ES2310666T3 - Procedimiento para preparar eplerenona. - Google Patents
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Abstract
Un esteroide 7alfa-sustituido de fórmula (II) (Ver fórmula) en la que R7 - 1 es un fragmento molecular de la formula (-A1) (Ver fórmula) o de la fórmula (-A2) (Ver fórmula) en la que X1 es: -S-, -O- o -NX1 - 1- y en la que X1 - 1 es: -H, alquilo C1-C4, -CO-OX1 - 2 en la que X1 - 2 es alquilo C1-C4 o -CH2-Psi, -CO-X1 - 2 en la que X1 - 2 es como se ha definido anteriormente, -CO-Psi en la que -Psi está sustituido en la posición o con -CO-O-(alquilo C1-C4), -SO2-(alquilo C1-C3), -SO2-Psi en la que '' está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, en la que Rb se selecciona entre...
Description
Procedimiento para preparar eplerenona.
Se sabe cómo transformar
3-ceto-\Delta^{4,6}-esteroides
en los \Delta^{4,6}-3-cetales
esteroideos correspondientes por cetalización catalizada con ácido.
Los rendimientos son moderados y la desconjugación de dobles
enlaces puede ser competitiva. Por ejemplo, se preparó
\Delta^{4,6}-colestadien-3-ona-3-cicloetilenocetal
por cetalización de
\Delta^{4,6}-colestadien-3-ona
con un rendimiento del 64%, véase J. Org. Chem. 26, 2549
(1961). Además, se preparó
17\beta-hidroxiandrosta-4,6-dien-3-ona-3-cicloetilenocetal
por cetalización de 6-deshidrotestosterona con un
rendimiento en bruto del 55%, véase J. Am. Chem. Soc., 86, 2183
(1964). Los
\Delta^{4,6}-3-cetales
esteroideos (I-P) pueden usarse como materiales de
partida en los procesos para preparar eplerenona.
J. Org. Chem., 29, 601 (1964) informa de que los
\Delta^{3,5}-3-alcoxi esteroides
reaccionan con DDQ en presencia de agua dando los
\Delta^{4,6}-3-ceto esteroides
correspondientes. El procedimiento de la presente invención hace
reaccionar \Delta^{3,5}-3-alcoxi
esteroides (3-alquil enol éter) con DDQ en presencia
de un alcohol en condiciones esencialmente anhidras dando el
\Delta^{4,6}-3-cetal esteroide
(I-P). Además, los procedimientos de la técnica
anterior para producir el
\Delta^{4,6}-3-cetal esteroide
(I-P) usan dos etapas,
6-deshidrogenación de un enol éter dando un
\Delta^{4,6}-3-ceto esteroide
seguido de cetalización mientras que la presente invención es una
reacción de una etapa.
La eplerenona, también conocida como
epoximaxrenona, es un agente farmacéutico útil y químicamente es
ácido
9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxipregn-4-en-3-ona-7\alpha,21-dicarboxílico,
\gamma-lactona, éster metílico.
La Publicación Internacional WO 98/25948 de la
solicitud PCT PCT/US97/23090 describe eplerenona y muchos
procedimientos diferentes para preparar eplerenona. En particular,
véanse los esquemas 1 a 10.
La Patente de Estados Unidos 4.874.754 describe
19-nor esteroides con sustitución
7\alpha-arilo. El sustituyente
7\alpha-arilo incluía varios grupos, incluyendo
fenilo, tienilo, furilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo e
isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Independientemente de qué grupo se usó, los compuestos
19-nor tenían propiedades antiproliferativas,
antiestrógenos y/o estrógenas y no son intermedios útiles para
eplerenona porque no hay procedimientos prácticos para instalar el
grupo 19-metilo en 19-nor
esteroides. Los esteroides 7\alpha-sustituidos
(II) de la presente invención son intermedios, no productos
finales, y no tienen propiedades estrógenas porque no son
19-nor esteroides.
La Patente de Estados Unidos 4.502.989 describe
varios
\Delta^{11}-esteroidal-\gamma-lactonas,
muchas de las cuales están sustituidas en la posición 7\alpha y
tienen actividad antagonista de aldosterona. La
7\alpha-sustitución es
6\alpha,7\alpha-metileno-,
7\alpha-trimetilacetiltio-,
7\alpha-acetiltio- y
7\alpha-benzoiltio-, véase la reivindicación 1.
Estos compuestos difieren de los compuestos de la invención en que
el doble enlace del anillo C es \Delta^{11}- y los
7\alpha-sustituyentes son tales que los compuestos
no pueden usarse de la misma manera que los esteroides
7\alpha-sustituidos (II).
Het., 25, 399 (1987) y Bull. Soc. Chim. Fr. 131,
900 (1994) describen el uso de dietil eterato de trifluoruro de
boro para catalizar la adición conjugada de
2-metilfurano no esteroideo a cetonas
\alpha,\beta-insaturadas en etanol/nitrometano.
El procedimiento de la presente invención implica furanos
esteroideos. Además, los sustratos de enona en Het., 25, 399 (1987)
y Bull. Soc. Chim. Fr. 131, 900 (1994) no contienen estereocentros,
por lo que no se presenta el tema del estereocontrol.
Se conocen métodos para la adición conjugada de
nucleófilos de carbono a
9(11)-saturados-\Delta^{4,6}-3-ceto
esteroides dando esteroides
9(11)-saturados-7\alpha-sustituidos
estereoselectivamente. J. Am. Chem. Soc., 94, 4654 (1972) describe
la adición conjugada de nucleófilos de carbono a
9(11)-saturados-\Delta^{4,6}-3-ceto
esteroides dando esteroides
9(11)-saturados-7\alpha-sustituidos
estereoselectivamente. Tet., 49, 9955 (1993) y Tet. Lett., 29, 1533
(1988) describe la adición estereoselectiva de aliltrimetilsilano a
canrenona (tetracloruro de titanio, cloruro de metileno, -78º)
dando una mezcla de dos productos difíciles de separar
(7\alpha-alil-canrenona y el
correspondiente sililciclopentano
6\alpha,7\alpha-fusionado) en rendimientos
escasos (43-73% y 7-15%,
respectivamente). Obsérvese que en estos casos el sustrato esteroide
está saturado en posición 9(11). Todos los intentos de
aplicar estos métodos o métodos similares a sustratos de esteroides
insaturados en posición 9(11) han fracasado debido a la
falta de estereocontrol. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos
4.559.332, Ejemplo 7, describe que el yoduro de trimetilsulfoxonio
se añade a la \Delta^{9(11)}-canrenona
(I) usando hidruro sódico en DMSO a temperatura ambiente dando
exclusivamente
6\beta,7\beta-metileno-\Delta^{9(11)}-canrenona.
Además, el nitrometano se añade a la
\Delta^{9(11)}-canrenona (I) en
tetrametilguanidina a temperatura ambiente durante 7,5 horas dando
exclusivamente el estereoisómero 7\beta
(7\beta-nitrometil-\Delta^{9(11)}-6,7-dihidrocanrenona.
Helv. Chim. Acta, 80, 566 (1997) y la Patente de
Estados Unidos 4.559.332 describen la reacción de
\Delta^{9(11)}-canrenona con cianuro de
dietilaluminio dando
7\alpha-ciano-\Delta^{9(11)}-6,7-dihidrocanrenona,
pero el producto bruto se describe como un "residuo amorfo
parduzco" que "se filtró a través de un gel de sílice
obteniéndose un producto amorfo semipurificado que se usó sin
purificación adicional en la etapa siguiente". No se describe la
proporción de epímeros 7-\alpha con respecto a
epímeros 7-\beta.
\newpage
J. Am. Chem. Soc. 79, 3120 (1957), J. Am. Chem.
Soc. 82, 6136 (1960) y J. Org. Chem. 27, 1192 (1962) describen la
degradación de enodionas no esteroideas en ácidos carboxílicos a
través de intermedios de alcoxihidroperóxido y no de intermedios de
hidroxihidroperóxido. El proceso de la presente invención implica a
enodionas esteroideas.
Se conoce la apertura oxidativa de furanos en
ácidos carboxílicos o derivados del ácido carboxílico mediante
ozonolisis directa. Sin embargo, los rendimientos son habitualmente
muy escasos. J. Org. Chem., 61, 9126 (1996), describía que un
furano 2,5-disustituido en la ozonización
experimentó una escisión parcial en un acetato de enol en lugar de
una escisión completa en el ácido carboxílico. Het., 34, 895 (1992)
describía que la ozonización directa de un furano sustituido en
posición 2 daba, después de la esterificación, el éster metílico en
un rendimiento del 59%. J. Am. Chem. Soc. 101, 259 (1979) describía
que la ozonización directa de un furano sustituido en posición 2
daba, después de la esterificación, el éster metílico en un
rendimiento del 55%. J. Am. Chem. Soc., 107, 7762 (1985) describía
que la ozonización directa de un furano sustituido con azúcar en
posición 2 daba, después de la reducción con borano, el alcohol
primario en un rendimiento del 50%. Tet. Lett., 34, 7323 (1993)
describía que la ozonización directa de un furano sustituido en
posición 2 daba, después de la esterificación, el éster metílico en
un rendimiento del 60%. Carb. Res., 150, 163 (1986) describía que la
ozonización directa de un furano sustituido con azúcar en posición
2 daba, después de la reducción con trifenilfosfina seguida de
hidruro de litio y aluminio, el alcohol primario en un rendimiento
del 11%. Tet. Lett., 22, 141 (1981) describía que la
ozonización directa de un furano sustituido en posición 2 daba,
después del tratamiento oxidativo, el ácido carboxílico en un
rendimiento de aproximadamente el 30%. J. Am. Chem. Soc., 109, 2082
(1987) describía que la ozonización directa de un furano sustituido
en posición 2 daba, después de la esterificación, el éster metílico
en un rendimiento del 77%. Tet. Lett., 39, 7013 (1998) describía que
la ozonización directa de un furano sustituido en posición 2 daba,
después de la esterificación, el éster metílico en un rendimiento
del 78%-87%. J. Org. Chem., 54, 2085 (1989) describía que la
ozonización directa de dos furanos sustituidos en posición 2 daba
el ácido carboxílico en un rendimiento del 89-95%,
sin embargo, en este estudio, los furanos sustituidos en posición 2
eran muy sencillos (es decir, no contenían ningún grupo funcional
reactivo distinto del furano). No existen descripciones de una
apertura de furano en dos etapas y, después, una escisión oxidativa
en el ácido carboxílico que da como resultado rendimientos
elevados.
J. Org. Chem. 63, 7505 (1998) describe el uso de
dibromatina, bicarbonato sódico y acetona acuosa para abrir furanos
no esteroideos para producir enodionas. El procedimiento de la
presente invención implica a furanos esteroideos.
Chem. Lett., 1771 (1983) describe el uso de
ácido clorhídrico en éter para catalizar la isomerización de
cis-enodionas no esteroideas en trans-enodionas. El
procedimiento de la presente invención implica a enodionas
esteroideas.
J. Am. Chem. Soc., 79, 3120 (1957), J. Am. Chem.
Soc., 82, 6136 (1960) y J. Org. Chem., 27, 1192 (1962) describen la
degradación de enodionas en ácidos carboxílicos a través de
intermedios de alcoxihidroperóxido mediante el uso de ozono y un
agente de escisión oxidativa. Los rendimientos no son
particularmente elevados. Por ejemplo, el rendimiento de ácido
benzoico a partir de trans-dibenzoiletileno era del 54%.
Después de este proceso, el metoxihidroperóxido
(IV-OOH) (en el que R_{7-2} =
-CH_{3}) dio una mezcla de 65,2/34,8 del ácido carboxílico
deseado (VI) y \alpha-cetometiléster (en la que
R_{b} = OMe). El éster \alpha-cetometílico no
puede transformarse en un compuesto útil de eplerenona y su
producción hace que este proceso no sea comercialmente útil. Por el
contrario, en el proceso de esta invención, la enodiona (III) se
degrada en el ácido carboxílico (VI) a través del intermedio de
hidroxihidroperóxido (IV-OOH, en la que
R_{7-2} = -H), que sorprendentemente se
reorganiza en el ácido carboxílico deseado (VI) en un rendimiento
casi cuantitativo. El procedimiento de la presente invención usa
ozono, un agente hidroperoxidesoxigenante, y después un agente de
escisión oxidativa para evitar la producción del
\alpha-cetometiléster y obtener rendimientos
aumentados.
Drugs of the Future, 24, 488 (1999) describe la
conversión de la 5,7-lactona (VII) en el
correspondiente éster metílico (VIII) mediante el tratamiento con
"yoduro de metilo en medio básico". El procedimiento de la
presente invención para metilación es un procedimiento
secuencial.
La Publicación Internacional WO98/25948 describe
de forma genérica (5,7)-17*-bislactonas y formas
protegidas en posición 3.
La Publicación Internacional WO98/25948 describe
la transformación de un 7\alpha-ácido esteroideo en la
(5,7)-17-bis-lactona.
Este procedimiento requiere un ortoéster. El procedimiento de la
presente invención no requiere un ortoéster.
La Publicación Internacional WO98/25948 describe
la transformación de una
(5,7)-17-bislactona en el
correspondiente
7\alpha-CO-OCH_{3} en una etapa.
La presente invención usa dos etapas pero obtiene mejores
rendimientos y consume menor cantidad de reactivo.
La eplerenona es el éster metílico de
\gamma-lactona del ácido
9(11)\alpha-epoxi-17\beta-hidroxipregn-4-en-3-ona-7\alpha,21-dicarboxílico
y, como tal, contiene un sustituyente
7\alpha-carbometoxi. Desde el punto de vista de la
producción, una dificultad fundamental en la producción de
eplerenona es la introducción de sustituyente
7\alpha-carbometoxi. La presente invención incluye
un proceso probado mejorado para la introducción del sustituyente
7\alpha.
Se sabe que puede obtenerse un ácido carboxílico
a partir de un furano (sustituido) en una etapa mediante ozonolisis.
Sin embargo, los rendimientos son muy bajos. Además, se sabe que los
furanos pueden abrirse en enodionas. También se sabe que las
enodionas pueden oxidarse en ácidos carboxílicos.
Bulletin of the Chemical Society of Japan, 52,
3377-3380 (1979) describe que se usa
N-(1,1,2,2,3,3,3)hexailuoropropildietilamina,
"reactivo de Ishikawa" para remplazar un grupo hidroxilo con a
un átomo de flúor o eliminar un grupo hidroxilo en una olefina. Con
ciclohexanol, un sistema monocíclico sencillo, el producto de
eliminación olefina era del 78%. Sin embargo, cuando se aplicó el
"reactivo de Ishikawa" a un esteroide, el colesterol, se obtuvo
el correspondiente compuesto de flúor, fluoruro de colesterilo, en
un rendimiento del 83%; no se describió ningún producto de
eliminación.
J. Org. Chem., 2187-2195 (1964)
describe la reacción de
11\alpha-hidroxipregn-4-eno-3,20-diona
con
2-cloro-1,1,2-trifluorotrietilamina
dando el producto de eliminación,
pregna-4,9(11)-dieno-3,20-diona,
en un rendimiento del 86%. El proceso de la presente invención no
usa
2-cloro-1,1,2-trifluorotrietilamina,
también conocida como reactivo de Yarovenko. Además, el uso de
2-cloro-1,1,2-trifluorometilamina
es un problema porque no es lo bastante estable como para hacer
factible el aumento a escala. Además, procede de un
clorofluorocarbono y no es medioambientalmente segura.
Tetrahedron Letters, 1065-1069
(1962) también describe la reacción de
11\alpha-hidroxipregn-4-eno-3,20-diona
con
2-cloro-1,1,2-trifluorotrietilamina
dando el producto de eliminación,
pregna-4,9(11)-dieno-3,20-diona.
Steroids, 29, 2187 (1964) describe la reacción
de alcoholes esteroideos con
2-cloro-1,1,2-trifluorotrietilamina
para remplazar el grupo hidroxilo con flúor. La presente invención
no usa
2-cloro-1,1,2-trifluorotrietilamina,
ni remplaza un grupo hidroxilo con un átomo de flúor.
J. Fluorine Chem., 109, 25-31
(2001) describe y compara el uso de
1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina,
así como de reactivo de Yarovenko-Raksha e Ishikawa
como agentes fluorantes y deshidratantes. Aunque el documento
describe ejemplos de reacciones de eliminación tanto en sistemas
alifáticos como cíclicos, el uso principal es como un agente
fluorante. El único ejemplo de esteroide era la reacción de
1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina con
colesterol, que produjo un producto con un flúor en la posición
C-3 del colesterol.
El documento DE 3344057 describe un compuesto de
lactona de la serie del 20-espiroxano, y el
correspondiente ácido y sus sales, como que tienen una elevada
actividad antagonista de la aldosterona.
El documento US5227375 describe derivados de
androstanodiona y androstenodiona
7-alfa-sustituidos que muestran una
fuerte actividad inhibidora hacia la aromatasa.
Steroids, 40, 603-614 (1982)
describe derivados de
7-alfa-alquiltestosterona y su
síntesis y actividad como andrógenos y como inhibidores de la
aromatasa.
Teth. Lett., 29, 1533-1536
(1988) describe la síntesis estereoselectiva de
7-alfa-alilesteroides y
7-alfa-propilesteroides.
Comptes Rendus de L'Academie des Sciences, Serie
II: Mecanique, Physique, Chimie, Sciences de la Terre et de
L'Univers, vol. 302, nº.11, 1986, páginas 735-737,
describe la preparación de
carboxietinil-7-esteroides.
Se describe un esteroide
7\alpha-sustituido de fórmula (II)
como se define más adelante en la
reivindicación
1.
Se describe un procedimiento para la preparación
de un esteroide 7\alpha-sustituido de la
fórmula
como se define más adelante en la
reivindicación 1 que
comprende:
(1) poner en contacto un
\Delta^{4,6}-3-ceto esteroide o
cetal del mismo (I) de la fórmula
en la
que
- \quad
- (I) R_{3} es = O;
- \quad
- (I-cetal) R_{3} es R_{3-9}: R_{3-10} en la que R_{3-9} es -O-R_{31} y R_{3-10} es -O-R_{32} en la que R_{31} y R_{32} son iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo constituido por
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{3} o
- \quad
- R_{31} y R_{32} se toman con el -O-C-O- al que están unidos para formar un cetal cíclico de 5 ó 6 átomos de la fórmula
-(CH_{2})-(CR_{33}R_{34})_{n1}-(CH_{2})-
- \quad
- en la que n_{1} es 0 ó 1;
- \quad
- en la que R_{33} y R_{34} son iguales o diferentes y son -H o alquilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- en la que R_{17} es como se ha definido en la reivindicación 1, con un aducto seleccionado entre grupos
- \quad
- (a) de la fórmula (A)
- \quad
- en la que X_{1}, R_{b}, R_{c} y R_{d} son como se definen en la reivindicación 1, y
- \quad
- en la que R_{a} se selecciona entre el grupo constituido por -H, -ZnL, -BL, -SiL_{3}, -SnL_{3}, -Cu, -CuL, -AlL_{2}, -HgL, -Ag, -MgL, -Li y -COOH, en la que L es -OH, alquilo C_{1}-C_{4}, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O(alquilo C_{1}-C_{3}), 2-tienilo, (CH_{3})_{2}C(O-)-C(O-) C(CH_{3})_{2} o
- \quad
- (b) de la fórmula (A')
(A')R_{b}-CO-CHR_{b}-CHR_{c}-CO-R_{d}
- \quad
- en la que R_{b}, R_{c} y R_{d} son como se definen en la reivindicación 1
- \quad
- (c) de la fórmula (A'')
- \quad
- en la que R_{c} es:
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- -CO-(alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi),
- \quad
- -Si(R)_{3} en la que R, X_{1}, R_{b}, R_{c} y R_{d} son como se definen en la reivindicación 1;
- \quad
- (d) de la fórmula (B)
(B)R_{a}-CE_{1}=M
- \quad
- en la que R_{a} es como se ha definido anteriormente y E_{1} y M son como se definen en la reivindicación 1
- \quad
- (e) de la fórmula (C)
(C)R_{a}-C\equivC-E_{2}
- \quad
- en la que R_{a} es como se ha definido anteriormente y E_{2} es como se ha definido en la reivindicación 1
- \quad
- (f) de la fórmulas (D1, D2 y D3)
(D1)R_{a}-CH_{2}-CH=CH_{2}
(D2)R_{a}-CH=C=CH_{2}
(D3)R_{a}-CH_{2}-C\equivC-H
en las que R_{a} es como se ha
definido anteriormente, en presencia
de:
- \quad
- (1) un Ácido de Lewis,
- \quad
- (2) un ácido de protones con un pK_{a} de < 5 o
- \quad
- (3) una sal de una amina secundaria de la fórmula
en la
que:
- \quad
- R_{s-2} es -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi, y -CH_{2}-\varphi;
- \quad
- R_{s-3} es -H, alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R_{s-4} es -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi;
- \quad
- R_{s-5} es -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi; o
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R_{s-2} es -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi, y -CH_{2}-\varphi;
- \quad
- R_{s-4} es -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi;
- \quad
- R_{s-5} es -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi;
con un ácido de pK_{a} < 2.
\vskip1.000000\baselineskip
También se describe un procedimiento para
purificar un esteroide 7\alpha-sustituido de
fórmula (II); que comprende:
- \quad
- (1) cristalizar el esteroide 7\alpha-sustituido (II) que contiene más del 5% del isómero 7\beta en un disolvente seleccionado entre el grupo constituido por acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de butilo.
Además, se describe un procedimiento para la
preparación de un esteroide
\Delta^{9(11)}-7\alpha-sustituido
de la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{17}
es
- \quad
- (I)=O;
- \quad
- (3) \alpha-R_{17-3}:\beta-R_{17-4} en la que R_{17-3} es -OH y en la que R_{17-4} es:
- \quad
- (a) -CO-CH_{3},
- \quad
- (b)-CO-CH_{2}-OH,
- \quad
- (c) -CO-CH_{2}-O-CO-(CH_{2})_{0-3}-CH_{3};
- \quad
- (4) \alpha-R_{17-5}:\beta-R_{17-6} en la que R_{17-5} y R_{17-6} se toman con el átomo de carbono al que están unidos para formar un epóxido de tres miembros que contiene -O-CH_{2}- en la que la unión del -O está en R_{17-6} en la orientación \beta y la unión del CH_{2}- está en R_{17-5} en la orientación \alpha;
- \quad
- (5) \alpha-R_{17-7}:\beta-R_{17-8} en la que R_{17-7} y R_{17-8} se toman con el átomo de carbono al que están unidos para formar una lactona de cinco miembros que contiene -O-CO-CH_{2}-CH_{2}- en la que la unión del CH_{2}- está en R_{17-7} en la orientación \alpha y la unión del -O está en R_{17-8} en la orientación \beta;
- \quad
- (6) -O-CH(OR_{17-9})-CH_{2}-CH_{2}...... en la que el enlace del oxígeno (-O) es uno de los cuatro enlaces de C-17 en la configuración \beta y el enlace del grupo metileno (CH_{2}\cdot\cdot\cdot\cdot\cdot) es otro de los cuatro enlaces en C-17 en la configuración \alpha para formar un heterociclo de 5 miembros que contiene un átomo de oxígeno, en la que R_{17-9} es -H o alquilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- (7) \alpha-R_{17-11}:\beta-R_{17-12} en la que R_{17-10} es -(CH_{2})_{1}-2-CH=CH_{2} y R_{18-12} es -OH;
en la que R_{7-1} es como se
ha definido en la reivindicación 1, que comprende poner en contacto
un esteroide 11\alpha-hidroxi
7\alpha-sustituido de la fórmula.
en la que R_{7-1}
y R_{17} son como se han definido anteriormente, con un reactivo
de N-fluoroalquilamina de fórmula
(CVI).
La eplerenona es ácido
9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxipregn-4-en-3-ona-7\alpha,21-dicarboxílico,
\gamma-lactona, éster metílico, y como tal
contiene un sustituyente 7\alpha-carbometoxi. Es
útil como un agente farmacéutico para el tratamiento de
hipertensión e insuficiencia cardiaca congestiva. Una dificultad
fundamental en la producción de eplerenona es la introducción del
sustituyente 7\alpha-carbometoxi. Los
procedimientos e intermedios de la presente invención son
procedimientos mejorados para la preparación de eplerenona.
El Gráfico A describe el procedimiento general
de la invención cuando el aducto de la posición 7\alpha,
-R_{7-1} es (-A1). El procedimiento de la presente
invención comienza con un
\Delta^{4,6}-3-ceto esteroide
protegido o sin proteger (I). Como el anillo del esteroide A puede
estar protegido o sin proteger, el Gráfico B describe un
procedimiento mejorado para la protección del material de partida
\Delta^{4,6}-3-ceto esteroide
(I) como un \Delta^{4,6}-3-cetal
esteroide protegido en C-3 (I-P). El
Gráfico C describe una ruta alternativa (ozonólisis) para la
transformación del esteroide 7\alpha-sustituido
(II) en la eplerenona (IX). El Gráfico D describe el procedimiento
general cuando el anillo del esteroide A está sin proteger y
R_{7-1} es el sustituyente variable (-A1). El
Gráfico E describe el procedimiento preferido para la transformación
de un \Delta^{4,6}-3-ceto
esteroide o cetal del mismo (I) en la eplerenona (IX). El Gráfico F
describe la naturaleza reversible de la conversión del ácido
carboxílico (VI) con la 5,7-lactona (VII). El
Gráfico G describe el procedimiento general de la invención cuando
-R_{7-1} es (-A2). El Gráfico H describe el
procedimiento general de la invención cuando
-R_{7-1} es (-B), (-C), (-D1), (-D2) o (-D3).
