 90％ 완료된 것으로 나타났다. 반응물을 수산화암모늄 (7％, 30 ml)으로 켄칭하고, 염화메틸렌 (3 ×50 ml)으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 농축물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 150 g; 구배 용리, 10％ →50％ 에틸 아세테이트/시클로헥산)하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다. CMR (100 MHz, CDCl₃) 198.56, 176.53, 167.87, 162.48, 153.02, 142.91, 125.84, 119.42, 106.70, 101.88, 95.21, 44.05, 42.87, 41.90, 40.84, 38.17, 37.80, 35.52, 34.20, 34.02, 32.97, 32.40, 31.33, 29.18, 28.71, 26.79, 23.17 및 14.14 δ; NMR (400 MHz, CDCl₃) 0.95, 1.16, 1.45, 1.5-2.6, 2.94, 3.30, 5.64, 5.72 및 5.76 δ.

실시예 28

*11α,17β-디히드록시-7α-(5'-t-부틸-2'-푸릴)-프레그느-4-엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 II)

니트로메탄 (16 ml) 중 11α-히드록시칸레논 (I, 2.03 g, 5.6947 mmol) 및 2-t-부틸푸란 (1.70 ml, 1.481 g, 11.924 mmol, 2.09 당량)의 혼합물을 -20℃로 냉각하고, 에탄올 (0.35 ml, 0.276 g, 5.99 mmol, 1.05 당량) 및 삼플루오르화붕소 디에틸 에테레이트 (0.83 ml, 0.930 g, 6.550 mmol, 1.15 당량)로 처리하고, -20℃에서 21시간 동안 교반하였고, 이 때 LC 분석은 반응이 완료되었음을 지시하였다. 그 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄 (15％, 5.5 ml)으로 켄칭하고, 물로 희석하고, 염화메틸렌 (2 ×25 ml)으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 마그네솔 5.0 g을 통해 여과하고, 농축하여 발포체를 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 200 g; 구배 용리 20％ →70％ 에틸 아세테이트/시클로헥산)하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다. UV λ_max = 238 mμ.

실시예 29

11α,17β-디히드록시-7α-(4'-브로모-2'-푸릴)-프레그느-4-엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 II)

20 내지 25℃의 니트로메탄 (32 ml) 중 11α-히드록시칸레논 (I, 2.0 g, 5.6425 mmol), 에틸렌 글리콜 (0.84 ml, 0.935 g, 15.06 mmol, 2.67 당량), 및 3-브로모푸란 (3.0 ml, 4.905 g, 33.372 mmol, 5.91 당량)의 혼합물을 삼플루오르화붕소 디에틸 에테레이트 (1.4 ml, 1.568 g, 11.048 mmol, 1.96 당량)로 처리하고, 20 내지 25℃에서 20시간 동안 교반하였고, 이 때 LC에 의해 반응의 80％ 초과가 완료되었다. 그 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하여 발포체를 얻고, 이를 염화메틸렌 (10 ml)에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 150 g; 구배 용리 0 →6％ 이소프로판올/염화메틸렌)하였다. 그 후, 생성물 함유 분획을 합하고, 재크로마토그래피 (실리카겔, 100 g 실리카겔; 구배 용리 0 →5％ 이소프로판올/염화메틸렌)하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/2)으로부터 결정화하여 표제의 화합물을 수득하였다. CMR (100 MHz, CDCl₃) 199.77, 176.54, 168.67, 152.83, 142.43, 126.05, 113.41, 98.03, 95.02, 69.19, 53.51, 46.26, 46.19, 43.40, 39.57, 38.72, 38.05, 37.48, 35.39, 34.77, 34.24, 31.09, 29.11, 22.68, 18.46 및 15.84 δ; NMR (400 MHz, CDCl₃) 0.9-2.9, 1.03, 1.42, 3.35, 4.11, 6.36 및 7.26 δ; MS (CI, NH₃) m/e = 503, 505 (100％, P + H).