La primera etapa del procedimiento del Gráfico A
es preparar un esteroide 7\alpha-sustituido (II)
de la fórmula
en la
que
- \quad
- (I) R_{3} es =O; R_{4} es R_{4-1}:R_{4-2} cuando uno de R_{4-1} y R_{4-2} es -H y el otro de R_{4-1} y R_{4-2} se toma junto con R_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos; R_{6} es -H:-H;
- \quad
- (II) R_{3} es R_{3-3}:R_{3-4} y R_{4} es R_{4-3}:R_{4-4} cuando uno de R_{3-3} y R_{3-4} es -O-R_{31} en la que R_{31} es alquilo C_{1}-C_{3}, el otro de R_{3-3} y R_{3-4} se toma junto con uno de R_{4-3} y R_{4-4} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos, y el otro de R_{4-3} y R_{4-4} es -H; R_{6} es R_{6-3}:R_{6-4} cuando uno de R_{6-3} y R_{6-4} se toma junto con R_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos y el otro de R_{6-3} y R_{6-4} es -H;
- \quad
- (III) R_{3} es \alpha-R_{3-5}:\beta-R_{3-6} en la que R_{3-5} es -O-R_{31} y R_{3-6} es -O-R_{32} en la que R_{31} y R_{32} son iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo constituido por
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{3} y
- \quad
- R_{31} y R_{32} se toman con el -O-C-O- al que están unidos para formar un cetal cíclico de 5 ó 6 átomos de la fórmula
-(CH_{2})-(CR_{33}R_{34})_{n1}-(CH_{2})-
- \quad
- en la que n_{1} es 0 ó 1;
- \quad
- en la que R_{33} y R_{34} son iguales o diferentes y son -H y alquilo C_{1}-C_{3}; R_{4} es -H:-H; R_{6} es R_{6-5}:R_{6-6} cuando uno de R_{6-5} y R_{6-6} se toma junto con R_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos y el otro de R_{6-5} y R_{6-6} es -H;
- \quad
- (IV) R_{3} es \alpha-R_{3-7}:\beta-R_{3-8} en la que R_{3-7} es -O-R_{31} y R_{3-8} es -O-R_{32} en la que R_{31} y R_{32} son como se han definido anteriormente; R_{4} es R_{4-7}:R_{4-8} cuando uno de R_{4-7} y R_{4-8} se toma junto con R_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos y el otro de R_{4-7} y R_{4-8} es -H; R_{6} es -H:-H;
- \quad
- en la que R_{7-1} es un fragmento molecular de la fórmula (-A1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o de la fórmula (-A2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1}
es:
- \quad
- -S-,
- \quad
- -O- o
- \quad
- -NX_{1-1}- y en la que X_{1-1} es:
- \quad
- -H,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- -CO-OX_{1-2} en la que X_{1-2} es alquilo C_{1}-C_{4} o -CH_{2-\varphi},
- \quad
- -CO-X_{1-2} en la que X_{1-2} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -CO-\varphi en la que -\varphi está sustituido en la posición o con -CO-O-(alquilo C_{1}-C_{4}),
- \quad
- -SO
- \quad
- -(alquilo C_{1}-C_{3}),
- \quad
- -SO_{2}-\varphi en la que \varphi está opcionalmente sustituido con 1 ó 2
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{4};
\newpage
- \quad
- en la que R_{b} se selecciona entre el grupo constituido por
- \quad
- -H,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4} o
- \quad
- fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{4},
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R_{c} se selecciona entre el grupo constituido por:
- \quad
- -H,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{4},
- \quad
- -O-Si(R)_{3} en la que los R son iguales o diferentes y son -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi, alcoxi C_{1}-C_{4} y -OH,
- \quad
- -F, -Cl, -Br, -I,
- \quad
- -CO-OCH_{3} y
- \quad
- -CO-R_{c-1} en la que R_{c-1} es alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R_{d} se selecciona entre el grupo constituido por
- \quad
- -H, -C\equivN,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{10};
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{4};
- \quad
- -CH_{2}-OR_{d-1} en la que R_{d-1} es -H o alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- -CH_{2}-N(R_{d-6})_{2} en la que los dos R_{d-6} son iguales o diferentes y son:
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- -\varphi,
- \quad
- -CO-R_{d-6a} en la que R_{d-6a} es alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi,
- \quad
- -CH_{2}-O-CO-R_{d-1} en la que R_{d-1} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -CH(OR_{d-1})_{2} en la que R_{d-1} es como se ha definido anteriormente y en la que los dos R_{d-1} tomados juntos son:
- \quad
- -CH_{2}-CH_{2}-,
- \quad
- -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
- \quad
- -CH_{2}-C(CH_{3}-)_{2}-CH_{2}-,
- \quad
- -CH(-O-CO-R_{d-1})_{2} en la que R_{d-1} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -Si(R)_{3} en la que R es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -O-Si(R)_{3} en la que R es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -Sn(R_{b-1})_{3} en la que R_{b-1} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -S-R_{d-5} en la que R_{d-5} es alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi,
- \quad
- -N(R_{d-6})_{2} en la que R_{d-6} es como se ha definido anteriormente,
\newpage
- \quad
- en la que R_{c} y R_{d} tomados junto con los átomos a los que están unidos forman
- \quad
- en la que E_{1} son iguales o diferentes y son:
- \quad
- -H,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- -F, -Cl, -Br, -I,
- \quad
- -OE_{1-1} en la que E_{1-1} es:
- \quad
- -H,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- -\varphi o
- \quad
- -SiE_{1-2}E_{1-3}F_{1-4} en la que E_{1-2}, E_{1-3} y E_{1-4} son iguales o diferentes y son alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4},
- \quad
- -S-E_{1-5} en la que E_{1-5} es alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi,
- \quad
- -S-(O)_{1-2}-E_{1-5} en la que E_{1-5} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -N(R_{d-6})_{2} en la que los dos R_{d-6} son iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente,
- \quad
- -P(O)(O-E_{1-1})_{2} en la que E_{1-1} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -Si(R)_{3} en la que R es como se ha definido anteriormente;
(-B)-CE_{1}=M
- \quad
- en la que E_{1} es como se ha definido anteriormente y
- \quad
- en la que M es:
- \quad
- (1) =O,
- \quad
- (2) =N-E_{2} en la que E_{2} se selecciona entre el grupo constituido por
- \quad
- -H
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- alquenilo C_{1}-C_{4} que contiene 1 ó 2 dobles enlaces,
- \quad
- alquinilo C_{1}-C_{4} que contiene 1 triple enlace,
- \quad
- -CO-OE_{2-1} en la que E_{2-1} es -H o alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- -C(E_{2-1})_{2}OE_{2-2} en la que E_{2-1} son iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente y en la que E_{2-2} es
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- -\varphi o
- \quad
- -Si(R)_{3} en la que los tres R son iguales o diferentes y se han definido anteriormente,
- \quad
- -OE_{2-2} en la que E_{2-2} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -S-E_{2-3} en la que E_{2-3} es alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi,
- \quad
- -S-(O)_{1-2}-E_{2-3} en la que E_{2-3} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -N(R_{d-6})_{2} en la que los dos R_{d6} son iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente;
- \quad
- -Si(R)_{3} en la que los tres R son como se han definido anteriormente;
- \quad
- (3) =C(E_{2})_{2} en la que los E_{2} son iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente,
en la que E_{1} y E_{2} se
toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un
anillo de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de 3 a
5
- \quad
- -O-,
- \quad
- -S-,
- \quad
- -N=,
- \quad
- -NX_{1-1}- en la que X_{1-1} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -CE_{2}= en la que E_{2} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -C(R_{b})_{2}- en la que R_{b} es como se ha definido anteriormente, y que contiene opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces adicionales;
(-C)-C\equivC-E_{2}
- \quad
- en la que E_{2} es como se ha definido anteriormente;
(-D1)-CH_{2}-CH=CH_{2}
(-D2)-CH=C=CH_{2}
(-D3)-CH_{2}-C\equivC-H
en la que R_{9}
es:
- \quad
- (1) -H,
- \quad
- (2) -OH,
- \quad
- (3) -O-(GRUPO PROTECTOR DE HIDROXI) en la que GRUPO PROTECTOR DE HIDROXI se selecciona entre el grupo constituido por
- \quad
- -Si(-CH_{3})_{3},
- \quad
- -Si(-CH_{2}-CH_{3})_{3},
- \quad
- -CO-CH_{3},
- \quad
- -CO-H y
- \quad
- -SiH(CH_{3})_{2},
- \quad
- (4) -F; en la que R_{11} es:
- \quad
- (1) =O,
- \quad
- (2) -H:-H,
- \quad
- (3) \alpha-R_{11-1}:\beta-R_{11-2} en la que R_{11-1} es:
- \quad
- (a) -H,
- \quad
- (b) -O-R_{11-3} en la que R_{11-3} es:
- \quad
- (i) -H,
- \quad
- (ii) un GRUPO PROTECTOR DE HIDROXI) en la que GRUPO PROTECTOR DE HIDROXI es como se ha definido anteriormente, y en la que R_{11-2} es:
- \quad
- (a) -H,
- \quad
- (b) -O-R_{11-4} en la que R_{11-4} es:
- \quad
- (i)-H,
- \quad
- (ii) un GRUPO PROTECTOR DE HIDROXI) en la que GRUPO PROTECTOR DE HIDROXI es como se ha definido anteriormente, con la condición de que uno de R_{11-1} y R_{11-2} deben ser -H,
- \quad
- (4) R_{11-5}:R_{11-6} cuando uno de R_{11-5} o R_{11-6} y R_{9} se toman junto con R_{9} para formar un segundo enlace entre C-9 y C-11 y el otro de R_{11-5} o R_{11-6} es -H,
- \quad
- (5) \alpha-R_{11-7}:\beta-R_{11-8} en la que R_{11-7} y R_{9} se toman junto con -O- para formar un epóxido entre C-9 y C-11 y R_{11-8} es -H;
en la que R_{17}
es:
- \quad
- (1) =O;
- \quad
- (2) \alpha-R_{17-1}:\beta-R_{17-2} en la que R_{17-1} es:
- \quad
- (a) -H,
- \quad
- (b) -C=C-H,
- \quad
- (c) -C\equivN,
- \quad
- (d) -C=C-CH_{2}-O-R_{17-1-1} en la que R_{17-1-1} se selecciona entre el grupo constituido por
- \quad
- (i) -H,
- \quad
- (ii) -Si(R_{17-1-2})_{3} en la que R1_{7-1-2} son iguales o diferentes y son alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- (iii) 1-etoxietilo,
- \quad
- (iv) 2-tetrahidropiranilo,
- \quad
- (e) -C=C-CH_{2}-O-(GRUPO PROTECTOR DE HIDROXI), en la que GRUPO PROTECTOR DE HIDROXI es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- (f) -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH,
- \quad
- (g) -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-(GRUPO PROTECTOR DE HIDROXI) en la que GRUPO PROTECTOR DE HIDROXI es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- (h) -CH_{2}-CH_{2}-CO-O^{-} y en la que R_{17-2} es -OH;
- \quad
- (3) a-R_{17-3}:p-R_{17-4} en la que R_{17-3} es -OH y en la que R_{17-4} es:
- \quad
- (a) -CO-CH_{3},
- \quad
- (b) -CO-CH_{2}-OH,
- \quad
- (c) -CO-CH_{2}-O-CO-(CH_{2})_{0-3}-CH_{3};
- \quad
- (4) \alpha-R_{17-5}:\beta-R_{17-6} en la que R_{17-5} y R_{17-6} se toman con el átomo de carbono al que están unidos para formar un epóxido de tres miembros que contiene -O-CH_{2}- en la que la unión del -O está en R_{17-6} en la orientación \beta y la unión del CH_{2}- está en R_{17-5} en la orientación \alpha;
- \quad
- (5) \alpha-R_{17-7}:\beta-R_{17-8} en la que R_{17-7} y R_{17-8} se toman con el átomo de carbono al que están unidos para formar una lactona de cinco miembros que contiene -O-CO-CH_{2}-CH_{2}- en la que la unión del CH_{2}- está en R_{17-7} en la orientación \alpha y la unión del -O está en R_{17-8} en la orientación \beta;
- \quad
- (6) -O-CH(OR_{17-9})-CH_{2}-CH_{2}\cdot\cdot\cdot\cdot\cdot en la que el enlace del oxígeno (-O) es uno de los cuatro enlaces de C-17 en la configuración \beta y el enlace del grupo metileno (CH_{2}\cdot\cdot\cdot\cdot\cdot) es otro de los cuatro enlaces de C-17 en la orientación \alpha para formar un heterociclo de 5 miembros que contiene un átomo de oxígeno, en la que R_{17-9} es -H o alquilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- (7) \alpha-R_{17-11}:\beta-R_{17-12} en la que R_{17-10} es -(CH_{2})_{1-2}CH=CH_{2} y R_{17-12} es -OH; que comprende:
- \quad
- (1) poner en contacto un \Delta^{4,6}-3-ceto esteroide o cetal del mismo (I) de la fórmula
en la
que
- \quad
- (I) R_{3} es =O; R_{4} es R_{4-1}:R_{4-2} en la que uno de R_{4-1} y R_{4-2} es -H y el otro de R_{4-1} y R_{4-2} se toma junto con R_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos;
- \quad
- (I-cetal) R_{3} es R_{3-9}:R_{3-10} en la que R_{3-9} es -O-R_{31} y R_{3-10} es -O-R_{32} en la que R_{31} y R_{32} son iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo constituido por
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{3} y
- \quad
- R_{31} y R_{32} se toman con el -O-C-O- al que están unidos para formar un cetal cíclico de 5 ó 6 átomos de la fórmula
-(CH_{2})-(CR_{33}R_{34})_{n1}-(CH_{2})-
- \quad
- en la que n_{1} es 0 ó 1;
- \quad
- en la que R_{33} y R_{34} son iguales o diferentes y son -H y alquilo C_{1}-C_{3}; R_{4} es R_{4-9}:R_{4-10} cuando uno de R_{4-9} y R_{4-10} se toma junto con R_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos y el otro de R_{4-9} y R_{4-10} es -H; en la que R_{9}, R_{11} y R_{17} son como se han definido anteriormente, con un aducto seleccionado entre compuestos
- \quad
- (a) de la fórmula (A)
- \quad
- en la que X_{1}, R_{b}, R_{c} y R_{d} son como se han definido anteriormente, y
- \quad
- en la que R_{a} se selecciona entre el grupo constituido por -H, -ZnL, -BL, -SiL_{3}, -SnL_{3}, -Cu, -CuL, -AlL_{2}, -HgL, -Ag, -MgL, -Li y -COOH, en la que L es -OH, alquilo C_{1}-C_{4}, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O(alquilo C_{1}-C_{3}), 2-tienilo, (CH_{3})_{2}C(O-)-C(O-)C(CH_{3})_{2} y
- \quad
- (b) de la fórmula (A')
(A')R_{b}-CO-CHR_{b}-CHR_{c}-CO-R_{d}
- \quad
- en la que R_{b}, R_{c} y R_{d} son como se han definido anteriormente;
- \quad
- (c) de la fórmula (A'')
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R_{e} es:
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- -CO-(alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi),
- \quad
- -Si(R)_{3} en la que R es como se ha definido anteriormente y en la que X_{1}, R_{b}, R_{c} y R_{d} son como se han definido anteriormente;
- \quad
- (d) de la fórmula (B)
(B)R_{a}-CE_{1}=M
- \quad
- en la que R_{a}, E_{1} y M son como se han definido anteriormente;
- \quad
- (e) de la fórmula (C)
(C)R_{a}-C\equivC-E_{2}
- \quad
- en la que R_{a} y E_{2} son como se han definido anteriormente;
- \quad
- (f) de la fórmulas (D1, D2 y D3)
(D1)R_{a}-CH_{2}-CH=CH_{2}
(D2)R_{a}-CH=C=CH_{2}
(D3)R_{a}-CH_{2}-C\equivC-H
en la que R_{a} es como se ha
definido anteriormente, en presencia
de:
- \quad
- (1) un Ácido de Lewis,
- \quad
- (2) un ácido de protones con un pK_{a} < de aproximadamente 5 o
- \quad
- (3) una sal de una amina secundaria de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{s-2} es -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi, y -CH_{2}-\varphi;
- \quad
- R_{s-3} es -H, alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R_{s-4} es -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi;
- \quad
- R_{s-5} es -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi; y
- \quad
- en la que
- \quad
- R_{s-2} es -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi, y -CH_{2}-\varphi;
- \quad
- R_{s-4} es -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi;
- \quad
- R_{s-5} es -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi;
- \quad
- con un ácido de pK_{a} < de aproximadamente 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el material de partida
\Delta^{4}-3-ceto o cetal del
mismo (I) se prefiere que R_{3}, R_{4} y R_{5} sean (I)
R_{3} es = O; R_{4} sea
R_{4-1}:R_{4-2} cuando uno de
R_{4-1} y R_{4-2} es -H y el
otro de R_{4-1} y R_{4}-_{2}
se toma junto con R_{5} para formar un segundo enlace entre los
átomos de carbono a los que están unidos; R_{6} es -H:-H.
Para el esteroide
7\alpha-sustituido (II), había cuatro conjuntos de
anillos A/B esteroides identificados anteriormente. Los grupos (I),
(III) y (IV) son operables en los procedimientos de la presente
invención. Sin embargo, el grupo (II) en el que R_{3} es
R_{3-3}:R_{3-4} y R_{4} es
R_{4-3}:R_{4-4} cuando uno de
R_{3-3} y R_{3-4} es
-O-R_{31} en la que R_{31} es alquilo
C_{1}-C_{3}, el otro de
R_{3-3} y R_{3-4} se toma junto
con uno de R_{4-3} y R_{4-4}
para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que
están unidos, y el otro de R_{4-3} y
R_{4-4} es -H; R_{6} es
R_{6-3}:R_{6-4} cuando uno de
R_{6-3} y R_{6-4} se toma junto
con R_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de
carbono a los que están unidos y el otro de
R_{6-3} y R_{6-4} es -H; es un
sistema de anillos
\Delta^{3,5}-3,3-dialcoxi que,
como tal, no puede transformarse en los otros intermedios de la
presente invención. Es útil porque puede transformarse en el
sistema de anillos A/B
\Delta^{4}-3-ceto esteroide que
es útil en los procedimientos de la presente invención.
Para el esteroide
7\alpha-sustituido (II) y otros compuestos
esteroideos de la invención, excepto la
5,7-bislactona (VII), con respecto a los anillos A/B
esteroideos, se prefiere que R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se
seleccionen entre el grupo constituido por:
- \quad
- (I) R_{3} es = O; R_{4} es R_{4-1}:R_{4-2} cuando uno de R_{4-1} y R_{4-2} es -H y el otro de R_{4-1} y R_{4-2} se toma junto con R_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos; R_{6} es -H:-H; (III) R_{3} es \alpha-R_{3-5}:\beta-R_{3-6} en la que R_{3-5} es -O-R_{31} y R_{3-6} es -O-R_{32} en la que R_{31} y R_{32} se toman con el -O-C-O- al que están unidos para formar un cetal cíclico de 5 átomos de la fórmula -(CH_{2})-(CR_{33}R_{34})_{n1}-(CH_{2})- en la que n_{1} es 0; R_{4} es -H:-H; R_{6} es R_{6-5}:R_{6-6} cuando uno de R_{6-5} y R_{6-6} se toma junto con R_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono al que están unidos y el otro de R_{6-5} y R_{6-6} es -H;
- \quad
- (III) R_{3} es \alpha-R_{3-5}:\beta-R_{3-6} en la que R_{3-5} es -O-R_{31} y R_{3-6} es -O-R_{32} en la que R_{31} y R_{32} se toman con el -O-C-O- al que están unidos para formar un cetal cíclico de 6 átomos de la fórmula -(CH_{2})-(CR_{33}R_{34})_{n1}-(CH_{2})- en la que n_{1} es 1 y R_{33} y R_{34} son los dos alquilo C_{1}; R_{4} es -H:-H; R_{6} es R_{6-5}:R_{6-6} cuando uno de R_{6-5} y R_{6-6} se toma junto con R_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos y el otro de R_{6-5} y R_{6-6} es -H.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el esteroide
7\alpha-sustituido (II) y otros compuestos
esteroideos de la invención, (VII), excepto la
5,7-bislactona (VII), con respecto a los anillos A/B
esteroideos, se prefiere más que R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6}
sean:
- \quad
- (I) R_{3} es = O; R_{4} es R_{4-1}:R_{4-2} cuando uno de R_{4-1} y R_{4}-_{2} es -H y el otro de R_{4-1} y R_{4-2} se toma junto con R_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos; R_{6} es -H:-H.
\vskip1.000000\baselineskip
Con respecto al anillo C esteroideo, se prefiere
que R_{9} y R_{11} sean:
- \quad
- (a) R_{11} es R_{11-5}:R_{11-6} cuando uno de R_{11-5} o R_{11-6} y R_{9} se toman junto con R_{9} para formar un segundo enlace entre C-9 y C-11 y el otro de R_{11-5} o R_{11-6} es -H,
- \quad
- (b) \alpha-R_{11-7}:\beta-R_{11-8} en la que R_{11-7} y R_{9} se toman junto con -O- para formar un epóxido entre C-9 y C-11 y R_{11-8} es -H,
- \quad
- (c) R_{9} es -H y R_{11} es \alpha-R_{11-1}:\beta-R_{11-2} en la que R_{11-1} es -O-R_{11-3} en la que R_{11-3} es -H, y en la que R_{11-2} es -H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere más que R_{9} y R_{11} sean:
- \quad
- (a) R_{11} es R_{11-5}:R_{11-6} cuando uno de R_{11-5} o R_{11-6} y R_{9} se toman junto con R_{9} para formar un segundo enlace entre C-9 y C-11 y otro de R_{11-5} o R_{11-6} es -H.
\vskip1.000000\baselineskip
Con respecto al anillo D esteroideo, se prefiere
que R_{17} se seleccione entre el grupo constituido por:
- \quad
- (a) \alpha-R_{17-7}:\beta-R_{17-8} en la que R_{17-7} y R_{17-8} se toman con el átomo de carbono al que están unidos para formar una lactona de cinco miembros que contiene -O-CO-CH_{2}-CH_{2}- en la que la unión del CH_{2}- está en R_{17-7} en la orientación \alpha y la unión del -O está en R_{17-8} en la orientación \beta,
- \quad
- (b) =O;
- \quad
- (c) \alpha-R_{17-1}:\beta-R_{17-}2 en la que R_{17-1} es -C=C-H y en la que R_{17-2} es -OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Con respecto al esteroide
7\alpha-sustituido (II), se prefiere que
R_{7-1} sea un sustituyente de fórmula (-A1).
También se prefiere que X_{1} sea -O-. Se prefiere que R_{b} y
R_{c} sean -H y se prefiere que R_{d} sea alquilo C_{1}. Se
prefiere que R_{a} sea -H. Se prefiere que para R_{a}, L sea
- \quad
- -ZnL es -Cl, -Br, -I;
- \quad
- -BL es catecolato,
- \quad
- dos -OH,
- \quad
- HO-CH_{2}-CH_{2}-OH,
- \quad
- HO-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH,
- \quad
- HO-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-OH;
- \quad
- -SiL_{3} es alquilo C_{1};
- \quad
- -SnL_{3} es alquilo C_{1} o n-C_{4};
- \quad
- -CuL es 2-tienilo o -CN y AlL_{2} es alquilo C_{1}-C_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R_{a} es Cu, puede haber dos grupos
R_{a} para un Cu en cuyo caso el Cu es aniónico.
Las preferencias para los sustituyentes
variables R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7-1}, R_{9}, R_{11}, R_{17}, R_{a},
R_{b}, R_{c}, R_{d} y X_{1}no son como las del
\Delta^{4,6}-3-ceto esteroide o
cetal del mismo (I) y/o el esteroide
7\alpha-sustituido (II), pero son para todos los
compuestos (I) a (XV) de la invención, excepto cuando se indique
expresamente. Análogamente, las preferencias para otros
sustituyentes variables tales como R_{7-2} que se
analizan a continuación y/o reactivos químicos usados en esta
patente tales como agente donador de oxígeno, agente halogenante,
catalizador de isomerización, agente de
hidroperoxi-desoxigenación y agente de formación de
ácidos, catalizador de acilación, agente de escisión oxidativa,
agente de desoxigenación, se definen de la misma manera a lo largo
de la patente que la primera vez que se han analizado. Como se hace
referencia a muchos de estos sustituyentes variables y reactivos
químicos en numerosos momentos, sería
redundante cada vez que se usan mencionar repetidamente que se incluyen, que se prefieren y que se prefieren más.
redundante cada vez que se usan mencionar repetidamente que se incluyen, que se prefieren y que se prefieren más.
Se prefiere que el reactivo ácido sea un ácido
de Lewis. El ácido de Lewis debe ser lo suficientemente electrófilo
para complejarse con el
\Delta^{4,6}-3-ceto esteroide o
cetal del mismo (I), pero no tan electrófilo para que se compleje
con el reactivo nucleófilo (A1), (A2), (B), (C), (D1), (D2) o (D3)
como se conoce por los especialista en la técnica. Además, se
prefiere que el ácido de Lewis se use en presencia de un alcohol
seleccionado entre el grupo constituido por alcoholes
C_{1}-C_{3}, etilenglicol, 1,2- o
1,3-propilenglicol, 2,2-dimetil- o
2,2-dietil-1,3-propilenglicol
y fenol. Se prefiere más que el alcohol sea un alcohol
C_{1}-C_{3} o mezcla de los mismos. Los ácidos
de Lewis útiles incluyen los seleccionados entre el grupo
constituido por
- \quad
- BX_{3}, AlX_{3}, SnX_{2}, SnX_{4}, SiX_{4}, MgX_{2}, ZnX_{2}, TiX_{4},
- \quad
- Rh(acac)(CH_{2}CH_{2})_{2}(2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo),
- \quad
- Rh(CH_{3}-C=N)_{2}(ciclooctadieno)(BF_{4}),
- \quad
- Rh(acac)(CH_{2}CH_{2})_{2}(dppb),
- \quad
- LiClO_{4},
- \quad
- arcilla Montmorillonita K10,
- \quad
- Yb(OTf)_{3},
- \quad
- PdX_{2},
- \quad
- CrX_{3},
- \quad
- FeX_{3},
- \quad
- CoX_{3},
- \quad
- NiX_{2},
- \quad
- SbX_{5},
- \quad
- InX_{3},
- \quad
- Sc(OTf)_{3},
- \quad
- \varphi_{3}C^{+}X-
- \quad
- (R)_{3}SiX en la que R es alquilo C_{1}-C_{4} y -\varphi; en la que X se selecciona entre el grupo constituido por F-, Cl^{-}, Br, I^{-}, -O-SO_{2}CF_{3}-,
- \quad
- PF_{6}-, BF_{4}-, y ClO_{4}-;
- \quad
- Pd(CH_{3}-CO-O-)_{2};
- \quad
- complejo de BF_{3}-dietileterato;
- \quad
- complejo de BF_{3}-ácido acético;
- \quad
- complejo de BF_{3}-metil-t-butil éter;
- \quad
- complejo de BF_{3}-di-n-butileterato;
- \quad
- complejo de BF_{3}-dimetileterato;
- \quad
- complejo de BF_{3}-sulfuro de dimetilo;
- \quad
- complejo de BF_{3}-fenol;
- \quad
- complejo de BF_{3}-ácido fosfórico y
- \quad
- complejo de BF_{3}-tetrahidrofurano. Se prefiere que el ácido de Lewis se seleccione entre el grupo constituido por complejo de BF_{3}, BF_{3}-dietileterato, complejo de BF_{3}-ácido acético, complejo de BF_{3}-metil-t-butil éter, complejo de BF_{3}-eterato de di-n-butilo, complejo de BF_{3}-dimetileterato, complejo de BF_{3}-sulfuro de dimetilo, complejo de BF_{3}-fenol, complejo de ácido BF_{3}-fosfórico y complejo de BF_{3}-tetrahidrofurano. Se prefiere más que el ácido de Lewis sea BF_{3}-dietileterato. Se prefiere aún más que el BF_{3}-dietileterato se use en presencia de alcohol C_{1}-C_{3} y se prefiere aún más que el uso del BF_{3}-dietileterato en presencia de alcohol C_{2}. Los ácidos útiles con un pK_{a} de < de aproximadamente 5 se seleccionan entre el grupo constituido por ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido, ácido fluorhídrico, ácido fluorobórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido perclórico, trifluoroacético y tricloroacético. Se prefiere que el ácido con un pK_{a} de < de aproximadamente 5 sea ácido acético. Cuando se realiza la transformación del \Delta^{4,6}-3-ceto esteroide o cetal del mismo (I) en el esteroide 7\alpha-sustituido correspondiente (II), debe usarse al menos un equivalente del reactivo de fórmulas (A), (B) o (C), y es preferible usar de uno a dos equivalentes. El uso de un reactivo adicional no es un problema, pero sí un gasto de compuesto. La reacción puede realizarse en una diversidad de disolventes, tales como un disolvente/mezcla de disolventes seleccionado el grupo constituido por:
- \quad
- alcoholes C_{1}-C_{6},
- \quad
- una mezcla de disolventes de alcoholes C_{1}-C_{6} y un disolvente seleccionado entre el grupo constituido por acetonitrilo, nitrometano, tolueno, cloruro de metileno y ácido acético. Un factor a considerar en la selección de un ácido de Lewis y un disolvente es la sensibilidad a ácidos del esteroide 7\alpha-sustituido (II). La reacción debe realizarse con un ácido de Lewis y en un disolvente en el que el producto sea estable como se conoce por los especialista en la técnica. Se prefiere que el disolvente sea un disolvente prótico, uno que tenga un pK_{a} de menos de aproximadamente 19. La reacción puede realizarse en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 60ºC; preferiblemente en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -40ºC a aproximadamente -15ºC. Se prefiere más realizar la reacción a aproximadamente -20ºC. La reacción durará normalmente de unas horas a un día dependiendo del número de equivalentes usados y de la temperatura de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Los esteroides
7\alpha-sustituidos (II) útiles incluyen los
seleccionados entre el grupo constituido por:
ácido
17\beta-hidroxi-7\alpha-(5'-metil-2'-furil)-pregna-4,9-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona,
ácido
11\alpha,17\beta-dihidroxi-7\alpha-(5'-metil-2'-furil)-pregn-4-en-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona,
ácido
9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-7\alpha-(5'-metil-2'-furil)-pregn-4-en-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona,
ácido
17\beta-hidroxi-7\alpha-(5'-t-butil-2'-furil)-pregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona,
ácido
11\alpha,17\beta-dihidroxi-7\alpha-(5'-t-butil-2'-furil)-pregn-4-en-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona,
ácido
11\alpha,17\beta-dihidroxi-7\alpha-(4'-bromo-2'-furil)-pregn-4-en-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona,
ácido
11\alpha,17\beta-dihidroxi-7\alpha-(4'-metil-2'-furil)-pregn-4-en-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona y
ácido
7\alpha-alil-17\beta-hidroxipregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona.
\vskip1.000000\baselineskip
En lugar de llevar el esteroide
7\alpha-sustituido (II) a la siguiente etapa in
situ, se prefiere aislar y purificar el esteroide
7\alpha-sustituido (II) antes de realizar la
siguiente etapa. El procedimiento de purificación preferido del
esteroide 7\alpha-sustituido (II) es por
cristalización. El procedimiento para purificar el esteroide
7\alpha-sustituido de fórmula (II) comprende
cristalizar el esteroide 7\alpha-sustituido (II),
que contiene más del 5% del isómero 7\beta en un disolvente
seleccionado entre el grupo constituido por acetato de etilo,
acetato de n-propilo y acetato de butilo. Se prefiere obtener
el esteroide 7\alpha-sustituido (II) con una
pureza isomérica mayor del 99,8% y se prefiere que el disolvente de
cristalización se acetato de n-propilo. Pueden usarse
codisolventes de cristalización.
La siguiente etapa del procedimiento del Gráfico
A es la conversión del esteroide
7\alpha-sustituido (II) en la cis-enodiona
correspondiente (III-cis), por un procedimiento oxidativo que
comprende (1) poner en contacto el esteroide
7\alpha-sustituido de fórmula (II) con un agente
seleccionado entre el grupo constituido por:
- \quad
- (a) un agente halogenante en presencia de agua y una base cuyo ácido conjugado tenga un pK_{a} > aproximadamente 8,
- \quad
- (b) un agente donador de oxígeno,
- \quad
- (c) oxidación electroquímica,
- \quad
- (d) una quinona en presencia de agua o
- \quad
- (e) oxidantes no quinona. Se prefiere que el agente sea un agente halogenante. Los agentes halogenantes útiles incluyen los seleccionados entre el grupo constituido por dibromodimetilhidantoína, diclorodimetilhidantoína, diyododimetil-hidantoína, N-clorosuccinamida, N-bromosuccinamida, N-yodosuccinamida, ácido tricloroisocianúrico, t-butilhipoclorito y 3-bromo-1-cloro-5,5-dimetilhidantoína; se prefiere que el agente halogenante sea dibromodimetilhidantoína. Cuando se usa un agente halogenante, la cantidad usada debe ser al menos un equivalente del agente halogenante; preferiblemente se usan de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,05 equivalentes del agente halogenante. Se prefiere más que la cantidad de agente halogenante sea de aproximadamente 1,01 equivalentes. La razón es que se requiere un equivalente para completar la reacción pero cualquier exceso necesitar inactivarse. Los agentes de inactivación adecuados incluyen bisulfito, isobutil vinil éter, 2-metilfurano y ácido hipofosforoso. Los agentes donadores de oxígeno útiles incluyen los seleccionados entre el grupo constituido por:
- \quad
- un perácido,
- \quad
- oxígeno singlete seguido de fosfito o tiourea,
- \quad
- oxígeno triplete,
- \quad
- peróxido de hidrógeno con una cetona seleccionada entre el grupo constituido por Q_{4}-CO-Q_{5} en la que Q_{4} y Q_{5} son iguales o diferentes y son:
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1 a 9 -Cl o -F, y en la que Q_{4} y Q_{5} se toman junto con el átomo de carbono unido para formar una cetona cíclica de 5 a 7 miembros y cetonas de la fórmula:
- \quad
- peróxido de hidrógeno junto con metiltrioxorenio, tricloroacetonitrilo/peróxido de hidrógeno, tricloroacetamida/peróxido de hidrógeno,
- \quad
- DDQ/agua,
- \quad
- p-cloranit/agua,
- \quad
- \varphi-C(CH_{3})_{2}-O-OH o un alquilhidroperóxido junto con un activador que contiene metal, en la que el alquilo es alquilo C_{4}-C_{10} y el activador que contiene metal se selecciona entre el grupo constituido por Ti(isopropóxido)_{4}, peroxotungstofosfato, VO(acetilacetonato)_{2} y MO hexacarbonilo. Se prefiere que el agente donador de oxígeno sea un perácido. Los perácidos útiles incluyen los seleccionados entre el grupo constituido por:
- \quad
- (a) ácido perbenzoico opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -Cl o -NO_{2},
- \quad
- (b) ácidos percarboxílicos de la fórmula C_{n2}(Q_{6})2_{n2+1}-CO_{3}H en la que n_{2} es de 1 a 4 y Q_{6} es -H, -Cl o -F,
- \quad
- (c) ácido perftálico y
- \quad
- (d) peroxiftalato de magnesio. Un exceso de agente donador de oxígeno presente también debe inactivarse como se hizo para los agentes halogenantes. Se requiere una base para neutralizar el ácido producido durante la transformación del esteroide 7\alpha-sustituido (II) en la cis-enodiona (III-cis). Las bases de uso incluyen las seleccionadas entre el grupo constituido por acetato, bicarbonato, carbonato, propionato, benzoato, fosfato dibásico y borato; se prefiere más que la base sea acetato. Por ejemplo, cuando el agente halogenante es dibromodimetilhidantoína, se produce ácido bromhídrico. Por lo tanto, se requiere un equivalente de base por equivalente de ácido producido. En la práctica, se usa un ligero exceso, aproximadamente 1,5 equivalentes. Los disolvente adecuados para esta reacción son los que son miscibles en agua y que disuelven tanto al esteroide 7\alpha-sustituido (II) como al agente halogenante o agente donador de oxígeno. Son disolventes preferidos acetona y THF. La reacción se realiza a temperatura ambiente, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25ºC. La reacción unas horas dependiendo de la reactividad del agente donador de oxígeno o agente halogenante. Cuando se forma, la cis-enodiona (III-cis) no tiene que aislarse ni purificarse, sin oque puede usarse en posteriores transformaciones "tal cual" o in situ. Se prefiere que la cis-enodiona (III-cis)sea ácido 17\alpha-hidroxi-7\alpha-(cis-1',4'-dioxopent-2'-en-1'-il)pregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico, \gamma-lactona. Otros oxidantes útiles para la transformación del esteroide 7\alpha-sustituido (II) en la cis-enodiona (III-cis) incluyen quinonas (indicadas en otra parte). El esteroide 7\alpha-sustituido (II) se pone en contacto con una cantidad estequiométrica de quinona y al menos una cantidad estequiométrica de agua en un disolvente orgánico miscible en agua. El contacto se realiza preferiblemente aproximadamente a temperatura ambiente. Además, la oxidación puede realizarse por electroquímica. La oxidación electroquímica se realiza poniendo en contacto el esteroide 7\alpha-sustituido (II) con una cantidad subestequiométrica de una quinona (preferiblemente DDQ) y al menos una cantidad estequiométrica de agua en una célula electroquímica usando técnica electroquímicas convencionales tales como las que se describen en el documento US 4.270.994. Finalmente, la oxidación puede realizarse con agentes no quinona que incluyen acetato mangánico, permanganato potásico, nitrato de amonio cérico, yodobenceno, diacetato de yodobenceno, bistrifluoroacetato de yodobenceno, ácido crómico ("reactivo de Jones") y tetraacetato de plomo. Estas reacciones se realizan típicamente en acetona acuosa como disolvente aproximadamente a la temperatura ambiente (20-25ºC), aunque pueden usarse muchos codisolventes orgánicos miscibles en agua en lugar de acetona. Otros agentes oxidantes que realizan esta transformación incluyen peróxido de hidrógeno o un hidroperóxido orgánico (indicado en otra parte) junto con un catalizador de metal, tal como metiltrioxorenio, acetato de paladio, tricloruro de rutenio o tetraóxido de rutenio. Estas reacciones pueden realizarse en cualquier disolvente en el que el esteroide 7\alpha-sustituido (II) sea soluble, tal como cloruro de metileno, acetona, etc. Las reacciones que implican catálisis de rutenio se realizan preferiblemente en acetonitrilo acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
En el procedimiento del Gráfico A, la
cis-enodiona (III-cis) puede transformarse en la
trans-enodiona correspondiente (III-trans) o puede
convertirse en el compuesto de peroxi (IV-OOH), el
compuesto de hidroxi (IV-OH), el compuesto de
biscarbonilo (V) o el ácido carboxílico (VI) o mezcla de los mismos.
Cuando se usa el término ácido carboxílico (VI), se refiere a e
incluye las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Éstas
incluirán las sales de sodio, potasio, litio, magnesio,
tetrabutilamonio y de ácido carboxílico con DBU,
tetrametilquanidina, trietilamina y otras. La identidad del catión
particular no es importante ya que eventualmente se pierde cuando
se forma n ácido que en último lugar se convierte en el éster
metílico (VIII) y la eplerenona (IX) que requiere un éster metílico
en la posición 7\alpha. Se prefiere convertir la
cis-enodiona (III-cis) en la trans-enodiona
correspondiente (III-trans) en lugar de convertir
la cis-enodiona (III-cis) en una mezcla de compuestos de peroxi (IV-OOH), hidroxi (IV-OH) y biscarbonilo (V).
la cis-enodiona (III-cis) en una mezcla de compuestos de peroxi (IV-OOH), hidroxi (IV-OH) y biscarbonilo (V).
Cuando la cis-enodiona (III-cis)
se transforma en la trans-enodiona correspondiente
(III-trans), la cis-enodiona
(III-cis) se pone en contacto con un catalizador de
isomerización que puede ser un agente químico que incluye:
- \quad
- (a) un ácido fuerte de pK_{a} < de aproximadamente 2;
- \quad
- (b) una amina terciaria cuyo ácido conjugado tenga un pK_{a} > de aproximadamente 8 y
- \quad
- (c) sal de una amina terciaria cuyo conjugado ácido tiene un pK_{a} > de aproximadamente 8,
- \quad
- (d) I_{2},
- \quad
- (e) (C_{1}-C_{4})_{3}P,
- \quad
- (f) \varphi_{3}P, o una gente físico tal como
- \quad
- (g) calentamiento a aproximadamente 80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere que el catalizador de isomerización
sea un ácido fuerte de pK_{a} < de aproximadamente 2. Cuando
el catalizador de isomerización es un ácido fuerte de pK_{a} <
de aproximadamente 2, los ácidos fuertes útiles de pK_{a} < de
aproximadamente 2 incluyen los seleccionados entre el grupo
constituido por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido nítrico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético, se
prefiere que el ácido fuerte de pK_{a} < de aproximadamente 2
sea ácido clorhídrico. Cuando el catalizador de isomerización es un
ácido fuerte de pK_{a} < de aproximadamente 2, se prefiere que
se use en forma anhidra o si se usa en forma de una mezcla acuosa,
que la reacción se realice en forma de un sistema bifásico
separándose la fase acuosa. Cuando el catalizador de isomerización
es una amina terciaria cuyo ácido conjugado tiene un pK_{a} >
de aproximadamente 8, las aminas terciarias útiles cuyo ácido
conjugado tiene un pK_{a} > de aproximadamente 8 incluyen las
seleccionadas entre el grupo constituido por (Q_{3})_{3}N
en la que Q_{3} es alquilo C_{1}-C_{3}, DBU,
DBN, DABCO, piridina, p-dimetilaminopiridina y
pirrolidinilpiridina. Cuando el catalizador de isomerización es una
sal de una amina terciaria cuyo ácido conjugado tiene un pK_{a}
> de aproximadamente 8, se prefiere que la sal de una amina
terciaria cuyo ácido conjugado tiene un pK_{a} > de
aproximadamente 8 sea clorhidrato de piridina. Independientemente
de qué agente químico se use, sólo se requiere una cantidad
catalítica. Por ejemplo, después de la formación de la
cis-enodiona (III-cis) es suficiente con añadir
cloroformo disponible en el mercado que contiene la impureza
habitual de ácido clorhídrico para realizar la transformación en la
trans-enodiona correspondiente (III-trans), véase el
Ejemplo 4, Parte 2. La isomerización de la cis-enodiona
(III-cis) dando la trans-enodiona correspondiente
(III-trans) puede realizarse a 20-25ºC
(temperatura ambiente). A temperatura ambiente, la reacción dura
normalmente unas horas. Es necesario controlar el transcurso de la
reacción por procedimientos convencionales tales como CL o TLC para
garantizar que no dura demasiado. Si la reacción dura demasiado, la
reacción reforma el esteroide 7\alpha-sustituido
(II) con un doble enlace \Delta^{6}. CUando la reacción se ha
completado hasta el punto deseado para terminar la reacción, la
reacción puede terminarse como se indica a continuación. Cuando el
catalizador de isomerización es un ácido o sal de una amina
terciaria cuyo ácido conjugado tiene un pK_{a} de > 8, la
reacción puede terminarse por lavado con agua. Si se usa un ácido
acuoso como catalizador de isomerización, es mejor separar las
fases y después lavar la fase no acuosa con agua. Si el catalizador
de isomerización es una amina terciaria cuyo ácido conjugado tiene
un pK_{a} de > 8, entonces la mezcla de reacción se lava con
ácido acuoso seguido de agua. La trans-enodiona
(III-trans) puede aislarse y purificarse, sin embargo, se
prefiere no aislarla y purificarla sino llevarla in situ.
En el procedimiento del Gráfico A, la siguiente
etapa es la conversión de la cis-enodiona (III-cis) o
la trans-enodiona (III-trans), o una mezcla de las
mismas, en el compuesto de hidroperoxi correspondiente
(IV-OOH), compuesto de hidroxi
(IV-OH), compuesto de biscarbonilo (V) y/o en el
ácido carboxílico (VI) o mezclas de los mismos. La
cis-enodiona (III-cis) o trans-enodiona
(III-trans), o una mezcla de las mismas, se transforma en el
compuesto de hidroxi correspondiente, compuesto de peroxi
(IV-OOH) o compuesto de biscarbonilo (V) o ácido
carboxílico (VI) poniendo en contacto la cis-enodiona
(III-cis) o trans-enodiona (III-trans) o una
mezcla de las mismas, con ozono en presencia de un alcohol de la
fórmula R_{7-2}-OH en la que
R_{7-2} es -H o alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o
dos -OH. Esto incluye agua, metanol, etanol, alcohol propílico,
alcohol isopropílico, etilenglicol, glicerol, etc. Se prefiere que
R_{7-2} sea -H, C_{1} o sea
iso-C_{3}; se prefiere más que
R_{7-2} sea una mezcla de -H, C_{1} e
iso-C_{3}. Esto significa que una mezcla de agua,
metanol e isopropanol es el
R_{7-2}-OH preferido. Los
materiales de partida esteroideos deben estar en solución usando un
disolvente que los disolverá a las temperaturas frías a las que se
prefiere realizar esta reacción. El disolvente preferido es cloruro
de metileno. Las temperaturas de reacción pueden ser tan bajas como
-100ºC hasta aproximadamente 40ºC. Se prefiere que la temperatura
sea de aproximadamente -78ºC a aproximadamente -20ºC; es prefiere
más que la temperatura sea de aproximadamente -50ºC. Cuanto menor
sea la temperatura, mayor será la selectividad; cuanto mayor sea la
temperatura, menor será la selectividad. Por lo tanto, la
temperatura real usada dependerá de los reactivos particulares
usados y del grado de selectividad deseado. Se permite realizar la
reacción hasta que material de partida se reduce a una pequeña
cantidad. El ozono debe interrumpirse cuando material de partida se
consume o el ozono destruirá el producto reaccionando con los
dobles enlaces \Delta^{4} y/o \Delta^{9(11)}, si
están presentes. El alcohol,
R_{7-2}-OH, se usa en un gran
exceso para purgar de manera eficaz el intermedio de óxido de
carbonilo producido. Además, la temperatura de reacción, el tiempo
la reacción permitido para la realización y la naturaleza del
alcohol particular, R_{7-2}-OH,
determinan la identidad del producto o si se produce más de un
producto, la proporción de productos. Si el alcohol,
R_{7-2}-OH, tiene un grupo
R_{7-2} impedido, entonces el producto será más
probablemente el compuesto de biscarbonilo (V), siendo todas las
otras cosas iguales. Análogamente, si el alcohol,
R_{7-2}-OH, no tiene un grupo
R_{7-2} impedido, tal como metilo, entonces el
producto será más probablemente el compuesto de hidroxi
(IV-OH), siendo todas las otras cosas iguales. El
producto preferido producido por el procedimiento de oxidación es el
ácido carboxílico (VI).
El compuesto de hidroperoxi
(IV-OOH) puede convertirse en el compuesto de
hidroxi correspondiente (IV-OH) poniendo en
contacto el compuesto de hidroperoxi (IV-OOH) con un
agente de hidroperoxidesoxigenación. Se prefiere usar un agente de
hidroperoxidesoxigenación moderado, uno que primero desoxigene y
segundo no se añada a la molécula esteroide. Los agentes de
hidroperoxidesoxigenación útiles incluyen los seleccionados entre el
grupo constituido por:
- \quad
- Q_{1}Q_{2}S en la que Q_{1} y Q_{2} son iguales o diferentes y son alquilo C_{1}-C_{4} o fenilo,
- \quad
- bisulfito,
- \quad
- sulfito,
- \quad
- tiosulfato,
- \quad
- tetrahidrotiofeno,
- \quad
- hidrosulfito,
- \quad
- tiourea,
- \quad
- butil vinil éter,
- \quad
- (alquil C_{1}-C_{4})_{3}fosfina,
- \quad
- trifenilfosfina y
- \quad
- tetrametiletileno. Se prefiere que el agente de hidroperoxidesoxigenación sea dimetilsulfóxido. Cuando el agente de hidroperoxidesoxigenación es bisulfito y sulfito, son cationes preferidos sodio y potasio. Se requiere un equivalente del agente de hidroperoxidesoxigenación, pero normalmente se usa más de un equivalente, tal como aproximadamente dos equivalentes, para garantizar que se reduce todo el compuesto de hidroperoxi (IV-OOH). La reacción se realiza a 20-25ºC y normalmente se completa en aproximadamente 1 hora. El compuesto de hidroxi (IV-OH) puede aislarse y purificarse si se deseas, sin embargo, es preferible hacerlo in situ sin aislarlo ni purificarlo. Se prefiere que el compuesto de hidroxi (IV) sea ácido 17\beta-hidroxi-7\alpha-(1'-oxo-2'-isopropoxi-2'-hidroxi-etil)pregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico, \gamma-lactona.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de hidroperoxi
(IV-OOH) puede transformarse en el ácido carboxílico
correspondiente (VI) poniendo en contacto el compuesto de
hidroperoxi (IV-OOH) con un agente de formación de
ácido carboxílico seleccionado entre el grupo constituido por:
- \quad
- (a) calor,
- \quad
- (b) una base cuyo ácido conjugado tiene un pK_{a} de aproximadamente 5 o más,
- \quad
- (c) un ácido que tiene un pK_{a} de menos de aproximadamente 3,
- \quad
- (d) un agente acilante. Cuando el agente de formación de ácido carboxílico es (a) calor, la mezcla de reacción debe calentarse al intervalo de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 120ºC; preferiblemente de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 90ºC. Cuando el agente de formación de ácido carboxílico es (b) una base cuyo ácido conjugado tiene un pK_{a} de aproximadamente 5 o más, las bases útiles incluyen bases inorgánicas seleccionadas entre el grupo constituido por hidróxido, bicarbonato y carbonato y bases orgánicas seleccionadas entre el grupo constituido por (Q_{3})_{3}N en la que Q_{3} es alquilo C_{1}-C_{3}, DBU, DBN, DABCO, piridina y p-dimetilaminopiridina. Se prefiere que la base sea bicarbonato. Es necesaria una base suficiente para neutralizar el ácido del esteroide producido y cualquier subproducto de ácido adicional. Cuando el agente de formación de ácido carboxílico es (c) un ácido que tiene un pK_{a} de menos de aproximadamente 3, los ácidos útiles incluyen los seleccionados entre el grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y ácidos orgánicos de la fórmula R_{ácido-1}-COOH en la que R_{ácido-1} es -H y alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con 1 a 3 -Cl y -F; se prefieren ácido fórmico y ácido trifluoroacético. Aunque son suficientes cantidades catalíticas de ácido, se prefieren varios equivalentes. Cuando el agente de formación de ácido carboxílico es (d) un agente acilante, los agentes acilantes útiles se seleccionan entre el grupo constituido por R_{ácido-2}-CO-O-CO-R_{ácido-2} en la que R_{ácido-2} es
- \quad
- -H,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con 1 a 3 -Cl y -F y
- \quad
- -\varphi. Se prefiere que el agente acilante sea anhídrido acético o anhídrido trifluoroacético. Se requiere un equivalente del agente acilante. Cuando se usa un agente acilante, se prefiere usarlo con un catalizador de acilación. Son catalizadores de acilación preferidos piridina y p-dimetilaminopiridina (DMAP). Con respecto a los disolventes, es importante realizar el procedimiento en condiciones de reacción homogéneas para evitar la descomposición del compuesto de hidroperoxi (IV-OOH). Esto significa usar condiciones de una fase. Por lo tanto, el disolvente de elección dependerá del agente de formación de ácido carboxílico usado. Si el agente de formación de ácido carboxílico requiere agua para disolver el reactivo, tal como cuando el agente de formación de ácido carboxílico es bicarbonato, entonces se requiere un disolvente orgánico miscible en agua tal como acetona, metanol, DMF o isopropanol. Si el agente de formación de ácido carboxílico es piridina, entonces el disolvente orgánico puede ser un disolvente orgánico inmiscible en agua tal como acetonitrilo, cloruro de metileno o acetato de etilo. Por lo tanto, la selección del disolvente depende de la naturaleza del agente de formación de ácido carboxílico usado como se conoce por los especialista en la técnica. Con la excepción del agente de formación de ácido carboxílico (a) calor, todos los demás agentes de formación de ácidos (b), (c) y (d) pueden hacerse reaccionar a 20-25ºC. La reacción es bastante rápida y normalmente se completa en menos de una hora.