실시예 30

11α,17β-디히드록시-7α-(4'-메틸-2'-푸릴)-프레그느-4-엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 II)

니트로메탄 (4.0 ml) 중 11α-히드록시칸레논 (I, 816 mg, 2.2891 mmol) 및 3-메틸푸란 (니트로메탄 중 1.218 M 용액 4.0 ml, 4.87 mmol, 2.13 당량)의 혼합물을 -20℃로 냉각하고, 에틸렌 글리콜 (0.168 ml, 187 mg, 3.01 mmol, 1.32 당량)로, 이어서 삼플루오르화붕소 디에틸 에테레이트 (0.284 ml, 318 mg, 2.241 mmol, 0.98 당량)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 20시간 동안 교반하였고, 이 때 LC에 의해 반응은 86％가 완료되었다. 반응 혼합물을 수성 수산화암모늄 (15％, 4 ml)으로 켄칭하고, 물 (10 ml)로 희석하고, 염화메틸렌 (2 ×20 ml)으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 농축액을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 60 g; 구배 용리 50％ →100％ 에틸 아세테이트/시클로헥산)하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축하였다. 농축물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (4/1)로부터 결정화하여 표제의 화합물을 수득하였다. CMR (100 MHz, CDCl₃) 199.91, 176.62, 170.02, 150.94, 140.81, 125.57, 115.27, 112.29, 95.07, 69.16, 53.50, 46.13, 45.99, 43.24, 39.52, 39.46, 38.14, 37.35, 35.32, 34.18, 31.05, 29.07, 22.28, 18.46, 15.79 및 10.21 δ; NMR (400 MHz, CDCl₃) 1.04, 1.0-2.9, 1.42, 1.96, 3.14, 4.12, 5.34, 6.12 및 7.15 δ; MS (CI, NH₃)m/e = 439 (100％, P + H).

실시예 31

이시가와 시약 (2.4 mK, 13.7 mmol)을 아세토니트릴 (25 mL) 중 11α,17β-디히드록시-7α-(5'-메틸-2'-푸릴)-프레그느-4-엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (II, 실시예 12, 5 g, 11.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, HPLC에 의해 1시간에 완료된 것을 측정하였다. 생성된 혼합물을 22℃로 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL)으로 켄칭하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 염화메틸렌 (50 mL)으로 대체하였다. 유기상을 분리하고, 물 (30 mL)로 세척하고, 20 mL의 부피로 농축하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20 mL의 부피로 농축하였다. 이 물 증류를 2회 반복하여 N,N-디에틸-2,3,3,3-테트라플루오로프로피온아미드 부산물을 제거하였다. 그 후, 염화메틸렌 (30 mL)을 생성된 슬러리에 첨가하여 모든 고체를 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 용매를 n-프로필 아세테이트로 교환하여 최종 부피가 17 내지 18 mL가 되게 하였다. 생성된 슬러리를 -20℃로 12시간 동안 냉각하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 주위 질소하에 건조하여 표제의 화합물을 수득하였다. mp = 198 내지 203℃; NMR (400 MHz, CDCl₃) 5.737, 5.690, 3.300, 2.904, 2.164, 1.431, 0.952 및 2.569-1.358 δ; CMR (100 MHz, CDCl₃) 198.5, 176.5, 167.4, 152.7, 150.0, 142.8, 126.2, 119.7, 107.1, 105.9, 95.2, 44.1, 42.4, 41.9, 38.5, 37.6, 35.4, 33.9, 32.9, 31.3, 29.1, 26.8, 23.2, 14.1 및 13.4 δ; C₂₇H₃₃O₄에 대해 계산한 MS = 421.238 (M + H⁺), 실측치 = 421.2 m/z.

실시예 32

9α,11α-에폭시-17β-히드록시프레그느-4-엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤 (화학식 VI)

염화메틸렌 (0.5 ml) 중 17β-히드록시-7α-(2'-옥소아세틸)-프레그나-4, 9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (V, 실시예 11, 6.7 mg, 0.0169 mmol)의 혼합물을 과아세트산 (35％, 4 ㎕, 과아세트산 1.58 mg, 0.0208 mmol, 1.23 당량 함유)로 처리하고 20 내지 25℃에서 25시간 동안 교반한 후, 추가의 과아세트산 (35％, 2 ㎕, 과아세트산 79 mg, 0.0104 mmol, 0.62 당량 함유)으로 처리한 후, 20 내지 25℃에서 49시간 동안 교반하였고, 이 때 LC 분석은 표제의 화합물로의 전환을 지시하였다. LC-UV (λ_max = 244 nm); LC-MS (m/e 400).