\vskip1.000000\baselineskip
Tanto el compuesto de hidroxi
(IV-OH) como el compuesto de biscarbonilo (V) se
convierten en el ácido carboxílico correspondiente (VI) de la misma
manera. El procedimiento implica poner en contacto el compuesto de
hidroxi (IV-OH) o el compuesto de biscarbonilo (V),
o una mezcla de los mismos, con un agente de escisión oxidativa. Los
agentes de escisión oxidativa útiles se seleccionan entre el grupo
constituido por:
- \quad
- (1) peróxido de hidrógeno con un agente de formación de ácido carboxílico seleccionado entre el grupo constituido por:
- \quad
- (a) calor,
- \quad
- (b) una base cuyo ácido conjugado tiene un pK_{a} de aproximadamente 5 o más,
- \quad
- (c) un ácido que tiene un pK_{a} de menos de aproximadamente 3,
- \quad
- (d) un agente acilante y un catalizador de acilación;
- \quad
- (2) KHSO_{5};
- \quad
- (3) peróxido de hidrógeno con una cetona seleccionada entre el grupo constituido por Q_{4}-CO-Q_{5} en la que Q_{4} y Q_{5} son iguales o diferentes y son:
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1 a 9 -Cl o -F,
- \quad
- en la que Q_{4} y Q_{5} se toman junto con el átomo de carbono unido para formar una cetona cíclica de 5 a 7 miembros, y cetonas de la fórmula:
- \quad
- (4) peróxido de hidrógeno junto con metiltrioxorenio,
- \quad
- (5) \varphi-C(CH_{3})_{2}-O-OH o un alquilhidroperóxido junto con un activador que contiene metal, en la que el alquilo es alquilo C_{4}-C_{10} y el activador que contiene metal se selecciona entre el grupo constituido por Ti(isopropóxido)_{4}, peroxotungstofosfato, VO(acetilacetonato)_{2} y Mo hexacarbonilo;
- \quad
- (6) perácidos seleccionados entre el grupo constituido por
- \quad
- (a) ácido perbenzoico opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -Cl o -NO_{2},
- \quad
- (b) ácidos percarboxílicos de la fórmula C_{n2}(Q_{6})2_{n2+1}-CO_{3}H en la que n_{2} es de 1 a 4 y Q_{6} es -H, -Cl o -F,
- \quad
- (c) ácido perftálico,
- \quad
- (d) peroxiftalato de magnesio. Se prefiere que el agente de escisión oxidativa sea peróxido de hidrógeno con un agente formador de ácido carboxílico. Cuando los agentes formadores de ácido carboxílico son (a) calor, (b) una base cuyo ácido conjugado tiene un pK_{a} de aproximadamente 5 o más, (c) un ácido que tiene un pK_{a} de menos de aproximadamente 3 o (d) un agente acilante y un catalizador de acilación, éstos deben usarse de la misma manera que se ha discutido anteriormente para la transformación del compuesto de hidroperoxi (TV-OOH) en el ácido carboxílico correspondiente (VI). Como se ha indicado anteriormente, se requiere un equivalente del agente de escisión oxidativa. Normalmente se usan dos equivalentes y la reacción se controla para que cuando la reacción esté casi completa ésta se interrumpa, o se inactive, y se trate antes de que el agente de escisión oxidativa ataque a los dobles enlaces \Delta^{4}- y/o \Delta^{9(11)}-esteroideos. Se prefieren peróxido y bicarbonato de hidrógeno como agente de escisión oxidativa. Con respecto a los disolventes, es importante realizar el procedimiento en de reacción condiciones homogéneas, lo que significa condiciones de una fase. Por lo tanto, el disolvente de elección dependerá del agente de escisión oxidativa usado. Si el agente de formación de ácido carboxílico requiere agua para disolver el reactivo tal como cuando el agente de formación de ácido carboxílico es bicarbonato, entonces se requiere un disolvente orgánico miscible en agua tal como acetona, DMF, metanol o isopropanol. Si el agente de formación de ácido carboxílico es piridina, entonces el disolvente orgánico puede ser un disolvente orgánico inmiscible en agua tal como acetonitrilo, cloruro de metileno o acetato de etilo. Por lo tanto, la selección del disolvente depende de la naturaleza del agente de formación de ácido carboxílico usado como se conoce por los especialista en la técnica. Con la excepción del agente de formación de ácido carboxílico (a) calor, todos los demás agentes formadores de ácidos (b), (c) y (d) pueden hacerse reaccionar a 20-25ºC. La reacción es bastante rápida y normalmente se completa en menos de una hora. Si la mezcla de reacción contiene algún compuesto de hidroperoxi (IV-OOH), entonces es útil tratar primero la mezcla de reacción con un agente de hidroperoxidesoxigenación. Se prefiere que el agente de hidroperoxidesoxigenación sea sulfuro de dimetilo.
Hay varios procedimientos para transformar un
ácido carboxílico (VI) en la 5,7-lactona
correspondiente (VII), en la que los anillos C y D del ácido
carboxílico de partida (VI) y el producto
5,7-lactona son los mismos. Los procedimientos
difieren dependiendo de la naturaleza de los anillos esteroideos A/B
del ácido carboxílico de partida (VI). Usan reactivos diferentes y
producen las 5,7-lactonas (VII) con diferentes
anillos A/B esteroideos. Uno de estos procedimientos produce una
5,7-lactona de fórmula (VII)
en la
que
- \quad
- (Va) R_{2} es -H:-H; R_{3} es = O; R_{4} es -H:-H;
- \quad
- (Vb) R_{2} es -H:-H; R_{3} es R_{3a}:R_{3b} en la que R_{3a} y R_{3b} son -OH y R_{4} es -H:-H;
en la que R_{9}, R_{11} y
R_{11} son como se han definido anteriormente, que
comprende:
(1) poner en contacto un ácido carboxílico de
fórmula (VI)
en la
que
- \quad
- (I) R_{3} es = O; R_{4} es R_{4-1}:R_{4-2} cuando uno de R_{4-1} y R_{4-2} es -H y el otro de R_{4-1} y R_{4-2} se toma junto con R_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos; R_{6} es -H:-H;
- \quad
- (III) R_{3} es \alpha-R_{3-5}:\beta-R_{3-6} en la que R_{3-5} es -O-R_{31} y R_{3-6} es -O-R_{32} en la que R_{31} y R_{32} son iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{3} y
- \quad
- R_{31} y R_{32} se toman con el -O-C-O- al que están unidos para formar un cetal cíclico de 5 ó 6 átomos de la fórmula
-(CH_{2})-(CR_{33}R_{34})_{n1}-(CH_{2})-
- \quad
- en la que n_{1} es 0 ó 1;
- \quad
- en la que R_{33} y R_{34} son iguales o diferentes y son -H y alquilo C_{1}-C_{3}; R_{4} es -H:-H; R_{6} es R_{6-5}:R_{6-6} cuando uno de R_{6-5} y R_{6-6} se toma junto con R_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos y el otro de R_{6-5} y R_{6-6} es -H;
- \quad
- (N) R_{3} es \alpha-R_{3-7}:\beta-R_{3-8} en la que R_{3-7} es -O-R_{31} y R_{3-8} es -O-R_{32} en la que R_{31} y R_{32} son como se han definido anteriormente; R_{4} es R_{4-7}:R_{4-8} cuando uno de R_{4-7} y R_{4-8} se toma junto con R_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos y el otro de R_{4-7} y R_{4-8} es -H; R_{6} es -H:-H;
en la que R_{9}, R_{11} y R_{17} son como
se han definido anteriormente; con un medio de reacción que tiene
un pH de menos de aproximadamente 5. La conversión del ácido
carboxílico (VI) en la 5,7-lactona correspondiente
(VII) es una reacción de equilibrio. Cuanto menor sea el pH usado
para el medio de reacción mayores serán los cambios de equilibrio
hacia la 5,7-lactona (VII), por lo que se desea
mantener el pH por debajo de 5 y preferiblemente en el intervalo de
1 a 5. Se prefiere realizar la reacción en condiciones anhidras; en
condiciones anhidras se prefiere que el ácido sea un ácido fuerte
de pK_{a} menor de aproximadamente 2. Los ácidos fuertes útiles
incluyen los seleccionados entre el grupo constituido por
fluorosulfónico, clorosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, metanosulfónico,
trifluorometanosulfónico, trifluoroacético, tricloroacético,
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico; se prefiere que el
ácido sea ácido bencenosulfónico, p-toluenosulfónico o
metanosulfónico. Como alternativa, el procedimiento puede realizarse
usando ácido acuoso como catalizador. En estas condiciones, se
prefiere realizar el procedimiento en un sistema bifásico. La
cantidad de ácido usado no es muy importante y puede estar presente
en una cantidad de aproximadamente catalítica a exceso. También
pueden emplearse bases para catalizar la reacción del ácido
carboxílico (VI) dando la 5,7-lactona
correspondiente (VII) siempre que se usen en una cantidad
catalítica. Las bases útiles incluyen las seleccionadas entre el
grupo constituido por hidróxido, bicarbonato, carbonato, DBU, DBN,
DABCO, piridina, p-dimetilaminopiridina, Q_{7-}COO^{-}
en la que Q_{7} es -H, alquilo C_{1}-C_{3} o
-\varphi, (Q_{3})_{3}N en la que Q_{3} es alquilo
C_{1}-C_{3}; se prefieren hidróxido,
bicarbonato, carbonato, trietilamina o piridina. Los disolventes
para la transformación del ácido carboxílico (VI) en la
5,7-lactona correspondiente (VII) son eficaces para
conseguir el equilibrio de la reacción. Se prefiere usar un
disolvente en el que el ácido carboxílico de partida (VI) sea
soluble y en le que la 5,7-lactona (VII) no sea
soluble. De esta manera, la 5,7-lactona (VII)
precipita según se forma empujando el equilibrio hacia la
5,7-lactona deseada (VII). Un disolvente preferido
es acetona. Esta reacción se realiza de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 25ºC y se completa en unas horas. Dependiendo del
pH del medio de reacción y del disolvente usado, se obtienen
proporciones de <95/5 de ácido carboxílico
(VI)/5,7-lactona (VII). Como esta etapa del
procedimiento es una reacción de equilibrio, el pH del medio de
reacción ayuda a controlar la posición final del equilibrio como se
conoce por los especialista en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Un segundo procedimiento para producir una
5,7-lactona de fórmula (VII)
en la
que
- \quad
- (Va) R_{2} es -H:-H, R_{3} es =O y R_{4} es -H:-H; en la que R_{9}, R_{11} y R_{17} son como se han definido anteriormente, comprende:
- \quad
- (1) poner en contacto un ácido carboxílico de fórmula (VI)
en la
que
- \quad
- (I) R_{3} es = O; R_{4} es R_{4-1}:R_{4-2} cuando uno de R_{4-1} y R_{4-2} es -H y el otro de R_{4-1} y R_{4-2} se toma junto con R_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos; R_{6} es -H:-H; en la que R_{9}, R_{11} y R_{17} son como se han definido anteriormente; en condiciones anhidras con un medio de reacción anhidro de pH menor de aproximadamente 5. Se prefiere que el medio de reacción contenga un ácido que tiene un pK_{a} < de aproximadamente 4. Los ácidos útiles que tienen un pK_{a} < de aproximadamente 4 incluyen los seleccionados entre el grupo constituido por fluorosulfónico, clorosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, trifluoroacético, tricloroacético, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico. Se prefiere que el ácido sea bencenosulfónico, p-toluenosulfónico o metanosulfónico. También se prefiere que el ácido carboxílico (VI) se haga reaccionar con el ácido en un sistema bifásico. El procedimiento también incluye hacer reaccionar el ácido carboxílico (VI) con una cantidad catalítica de base. Las bases útiles incluyen las seleccionadas entre el grupo constituido por hidróxido, bicarbonato, carbonato, DBU, DBN, DABCO, piridina, p-dimetliaminopiridina, Q_{7-}COO^{-} en la que Q_{7} es -H, alquilo C_{1}-C_{3} o -\varphi, (Q_{3})_{3}N en la que Q_{3} es alquilo C_{1}-C_{3}.
\newpage
Un tercer proceso para producir una
5,7-lactona de fórmula (VII)
en la
que
- \quad
- (Vc) R_{2} es -H:-H, R_{3} es -O-R_{3a}:-O-R_{3b} en la que R_{3a} y R_{3b} son iguales y son alquilo C_{1}-C_{3} o en la que R_{3a} y R_{3b} se toman junto con el -O-C-O- unido para formar un cetal cíclico de 5 ó 6 átomos de la fórmula
-(CH_{2})-(CR_{33}R_{34})_{n1}-(CH_{2})-
- \quad
- en la que n_{1} es 0 ó 1; en la que R_{33} y R_{34} son iguales o diferentes y son -H y alquilo C_{1}-C_{3}, y R_{4} es -H:-H;
- \quad
- (VI) R_{2} es -H:-H; R_{3} es R_{3c}:R_{3d} y R_{4} es R_{4c}:R_{4d} cuando uno de R_{3c} y R_{3d} se toman con uno de R_{4c} o R_{4d} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos y el otro de R_{3c} y R_{3d} es CH_{3}-O- o C_{2}H_{5}-O-; y el otro de R_{4c} y R_{4d} es -H; o
- \quad
- (VII) R_{2} es R_{2e}:R_{2f} y R_{3} es R_{3e}:R_{3f} cuando uno de R_{2e} y R_{2f} se toma con uno de R_{3e} o R_{3f} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos y el otro de R_{2e} y R_{2f} es -H, y el otro de R_{3e} y R_{3f} es CH_{3}-O- o C_{2}H_{5}-O-; o mezclas de los mismos;
en la que R_{9}, R_{11} y
R_{17} son como se han definido anteriormente,
comprende:
- \quad
- (1) poner en contacto un ácido carboxílico de fórmula (VI)
en la
que
- \quad
- (III) R_{3} es \alpha-R_{3-5}:\beta-R_{3-6} en la que R_{3-5} es -O-R_{31} y R_{3-6} es -O-R_{32} en la que R_{31} y R_{32} son iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo constituido por
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{3} y
- \quad
- R_{31} y R_{32} se toman con el -O-C-O- al que están unidos para formar un cetal cíclico de 5 ó 6 átomos de la fórmula
-(CH_{2})-(CR_{33}R_{34})_{n1}-(CH_{2})-
- \quad
- en la que n_{1} es 0 ó 1;
- \quad
- en la que R_{33} y R_{34} son iguales o diferentes y son -H y alquilo C_{1}-C_{3}; R_{4} es -H:-H; R_{6} es R_{6-5}:R_{6-6} cuando uno de R_{6-5} y R_{6-6} se toma junto con R_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos y el otro de R_{6-5} y R_{6-6} es -H;
- \quad
- (IV) R_{3} es \alpha-R_{3-7}:\beta-R_{3-8} en la que R_{3-7} es -O-R_{31} y R_{3-8} es -O-R_{32} en la que R_{31} y R_{32} son como se han definido anteriormente; R_{4} es R_{4-7}:R_{4-8} cuando uno de R_{4-7} y R_{4-8} se toma junto con R_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos y el otro de R_{4-7} y R_{4-8} es -H; R_{6} es -H:-H;
- \quad
- en la que R_{9}, R_{11} y R_{17} son como se han definido anteriormente; con al menos una cantidad catalítica de ácido. Se prefiere que el ácido tenga un pK_{a} < de aproximadamente 4 y es como se ha discutido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye un procedimiento
para la preparación de un éster metílico de fórmula
en la
que
- \quad
- (I) R_{3} es = O; R_{4} es R_{4-1}:R_{4-2} cuando uno de R_{4-1} y R_{4-2} es -H y el otro de R_{4-1} y R_{4-2} se toma junto con R_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos; R_{6} es -H:-H;
- \quad
- en la que R_{9}, R_{11} y R_{17} son como se han definido anteriormente, que comprende:
- \quad
- (1) poner en contacto una 5,7-lactona de la fórmula (VIII)
- \quad
- en la que R_{4} es -H:-H y en la que R_{3}, R_{9}, R_{11} y R_{17} se han definido anteriormente, con una base, y
- \quad
- (2) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (1) con un agente de metilación. La base necesita ser lo suficientemente fuerte para abrir la 5,7-lactona (VII) pero del tipo que no reaccionará con el agente de metilación, un nucleófilo débil. Las bases útiles incluyen las seleccionadas entre el grupo constituido por bicarbonato, carbonato, hidróxido y R_{base}O^{-} en la que R_{base} es alquilo C_{1}-C_{4}. Se prefiere que la base sea bicarbonato. La cantidad de base requerida es de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,5 equivalentes. Los agentes de metilación útiles incluyen los seleccionados entre el grupo constituido por sulfato de dimetilo, yoduro de metilo, bromuro de metilo, fosfato de trimetilo, carbonato de dimetilo y cloroformiato de metilo; se prefiere sulfato de dimetilo. La cantidad de agente de metilación usado debe ser igual que el número de equivalentes de base usados o un muy ligero exceso sobre él. El procedimiento preferido del procedimiento es hacerlo reaccionar de una manera secuencial en una reacción en dos etapas con una base primero y después el agente de metilación. Si la reacción se realiza entera en una etapa, la base reacciona con el reactivo de metilación con la necesidad de más cantidad de base y más cantidad de agente de metilación. La manera más eficaz es hacer reaccionar primero la 5,7-lactona (VII) con al menos un equivalente de base, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,5 equivalentes y después hacer reaccionar la sal del ácido carboxilato (VI) que se forma con el agente de metilación. El disolvente usado dependerá de la naturaleza de la base usada. Si es soluble en agua, tal como bicarbonato o hidróxido, entonces se prefiere una mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible en agua. Estos disolventes orgánicos miscibles en agua incluyen metanol, etanol, isopropanol, acetona, THF y DMF. Si la base es soluble en agua y el disolvente es una mezcla de agua y un disolvente inmiscible en agua, entonces se usa un catalizador de transferencia de fase, tal como bisulfato de tetrabutilamonio o cloruro de tributilmetilamonio. Si la base es soluble en un disolvente orgánico inmiscible en agua, uno que también disolverá la 5,7-lactona (VII), entonces es adecuado un disolvente orgánico inmiscible en agua. La temperatura de reacción depende de la reactividad del agente de metilación. Si se usa un agente tal como carbonato de dimetilo, la reacción procederá lentamente y puede ser necesario calentamiento hasta aproximadamente 150ºC. Por otro lado, si se usa un agente más reactivo, tal como sulfato de dimetilo, la reacción se realiza en aproximadamente 1 hora a 40ºC. Aunque en teoría debería ser suficiente un equivalente de base y un equivalente de agente de metilación, en la práctica se es necesario más de un equivalente para las condiciones de reacción óptimas.
\vskip1.000000\baselineskip
La 5,7-lactona (VII) puede
transformarse en el (sal del) ácido carboxílico correspondiente (VI)
poniendo en contacto la 5,7-lactona de fórmula
(VII), con un medio de reacción que tiene un pH >7. La reacción
es similar a la transformación de la 5,7-lactona
(VII) en el éster metílico (VIII) con la excepción de que no se usa
agente de metilación. Ya que sólo se usa base, el producto producido
es la sal del ácido carboxílico (VI). Además, como no está presente
agente de metilación, la cantidad de base usada no es crítica. Si se
desea la forma de ácido del ácido carboxílico (VI), la forma de sal
puede acidificarse para producir la forma de ácido correspondiente
del ácido carboxílico (VI) como se conoce por los especialista en la
técnica.
Hay numerosas rutas alternativas que usan la
presente invención como se ha indicado en el Gráfico A como se
explicará a continuación y se conoce por los especialista en la
técnica. Por ejemplo, el anillo A esteroideo puede protegerse, como
compuesto (I-P), véase el Gráfico B y la explicación
que se muestra a continuación, durante la transformación de (I) en
(II) o usarse en la forma no protegida (I). Además, los anillos C y
D pueden tener una diversidad de funcionalidades durante las
diversas etapas del procedimiento. La funcionalidad del anillo C
incluye, por ejemplo, 9\alpha-hidroxi,
9\alpha-O-(GRUPO PROTECTOR DE HIDROXI),
9\alpha-F, 11-ceto,
11-saturado, 11\alpha-hidroxi,
11\alpha-O-(GRUPO PROTECTOR DE HIDROXI),
11\beta-hidroxi,
11\beta-O-(GRUPO PROTECTOR DE HIDROXI),
\Delta^{9(11)}-y
9\alpha,11\alpha-epoxi. La funcionalidad del
anillo D incluye, por ejemplo, 17-ceto,
17\beta-hidroxi,
17\alpha-etinil-17\beta-hidroxi,
17\alpha-ciano-17\beta-hidroxi,
17\alpha-C=C-CH_{2}-O-(-H
o silil sustituido)-17\beta-OH,
17\alpha-C=C-CH_{2}-O-(GRUPO
PROTECTOR DE HIDROXI) -17\beta-OH,
17\alpha-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH-17\beta-OH,
17\alpha-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-(GRUPO
PROTECTOR DE HIDROXI)-17\beta-OH,
17\alpha-hidroxi-17\beta-CO-CH_{3},
17\beta-CO-CH_{2}-OH,
17\beta-CO-CH_{2}-O-CO-(CH_{2})_{0}-_{3}-CH_{3};
17\beta-O-CH_{2}-17\alpha
dando como resultado un epóxido de tres miembros,
\gamma-lactona y
-O-CH(OR_{17-9})-CH_{2}CH_{2}''''''
en la que el enlace del oxígeno (-O) es uno de los cuatro enlaces
de C-17 en la configuración \beta y el enlace del
grupo metileno (CH_{2}\cdot\cdot\cdot\cdot\cdot) es otro
de los cuatro enlaces de C-17 en la configuración
\alpha- para formar un heterociclo de 5 miembros que contiene un
átomo de oxígeno, en la que R_{17-9} es -H o
alquilo C_{1}-C_{3}. Sin embargo, la
funcionalidad del anillo D para los compuestos de los
procedimientos de las reivindicaciones 539, 548 y 556 no incluyen
R_{17-2} siendo hidroxilo. Los GRUPOS PROTECTORES
DE HIDROXI son bien conocidos por los especialista en la técnica.
Los mismos GRUPOS PROTECTOR DE HIDROXI son operables en
C-9, C-11 y C-17 y
se seleccionan entre el grupo constituido por:
-Si(-CH_{3})_{3},
-Si(-CH_{2}-CH_{3})_{3},
-CO-CH_{3}, -CO-H y
-SiH(CH_{3})_{2}.
En algún punto el anillo A, si ya no se requiere
la funcionalidad de
\Delta^{4}-3-ceto, debe
transformarse en la funcionalidad
\Delta^{4}-3-ceto. Análogamente,
con el anillo C, si ya no se requiere la funcionalidad de
9\alpha,11\alpha-epóxido, debe transformarse en
el 9\alpha,11\alpha-epóxido. Análogamente, si el
anillo D ya no es la \gamma-lactona requerida,
debe transformarse en la \gamma-lactona. Sin
embargo, estas transformaciones pueden realizarse antes, durante o
después de varios otros procedimientos y/o etapas del Gráfico A. Se
prefiere comenzar con el anillo A con funcionalidad de
\Delta^{4}-3-ceto, el anillo C
con funcionalidad de \Delta^{9(11)} y el anillo D como
la \gamma-lactona. Con respecto al anillo C, se
prefiere mantener la funcionalidad de \Delta^{9(11)} a
lo largo del procedimiento de la invención hasta que el grupo
-CO-O-CH_{3} esté completamente
sintetizado en la posición 7\alpha y des transformar la
funcionalidad de \Delta^{9(11)} en el
9\alpha,11\alpha-epóxido correspondiente. Con
respecto al anillo C, puede comenzarse con una funcionalidad de
11-ceto y en el mismo punto del procedimiento
reducirla dando la funcionalidad de
11\alpha-hidroxi y después en algún momento
posterior deshidratar la funcionalidad de
11\alpha-hidroxi dando la funcionalidad de
\Delta^{9(11)}-olefina correspondiente
por el procedimiento de los Ejemplos 18-20 usando
PCl_{5} o por el procedimiento del Ejemplo 31 usando la
N-(1,1,2,2,3,3,3)-hexafluoropropildietil-amina
que se conoce como reactivo de Ishikawa. A continuación hay una
discusión minuciosa de cómo puede realizarse la deshidratación de
un 11\alpha-hidroxi esteroide usando el reactivo
de Ishikawa para producir la
\Delta^{9(11)}-olefina correspondiente.
Si la deshidratación de 11\alpha-hidroxi dando la
\Delta^{9(11)}-olefina correspondiente
se realiza con un sustituyente
5'-metil-2'-furilo
en C-7\alpha, con un compuesto de fórmula (II),
parece preferirse PCl_{5}, pero si la deshidratación se realiza
sobre el éster metílico (VII), entonces se prefiere el reactivo de
Ishikawa. Después, la
\Delta^{9(11)}-olefina se convierte en la
funcionalidad de 9\alpha,11\alpha-epóxido por
medios bien conocidos por los especialista en la técnica.
Análogamente, con respecto al anillo D, no es necesario comenzar
con la \gamma-lactona del material de partida
\Delta^{4,6}-3-ceto esteroide o
cetal del mismo (I). Puede comenzarse con el
17-ceto o 17\beta-hidroxi, etc y
después en un punto deseado convertir la funcionalidad 17 del
anillo D de en la \gamma-lactona deseada. El
procedimiento preferido que incluye la funcionalidad con la que se
desea comenzar, y en la que se realizan las conversiones, se indica
en el Gráfico E. En breve, se desea comenzar con la misma
funcionalidad que se desea en el producto final para el anillo A y
los anillos D. Se prefiere comenzar con el anillo C que tiene la
funcionalidad de \Delta^{9(11)}-olefina
que se transforma en la funcionalidad de
9\alpha,11\alpha-epóxido deseada Después de que
el sustituyente 7\alpha se finalice en forma de
-CO-O-CH_{3}. Sin embargo, como se
ha explicado anteriormente y se conoce por los especialista en la
técnica, existen numerosas rutas alternativas para preparar la
eplerenona por el procedimiento del Gráfico A partiendo con
diferentes funcionalidades de los anillos A, C y D.
El Gráfico B describe un procedimiento para
producir el \Delta^{4,6}-cetal esteroide
(I-P), a partir de los
\Delta^{3,5}-3-alquil enol
éteres correspondientes que están fácilmente disponibles a partir de
los \Delta^{4}-3-ceto
esteroides correspondientes por procedimientos conocidos por los
especialista en la técnica. Se prefiere usar el
\Delta^{4,6}-3-ceto esteroide no
protegido (I) como material de partida en el procedimiento del
Gráfico A. Sin embargo, también pueden usarse
\Delta^{4,6}-3-cetales
esteroidales (I-P) como material de partida del
procedimiento del Gráfico A. En el procedimiento del Gráfico B, el
\Delta^{4,6}-3-cetal esteroide
(I-P)
en el que R_{31} y
R_{32}
- \quad
- (1) son iguales o diferentes y son alquilo C_{1}-C_{3}, y
- \quad
- (2) se toman con el -O-C-O- unidos para formar un cetal cíclico de 5 ó 6 átomos de la fórmula
-(CH_{2})-(CR_{33}R_{34})_{n1}-(CH_{2})-
- \quad
- en la que n_{1} es 0 ó 1;
- \quad
- en la que R_{33} y R_{34} son iguales o diferentes y son
- \quad
- -H,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{3},
- \quad
- se produce a partir del \Delta^{3,5}-3-alquil enol éter correspondiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}
es
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{3},
- \quad
- CH_{3}-CO-,
- \quad
- \Phi-CO- o
- \quad
- R_{si-1}R_{si-2}R_{si-3}Si- en la que R_{si-1}, R_{si-2} y R_{si-3} son iguales o diferentes y son alquilo C_{1}-C_{4}; poniendo en contacto el \Delta^{3,5}-3-alquil enol éter (Alquil enol éter) con un abstractor de hidruro y un alcohol seleccionado entre el grupo constituido por alcoholes de la fórmula:
- \quad
- (a) R_{31}-OH, en la que R_{31} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- (b) R_{32}-OH, en la que R_{32} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- (c) HO-(CH_{2})-(CR_{33}R_{34})_{n1}(CH_{2})-OH en la que n_{1}, R_{33} y R_{34} son como se han definido anteriormente,
- \quad
- (d) HO-CH_{2}-CH_{2}-OH, (1) poniendo en contacto el \Delta^{3,5}-3-enol éter (3-alquil enol éter). Los abstractores de hidruro útiles incluyen los seleccionados entre el grupo constituido por
- \quad
- DDQ,
- \quad
- p-cloranilo,
- \quad
- o-cloranilo,
- \quad
- Mn^{+3}, Mn^{+7}, Pb^{+4}, Pd^{+2}, Ru^{+8}, Cr^{+6},
- \quad
- ácido o-yodoxibenzoico,
- \quad
- complejo de ácido o-yodoxibenzoico con DMSO,
- \quad
- complejo de ácido o-yodoxibenzoico con
- \quad
- N-óxido de 4-metoxipiridina,
- \quad
- N-óxido de N-metilmorfolina,
- \quad
- N-óxido de trimetilamina,
- \quad
- ácido yódico (HIO_{3}),
- \quad
- pentaóxido de yodo (I_{2}O_{5}),
\newpage
- \quad
- nitrato de amonio cérico,
- \quad
- yodobenceno,
- \quad
- bistrifluoroacetato de yodobenceno,
- \quad
- diacetato de yodobenceno,
- \quad
- fluoroborato de tritilo, y por oxidación electroquímica con una cantidad catalítica de un abstractor de hidruro. Se prefiere que el abstractor de hidruro seas p-cloranilo o DDQ, más preferiblemente DDQ. Se requiere un equivalente del abstractor de hidruro; más cantidad no es perjudicial, pero si excesiva. Se prefiere que el alcohol sea neo-pentilglicol también conocido como dimetilpropilenoglicol o 2,2-dimetil-1,3-propanodiol. El disolvente necesita disolver al material de partida 3-alquil enol éter (3-alquil enol éter). Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, acetonitrilo, THF y similares. La reacción puede realizarse en el intervalo de temperaturas de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 40ºC y preferiblemente es de aproximadamente -15ºC. La reacción es muy rápida y se completa en unos minutos a -15ºC. El procedimiento entero se realiza preferiblemente en condiciones esencialmente anhidras. El término "abstractor de hidruro" como se usa en este documento significa que el reactivo realiza la retirada neta de uno de los átomos de hidrógeno en C-7 del 3-dienol éter, y no implica ningún mecanismo por el que se produce esta retirada. Se prefiere que el \Delta^{4,6}-cetal (I-P) se seleccione entre el grupo constituido por
- \quad
- ácido 17\beta-hidroxipregna-4,6,9(11)-trien-3-ona-21-carboxílico, \gamma-lactona, 3-(2',2'-dimetil-1',3'-propanodiil cetal) cíclico,
- \quad
- ácido 17\beta-hidroxipregna-4,6,9(11)-trien-3-ona-21-carboxílico, \gamma-lactona, 3-etanodiil cetal cíclico.
\vskip1.000000\baselineskip
El Gráfico C describe que el esteroide
7\alpha-sustituido (II) también puede
transformarse en la cis-oxienodiona correspondiente
(X-cis) (1) poniendo en contacto el esteroide
7\alpha-sustituido (II) con ozono en presencia de
un alcohol C_{1}-C_{4} y (2) poniendo en
contacto una mezcla de la etapa (1) con un agente de
hidroperoxidesoxigenación. Las preferencias para
R_{7-1}, X_{1} R_{b}, R_{c}, R_{d} y los
otros sustituyentes variables son como se han indicado
anteriormente como se ha establecido previamente. El esteroide
7\alpha-sustituido (II) se disuelve en un alcohol
C_{1}-C_{4} adecuado, o mezcla de los mismos. Se
prefiere que el alcohol C_{1}-C_{4} sean
alcoholes C_{1} y C_{3}; se prefiere más que el alcohol sea un
alcohol C_{1}. También pueden usarse, si es necesario,
codisolventes tales como cloruro de metileno. La naturaleza del
disolvente/codisolvente no es crítica siempre que disuelva a los
reactivos a la temperatura fría a la que se realiza el
procedimiento. La naturaleza del alcohol no es crítica ya que se
suelta finalmente de la molécula esteroide. Las temperaturas de
reacción pueden ser de tan bajas como aproximadamente -100ºC hasta
aproximadamente 40ºC. Se prefiere que la temperatura sea de
aproximadamente -78ºC a aproximadamente -20ºC; se prefiere más que
la temperatura sea de aproximadamente -50ºC. Se pasa ozono por la
mezcla de reacción como se conoce por los especialistas en la
técnica hasta que se completa el procedimiento de la etapa (1). El
transcurso de la reacción se controla como se conoce por los
especialistas en la técnica. Cuando se completa la reacción de la
etapa (1), la mezcla de reacción de la etapa (1) se pone en
contacto con un agente de hidroperoxidesoxigenación. Se prefiere que
el agente de hidroperoxidesoxigenación sea trimetilfosfito. Se
aprecia que para otros procedimientos de esta invención el agente
de hidroperoxidesoxigenación preferido era sulfuro de dimetilo, pero
aquí el agente preferido es trimetilfosfito. Después, la mezcla de
reacción se deja calentar lentamente a 20-25ºC. La
reacción procederá rápidamente cuando alcance la temperatura
correcta para el esteroide 7\alpha-sustituido
particular (II). El producto de cis-oxienodiona
(X-cis) puede usarse sin aislamiento ni purificación,
si se desea.
si se desea.
El Gráfico C describe además que la
cis-oxienodiona (X-cis) puede transformarse en la
trans-oxienodiona correspondiente (X-trans). El
procedimiento se realiza de la misma manera y por la misma ruta que
la cis-enodiona (III-cis) del Gráfico A se transformó
en la trans-enodiona correspondiente (III-trans).
La cis-oxienodiona (X-cis) o la
trans-oxienodiona (X-trans), o una mezcla de las
mismas, puede transformarse en el compuesto de hidroperoxi
correspondiente (IV-OOH) y/o compuesto de hidroxi
(IV-OH) y/o compuesto de biscarbonilo (V) y/o ácido
carboxílico (VI) o mezcla de los mismos de la misma manera y por la
misma ruta que la cis-enodiona (III-cis) o la
trans-enodiona (III-trans), o una mezcla de las
mismas, se transformó en el compuesto de hidroperoxi correspondiente
(IV-OOH) y/o compuesto de hidroxi
(TV-OH) y/o compuesto de biscarbonilo (V) y/o ácido
carboxílico (X) o una mezcla de los mismos. El compuesto de
hidroperoxi (IV-OOH) y/o el compuesto de hidroxi
(IV-OH) y/o el compuesto de biscarbonilo (V) y/o
ácido carboxílico (X) o mezcla de los mismos se transforman después
en la eplerenona (IX) de la misma manera y por la misma ruta que se
ha analizado previamente para el procedimiento del Gráfico A.
La cis-oxienodiona (X-cis) o la
trans-oxienodiona (X-trans), o una mezcla de las
mismas, puede transformarse en el ácido carboxílico correspondiente
(VI) por reacción con un agente de escisión oxidativa de la misma
manera y por la misma ruta que el compuesto de hidroxi
(IV-OH) y/o el compuesto de biscarbonilo (V) se
transforman en el ácido carboxílico correspondiente (VI).
El Gráfico D muestra el procedimiento preferido
de la invención (cuando R_{7-1} es -A1) con
respecto al anillo esteroideo A/B, en la que el anillo esteroideo A
no está protegido. Sin embargo, dados los diferentes sustituyentes
variables de los anillos esteroideos C y D y combinaciones de
sustituyentes variables posibles, en algunos casos puede preferirse
proteger el anillo esteroideo A como sería evidente para un
especialista en la técnica. Pero, en general, se prefiere que el
anillo esteroideo A no se proteja y el procedimiento preferido sea
el del Gráfico D.
El Gráfico E muestra el procedimiento preferido
de la invención con los sustituyentes variables preferidos para cada
intermedio para la conversión del
\Delta^{4,6}-3-ceto esteroide
(I) en la eplerenona (IX).
El Gráfico F describe la naturaleza reversible
de la conversión del ácido carboxílico (VI) con la
5,7-lactona (VII).
El Gráfico G describe el procedimiento general
de la invención cuando el aducto -R_{7-1} es el
aducto cíclico (-A2). El esteroide
7\alpha-sustituido (II) se forma de la misma
manera que se ha analizado anteriormente para el Gráfico A cuando
el aducto es (-A1). Después, el esteroide
7\alpha-sustituido (II) en el que
R_{7-1} es (-A2) se hace reaccionar de la misma
manera, con los mismos reactivos usados en el Gráfico A para (-A1)
dando intermedios del mismo tipo que los intermedios del Gráfico A
para el aducto (-A1). Los procedimientos de los Gráficos A y G son
análogos, los reactivos son los mismos y se usan en el mismo orden.
Los intermedios producidos son isómeros u homólogos
entre sí.
entre sí.
El Gráfico H describe el procedimiento general
de la invención cuando el aducto R_{7-1} es (-B),
(-C), (-D1), (-D2) y (-D3). El procedimiento del Gráfico H es un
procedimiento en dos etapas. La primera etapa del procedimiento es
transformar el material de partida
\Delta^{4,6}-3-ceto esteroide o
cetal del mismo (I) en el esteroide
7\alpha-sustituido correspondiente (II) en el que
R_{7-1} es un sustituyente seleccionado entre el
grupo constituido por
(-B)-CR_{b2}=M
(-C)-C\equivC-R_{c2}
(-D1)-CH_{2}-CH=CH_{2}
(-D2)-CH=C=CH_{2}
(-D3)-CH_{2}-C\equivC-H
La segunda etapa es escisión oxidativa del
sustituyente 7\alpha dando una funcionalidad de ácido carboxílico,
-CO-OH del ácido carboxílico (VI). En el
sustituyente olefínico (-B), "M" es un grupo que forma un doble
enlace con carbono y se restringe a carbono, nitrógeno y oxígeno.
El sustituyente R_{b2} es un grupo que puede transformarse en un
grupo hidroxilo por oxidación o hidrólisis. Con el sustituyente
acetilénico (-C), el grupo R_{c2} puede ser virtualmente
cualquier grupo y que finalmente se suelta cuando el triple enlace
se escinde dando un ácido carboxílico (VI). Análogamente a los
sustituyentes insaturados de tres carbonos (-D1), (-D2) y (-D3),
dos de los tres átomos de carbono se escinden oxidativamente,
dejando un grupo ácido carboxílico. En la transformación del
material de partida
\Delta^{4,6}-3-ceto esteroide o
cetal del mismo (I) en el esteroide
7\alpha-sustituido correspondiente (II), el
material de partida
\Delta^{4,6}-3-ceto esteroide o
cetal del mismo (I) se hace reaccionar con el nucleófilo
seleccionado entre el grupo constituido por
- \quad
- (d) de la fórmula (B)
(B)R_{a}-CE_{1}=M
- \quad
- (e) de la fórmula (C)
(C)R_{a}-C\equivC-E_{2}
- \quad
- (f) de la fórmulas (D1, D2 y D3)
(D1)R_{a}-CH_{2}-CH=CH_{2}
(D2)R_{a}-CH=C=CH_{2}
(D3)R_{a}-CH_{2}-C\equivC-H
en la que R_{a}. E_{1},
E_{2}, M son como se han definido anteriormente, en presencia
de:
- \quad
- (1) un ácido de Lewis,
- \quad
- (2) un ácido de protones con un pK_{a} < de aproximadamente 5 o
- \quad
- (3) una sal de una amina secundaria de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un ácido de pK_{a} < de
aproximadamente 2. El ácido de Lewis acelera la adición del
conjugado y favorece la formación de la estereoquímica
7\alpha.
\vskip1.000000\baselineskip
Los aductos (-B) y (-C) se transforman en
-CO-OH del ácido carboxílico (VI) por tratamiento
con uno o más agentes oxidantes. El agente o agentes oxidantes
deben ser capaces de escindir el doble enlace C=M dando un doble
enlace carbono-oxígeno, escindir el enlace sencillo
C-R_{b2} dando un doble enlace
carbono-oxígeno y escindir el triple enlace
carbono-carbono dando ácido carboxílico. La elección
del agente o agentes oxidantes depende de la dificultad inherente
de la oxidación del sustituyente -CR_{b2}=M o
-C=C-R_{c2}. Cuanto mayor sea la dificultad de
oxidación, más fuerte se requerirá el agente oxidante. Los agentes
oxidantes adecuados incluyen ozono, oxígeno singlete, oxígeno
triplete, peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos, ácidos
percarboxílicos, hipohalitos y similares. En el caso del aducto de
2-metilfurano (II), la transformación en ácido
carboxílico (VI) se realiza preferiblemente por tratamiento con
hipobromito potásico seguido de ozono seguido de sulfuro de dimetilo
seguido de peróxido de hidrógeno.
El aducto de alilo (-D1) se transforma en
-CO-OH del ácido carboxílico (VI) por isomerización
del doble enlace dando -CH=CH-CH_{3} seguido de
ozonización con un tratamiento oxidativo (tal como clorito sódico).
La isomerización del doble enlace puede realizarse mediante
cualquiera de los siguientes reactivos, tricloruro de rodio en
etanol a la temperatura de reflujo,
HRuCl[P(-\varphi)_{3}]_{3} a
aproximadamente 90ºC, LiNH(CH_{2})_{3}NH_{2}
(litio 1,3-diaminopropano) a
20-25ºC,
PdCl_{2}(\varphi-CN)_{2} en
tolueno a aproximadamente 80ºC,
HRh(CO)[P(-\varphi)_{3}]_{3} a
20-25ºC,
ClRh[P(-\varphi)_{3}]_{3} en tolueno a la
temperatura de reflujo,
Cl_{2}Ru[P(-\varphi)_{3}]_{3} a 100ºC
y cloruro de cobalto/borohidruro sódico/P(-\varphi)_{3} a
aproximadamente -18ºC.
El aducto de propargilo (-D2) se transforma en
la funcionalidad de -CO-OH del ácido carboxílico
(VI) por isomerización catalizada con una base o metal de
transición dando el aducto (-C) cuando R_{c2} es alquilo C_{1},
que se escinde por el método analizado anteriormente. Las bases
adecuadas para la isomerización de (-D2) en (-C) incluyen amida
sódica en amoniaco o THF,
3-amino-propilamida potásica
(conocida como "KAPA") en THF, hidróxido potásico en
etilenglicol a aproximadamente 150ºC, t-butóxido potásico en
DMSO o t-butanol, o hidruro sódico o potásico en DMF o THF.
Los catalizadores de metal de transición adecuados incluyen Yb
[\varphi_{2}C=N-\varphi](HMPA)_{4} y
HCo(N_{2}) [P(-\varphi)_{3}]_{3}.
El aducto de alenilo (-D3) se transforma en la
funcionalidad de -CO-OH del ácido carboxílico (VI)
por ozonización con un tratamiento oxidativo (tal como clorito
sódico).
La presente invención incluye un procedimiento
en cuatro etapas para la transformación de un esteroide
7\alpha-sustituido (II) en el producto de ácido
carboxílico correspondiente (VI). Las cuatro etapas son (1) apertura
del anillo, (2) ozonólisis, (3) reacción con un agente de
hidroperoxidesoxigenación y (4) reacción con un agente de escisión
oxidativa. El procedimiento de cuatro etapas de la invención produce
mejores rendimientos del ácido carboxílico (VI) que los esperados
basándose en las etapas de proceso de la técnica anterior. El ácido
carboxílico (VI) se obtiene:
\newpage
- \quad
- (1) poniendo en contacto el esteroide 7\alpha-sustituido de fórmula (II) con un agente seleccionado entre el grupo constituido por:
- \quad
- (a) un agente de halogenación en presencia de agua y una base cuyo ácido conjugado tiene un pK_{a} > de aproximadamente 8,
- \quad
- (b) un agente donador de oxígeno,
- \quad
- (c) oxidación electroquímica,
- \quad
- (d) una quinona en presencia de agua o
- \quad
- (e) oxidantes de nonquinona; y
- \quad
- (2) poniendo en contacto la mezcla de reacción de la etapa (1) con ozono en presencia de un alcohol de la fórmula R_{7-2}-OH;
- \quad
- (3) poniendo en contacto la mezcla de reacción de la etapa (2) con un agente de hidroperoxidesoxigenación y
- \quad
- (4) poniendo en contacto la mezcla de reacción de la etapa (3) con un agente de escisión oxidativa. Cada una de estas etapas se ha analizado minuciosamente previamente cuando las etapas del procedimiento se analizaron individualmente. Este procedimiento combina esas mismas etapas y se realizan de la misma manera y por la misma ruta que se ha analizado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye un procedimiento
en tres etapas para la transformación de un esteroide
7\alpha-sustituido (II) en el producto de ácido
carboxílico correspondiente (VI), véase el Ejemplo 34, Etapa (1).
Las tres etapas son (1) ozonólisis, (2) reacción con un agente de
hidroperoxidesoxigenación y (3) reacción con un agente de escisión
oxidativa. El procedimiento en tres etapas de la invención es un
procedimiento para preparar el ácido carboxílico (VI) que
comprende:
- \quad
- (1) poner en contacto un esteroide 7\alpha-sustituido (II) con ozono en presencia de un alcohol de la fórmula R_{7-2}-OH;
- \quad
- (2) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (1) con un agente de hidroperoxidesoxigenación y
- \quad
- (3) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (2) con un agente de escisión oxidativa. Cada una de estas etapas se ha analizado minuciosamente anteriormente cuando las etapas del procedimiento se han analizado individualmente. Este procedimiento combina esas mismas etapas y se realizan de la misma manera y por la misma ruta que se ha analizado anteriormente. El ácido carboxílico (VI) puede transformarse fácilmente en su bislactona en forma de tautómero (VII) poniéndolo en contacto con un ácido, véase el Ejemplo 34, Etapa (2). En el procedimiento de la invención, es el ácido carboxílico (VI) que se transforma en el éster metílico (VIII) y en último lugar en la eplerenona (IX). Es posible aislar y purificar este ácido carboxílico (VI) por cristalización. Sin embargo, se corre el riesgo de que se isomerice, dando la bislactona (VII) que es más termodinámicamente estable. Por lo tanto, como materia práctica es preferible no interrumpirlo al final del Ejemplo 34, Etapa (1) sino mantener la mezcla de reacción y aislar y cristalizar la bislactona (VII). Por lo tanto, es más sencillo y preferible mantener el procedimiento ejemplificado en el Ejemplo 34 en la Etapa (2), purificar la bislactona (VII) obtenida y después convertir la bislactona (VII) nuevamente en el ácido carboxílico (VI) para la transformación en el éster metílico (VIII).
\vskip1.000000\baselineskip
La eplerenona (IX) es un agente farmacéutico
útil para el tratamiento de hiperaldosteronismo, edema, hipertensión
e insuficiencia cardiaca congestiva, véase la Patente de Estados
Unidos 4.559.332.
La presente invención también incluye un nuevo
procedimiento para transformar 11\alpha-hidroxi
esteroides en los
\Delta^{9(11)}-esteroides
correspondientes. La funcionalidad de \Delta^{9(11)} es
muy útil en la producción de la eplerenona (IX) debido a que se
transforma fácilmente en la funcionalidad de
9\alpha,11\alpha-epóxido correspondiente de la
eplerenona (IX).
Los materiales de partida
11\alpha-hidroxi esteroide (CIV) son conocidos por
los especialistas en la técnica. Más particularmente, se conoce la
11\alpha-hidroxi-17-lactona
(CI), ácido
11\alpha,17\beta-dihidroxipregn-4-en-3-ona-7\alpha,21-dicarboxílico,
\gamma-lactona, éster metílico, véase Drugs of the
Future, 24(5), 488-501 (1999), compuesto
(VI).