실시예 33

7α-알릴-17β-히드록시프레그나-4,9(11)-디엔-3-온,21-카르복실산,γ-락톤 (화학식 II)

염화메틸렌 (62 ml) 중 17β-히드록시프레그나-4,6,9(11)-트리엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤(I, 1.0171 g, 3.0052 mmol)의 혼합물을 -30℃로 냉각하고, 염화메틸렌 중 사염화티탄 (1.0 M, 15.0 ml, 15.0 mmol, 4.99 당량)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 알릴트리메틸실란 (3.0 ml, 2.16 g, 18.876 mmol, 6.28 당량)으로 처리하고, -30℃에서 4시간 동안 교반하였고, 이 때 TLC (에틸 아세테이트/시클로헥산, 35/65)에 의해 출발 물질의 생성물 (R_f= 0.27)로의 전환이 거의 완료되었다. 반응 혼합물을 물 (25 ml)로 켄칭하고, 염화메틸렌 (3 ×25 ml)으로 추출하고, 농축하였다. 농축물 (중량 = 1.6262 g)을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 150 g; 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 구배 용리, 15％ →55％)하였다. 보다 극성인 생성물 (R_f= 0.27)을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다. UV λ_max = 241 nm; CMR (100 MHz, CDCl₃) 198.65, 176.46, 167.31, 143.22, 136.36, 126.51, 119.84, 116.80, 95.22, 44.15, 42.50, 41.13, 40.73, 37.33, 35.56, 35.43, 34.13, 33.78, 33.05, 31.65, 31.37, 29.14, 26.86, 23.04, 및 13.78 δ; NMR (400 MHz, CDCl₃) 0.94, 1.37, 1.4-2.6, 4.95, 5.01, 5.65 및 5.74 δ; MS (CI, NH₃), m/e = 381 (P + H, 100％);

생성물을 재크로마토그래피 (실리카겔, 60 g; 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 구배 용리, 15％ →45％)하여 보다 극성인 불순물 (R_f= 0.06)을 제거하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축하였다. 잔류물의 일부 (96.8 mg)를 염화메틸렌 (1 ml)에 흡수시키고, 에틸 아세테이트 (2 ml)로 희석하고, 1 ml 미만의 부피로 농축하고, 0℃로 냉각하였다. 상층액을 따라내고, 0℃에서 결정체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. X-선 결정학 연구로 7α-알릴-17β-히드록시프레그나- 4,9(11)-디엔-3-온,21-카르복실산,γ-락톤으로서 주어진 것을 확인하였다.

실시예 34

단계(1) - 17β-히드록시프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤 (화학식 VI)

메탄올 (60 ml) 및 염화메틸렌 (60 ml) 중 17β-히드록시-7α-(5'-메틸-2'-푸릴)-프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-21-카르복실산,γ-락톤 (II, 실시예 3, 20 g, 47.5568 mmol)의 혼합물을 -55℃로 냉각하였다. 출발 물질 (II)의 0.8 면적％ (LC에 의해)가 남을 때까지 산소 중 오존을 이 혼합물을 통해 버블링하였다. 혼합물을 질소로 살포함으로써 오존으로 퍼징한 후, 디메틸술피드 (16 ml, 13.5 g, 217.9 mmol, 4.58 당량)로 켄칭하고, 20 내지 25℃로 가온하고, 20 내지 25℃에서 50분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 80 ml로 농축하고, 메탄올 (25 ml)을 첨가하고, 80 ml로 다시 농축하였다. 그 후, 혼합물을 5℃에서 물 (44 ml) 중 중탄산칼륨 (21.6g; 215.7 mmol; 4.54 당량)의 용액으로, 이어서 과산화수소 (50％ 수성, 23.5 g, 과산화수소 11.75 g (345.5 mmol, 7.27 당량) 함유)로 처리하였다. 20 내지 30℃로 1시간 동안 가온한 후, 혼합물을 디메틸술피드 (8 ml, 6.75 g, 108.95 mmol, 2.29 당량)로 켄칭하였다. 염화메틸렌 (20 ml)을 첨가하고, 염화수소 (31.5％ 수성, 26.0 g, 염화수소 8.19g (224.4 mmol; 4.72 당량) 함유)로 pH 3으로 조정하였다. 혼합물을 가온하여 용해시키고, 상을 분리하였다. 상부 수성상을 염화메틸렌 (10 ml)으로 추출하고, 합한 유기상을 물 (10 ml)로 추출하였다. 하기 조건하에 (수성 후처리 후) LC를 염화메틸렌 혼합물에서 수행하였다.