Para los 11\alpha-hidroxi
esteroides (CIV) se prefiere que el anillo esteroideo A sea:
- \quad
- (1) W_{1} es -H:-H y W_{2} es -H:-H o W_{1} es W_{1-1}:W_{1-2} y W_{2} es W_{2-1}:W_{2-2} en la que uno de W_{1-1} o W_{1-2} se toma junto con uno de W_{2-1} o W_{2-2} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos y el otro o W_{1-1} o W_{1-2} y W_{2-1} o W_{2-2} es -H; W_{3} es =O, W_{4} es W_{4-1}:W_{4-2} en la que uno de W_{4-1} y W_{4-2} se toma junto con W_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos y el otro de W_{4-1} y W_{4-2} es -H;
- \quad
- (2) W_{3} es =O, W_{4} es -H:-H y W_{5} es en la orientación \alpha y es \cdot\cdot\cdot\cdot\cdotO-CO- (unido a C_{7} para formar una 5,7-lactona) y en la que W_{1} y W_{2} son como se han definido anteriormente;
- \quad
- (3) W_{3} es -O-W_{3-3}:-O-W_{3-4}; W_{4} es W_{4-3}:W_{4-4}, en la que uno de W_{4-3} y W_{4-4} se toma junto con W_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos a los que están unidos y el otro de W_{4-3} y W_{4-4} es -H; W_{3-3} y W_{3-4} son:
- \quad
- (a) iguales o diferentes y son alquilo C_{1}-C_{5},
- \quad
- (b) se toman juntos para formar un resto cíclico seleccionado entre el grupo constituido por:
- \quad
- (i) -CH_{2}-CH_{2}-,
- \quad
- (ii) -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
- \quad
- (iii) -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-; y en la que W_{1} y W_{2} son como se han definido anteriormente;
- \quad
- (4) W_{3} es -O-W_{3-3}:-O-W_{3-4}; W_{4} es -H:-H; W_{5} forma un segundo enlace entre C_{5} y C_{6}; W_{3-3} y W_{3-4} son como se han definido anteriormente:
- \quad
- (5) W_{3} es W_{3-5}:W_{3-6}; en la que
- \quad
- (a) uno de W_{3-5} y W_{3-6} es -H y el otro de W_{3-5} y W_{3-6} es:
- \quad
- (i) -O-W_{3-5A} en la que W_{3-5A} es alquilo C_{1}-C_{3},
- \quad
- (ii) -O-CO-W_{3-5A} en la que W_{3-5A} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- (iii) -N(W_{3-5A})_{2} en la que W_{3-5A} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- (iv) piperazinilo,
- \quad
- (v) morfolinilo,
- \quad
- (vi) piperidinilo,
- \quad
- (b) W_{3-5} y W_{3-6} se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un resto cíclico que incluye:
- \quad
- (i) -O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
- \quad
- (ii) -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-,
- \quad
- (iii) -O-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-O- y en la que W_{4} es -H:-H;
- \quad
- W_{5} forma un segundo enlace entre C_{5} y C_{6};
- \quad
- (6) W_{3} es W_{3-7}:W_{3-8} y en la que W_{4} es W_{4-7}:W_{4-8} en la que
- \quad
- (a) uno de W_{3-7} y W_{3-8} es:
- \quad
- (i) -O-W_{3-7A} en la que W_{3-7A} es alquilo C_{1}-C_{3},
- \quad
- (ii) -O-CO-W_{3-7A} en la que W_{3-7A} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- (iii) -N(W_{3-7A})_{2} en la que W_{3-7A} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- (iv) piperazinilo,
- \quad
- (v) morfolinilo,
- \quad
- (vi) piperidinilo, y en la que el otro de W_{3-7} y W_{3-8} se toma junto con uno de W_{4-7} y W_{4-8} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos y el otro de W_{4-7} y W_{4-8} es -H;
- \quad
- W_{5} forma un segundo enlace entre C_{5} y C_{6};
\newpage
- \quad
- (7) W_{3} es \alpha-W_{3-9}:\beta-W_{3-10}; en la que W_{3-9} es -H y W_{3-10} es:
- \quad
- (a) -O-CO-W_{3-10A} en la que W_{3-10A} es alquilo C_{1}-C_{3},
- \quad
- (b) -O-CO-O-W_{3-10B} en la que W_{3-10B} es
- \quad
- (i) alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- (ii) -\varphi opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo C_{1}-C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, alcoxi C_{1}-C_{3},
- \quad
- (iii) -CH_{2}-\varphi en la que \varphi está opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo C_{1}-C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, alcoxi C_{1}-C_{3}; en la que WR_{4} es -H:-H; y W_{5} forma un segundo enlace entre los átomos de carbono en C_{5} y C_{6}; y en la que W_{1} y W_{2} son como se han definido anteriormente;
- \quad
- (8) W_{3} es \alpha-W_{3-9}:\beta-W_{3-10}; en la que W_{4} es W_{4-9}:W_{4-10} en la que W_{3-9} y W_{3-10} son como se han definido anteriormente; en la que uno de W_{4-9} y W_{4-10} tomado junto con W_{5} forma un segundo enlace entre los átomos a los que están unidos y el otro de W_{4-9} y W_{4-10} es -H; y en la que W_{1} y W_{2} son como se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere más que la funcionalidad de anillo
esteroideo A sea:
- \quad
- (1) W_{1} es -H:-H y W_{2} es -H:-H o W_{1} es W_{1-1}:W_{1-2} y W_{2} es W_{2-1}:W_{2-2} en la que uno de W_{1-1} o W_{1-2} se toma junto con uno de W_{2-1} o W_{2-2} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos y el otro o W_{1-1} o W_{1-2} y W_{2-1} o W_{2-2} es -H; W_{3} es =O, W_{4} es W_{4-1}:W_{4-2} en la que uno de W_{4-1} y W_{4-2} se toma junto con W_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos y el otro de W_{4-1} y W_{4-2} es -H;
- \quad
- (7) W_{3} es \alpha-W_{3-9}:\beta-W_{3-10}; en la que W_{3-9} es -H y W_{3-10} es:
- \quad
- (b) -CO-W_{3-10A} en la que W_{3-10A} es alquilo C_{1}-C_{3},
- \quad
- (c) -CO-O-W_{3-10B} en la que W_{3-10B} es
- \quad
- (i) alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- (ii) -\varphi opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo C_{1}-C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, alcoxi C_{1}-C_{3},
- \quad
- (iii) -CH_{2}-\varphi en la que \varphi está opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo C_{l}-C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, alcoxi C_{1}-C_{3}; en la que WR_{4} es -H:-H; y W_{5} forma un segundo enlace entre los átomos de carbono en C_{5} y C_{6}; y en la que W_{1} y W_{2} son como se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere aún más que la funcionalidad de
anillo esteroideo A sea:
- \quad
- (1) W_{1} es -H:-H y W_{2} es -H:-H o W_{1} es W_{1-1}:W_{1-2} y W_{2} es W_{2-1}:W_{2-2} en la que uno de W_{1-1} o W_{1-2} se toma junto con uno de W_{2-1} o W_{2-2} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos y el otro o W_{1-1} o W_{1-2} y W_{2-1} o W_{2-2} es -H; W_{3} es =O, W_{4} es W_{4-1}:W_{4-2} en la que uno de W_{4-1} y W_{4-2} se toma junto con W_{5} para formar un segundo enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos y el otro de W_{4-1} y W_{4-2} es -H;
\vskip1.000000\baselineskip
Para los 1\alpha-hidroxi
esteroides (CIV), se prefiere que el anillo esteroideo D sea:
en la que W_{17}
es:
- \quad
- (1) =O,
- \quad
- (2) \alpha-W_{17-1}:\beta-W_{17-2} en la que:
- \quad
- (a) W_{17-1} y W_{17-2} se toman junto con el átomo de carbono unido para formar un epóxido de la fórmula ''''CH_{2}-O-,
- \quad
- (b) W_{17-1} y W_{17-2} se toman junto con el átomo de carbono unido para formar una lactona de la fórmula ''''CH_{2}-CH_{2}-CO-O-;
- \quad
- (3) \alpha-W_{17-3}:\beta-W_{17-4} en la que
- \quad
- (a) W_{17-3} es:
- \quad
- (i) -H,
- \quad
- (ii) -O-CO-W_{17-3A} en la que W_{17-3A} es -H o -CO-W_{17-3B} en la que W_{17-3B} es alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi y
- \quad
- (b) W_{17-4} es -CO-CH_{3};
- \quad
- (4) \alpha-W_{17-5}:\beta-W_{17-6} en la que
- \quad
- (a) W_{17-5} es:
- \quad
- (i) -O-CO-W_{17-5A} en la que W_{17-5A} es alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi,
- \quad
- (b) W_{17-6} es:
- \quad
- (i) -CO-CH_{2}-O-W_{17-6A} en la que W_{17-6A} es alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi.
\vskip1.000000\baselineskip
Para los compuestos de tipo eplerenona, se
prefiere que W_{17} sea:
- \quad
- (1) =O,
- \quad
- (2) \alpha-W_{17-1}:\beta-W_{17-2} en la que:
- \quad
- (a) W_{17-1} y W_{17-2} se toman junto con el átomo de carbono unido para formar un epóxido de la fórmula \cdot\cdot\cdot\cdotCH_{2}-O-,
- \quad
- (b) W_{17-1} y W_{17-2} se toman junto con el átomo de carbono unido para formar a lactona de la fórmula \cdot\cdot\cdot\cdotCH_{2}-CH_{2}-CO-O-.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere más para los compuestos de tipo
eplerenona que W_{17} sea:
- \quad
- (1) =O,
- \quad
- (2) \alpha-W_{17-1}:\beta-W_{17-2} en la que:
- \quad
- (b) W_{17-1} y W_{17-2} se toman junto con el átomo de carbono unido para formar a lactona de la fórmula \cdot\cdot\cdot\cdotCH_{2}-CH_{2}-CO-O-.
\vskip1.000000\baselineskip
Para las progesteronas e hidroxiprogesteronas se
prefiere que W_{17} sea:
- \quad
- (3) \alpha-W_{17-3}:\beta-W_{17-4} en la que
- \quad
- (a) W_{17-3} es:
- \quad
- (i) -H,
- \quad
- (ii) -O-CO-W_{17-3A} en la que W_{17-3A} es -H o -CO-W_{17-3B} en la que W_{17-3B} es alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi t
- \quad
- (b) W_{17-4} es -CO-CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Para los corticoides se prefiere que W_{17}
sea:
- \quad
- (4) \alpha-W_{17-5}:\beta-W_{17-6} en la que
- \quad
- (a) W_{17-5} es:
- \quad
- (i) -O-CO-W_{17-5A} en la que W_{17-5A} es alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi,
- \quad
- (b) W_{17-6} es:
- \quad
- (i) -CO-CH_{2}-O-W_{17-6A} en la que W_{17-6A} es alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi.
\vskip1.000000\baselineskip
Las combinaciones preferidas de anillos
esteroideos A, B y D, especialmente para los compuestos de tipo
eplerenona, incluyen los sistemas de anillos indicados en el Gráfico
C. Los 11\alpha-hidroxi esteroides (CIV) del
Gráfico C son conocidos por los especialistas en la técnica o pueden
prepararse fácilmente por procedimientos conocidos a partir de
compuestos conocidos.
En el procedimiento de la presente invención, el
material de partida de
11\alpha-hidroxi-17-lactonas
(CI) o 11\alpha-hidroxi esteroides (CIV) se pone
en contacto con un reactivo de N-fluoroalquilamina
de la fórmula (CVI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- Z_{1} es alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- Z_{2} es alquilo C_{1}-C_{4} y en la que Z_{1} y Z_{2} junto con el átomo de nitrógeno unido forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre el grupo constituido por pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo y morfolinilo;
- \quad
- Z_{3} es -F o -CF_{3}. Se prefiere que Z_{1} y Z_{2} sean alquilo C_{1}-C_{3}. Se prefiere más que Z_{1} y Z_{2} sean alquilo C_{1} o alquilo C_{2}. Se prefiere que la N-fluoroalquilamina (CVI) sea N-(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropil)dietilamina, que se conoce como reactivo de Ishikawa, o 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la invención se realiza
preferiblemente mediante el uso de aproximadamente 1 equivalente de
11\alpha-hidroxi-17-lactona
(CI) o 11\alpha-hidroxi esteroide (CIV) y de
aproximadamente 1 a aproximadamente 1,5 equivalentes de reactivo de
Ishikawa; se prefieren más aproximadamente 1,2 equivalentes de
reactivo de Ishikawa. Se prefiere realizar el procedimiento de la
invención en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 20 a
aproximadamente 82ºC; más preferiblemente de aproximadamente 40 a
aproximadamente 70ºC. La reacción tarda en completarse
habitualmente de aproximadamente 1 h a aproximadamente 24 h
dependiendo de las condiciones de reacción, especialmente
temperatura y concentración. Por ejemplo, a aproximadamente 60ºC y
0,8 molar, la reacción dura aproximadamente 3 horas.
La
11\alpha-hidroxi-17-lactona
(CI) o el 11\alpha-hidroxi esteroide (CIV) puede
añadirse al reactivo de N-fluoroalquilamina (CVI) o
el reactivo de N-fluoroalquilamina (CVI) puede
añadirse a la
11\alpha-hidroxi-17-lactona
(CI) o al 11\alpha-hidroxi esteroide (CIV); es
más práctico añadir el reactivo de
N-fluoroalquilamina (CVI) a la
11\alpha-hidroxi-17-lactona
(CI) o al 11\alpha-hidroxi esteroide (CIV).
Se prefiere realizar el procedimiento de la
presente invención en un disolvente que sea seco (KF es < 0,5%),
tal como acetonitrilo.
La
\Delta^{9(11)}-17-lactona
de fórmula (CII), ácido
17\beta-hidroxipregna-4,9(11)-dien-3-ona-7\alpha,21-dicarboxílico,
\gamma-lactona, éster metílico, es conocida,
véase la Patente de Estados Unidos 4.559.332, Ejemplo 1 (d) y la
Publicación Internacional WO 98/25948, página 284, Es útil en la
preparación de un agente farmacéutico, ácido
9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxipregn-4-en-3-ona-7\alpha,21-di-carboxílico,
\gamma-lactona, éster metílico, conocido como
eplerenona (CIII).
La funcionalidad de anillo esteroideo C
\Delta^{9(11)}- de los compuestos (CII) y (CV) es una
funcionalidad muy útil para los químicos especialistas en la
técnica de esteroides. Puede transformarse fácilmente en la
funcionalidad de 9\alpha,11\alpha-epoxi y en la
funcionalidad de
9\alpha-fluoro-11\beta-hidroxi
así como 11-ceto y otras que se conocen bien por
los especialistas en la técnica. Estos compuestos son agentes
farmacéuticos útiles. Por lo tanto, el procedimiento de la invención
que está relacionado con la transformación del
11\alpha-hidroxi esteroide (CIV) en el
\Delta^{9(11)}- esteroide correspondiente (CV) es un
procedimiento muy útil y operable con una gran diversidad de
11\alpha-hidroxi esteroides (CIV) como es evidente
para los especialistas en la técnica. Incluye progesteronas,
17\alpha-hidroxiprogesteronas, corticoides así
como los derivados comunes habituales y análogos de los mismos,
tales como ésteres, etc. Por lo tanto, el procedimiento produce
\Delta^{9(11)}-esteroides (CV) que son
intermedios útiles en la preparación de esteroides farmacéuticamente
útiles. Un especialista en la técnica con un
\Delta^{9(11)}-esteroide dado (CV) sabrá
cómo transformarlo en un producto farmacéuticamente útil.
La presente invención también incluye varios
procedimientos para transformar compuestos de
11\alpha-hidroxi en los compuestos de
\Delta^{9(11)} correspondientes por uno o más
procedimientos descritos anteriormente. Por ejemplo, se describen
procedimientos para la transformación de (1) un
11\alpha-hidroxi-esteroide
7\alpha-sustituido (II) en el
\Delta^{9(11)}-esteroide
7\alpha-sustituido correspondiente (II), (2) un
procedimiento para transformar una
11\alpha-hidroxi cis-enodiona
(III-cis) o 11\alpha-hidroxi
trans-enodiona (III-trans)en la
\Delta^{9(11)}-trans-enodiona correspondiente
(III-trans) y(3) para transformar un compuesto de
11\alpha-hidroxi-hidroxi
(IV-OH) o un compuesto de
11\alpha-hidroxi-hidroperoxi
(TV-OOH) o un compuesto de
11\alpha-hidroxi biscarbonilo (V) o una mezcla de
los mismos en el \Delta^{9(11)}-ácido carboxílico
correspondiente (VI).
Las definiciones y explicaciones que se muestran
a continuación son para los términos que se usan a lo largo de todo
el documento, incluyendo tanto la memoria descriptiva como las
reivindicaciones.
Las fórmulas químicas que representan diversos
compuestos o fragmentos moleculares en la memoria descriptiva y en
las reivindicaciones pueden contener sustituyentes variables además
de las características estructurales definidas expresamente. Estos
sustituyentes variables se identifican por una letra o una letra
seguida de un subíndice numérico, por ejemplo,
"Z_{1}" o "R_{i}" en la que "i" es un
número entero. Estos sustituyentes variables son monovalentes o
divalentes, es decir, representan un grupo unido a la fórmula por
uno o dos enlaces químicos. Por ejemplo, un grupo Z_{1}
representaría una variable bivalente si se une a la fórmula
CH_{3}-C(=Z_{1})H. Los grupos R_{i} y
R_{j} representarían sustituyentes variables monovalentes si se
unen a la fórmula
CH_{3}-CH_{2}-C(R_{i})(R_{j})H_{2}.
Cuando se dibujan fórmulas químicas de manera lineal, tales como
las anteriores, los sustituyentes variables entre paréntesis se
unen al átomo inmediatamente a la izquierda del sustituyente
variable encerrado entre paréntesis. Cuando dos o más sustituyentes
variables consecutivos se encierran entre paréntesis, cada uno de
los sustituyentes variables consecutivos se une al átomo
inmediatamente precedente a la izquierda que no está encerrado
entre paréntesis. Por lo tanto, en la fórmula anterior, R_{i} y
R_{j} se unen al átomo de carbono precedente. Además, para
cualquier molécula con un sistema establecido de numeración de
átomos de carbono, tales como esteroides, estos átomos de carbono
se designan como C_{i}, en la que "i" es el número entero
correspondiente al número de átomo de carbono. Por ejemplo, C_{6}
representa la posición o el número de átomo de carbono 6 en el
núcleo del esteroide como se designa tradicionalmente por los
especialistas en la técnica de la química de esteroides.
Análogamente, el término "R_{6}" representa un sustituyente
variable (monovalente o bivalente) en la posición C_{6}.
Las fórmulas químicas o porciones de las mismas
dibujadas de una manera lineal representan átomos en una cadena
lineal. El símbolo "-" en general representa un enlace entre
dos átomos en la cadena. Por lo tanto,
CH_{3}-O-CH_{2}-CH(R_{i})-CH_{3}
representa un compuesto de 1-metoxipropano
2-sustituido. De una manera similar, el símbolo
"=" representa un doble enlace, por ejemplo,
CH_{2}=C(R_{i})-O-CH_{3},
y el símbolo "=" representa un triple enlace, por ejemplo,
HC=C-CH(R_{i})-CH_{2}-CH_{3}.
Los grupos carbonilo se representan en de una o dos formas: -CO- o
-C(=O)-, prefiriéndose la primera por simplicidad.
Las fórmulas químicas de compuestos o fragmentos
moleculares cíclicos (anillos) pueden representarse de una manera
lineal. Por lo tanto, el compuesto
4-cloro-2-metilpiridina
puede representarse de una manera lineal mediante
N*=C(CH_{3})-CH=CCl-CH=C*H
con la convención de que los átomos marcados con un asterisco (*) se
unen entre sí dando como resultado la formación de un anillo.
Análogamente, el fragmento molecular cíclico,
4-(etil)-1-piperazinilo, puede
representarse por -N*-(CH_{2})_{2}-N
(C_{2}H_{5})-CH_{2}-C
H_{2}.
Una estructura cíclica rígida (anillo) para
cualquier compuesto de este documento define una orientación con
respecto al plano del anillo para sustituyentes unidos a cada átomo
de carbono del compuesto cíclico rígido. Para compuestos saturados
que tienen dos sustituyentes unidos a un átomo de carbono que es
parte de un sistema cíclico, -C(X_{1})(X_{2})-, los dos
sustituyentes pueden estar en posición axial o ecuatorial con
respecto al anillo y pueden cambiar entre axial/ecuatorial. Sin
embargo, la posición de los dos sustituyentes con respecto al
anillo y a cada uno de los demás permanece fija. Aunque en algunas
ocasiones cualquier sustituyente puede estar situado en el plano
del anillo (ecuatorial) en lugar de por encima o por debajo del
plano (axial), un sustituyente siempre estará por encima del otro.
En las fórmulas estructurales químicas que representan dichos
compuestos, un sustituyente (X_{1}) que está "por debajo" de
otro sustituyente (X_{2}) se identificará como en la
configuración alfa (\alpha)y se identifica por una unión de
línea discontinua, de rayas o de puntos de puntos al átomo de
carbono, es decir, por el símbolo "- - -" o "...". El
sustituyente correspondiente unido "por encima" (X_{2}) del
otro (X_{1}) se identifica como en la configuración beta (\beta)
y se indica mediante una unión de línea de puntos continua al átomo
de carbono.
Cuando un sustituyente variable es divalente,
las valencias pueden tomarse juntas o por separado o ambas en la
definición de la variable. Por ejemplo, una unión de R_{i}
variable a un átomo de carbono como -C(=R_{i})- debe ser
bivalente y estar definida como oxo o ceto (formando de esta manera
un grupo carbonilo (-CO-) o como dos sustituyentes variables
monovalentes unidos por separado
\alpha-R_{i-j} y
\beta-R_{i-k}. Cuando se define
que una variable bivalente, R_{i}, consta de dos sustituyentes
variables monovalentes, la convención usada para definir la
variable bivalente es la de forma
"\alpha-R_{i-j}:\beta-R_{i-k}"
o alguna variante de la misma. En tal caso, tanto
\alpha-R_{i-j} como
\beta-R_{i-k} se unen al átomo
de carbono dando
-C(\alpha-R_{i-j})(\beta-R_{i-k})-.
Por ejemplo, cuando se define que la variable bivalente R_{6},
-C(=R_{6})- consta de dos sustituyentes variables monovalentes,
los dos sustituyentes variables monovalentes son
\alpha-R_{6-1}:\beta-R_{6-2},....
\alpha-R_{6-9}:\beta-R_{6-10},
etc, dando
-C(\alpha-R_{6-1})(\beta-R_{6-2})-,
....
-C(\alpha-R_{6-9})(\beta-R_{6-10})-,
etc. Análogamente, para la variable bivalente R_{11},
-C(=R_{11})-, dos sustituyentes variables monovalentes son
\alpha-R_{11-1}:\beta-R_{11-2}.
Para un sustituyente de anillo para el que no existen las
orientaciones \alpha y \beta separadas (por ejemplo, debido a
la presencia de un doble enlace carbono-carbono en
el anillo), y para un sustituyente unido a un átomo de carbono que
no es parte de un anillo, se sigue usando la convención anterior,
pero se omiten las designaciones \alpha y \beta.
Como variable divalente pueden definirse dos
sustituyentes variables monovalentes separados, dos sustituyentes
variables monovalente separados pueden definirse para tomarse juntos
para formar una variable bivalente. Por ejemplo, en la fórmula
-C_{1}(R_{i})H-C_{2}(R_{j})H-
(C_{1} y C_{2} definidos arbitrariamente como primer y segundo
átomos de carbono, respectivamente) R_{i} y R_{j} pueden
definirse para tomarse juntos para formar (1) un segundo enlace
entre C_{1} y C_{2} o (2) un grupo bivalente tal como oxa (-O-)
y la fórmula describe de este modo un epóxido. Cuando R_{i} y
R_{j} se toman juntos para formar una entidad más compleja, tal
como el grupo -X-Y-, entonces la orientación de la
entidad es tal que C_{1} en la fórmula anterior se une a X y
C_{2} se une a Y. Por lo tanto, por convención, la designación
"... R_{i} y R_{j} se toman juntos para formar
-CH_{2}-CH_{2}-O-CO-
..." significa una lactona en la que el carbonilo está unido a
C_{2}. Sin embargo, cuando se designa "... R_{j} y R_{i} se
toman juntos para formar
-CO-O-CH_{2}-CH_{2}-"
la convención significa una lactona en la que el carbonilo está
unido a C_{1}.
El contenido de átomos de carbono de
sustituyentes variables se indica de una o dos formas. El primer
procedimiento usa un sufijo para el nombre entero de la variable,
tal como "C_{1}-C_{4}", en la que "1"
y "4" son números enteros que representan el número mínimo y
máximo de átomos de carbono en la variable. El prefijo se separa de
la variable por un espacio. Por ejemplo, "alquilo
C_{1}-C_{4}" representa alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, (incluyendo formas isoméricas del mismo a menos
que se haga una indicación expresa de lo contrario). Cuando se da
el sufijo sencillo, el sufijo indica el contenido entero de átomos
de carbono de la variable que se define. Por lo tanto,
alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4} describe un grupo
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-O-CO-
en el que n es cero, uno o dos. Mediante el segundo procedimiento,
el contenido de átomos de carbono de cada porción de la definición
se indica por separado encerrando la designación
"C_{i}-C_{j}" entre paréntesis y
poniéndola inmediatamente (sin espacio) después de la porción de la
definición que se proporciona. Mediante esta convención opcional,
alcoxicarbonil(C_{1}-C_{3}) tiene el
mismo significado que alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{4} ya que
"C_{1}-C_{3}" sólo e refiere al contenido
de átomos de carbono del grupo alcoxi. Análogamente, aunque
alcoxialquilo C_{2}-C_{6} y alcoxi
(C_{1}-C_{3})-alquilo
(C_{1}-C_{3}) definen grupos alcoxialquilo que
contienen de 2 a 6 átomos de carbono, las dos definiciones difieren
ya que la primera definición permite que la porción alcoxi o
alquilo sola contenga 4 ó 5 átomos de carbono, mientras que la
última definición limita cualquiera de estos grupos a 3 átomos de
carbono.
Cuando las reivindicaciones contienen un
sustituyente bastante complejo (cíclico), al final de la expresión
nombre/designación dicho sustituyente particular estará en una
notación entre (paréntesis) que se corresponderá con el mismo
nombre/designación en uno de los Gráficos que también muestran la
fórmula estructural química de dicho sustituyente particular.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las temperaturas están en grados
centígrados.
TLC se refiere a cromatografía de capa fina.
CL se refiere a cromatografía líquida.
ESTDLC se refiere a cromatografía líquida con
patrón externo.
THF se refiere a tetrahidrofurano.
DMAP se refiere a
p-dimetilaminopiridina.
DDQ se refiere a
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona.
DBU se refiere a
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
DBN se refiere a
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno.
DABCO se refiere a
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano.
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía (en columna y cromatografía
ultrarrápida) se refiere a purificación/separación de compuestos
expresados como (soporte, eluyente). Se entiende que las fracciones
apropiadas se reúnen y se concentran, dando el compuesto o
compuestos deseados
Ácido carboxílico (VI) se refiere a e incluye
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
RMC se refiere a espectroscopía por resonancia
magnética de C-13 y los desplazamientos químicos se
indican en ppm (\delta) campo debajo de TMS.
RMN se refiere a espectroscopía por resonancia
magnética nuclear de (protón) y los desplazamientos químicos se
indican en ppm (d) campo abajo de TMS.
En la presente invención, los términos
conversión/transformación o convertir/transformar son
intercambiables y tienen el mismo significado, la reacción de un
compuesto para formar un compuesto diferente por el procedimiento
descrito.
TMS se refiere a trimetilsililo.
Oxone se refiere a KHSO_{5}.
-\varphi se refiere a fenilo
(C_{6}H_{5}).
EM se refiere espectroscopía de masas como m/e,
m/z o masa/unidad de carga. [M + H]^{+} se refiere al ion
positivo de un compuesto de partida más un átomo de hidrógeno. EI se
refiere a impacto de electrones. CI se refiere a ionización química.
FAB se refiere a bombardeo rápido de átomos.
Farmacéuticamente aceptable se refiere a las
propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente
desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para la
fabricación de sustancias químicas farmacéuticas desde un punto de
vista físico/químico con respecto a la composición, formulación,
estabilidad, aceptación por parte del paciente y
biodisponibilidad.
Cuando se usan pares de disolventes, las
proporciones de disolventes usadas están en volumen/volumen
(v/v).
Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un
disolvente, la proporción del sólido con respecto al disolvente está
en peso/volumen (p/v).
\Delta^{9}-Canrenona se
refiere a ácido
17\beta-hidroxipregna-4,6,9-trien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona.
Eplerenona se refiere a ácido
9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxipregn-4-en-3-ona-7\alpha,21-dicarboxílico,
\gamma-lactona, éster metílico.
Neopentilglicol se refiere a
HO-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-OH.
Yodoobenceno se refiere a \varphiI=O.
Bistrifluoroacetato de yodobenceno se refiere a
\varphiI(O-CO-CF_{3})_{2}.
Diacetato de yodobenceno se refiere a
\varphiI(O-CO-CH_{3})_{2}.
Fluoroborato de tritilo también se conoce como
fluoroborato de trifenilcarbenio y se refiere a
\varphi_{3}C^{+}BF_{4}^{-}.
acac se refiere a acetonato de acetilo.
dppb se refiere a difenilfosfino butano.
Tf se refiere a trifluorometanosulfonato.
Sulfuro de dimetilo se refiere a
CH_{3}SCH_{3}.
Reactivo de Ishikawa se refiere a
N-(1,1,2,2,3,3,3)hexafluoropropildietilamina.
Un "agente de escisión oxidativa" es un
reactivo que oxida el compuesto de biscarbonilo (V) o compuesto de
hidroxi (IV-OH) dando el ácido carboxílico (VI).
Un "agente de hidroperoxidesoxigenación" es
un reactivo que retira un átomo de oxígeno de un compuesto de
hidroperóxido (IV-OOH), dando el compuesto de
hidroxi correspondiente (IV-OH).
Un "agente de desoxigenación" es un
reactivo que retira un átomo de oxígeno de una molécula. Por lo
tanto, el "agente de hidroperoxidesoxigenación" es un tipo
particular de agente de desoxigenación.
Un "agente de formación de ácido
carboxílico" es un reactivo que induce la redisposición de un
compuesto de hidroperóxido (IV-OOH) dando un ácido
carboxílico (VI).
Un "agente donador de oxígeno" es un
reactivo que proporciona un átomo de oxígeno a un esteroide
7\alpha-sustituido (II) para transformarlo en una
cis-enodiona (III-cis).
Sin elaboración adicional, se cree que un
especialista en la técnica puede, usando la descripción anterior,
practicar la presente invención hasta su máxima extensión. Los
siguientes ejemplos detallados describen cómo preparar los diversos
compuestos y/o realizar los diversos procedimientos de la invención
y deben interpretarse como meramente ilustrativos, y no como
limitaciones de la descripción precedente de ninguna manera. Los
especialistas en la técnica reconocerán inmediatamente variaciones
apropiadas de los procedimientos tales como para reactivos y para
condiciones de reacción y técnicas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden ácido
17\beta-hidroxipregna-4,6,9(11)-trien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona, 3-metil enol éter
(I, 3,00 g, 8,4629 mmol) y perclorato de litio (199,6 mg, 1,8761
mmol, 0,22 equivalentes) en acetonitrilo (20 ml) y cloruro de
metileno (10), se enfría a -15ºC, se trata con
2,2-dimetil-1,3-propilenoglicol
(2,19 g, 21,027 mmol, 2,48 equivalentes) y después se trata gota a
gota durante 73 min con una solución de DDQ (2,29 g, 10,088 mmol,
1,19 equivalentes) en acetato de etilo. Después de agitar durante 40
min, la mezcla de reacción se inactiva con hidróxido de amonio (al
28%, 5 ml), se diluye con acetato de etilo, se concentra, se diluye
con cloruro de metileno y se filtra. El filtrado se diluye con
acetato de etilo, se lava con bicarbonato sódico acuoso/cloruro
sódico seguido de agua y después se filtra a través de magnesol,
eluyendo con cloruro de metileno. El eluido se concentra dando
sólidos que se trituran con tolueno y se secan con una corriente de
nitrógeno, dando el compuesto del título, RMC (CDCl_{3}) 14,44,
22,53, 22,78, 23,02, 24,89, 28,85, 29,22, 30,07, 30,18,
31,31,32,92, 35,37, 38,56, 39,03, 44,35, 44,43, 70,54, 70,65, 95,17,
95,43, 116,80, 120,23, 127,82, 130,27, 141,83, 145,08 y 176,61
\delta; RMN (CDCl_{3}) 0,95, 0,97, 1,03, 1,18,
1,3-2,8, 3,5-3,7, 5,44, 5,71, 5,80 y
6,02 \delta.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría ácido
17\beta-hidroxipregna-4,6,9(11)-trien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona 3-metil enol éter
(1,300 mg, 0,8463 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a -15ºC y
después se trata con etilenglicol (220 mg, 3,544 mmol, 4,19
equivalentes). A esta mezcla se le añade gota a gota durante 30 min
una solución de DDQ (230 mg, 1,0132 mmol, 1,20 equivalentes).
Después de que se complete la adición, la reacción se agita a -15ºC
durante 5 min, momento en el que el análisis por TLC (acetato de
etilo/ciclohexano, 66/34) muestra la conversión casi completa del
metil enol éter de partida (R_{f} = 0,69) en el etileno cetal
correspondiente (R_{f}= 0,54). Después, la reacción se interrumpe
con hidróxido de amonio concentrado (0,5 ml) y se filtra. Después,
el filtrado se filtra a través de un cartucho de 1,0 g de clase
magnesol y se concentra, dando el compuesto del título, por
comparación con una muestra auténtica, RMC (CDCl_{3}) 14,37,
22,95, 24,54, 29,15, 30,28, 31,23, 32,87, 35,30, 38,17, 38,45,
44,27, 44,37, 64,15, 64,70, 95,07, 105,94, 116,85, 122,39,
127,41, 130,24, 141,71, 145,76 y 176,51 \delta; RMN (CDCl_{3}) 0,97, 1,18, 1,3-2,9, 3,8-4,1, 5,29, 5,45, 5,70 y 5,99 \delta.
127,41, 130,24, 141,71, 145,76 y 176,51 \delta; RMN (CDCl_{3}) 0,97, 1,18, 1,3-2,9, 3,8-4,1, 5,29, 5,45, 5,70 y 5,99 \delta.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla
\Delta^{9}-canrenona (I, 90,0 g, 0,2659 mol) con
nitrometano (730-735 ml). Después, se añade
2-metilfurano (49,5 ml, 45,04 g, 0,5487 mol, 2,06
equivalentes). La mezcla resultante se enfría a -20ºC y después se
trata con etanol absoluto (15,8 ml, 12,55 g, 0,2723 mol, 1,02
equivalentes) seguido de eterato de trifluoruro de boro (d = 1,120;
37,2 ml, 41,66 g, 0,2936 mol, 1,10 equivalentes). La mezcla se
enfría de nuevo a -18,4ºC y se agita durante 17 h, momento en el
que la reacción se completa según se determina mediante análisis
por CL. La mezcla de reacción se inactiva con amoniaco (acuoso al
15%, 225 ml). La mezcla se calienta por encima de 0ºC, agua se
añade (200 ml), la fase orgánica se separa y la fase acuosa se
extrae con cloruro de metileno (2 x 200 ml). Los extractos
orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio (100 g) y después se
filtran a través de magnesol (clase de cartucho de 100 g), lavando
la torta con cloruro de metileno (5 x 200 ml). Después, el eluido
se concentra a presión reducida, dando una espuma, se suspende con
acetato de etilo (200 ml), se concentra de nuevo y después se
disuelve en acetato de etilo (950 ml) de 50ºC a 60ºC. La mezcla se
concentra hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 500 ml de
volumen y después se diluye con ciclohexano (250 ml). El producto
comienza a cristalizar lentamente. La suspensión se concentra de
nuevo hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 500 ml, se
enfría a 20-25ºC, se concentra adicionalmente hasta
alcanzar un volumen de aproximadamente 400 ml y después se enfría a
0ºC. Después de permanecer durante una noche a 0ºC, la suspensión
se filtra y la torta se lava con ciclohexano seguido de heptano y se
seca en un horno de vacío a 50ºC, dando el compuesto del título,
TLC = 0,37 (acetato de etilo/ciclohexano, 66/34), RMC (CDCl_{3})
13,38, 14,12, 23,18, 26,83, 29,14, 31,26, 32,93, 33,93, 34,18,
35,39, 37,57, 38,52, 40,78, 41,90, 42,39, 44,08, 95,19, 105,89,
107,12, 119,73, 126,24, 149,99, 152,74, 167,45, 76,53 y 198,56; RMN
(CDCl_{3}) 0,95, 1,43, 1,4-2,6, 2,16, 2,93, 3,30,
5,68 y 5,74 \delta.
El filtrado se concentra dando una espuma que se
disuelve en acetato de etilo (40 ml), se concentra hasta
aproximadamente 20 ml, se siembre, se diluye con ciclohexano (20
ml), se concentra hasta aproximadamente 30 ml, se enfría a 0ºC
durante el fin de semana, después se filtra y se lava con acetato de
etilo/ciclohexano (1/2) y se seca dando más cantidad del compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Ácido
17\beta-hidroxi-7\alpha-(cis-1',4'-dioxopent-2'-en-1-il)pregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona (III-cis) Una mezcla de
ácido
17\beta-hidroxi-7\alpha-(5'-metil-2'-furil)-pregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona (II, Ejemplo 3, 5,04 g, 11,9843
mmol) y acetato potásico (1,7 g, 17,32 mmol, 1,45 equivalentes) en
THF (40 ml) y agua (12,5 ml) a 23,8ºC se trata con dibromatina (2,0
g, 6,995 mmol, 0,58 equivalentes) seguido de isobutil vinil éter
(500 \mul, 384 mg, 3,834 mmol, 0,32 equivalentes). La mezcla de
reacción se agita a 20-25ºC durante 1 h, momento en
el que la conversión del material de partida (II, R_{f} = 0,50) en
la cis- y trans-enodiona (R_{f}= 0,11) se completa
según se determina mediante análisis por TLC (acetato de
etilo/ciclohexano, 66/34). La mezcla de reacción se diluye con agua
(200 ml) y se extrae con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Los
extractos se combinan, se lavan con agua (50 ml), se secan sobre
sulfato de magnesio, se filtran y se concentran dando la
cis-enodiona (III-cis).
Etapa
B
El concentrado (Etapa A) se recoge en cloroformo
(100 ml) y la mezcla se agita a 20-25ºC durante 20
h, momento en el que se determina que la conversión de la
cis-enodiona en la trans-enodiona se ha completado
mediante análisis por TLC y CL (cis/ trans = 1,1/98,9).
Después, la mezcla se concentra y el concentrado se recoge en
acetato de etilo (20 ml) a 20-25ºC y se diluye con
ciclohexano (80 ml), lo que induce la cristalización. La suspensión
se enfría, se filtra y la torta se lava con ciclohexano y se seca a
presión reducida a 50ºC, dando el compuesto del título, RMC
(CDCl_{3}) 13,98, 23,28, 27,08, 28,66, 29,01, 31,26, 32,77, 33,61,
34,01, 35,22, 35,28, 40,48, 40,51, 42,41, 44,43, 48,13, 94,77,
118,81, 126,03, 135,89, 137,04, 142,16, 165,21, 176,32, 197,81,
198,26 y 200,18; RMN (CDCl_{3}) 1,04, 1,30, 1,51,
1,5-3,6, 2,45, 5,71, 5,78 y 6,89 \delta; EM
(electronebulización) m/e = 435 (p^{+}-1) modo de
iones negativos;
Etapa
A
Una mezcla de ácido
17\beta-hidroxi-7\alpha-(trans-1',4'-dioxo-pent-2'-en-1-il)pregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona (III-trans, Ejemplo 4,
551,8 mg, 1,2640 mmol) en isopropanol (11 ml) y cloruro de metileno
(5 ml) se enfría a -55ºC. Se burbujea ozono en oxígeno a través de
esta mezcla hasta que queda un 0,4% de área (por CL)de la
trans-enodiona (III). La mezcla se purga de ozono rociándose
con nitrógeno durante 7 minutos dando una mezcla de los compuestos
del título.
Etapa
B
Después, la mezcla de la Etapa A se inactiva con
sulfuro de dimetilo (340 \mul, 288 mg, 4,630 mmol, 3,66
equivalentes), se calienta a 20-25ºC y se agita a
20-25ºC durante 50 min. dando una mezcla de los
compuestos del título.
Etapa
C
Después, la mezcla de la Etapa B se trata con
peróxido de hidrógeno (acuoso al 70%, 430 \mul, 560 mg, que
contiene 392 mg (11,52 mmol, 9,12 equivalentes) de peróxido de
hidrógeno) y una solución de bicarbonato potásico (637,7 mg, 6,369
mmol, 5,04 equivalentes) en agua (8 ml). La mezcla bifásica
resultante se diluye con suficiente cantidad de metanol para
producir una mezcla de una sola fase (5 ml), que después se agita a
20-25ºC durante 16 h y después se diluye hasta
alcanzar un volumen de 500 ml con metanol para el análisis por CL.
El análisis por CL indica la obtención del compuesto del título por
comparación con un compuesto conocido.
Se extrae una porción de 20,0 ml de la solución
de 500 ml y se diluye adicionalmente con metanol hasta alcanzar un
volumen de 50 ml. Esta solución (que contiene 17,3 mg [0,0450 mmol]
de ácido carboxílico por CL) se concentra hasta un bajo volumen, se
diluye con agua, se acidifica con ácido clorhídrico (1 N) y se
extrae con cloruro de metileno (2 veces). Los dos extractos se
lavan en secuencia con agua, después se combinan y se concentran.
El concentrado se recoge en metanol/tolueno (1/1; 2 ml) y se trata
con una mezcla de trimetilsilildiazometano,
(CH_{3})_{3}SiCHN_{2}, en hexano (2,0 M, 0,25 ml, 0,50
mmol, 11,1 equivalentes). El análisis por TLC (acetato de
etilo/ciclohexano; 66/34) indica la obtención del compuesto del
título, R_{f} = 0,23; el análisis por CL (detección a 210 nm)
indica el mismo tiempo de retención que un patrón conocido y que se
obtiene el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
El resto de la mezcla de 500 ml de la Etapa C
del Ejemplo 5 (479 ml, que contiene 414,4 mg [1,0777 mmol] de ácido
17\beta-hidroxipregna-4,9(11)-dien-3-ona-7\alpha,21-dicarboxílico,
\gamma-lactona (VI, Ejemplo 5C) se concentra
parcialmente, se diluye con agua (20 ml), se concentra hasta
alcanzar un volumen de aproximadamente 20 ml, se trata con ácido
clorhídrico (18 ml) y se extrae con cloruro de metileno (25 ml,
después 2 x 15 ml). Los extractos se lavan con agua (30 ml), se
combinan y se concentran hasta alcanzar un volumen de 50,0 ml. La
mitad de esta mezcla se concentra a un bajo volumen, se diluye con
acetato de etilo y se extrae con bicarbonato potásico (acuoso al
25%, 20 ml, después 10 ml). Los extractos se combinan, se acidifican
a pH 3 con ácido clorhídrico (1 N) y se extraen con cloruro de
metileno (40 ml, después 2 x 15 ml). Después, los extractos se
combinan, se lavan con agua, se concentran hasta alcanzar un volumen
de <1 ml y se tratan con una solución de carbonato sódico (349,6
mg, 3,298 mmol, 6,12 equivalentes basándose en ácido carboxílico) en
agua (1,0 ml) seguido de bisulfato de tetra-n-butilamonio,
(n-butil)_{4}NHSO_{4}, (20,4 mg, 0,0601 mmol,
0,11 equivalentes) seguido de sulfato de dimetilo (108 \mul, 144,0
mg, 1,14 mmol, 2,11 equivalentes). La mezcla se diluye con cloruro
de metileno (0,1 ml), se agita a 20-25ºC durante
11,5 h, se trata con ácido clorhídrico (1 N, 10 ml) y se extrae con
cloruro de metileno (10 ml, después 2 x 5 ml). Los extractos se
combinan, se lavan con agua y se concentran, dando el compuesto del
título, coherente con un patrón conocido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pasa una corriente de O_{3}/O_{2}
(ozono/oxígeno) a través de una mezcla fría (-78ºC) de ácido
17\beta-hidroxi-7\alpha-(5'-metil-2'-furil)-pregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona (II, Ejemplo 3, 3,0138 g, 7,1663
mmol) en cloruro de metileno (40 ml) y metanol (10 ml) hasta que el
material de partida se ha consumido (CL, 25 min) y después la mezcla
se purga con O_{2} seguido de nitrógeno, se inactiva con fosfito
de trimetilo (3,0 ml, 3,16 g, 25,435 mmol, 3,55 equivalentes) y se
calienta a 20-25ºC. Después de agitar durante 1 h,
el análisis por CL indica la obtención del compuesto del título,
RMC (100 MHz, CDCl_{3}) 198,49, 198,23, 176,43, 166,63, 166,10,
142,74, 142,44, 125,87, 118,12, 110,39, 94,99, 49,30, 44,47, 42,30,
40,59, -40, 35,46, 35,33, 34,11, 33,63, 32,83, 31,37, 29,11, 27,26,
23,31, 20,67 y 14,06 \delta; RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 0,94,
1,40, 1,5-2,9, 2,29, 5,38, 5,63 y 7,48 \delta.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de agitar la mezcla de reacción del
Ejemplo 7, ácido
17\beta-hidroxi-7\alpha-(cis-3'-acetoxiacriloil)-pregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona (X-cis, Ejemplo 7) durante
1 h, la mezcla de reacción se inactiva con ácido clorhídrico
(acuoso al 5%, 25 ml) y se agita a 20-25ºC durante
20 min, momento en el que se completa la isomerización en
trans. Después, la fase orgánica se separa, se concentra y se
somete a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 150 g;
gradiente de elución, acetato de etilo al 40% \rightarrow
70%/ciclohexano), dando el compuesto del título. Después, este
material se cristaliza en acetato de etilo/heptano (70/30), dando el
compuesto del título en forma pura, RMC (100 MHz, CDCl_{3})
199,25, 198,39, 176,41, 166,79, 166,39, 149,00, 142,57, 125,67,
118,20, 113,11, 94,90, 47,75, 44,40, 42,40, 40,45, \sim40, 35,63,
35,25, 34,01, 33,56, 32,73, 31,29, 29,04, 27,14, 23,32, 20,47 y
13,98 \delta; RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 1,14,
1,4-4,1, 1,61, 2,44, 5,75, 6,14 y 8,41 \delta.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pasa una corriente de ozono/oxígeno a través
de una mezcla fría (-78ºC) de ácido
17\beta-hidroxi-7\alpha-(trans-3'-acetoxiacriloil)-pregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona (X-trans, Ejemplo 8, 311,0
mg, 0,6872 mmol) en metileno/metanol (2/1, 6 ml) hasta que persiste
un color azul (3 min). El ozono se purga con oxígeno seguido de
nitrógeno y después la mezcla de reacción se calienta a
20-25ºC y se diluye con cloruro de metileno hasta
alcanzar un volumen de 10 ml. Una porción de esta mezcla (3,5 ml, a
partir de 0,2405 mmolde trans-enolacetato) se concentra a
sequedad, dando el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se concentra a sequedad ácido
17\beta-hidroxi-7\alpha-(2'-hidroperoxi-2'-metoxiacetil)pregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona (IV-OOH, Ejemplo
9,3,5 ml, a partir de 0,2405 mmolde trans-enolacetato) y el
residuo se disuelve en ácido trifluoroacético (1,0 ml), se agita a
20-25ºC durante 20 min, después se diluye con
acetato de etilo (1,0 ml), se lava con bicarbonato sódico acuoso,
se diluye con cloruro de metileno (2,0 ml), se lava con ácido
clorhídrico acuoso diluido y se concentra. El concentrado se recoge
en cloruro de metileno (1,0 ml), se agita con ácido clorhídrico
acuoso (6 N) durante 30 min y después se concentra, dando el
compuesto del título, RMC (100 MHz, CDCl_{3}) 206,39, 176,80,
175,59, 139,66, 124,11, 95,12, 91,11, 47,14, 43,99, 42,45, 41,66,
41,63, 41,15, 39,01, 37,04, 35,23, 33,08, 32,50, 31,42, 29,21,
23,16, 23,06 y 14,30 \delta; RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 0,94,
1,40, 1,5-2,6, 2,80, 5,70 \delta; EM (Cl,
NH_{3}) m/e = 402 (100%, P + NH_{4}).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se pasa una corriente de ozono/oxígeno a través
de una mezcla fría (-79ºC) de ácido
17\beta-hidroxi-7\alpha-(trans-1',4'-dioxopent-2'-en-1-il)pregna-4,9-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona (III-trans, Ejemplo 4B,
503,4 mg, 1,1531 mmol) en cloruro de metileno/metanol (1/1, 4,0 ml)
hasta que el análisis por TLC (acetona/cloruro de metileno, 3/7)
indica que la conversión del material de partida (R_{f} = 0,70)
en un producto más polar (R_{f} = 0,45) se ha completado (10 min).
Después, la mezcla de reacción se inactiva con sulfuro de dimetilo
(0,20 ml, 169 mg, 2,72 mmol, 2,34 equivalentes), se agita a
20-25ºC durante 1 h y después se concentra. El
concentrado se somete a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,
60 g; gradiente de elución, acetona/cloruro de metileno al 5%
\rightarrow 25%), dando el compuesto del título, RMC (100 MHz,
CD_{3}CN) 198,68, 197,54, 187,93, 176,09, 166,40, 142,33, 125,02,
118,56, 94,44, \sim44, 42,49, 40,34, \sim40, 39,87, 34,60,
33,83, 33,56, 33,32, 32,39, 30,53, 28,39, 26,16, 22,43 y 13,22
\delta; RMN (400 MHz, CD_{3}CN) 0,87, 1,37,
1,2-2,9, 5,49, 5,63 y 8,93 \delta; EM (Cl,
NH_{3}) m/e = 397 (P + H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
11\alpha-hidroxicanrenona (I, 30,00 g, 84,1586
mmol) en nitrometano (240 ml) y cloruro de metileno (60 ml) se
enfría a -20ºC y después se trata con 2-metilfurano
(15,6 ml, 14,20 g, 0,1729 mol, 2,05 equivalentes) seguido de etanol
(5,1 ml, 4,03 g, 87,454 mmol, 1,04 equivalentes) seguido de
dietileterato de trifluoruro de boro (BF_{3}OEt_{2}, 12,0 ml,
13,44 g, 94,695 mmol, 1,13 equivalentes). La mezcla de reacción se
agita a -17ºC durante 20 h, después se inactiva con amoniaco (acuoso
al 15%, 60 ml), se extrae con cloruro de metileno (120 ml), se seca
sobre sulfato sódico (40 g) y se concentra. El concentrado se
disuelve en cloruro de metileno/acetato de etilo (1/1, 300 ml), se
concentra hasta alcanzar un volumen de 75 ml, se diluye con 150 ml
ciclohexano, se concentra hasta alcanzar un volumen de 200 ml y se
filtra, dando el compuesto del título, RMC (75 MHz, CDCl_{3})
199,59, 176,67, 170,11, 152,92, 150,28, 126,20, 108,67, 105,90,
95,18, 68,55, 52,05, 45,84, 45,58, 43,08, 39,73, 38,62, 38,42,
37,47, 36,54, 35,26, 34,17, 30,91, 29,05, 22,62, 18,40, 15,58 y
13,44 \delta; RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 1,01,
1,1-3,2, 1,41, 2,20, 4,12, 5,73, 5,83 y 5,93
\delta.
El filtrado se concentra. El concentrado se
recoge en acetato de etilo (30 ml, caliente), se enfría 10ºC y se
filtra dando una segunda extracción de cristal del compuesto del
título.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
11\alpha,17\beta-dihidroxi-7\alpha-(5'-metil-2'-furil)-pregn-4-en-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona (II,
Ejemplo 12,438,3 mg, 0,9994 mmol) en THF (7,3 ml) se enfría a -50ºC y después se trata todo de una vez con pentacloruro de fósforo sólido (PCl_{5}, 287,5 mg, 1,381 mmol, 1,38 equivalentes). Después de agitar durante 42 min, el análisis por CL indica que la conversión en el compuesto del título se ha completado. Después de 21 min más, la mezcla se inactiva con agua (22 ml) y se calienta a 20-25ºC. Después de 20 min, la mezcla se extrae con cloruro de metileno (2 x 15 ml), se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra, dando el compuesto del título, identificado por tiempo de retención de CL en comparación con una muestra del Ejemplo 3.
Ejemplo 12,438,3 mg, 0,9994 mmol) en THF (7,3 ml) se enfría a -50ºC y después se trata todo de una vez con pentacloruro de fósforo sólido (PCl_{5}, 287,5 mg, 1,381 mmol, 1,38 equivalentes). Después de agitar durante 42 min, el análisis por CL indica que la conversión en el compuesto del título se ha completado. Después de 21 min más, la mezcla se inactiva con agua (22 ml) y se calienta a 20-25ºC. Después de 20 min, la mezcla se extrae con cloruro de metileno (2 x 15 ml), se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra, dando el compuesto del título, identificado por tiempo de retención de CL en comparación con una muestra del Ejemplo 3.
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Una mezcla de
9\alpha,11\alpha-epoxicanrenona (I, J. Med.
Chem., 6, 732 (1963) y Helv. Chim. Acta 80, 566 (1997), 10,0135 g,
28,2508 mmol) en nitrometano (80 ml) y cloruro de metileno (20 ml)
se enfría a -20ºC y después se trata con
2-metilfurano (5,10 ml, 4,64 g, 56,529 mmol, 2,00
equivalentes) seguido de etanol (1,7 ml, 1,343 g, 29,151 mmol, 1,03
equivalentes) seguido de dietileterato de trifluoruro de boro
(BF_{3}^{-}OEt_{2}, 3,6 ml, 4,03 g, 28,408 mmol, 1,01
equivalentes). La mezcla de reacción se agita a -20ºC durante 24 h,
momento en el que se determina que la conversión en el producto se
ha completado mediante análisis por CL, así que la reacción se
interrumpe con amoniaco acuoso (al 15%, 10 ml), se extrae con
cloruro de metileno (2 x 100 ml) y se concentra, dando un residuo
que se somete a cromatografía ultrarrápida (560 g gel de sílice;
gradiente de elución, acetato de etilo al 50% \rightarrow
90%/ciclohexano). El material obtenido por cromatografía se tritura
con ciclohexano (100 ml) a la temperatura de reflujo durante dos
horas, después se enfría a 0ºC y se filtra, dando el compuesto del
título, RMC (75 MHz, CDCl_{3}) 198,10, 176,26, 165,67, 153,19,
149,96, 127,56, 107,92, 106,14, 94,66, 65,45, 49,92, 43,82, 40,00,
39,18, 37,43, 37,37, 35,54, 35,00, 33,24, 31,00, 30,81, 28,91,
26,98, 22,26, 22,00, 16,61 y 13,47 \delta; RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) 1,02, 1,3-3,0, 1,52, 2,20, 3,28, 5,85,
5,92 y 6,01 \delta. La estructura asignada se confirma por
cristalografía de rayos X.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Se pasa una corriente de ozono/oxígeno a través
de una mezcla fría (-55ºC) de ácido
17\beta-hidroxi-7\alpha-(cis-4'-oxo-pent-2'-enoil)-pregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona (III-cis, Ejemplo 4 Etapa
A, 52,4 mg, 0,1200 mmol) en cloruro de metileno/alcohol isopropílico
(1/1, 3,0 ml) que contiene agua (50 mg, 2,77 mmol, 23,1
equivalentes) hasta que se completa la desaparición del material de
partida según se determina por CL (126 seg). Después, la mezcla de
reacción se inactiva con sulfuro de dimetilo (0,033 ml, 27,9 mg,
0,449 mmol, 3,74 equivalentes), se agita a 20-25ºC
durante 45 min, después se diluye con metanol (5 ml), se trata con
peróxido de hidrógeno acuoso (al 70%, 50 \mul, que contiene 45,6
mg [1,34 mmol, 11,2 equivalentes] de peróxido de hidrógeno, se trata
con una mezcla de bicarbonato potásico (62,4 mg, 0,623 mmol, 5,19
equivalentes) en agua (2 ml) y la mezcla resultante se agita a
20-25ºC. Después de 15 h, el análisis por CL indica
la formación del compuesto del título.