컬럼: 수펠코 디스커버리 RP 아미드 (Supelco Discovery RP Amide) C16; 5 μ; 250 mm ×4 mm

유속: 1 ml/분

검출: UV; 240 nm

이동상: A: 950 g 물; 39 g 아세토니트릴; 1.O g 트리플루오로아세트산

B: 754 g 아세토니트릴; 39 g 물; 1.O g 트리플루오로아세트산

구배: T₀: 80％ A/20％ B

T₁₅: 20％ A/80％ B

T_15.1: 80％ A/20％ B

T₂₀: 80％ A/20％ B

작동 시간: 20분

유속: 1 ml/분

주입 부피: 5 λ.

샘플 제조: 1/1 아세토니트릴 1 ml로의 5λ 또는 반응 혼합물:

인산염 완충액 (물 1 L 중 인산 1 ml; 수산화나트륨으로 pH 2.4로 조정)

반응 LC 주 피크 (72 면적％)는 10.52분에서 있었고, 카르복실산 (VI)의 공지된 표준의 체류 시간은 10.52분이다.

단계(2) - 5α,17β-디히드록시프레그느-9(11)-엔-3-온,7α,21-디카르복실산,비스-γ-락톤 (화학식 VII)

17β-히드록시프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤 (VI)을 함유하는 생성된 유기상을 40 ml로 농축하고, 아세톤 (15 ml) 중에 용해된 파라-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (10 mg; 0.042 mmol; 0.001 당량)을 첨가하였다. 환류에서 30분 후 결정화를 관찰하였다. 생성된 슬러리를 50 ml로 농축하고, 새로운 아세톤의 첨가에 의해 일정한 부피를 유지하면서 농축을 계속하였다. 아세톤 80 ml을 첨가한 후, 슬러리를 0℃로 냉각하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 표제의 화합물을 수득하였다. CMR (100 MHz, CDCl₃) 206.07, 176.44, 175.41, 139.66, 123.98, 94.88, 90.99, 47.09, 43.91, 42.36, 41.57, 41.08, 38.93, 36.98, 35.17, 33.01, 32.44, 31.36, 29.10, 23.08, 22.99 및 14.24 δ; NMR (400 MHz, CDCl₃) 0.94, 1.41, 1.5-2.6, 2.80 및 5.70 δ.

실시예 35

17β-히드록시프레그나-4,9(11)-디엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤,메틸 에스테르 (화학식 CII)

11α,17β-디히드록시프레그느-4-엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤,메틸 에스테르 (CI, 문헌 [Drugs of the Future, 24(5), 488-501 (1999)], 화합물 VI 및 국제 공개 W0 98/25948호, 76 및 280 면; 5.00 g, 12.0 mmol)을 아세토니트릴 (15 ml)과 혼합하였다. N-(1,1,2,3,3,3)헥사플루오로프로필)-디에틸아민 (CVI, 2.55 ml, 14.4 mmol)을 이 스테로이드 혼합물에 첨가하고, 60℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각하고, 반응물을 메탄올 (100 ㎕)로 켄칭하였다. 중탄산칼륨의 포화 수용액 (15 ml)을 첨가하였다. 그 후, 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 염화메틸렌 (3 ×10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 수용액 (10％, 20 ml)으로 세척하였다. 용매를 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 염화메틸렌에서 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)로 교환하였다. 혼합물을 최종 부피 25 ml로 농축하였다. 생성된 슬러리를 밤새 교반하고, 최종 생성물인 표제의 화합물을 여과에 의해 수집하였다.

실시예 36

11α,17β-디히드록시프레그느-4-엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤,메틸 에스테르 (CI, 5.00 g, 12.0 mmol)를 아세토니트릴 (15 ml)과 함께 플라스크에 넣었다. 이 혼합물에 이시가와 시약 (2.55 ml, 14.4 mmol)을 첨가하고, 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각하고, 반응물을 수성 중탄산칼륨 (20％ 용액, 18 ml)으로 켄칭하였다. 아세토니트릴을 감압하에 제거하고, 수성층을 염화메틸렌 (3 ×5 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 용액 (10％, 10 ml)으로 세척하였다. 용매를 염화메틸렌에서 메틸 이소부틸 케톤/헵탄으로 교환하여 표제의 화합물을 결정화하였다. mp = 198.6 내지 199.5℃; C₂₄H₃₀O₅에 대해 계산한 MS (m/z) = 398.5 (M+), 실측치 398.9 (M+); NMR (CDCl₃) 5.69, 5.64, 3.62, 2.97, 2.84- 1.47, 1.38 및 0.93 δ; CMR (CDCl₃) 98.5, 176.4, 172.5, 166.5, 142.3, 125.6, 118.9, 95.0, 51.3, 43.0, 40.3, 35.6, 35.2, 34.1, 33.7, 32.8, 31.2, 29.0, 27.1, 23.2 및 14.0 δ.

실시예 37

11α,17β-디히드록시프레그느-4-엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤,메틸 에스테르 (CI, 80.00 g, 192.1 mmol)를 아세토니트릴 (80 ml)과 함께 플라스크에 넣었다. 이 혼합물에 이시가와 시약 (40.8 ml, 224.8 mmol)을 첨가하고, 45 내지 50℃로 천천히 가열한 후, 1 내지 2시간 동안 방치하였다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각하고, 반응물을 수성 중탄산칼륨 (288 ml 중 72 g)으로 켄칭하였다. 염화메틸렌 (240 ml)을 첨가하고, 혼합한 후, 층을 분리하였다. 수성상을 염화메틸렌 (100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (240 ml)로 세척하였다. 용매를 염화메틸렌에서 메틸 tert-부틸 에테르로 교환하고, 분지형 옥탄을 적가하여 표제의 화합물인 생성물을 결정화하였다.

실시예 38

11α,17β-디히드록시프레그느-4-엔-3-온-7α,21-디카르복실산,γ-락톤,메틸 에스테르 (CI, 80.00 g, 192.1 mmol)를 아세토니트릴 (80 ml)과 함께 플라스크에 넣었다. 이 혼합물에 이시가와 시약 (40.8 ml, 224.8 mmol)을 첨가하고, 55 내지 50℃로 천천히 가열한 후, 1 내지 2시간 동안 방치하였다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각하고, 반응물을 수성 중탄산칼륨 (288 ml 중 37.3 g)으로 켄칭하였다. 염화메틸렌 (240 ml)을 첨가하고, 혼합한 후, 층을 분리하였다. 수성상을 염화메틸렌 (100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (80 ml)로 세척하였다. 용매를 염화메틸렌에서 메틸 이소-부틸 케톤으로 교환하고, 분지형 옥탄을 적가하여 표제의 화합물인 생성물을 결정화하였다.

<반응식 A1>

<반응식 A2>

<반응식 A3>

<반응식 B>

<반응식 C>

<반응식 D1>

<반응식 D2>

<반응식 D3>

<반응식 E1>

<반응식 E2>

<반응식 E3>

<반응식 F>

<반응식 G>

<반응식 H>

<반응식 I>

<반응식 J>

<반응식 K1>

<반응식 K2>

<반응식 K3>

<반응식 L>

<반응식 M>

<반응식 N>

<반응식 O1>

<반응식 O2>

Claims

하기 화학식의 화합물.

식 중, R_b는 -H, C₁-C₄ 알킬, 및 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시로 치환될 수 있는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다.
제1항에 있어서, R_b가 -H인 화합물.
제1항에 있어서, R_b가 C₁-C₄ 알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R_b가 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시로 치환될 수 있는 페닐로 치환된 화합물.
하기 화학식의 화합물.

식 중, R_b는 -H, C₁-C₄ 알킬, 및 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시로 치환될 수 있는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다.
제5항에 있어서, R_b가 -H인 화합물.
제5항에 있어서, R_b가 C₁-C₄ 알킬인 화합물.
제5항에 있어서, R_b가 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시로 치환될 수 있는 페닐로 치환된 화합물.
하기 화학식의 화합물.

식 중, R_b는 -H, C₁-C₄ 알킬, 및 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시로 치환될 수 있는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다.
제9항에 있어서, R_b가 -H인 화합물.
제9항에 있어서, R_b가 C₁-C₄ 알킬인 화합물.
제9항에 있어서, R_b가 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시로 치환될 수 있는 페닐로 치환된 화합물.
하기 화학식의 화합물.

식 중, R_d는 C₁-C₁₀ 알킬이다.
하기 화학식의 화합물.

식 중, R_d는 C₁-C₁₀ 알킬이다.
하기 화학식의 화합물.

식 중, R_d는 C₁-C₁₀ 알킬이다.
제13항에 있어서, R_d가 메틸인 화합물.
제13항에 있어서, R_d가 t-부틸인 화합물.
제14항에 있어서, R_d가 메틸인 화합물.
제14항에 있어서, R_d가 t-부틸인 화합물.
제15항에 있어서, R_d가 메틸인 화합물.
제15항에 있어서, R_d가 t-부틸인 화합물.
하기 화학식의 화합물.

식 중, R_d는 C₁-C₁₀ 알킬이다.
제22항에 있어서, R_d가 메틸인 화합물.
하기 화학식의 화합물.

식 중, R_d는 C₁-C₁₀ 알킬이다.
제24항에 있어서, R_d가 메틸인 화합물.
하기 화학식의 화합물.

식 중, R_d는 C₁-C₁₀ 알킬이다.
제26항에 있어서, R_d가 메틸인 화합물.
하기 화학식의 화합물.

식 중, R_b는 -H, C₁-C₄ 알킬, 및 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시로 치환될 수 있는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고;
R₇ _-2는 -H, 및 1 또는 2개의 -OH로 치환될 수 있는 C₁-C₄ 알킬로부터 선택된 기이다.
제28항에 있어서, R_b가 -H인 화합물.
제28항에 있어서, R₇ _-2가 -H인 화합물.
제28항에 있어서, R₇ _-2가 메틸인 화합물.
제28항에 있어서, R₇ _-2가 이소프로필인 화합물.
제28항에 있어서, R_b가 -H이고, R₇ _-2가 이소프로필인 화합물.
제28항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
하기 화학식의 화합물.

식 중, R_b는 -H, C₁-C₄ 알킬, 및 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시로 치환될 수 있는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고;
R₇ _-2는 -H, 및 1 또는 2개의 -OH로 치환될 수 있는 C₁-C₄ 알킬로부터 선택된 기이다.
제35항에 있어서, R_b가 -H인 화합물.
제35항에 있어서, R₇ _-2가 -H인 화합물.
제35항에 있어서, R₇ _-2가 메틸인 화합물.
제35항에 있어서, R₇ _-2가 이소프로필인 화합물.
제35항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
하기 화학식의 화합물.

식 중, R_b는 -H, C₁-C₄ 알킬, 및 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시로 치환될 수 있는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고;
R₇ _-2는 -H, 및 1 또는 2개의 -OH로 치환될 수 있는 C₁-C₄ 알킬로부터 선택된 기이다.
제41항에 있어서, R_b가 -H인 화합물.
제41항에 있어서, R₇ _-2가 -H인 화합물.
제41항에 있어서, R₇ _-2가 메틸인 화합물.
제41항에 있어서, R₇ _-2가 이소프로필인 화합물.
제41항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.