Se pasa una corriente de ozono/oxígeno a través
de una mezcla fría (-55ºC) de ácido
17\beta-hidroxi-7\alpha-(trans-4'-oxo-pent-2'-enoil)-pregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona (III-trans, Ejemplo 4 Etapa
B, 103,5 mg, 0,2371 mmol) en cloruro de metileno/alcohol
isopropílico (1/1, 3 ml) que contiene agua (50 mg, 2,77 mmol, 11,7
equivalentes) hasta que se completa la desaparición del material de
partida según se determina mediante análisis por CL (100 seg).
Después, la mezcla de reacción se inactiva con sulfuro de dimetilo
(CH_{3}SCH_{3}, 65 \mul, 55,0 mg, 0,885 mmol, 3,73
equivalentes), se agita a 20-25ºC durante 45 min y
después se diluye hasta alcanzar un volumen de 10,0 ml con metanol.
Una porción de 5,0 ml de esta mezcla se trata con peróxido de
hidrógeno acuoso (al 70%, 50 \mul, que contiene 45,6 mg [1,34
mmol, 11,3 equivalentes] de peróxido de hidrógeno, se trata con una
mezcla de bicarbonato potásico (59 mg, 0,589 mmol, 4,97
equivalentes) en agua (2,1 ml), y la mezcla resultante se agita a
20-25ºC. Después de 15 h, el análisis por CL (ESTD)
indica la formación del compuesto del título, RMC (100 MHz,
CDCl_{3}) 199,96, 177,42, 174,28, 169,06, 142,10, 124,86, 118,60,
95,60, 44,23, 43,48,42,61, 40,38, 39,79, 35,59, 35,08, 33,73,
33,30, 32,57, 31,05, 28,98, 26,80, 22,92 y 13,68 \delta; RMN (400
MHz, CDCl_{3}) 0,96, 1,42, 1,5-3,0, 4,28, 5,64 y
5,74 \delta; EM (Cl, NH_{3}; m/e) = 402 (P +NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata ácido
5\alpha,17\beta-dihidroxipregn-9(11)-eno-3-ona-7\alpha,21-dicarboxílico,
bis-\gamma-lactona (VII, Ejemplo
10) con al menos un equivalente de ortoformiato de trimetilo en
presencia de una cantidad catalítica de ácido
p-toluenosulfónico por el procedimiento de la
Publicación Internacional WO 98/25948, dando el compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla ácido
11\alpha,17\beta-dihidroxipregn-4-en-3-ona-7\alpha,21-dicarboxílico,
\gamma-lactona, éster metílico (VIII, Drugs of
the Future, 24(5), 488-501 (1999), compuesto
(VI)), 5,00 g, 12,0 mmol) con acetonitrilo (15 ml). A esta mezcla
de esteroide se le añade
N-(1,1,2,3,3,3)hexafluoro-propil)-dietilamina
(V, 2,55 ml, 14,4 mmol) y se calienta a 60ºC durante 2,5 horas. La
mezcla resultante se enfría a 20-25ºC y la reacción
se interrumpe con metanol (100 \mul). Se añade una solución acuosa
saturada de bicarbonato potásico (15 ml). Después, el acetonitrilo
se retira a presión reducida. La mezcla resultante se extrae con
cloruro de metileno (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavan con una solución acuosa de cloruro sódico (al 10%, 20 ml). El
disolvente se seca con sulfato de magnesio. El disolvente se
intercambia de cloruro de metileno a metil t-butil éter
(MTBE). La mezcla se concentra hasta alcanzar un volumen final de 25
ml. La suspensión resultante se agita durante una noche y el
producto final, el compuesto del título, se recoge por
filtración.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pone ácido
11\alpha,17\beta-dihidroxipregn-4-en-3-ona-7\alpha,21-dicarboxílico,
\gamma-lactona, éster metílico (VIII, 5,00 g,
12,0 mmol) en un matraz con acetonitrilo (15 ml). A esta mezcla se
le añade
N-(1,1,2,3,3,3)hexafluoropropil)-dietilamina
(2,55 ml, 14,4 mmol) y se calienta a 60ºC durante 2 h. La mezcla se
enfría a 20-25ºC y la reacción se interrumpe con
bicarbonato potásico acuoso (solución al 20%, 18 ml). El
acetonitrilo se retira a presión reducida y la fase acuosa se extrae
con cloruro de metileno (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas
se lavan con una solución de cloruro sódico (al 10%, 10 ml). El
disolvente se intercambia de cloruro de metileno a metil isobutil
cetona/heptano para cristalizar el compuesto del título, p.f. =
198,6-199,5ºC; EM (m/z) calculado para
C_{24}H_{30}O_{5} = 398,5 (M+), encontrado 398,9(M+);
RMN (CDCl_{3}) 5,69, 5,64, 3,62, 2,97, 2,84-1,47,
1,38 y 0,93 \delta; RMC (CDCl_{3}) 98,5, 176,4, 172,5, 166,5,
142,3, 125,6, 118,9, 95,0, 51,3, 43,0, 40,3, 35,6, 35,2, 34,1, 33,7,
32,8, 31,2, 29,0,27,1,23,2 y 14,0 \delta.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pone ácido
11\alpha,17\beta-dihidroxipregn-4-en-3-ona-7\alpha,21-dicarboxílico,
\gamma-lactona, éster metílico (VIII, 80,00 g,
192,1 mmol) en un matraz con acetonitrilo (80 ml). A esta mezcla se
le añade
N-(1,1,2,3,3,3)hexafluoropropil)-dietilamina
(40,8 ml, 224,8 mmol), se calienta lentamente de 45 a 50ºC y
después se mantiene durante 1-2 horas. La mezcla se
enfría a 20-25ºC y la reacción se interrumpe con
bicarbonato potásico acuoso (72 g en 288 ml). Se añade cloruro de
metileno (240 ml) y, después de mezclar, las fases se separan. La
fase acuosa se extrae con cloruro de metileno (100 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavan con agua (240 ml). El disolvente se
intercambia de cloruro de metileno a metil terc-butil éter y
se añade gota a gota octano ramificado par cristalizar el producto
que es el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo
3, usando los mismos reactivos y realizando variaciones no
críticas, se obtiene el compuesto del título, RMC (100 MHz,
CDCl_{3}) 198,56, 176,53, 167,45, 152,74, 149,99, 142,84, 126,24,
119,73, 107,12, 105,89, 95,19, 44,08, 42,39, 41,90, 40,78, 38,52,
37,57, 35,39, 34,18, 33,93, 32,93, 31,26, 29,14, 26,83, 23,18,
14,12 y 13,38 \delta; RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 0,95, 1,43,
1,4-2,6, 2,16, 2,93 y 5,7 \delta.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo
4, Etapa A, usando los mismos reactivos y realizando variaciones no
críticas, se obtiene el compuesto del título, RMC (100 MHz,
CDCl_{3}) 202,28, \sim200, 199,05, 177,19, 166,56, 142,34,
138,49, 134,39, 126,37, 119,90, 95,57, 49,63, 44,90, 42,39, 41,08,
41,04, 35,82, 35,75, 34,49, 34,07, 33,25, 31,71, 30,12, 29,64,
27,49, 23,76 y 14,34 \delta; RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 0,93, 1,40,
1,4-2,9, 2,24, 5,66, 5,72, 6,15 y 6,28 \delta.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo
9, usando los mismos reactivos y realizando variaciones no
críticas, se obtiene el compuesto del título, RMC (100 MHz,
CDCl_{3}) 203,54, 199,91, 177,51, 168,98, 142,42, 125,05, 117,89,
105,90, 95,5 8, 55,82, 44,21, 44,21, 42,17, 41,21, 40,37, 35,33,
34,84, 33,62, 33,16, 32,38, 30,79, 28,84, 26,72, 23,02 y 13,55
\delta; RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 0,94, 1,42,
1,4-2,8, 3,57, 4,34, 4,75 y 5,63 \delta.
Una mezcla de
\Delta^{9}-canrenona (I, 105 g, 0,31024 mol) en
acetonitrilo (450 ml) se trata con etanol (21,0 g, 0,4558 mol, 1,47
equivalentes), isopropanol (1,5 ml, 1,177 g, 19,592 mmol, 0,063
equivalentes) y 2-metilfurano (48,5 g, 0,5907 mol,
1,90 equivalentes), después se enfría a -18ºC y se trata con
dietileterato de trifluoruro de boro (63,0 g, 0,4439 mol, 1,43
equivalentes) durante 4 horas. Después de agitar a -18ºC durante 24
h, la mezcla se inactiva con trietilamina (38,0 g, 0,3755 mol, 1,21
equivalentes) y se concentra dando una suspensión espesa, que se
diluye con agua (350 ml), se extrae con cloruro de metileno (400
ml), se lava con agua (350 ml), después se concentra, se añade
acetato de n-propilo y se concentra adicionalmente
dando una suspensión, que se enfría a 0ºC, se filtra y la torta se
lava con acetato de
n-propilo/metil-t-butil éter
(1/1) seguido de metil-t-butil éter, dando el compuesto del
título, identificado por tiempo de retención de CL en comparación
con una muestra del Ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
17\beta-hidroxi-7\alpha-(5'-metil-2'-furil)-pregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona (II, Ejemplo 24, 100 g, 0,23778
mol) y acetato potásico (50,0 g, 0,5094 mol, 2,14 equivalentes) en
acetona (500 ml) y agua (150 ml) se enfría a -10ºC y se trata con
una suspensión de dibromatina (34,0 g, 0,1189 mol, 0,50
equivalentes molares) en agua (100 ml) hasta que se produjo un
aumento en el potencial de la reacción redox. En este punto, el
análisis por CL indica la completa conversión en la enodiona
(III-cis). Después, la mezcla de reacción que contiene la
enodiona (III-cis) se inactiva con isobutil vinil éter (1,0
ml, 0,768 g, 7,668 mmol, 0,032 equivalentes), se concentra, dando
una suspensión espesa, se diluye con cloruro de metileno (200 ml) y
se trata con 20ºC ácido clorhídrico concentrado (50,0 ml, 0,50 mol,
2,10 equivalentes). La mezcla se agita a 20-25ºC
durante 2 h, momento en el que el análisis por CL indica la completa
conversión en la enodiona (III-trans). La fase
orgánica que contiene la enodiona (III-trans) se separa, se
diluye con cloruro de metileno (80 ml) y metanol (300 ml) y se
enfría a -48ºC. Se burbujea una corriente de O_{3}/O_{2} a
través de esta mezcla hasta que el análisis por CL indica la
completa desaparición de la enodiona (III-trans), después la
mezcla se inactiva con sulfuro de dimetilo (30,0 ml, 25,38 g, 0,4085
mol, 1,72 equivalentes), se agita a -20ºC durante 16 h, se
concentra hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 300 ml, se
diluye con metanol (350 ml), se concentra hasta alcanzar un volumen
de aproximadamente 300 ml, se diluye con isopropanol (40 ml) y
metanol (80 ml) y después se trata con una solución caliente
(55-60ºC) de bicarbonato potásico (120 g, 1,1986
mol, 5,04 equivalentes) en agua (240 ml). Esta suspensión se enfría
a 5-10ºC y después se añade peróxido de hidrógeno
(al 50%, 66,0 g, que contiene 33,0 g (0,9703 mol, 4,08 equivalentes)
de peróxido de hidrógeno) durante 3 h. La mezcla se agita durante
cuatro horas y se inactiva con sulfuro de dimetilo (40 ml, 33,84 g,
0,5447 mol, 2,29 equivalentes). Después de agitar a
20-25ºC durante 23 h, la mezcla se diluye con
cloruro de metileno (100 ml) y agua (80 ml) y se acidifica a pH =
3,0 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla bifásica se
calienta a 36ºC, después las fases se separan y la fase acuosa se
extrae con cloruro de metileno (100 ml). La fase orgánicas se
combinan, se lavan con agua (75 ml) y la fase acuosa se extrae de
nuevo con cloruro de metileno (25 ml). La fase orgánicas se
combinan, se concentran hasta alcanzar un volumen de 150 ml y
después se tratan con ácido bencenosulfónico (1,0 g de material puro
al 90%, que contiene 0,90 g (5,690 mmol, 0,0239 equivalentes) de
ácido bencenosulfónico) y acetona (50 ml). Después, la mezcla se
concentra atmosféricamente hasta alcanzar un volumen de 160 ml,
después se diluye con acetona (250 ml), se concentra hasta alcanzar
un volumen de 200 ml, se enfría a 12ºC y se filtra. La torta de
filtro se lava con acetona fría (2 x 25 ml) y se seca con una
corriente de nitrógeno, dando el compuesto del título, RMC (100 MHz,
CDCl_{3}) 206,08, 176,47, 175,41, 139,63, 124,00, 94,89, 90,97,
47,08, 43,90, 42,36, 41,58, 41,07, 38,93, 36,97, 35,16, 33,01,
32,42, 32,42, 31,35, 29,10, 23,08, 22,98 y 14,23 \delta; RMN (400
MHz, CDCl_{3}) 0,94, 1,40, 1,4-2,8 y 5,70; EM (Cl,
NH_{3}) m/e = 385 (P + H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
5\alpha,17\beta-dihidroxipregn-9(11)-eno-3-ona-7\alpha,21-dicarboxílico,
bis-\gamma-lactona (VII, Ejemplo
25, 50,0 g, 0,13005 mol) y bicarbonato potásico (16,92 g, 0,1690
mol, 1,30 equivalentes) en acetona (200 ml) y agua (100 ml) se
agita a 45ºC durante 2 h, momento en el que se determina que la
conversión de la 5,7-lactona (VII) en el ácido
carboxílico (VI) se ha completado mediante análisis por CL. Después,
la mezcla resultante se trata con sulfato de dimetilo (22,92 g,
0,1817 mol, 1,40 equivalentes), se agita a 45ºC durante 3 h y
después se trata con una solución de bicarbonato potásico (1,3 g,
0,0130 mol, 0,100 equivalentes) en agua (10 ml) seguido de
trietilamina pura (1,81 ml, 1,314 g, 0,0130 mol, 0,100
equivalentes). La mezcla se agita a 45ºC durante 1 h, se inactiva
con ácido clorhídrico concentrado (1,92 ml, 2,304 g, que contiene
0,852 g (0,0234 mol, 0,180 equivalentes) de ácido clorhídrico), se
enfría a 0ºC; se concentra a presión reducida hasta alcanzar un
volumen de 150 ml (temperatura del recipiente 13ºC), después se
filtra y la torta de filtro se lava con agua (2 x 25 ml) y se seca,
dando el compuesto del título, por comparación con una muestra
auténtica mediante análisis por CL.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
\Delta^{9}-canrenona (I, 3,0002 g, 8,8645 mmol)
y 2-t-butilfurano (2,53 ml, 2,204 g,
17,745 mmol, 2,00 equivalentes) en nitrometano (12,0 ml) se trata
con etanol (0,52 ml, 413 mg, 8,96 mmol, 1,01 equivalentes), se
enfría a -20ºC y se trata con dietileterato de trifluoruro de boro
(1,24 ml, 1,389 g, 9,785 mmol, 1,10 equivalentes). La mezcla
resultante se agita a -20ºC durante 24 h, después a -5ºC durante 12
h y después a 0ºC durante 4 h, momento en el que la reacción parece
haberse completado en aproximadamente un 90% según se determina
mediante análisis por TLC. La reacción se interrumpe con hidróxido
de amonio (al 7%, 30 ml), se extrae con cloruro de metileno (3 x 50
ml), se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El
concentrado se somete a cromatografía ultrarrápida sobre (gel de
sílice, 150 g; gradiente de elución, acetato de etilo al 10%
\rightarrow 50%/ciclohexano). Las fracciones que contienen el
producto puro se combinan y se concentran, dando el compuesto del
título, RMC (100 MHz, CDCl_{3}) 198,56, 176,53, 167,87, 162,48,
153,02, 142,91, 125,84, 119,42, 106,70, 101,88, 95,21, 44,05,
42,87, 41,90, 40,84, 38,17, 37,80, 35,52, 34,20, 34,02, 32,97,
32,40,31,33,29,18,28,71,26,79,23,17 y 14,14 \delta; RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 0,95, 1,16, 1,45, 1,5-2,6, 2,94, 3,30,
5,64, 5,72 y 5,76 \delta.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
11\alpha-hidroxicanrenona (I, 2,03 g, 5,6947 mmol)
y 2-t-butilfurano (1,70 ml, 1,481 g, 11,924 mmol, 2,09
equivalentes) en nitrometano (16 ml) se enfría a -20ºC, se trata con
etanol (0,35 ml, 0,276 g, 5,99 mmol, 1,05 equivalentes) y
dietileterato de trifluoruro de boro (0,83 ml, 0,930 g, 6,550 mmol,
1,15 equivalentes) y se agita a -20ºC durante 21 h, momento en el
que el análisis por CL indica que la reacción se ha completado.
Después, la mezcla de reacción se inactiva con hidróxido de amonio
(al 15%, 5,5 ml), se diluye con agua, se extrae con cloruro de
metileno (2 x 25 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra
a través de 5,0 g de magnesol y se concentra, dando una espuma, que
se somete a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 200 g;
gradiente de elución de acetato de etilo al 20% \rightarrow
70%/ciclohexano). Las fracciones que contienen el producto se
combinan y se concentran, dando el compuesto del título, UV
\lambda_{max} = 238 m\mu.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
11\alpha-hidroxicanrenona (I, 2,0 g, 5,6425 mmol),
etilenglicol (0,84 ml, 0,935 g, 15,06 mmol, 2,67 equivalentes) y
3-bromofurano (3,0 ml, 4,905 g, 33,372 mmol, 5,91
equivalentes) en nitrometano (32 ml) a 20-25ºC se
trata con dietileterato de trifluoruro de boro (1,4 ml, 1,568 g,
11,048 mmol, 1,96 equivalentes) y se agita a
20-25ºC durante 20 h, momento en el que la reacción
se ha completado en > 80% según se determina mediante análisis
por CL. Después, la reacción se interrumpe con agua, se extrae con
acetato de etilo y se concentra, dando una espuma, que se disuelve
en cloruro de metileno (10 ml) y se somete a cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, 150 g; gradiente de elución de
isopropanol al 0 \rightarrow 6%/cloruro de metileno). Después,
las fracciones que contienen el producto se combinan y se
cromatografían de nuevo (gel de sílice, 100 g de gel de sílice;
gradiente de elución de isopropanol al 0 \rightarrow 5%/cloruro de
metileno). Las fracciones que contienen el producto se combinan y
se cristalizan en acetato de etilo/ciclohexano (1/2), dando el
compuesto del título, RMC (100 MHz, CDCl_{3}) 199,77, 176,54,
168,67, 152,83, 142,43, 126,05, 113,41, 98,03, 95,02, 69,19, 53,51,
46,26, 46,19, 43,40, 39,57, 38,72, 38,05, 37,48, 35,39, 34,77,
34,24, 31,09, 29,11, 22,68, 18,46 y 15,84 \delta; RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 0,9-2,9, 1,03, 1,42, 3,35, 4,11, 6,36 y
7,26 \delta; EM (Cl, NH_{3}) m/e = 503, 505 (100%, P + H).
Una mezcla de
11\alpha-hidroxicanrenona (I, 816 mg, 2,2891 mmol)
y 3-metilfurano (4,0 ml de una solución 1,218 M en
nitrometano, 4,87 mmol, 2,13 equivalentes) en nitrometano (4,0 ml)
se enfría a -20ºC y se trata con etilenglicol (0,168 ml, 187 mg,
3,01 mmol, 1,32 equivalentes) seguido de dietileterato de
trifluoruro de boro (0,284 ml, 318 mg, 2,241 mmol, 0,98
equivalentes). La mezcla resultante se agita a -20ºC durante 20 h,
momento en el que la reacción se completa en un 86% según se
determina mediante análisis por CL. La mezcla de reacción se
inactiva con hidróxido de amonio acuoso (al 15%, 4 ml), se diluye
con agua (10 ml), se extrae con cloruro de metileno (2 x 20 ml), se
seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El concentrado se
somete a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 60 g; gradiente
de elución de acetato de etilo al 50% \rightarrow
100%/ciclohexano). Las fracciones que contienen el producto se
combinan y se concentran. El concentrado se cristaliza en
ciclohexano/acetato de etilo (4/1), dando el compuesto del título,
RMC (100 MHz, CDCl_{3}) 199,91, 176,62, 170,02, 150,94, 140,81,
125,57, 115,27, 112,29, 95,07, 69,16, 53,50, 46,13, 45,99, 43,24,
39,52, 39,46, 38,14, 37,35, 35,32, 34,18, 31,05, 29,07, 22,28,
18,46, 15,79 y 10,21 \delta; RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 1,04,
1,0-2,9, 1,42, 1,96, 3,14, 4,12, 5,34, 6,12 y 7,15
\delta; EM (Cl, NH_{3}) m/e = 439 (100%, P + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade reactivo de Ishikawa (2,4 mK, 13,7
mmol) a una mezcla de ácido
11\alpha,17\beta-dihidroxi-7\alpha-(5'-metil-2'-furil)-pregn-4-en-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona (II, Ejemplo 12, 5 g, 11,4 mmol)
en acetonitrilo (25 ml). La mezcla se calienta a 60ºC y se
determina completa en 1 h mediante análisis por HPLC. La mezcla
resultante se enfría a 22ºC y se inactiva con bicarbonato sódico
acuso saturado (15 ml). El disolvente orgánico se retira a presión
reducida y se repone con cloruro de metileno (50 ml). La fase
orgánica se separa, se lava con agua (30 ml) y se concentra hasta
alcanzar un volumen de 20 ml. Se añade agua (30 ml) y la mezcla se
concentra hasta alcanzar un volumen de 20 ml. Esta destilación de
agua se repite dos veces para retirar el subproducto de
N,N-dietil-2,3,3,3-tetrafluoropriopionamida.
Después, a la suspensión resultante se le añade cloruro de metileno
(30 ml) para disolver todos los sólidos. La fase orgánica se separa
y el disolvente se intercambia a acetato de n-propilo hasta
alcanzar un volumen final de 17-18 ml. La
suspensión resultante se enfría a -20ºC durante 12 horas. El
producto se recoge por filtración y se seca en atmósfera de
nitrógeno, dando el compuesto del título, p.f. =
198-203ºC; RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 5,737, 5,690,
3,300, 2,904, 2,164, 1,431, 0,952 y 2,569-1,358
\delta; RMC (100 MHz, CDCl_{3}) 198,5, 176,5, 167,4, 152,7,
150,0, 142,8, 126,2, 119,7, 107,1, 105,9, 95,2, 44,1, 42,4, 41,9,
38,5, 37,6, 35,4, 33,9, 32,9, 31,3, 29,1, 26,8, 23,2, 14,1 y 13,4
\delta; EM calculado para C_{27}H_{33}O_{4} = 421,238 (M +
H^{+}), encontrado = 421,2 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
17\beta-hidroxi-7\alpha-(2'-oxoacetil)-pregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona (V, Ejemplo 11, 6,7 mg, 0,0169
mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml) se trata con ácido peracético
(al 35%, 4 \mul, que contiene 1,58 mg, 0,0208 mmol, 1,23
equivalentes de ácido peracético), se agita a
20-25ºC durante 25 horas, después se trata con más
cantidad de ácido peracético (al 35%, 2 \mul, que contiene 79 mg,
0,0104 mmol, 0,62 equivalentes de ácido peracético) y después se
agita a 20-25ºC durante 49 h, momento en el que el
análisis por CL indica la completa conversión en el compuesto del
título, CL-UV (\lambda_{max} = 244 nm);
CL-EM (m/e 400).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
17\beta-hidroxipregna-4,6,9(11)-trien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona (I, 1,0171 g, 3,0052 mmol) en
cloruro de metileno (62 ml) se enfría a -30ºC y se trata con
tetracloruro de titanio en cloruro de metileno (1,0 M, 15,0 ml,
15,0 mmol, 4,99 equivalentes). La mezcla resultante se trata con
aliltrimetilsilano (3,0 ml, 2,16 g, 18,876 mmol, 6,28 equivalentes)
y se agita a -30ºC durante 4 h, momento en el que casi la
conversión del material de partida en el producto (R_{f} = 0,27)
casi se ha completado según se determina mediante análisis por TLC
(acetato de etilo/ciclohexano, 35/65). La mezcla de reacción se
inactiva con agua (25 ml), se extrae con cloruro de metileno (3 x
25 ml) y se concentra. El concentrado (peso = 1,6262 g) se somete a
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 150 g; gradiente de
elución con acetato de etilo/ciclohexano, al 15% \rightarrow
55%). Las fracciones que contienen el producto más polar (R_{f} =
0,27) se combinan y se concentran, dando el compuesto del título,
UV \lambda_{max} = 241 nm; RMC (100 MHz, CDCl_{3}) 198,65,
176,46, 167,31, 143,22, 136,36, 126,51, 119,84, 116,80, 95,22,
44,15, 42,50, 41,13, 40,73, 37,33, 35,56, 35,43, 34,13, 33,78,
33,05, 31,65, 31,37, 29,14, 26,86, 23,04 y 13,78 \delta; RMN (400
MHz, CDCl_{3}) 0,94, 1,37, 1,4-2,6, 4,95, 5,01,
5,65 y 5,74 \delta; EM (Cl, NH_{3}), m/e = 381 (P + H,
100%);
El producto se cromatografía de nuevo (gel de
sílice, 60 g; gradiente de elución con acetato de etilo/ciclohexano,
al 15% \rightarrow 45%) para retirar una impureza más polar
(R_{f} = 0,06). Las fracciones que contienen el producto se
combinan y se concentran. Se recoge una porción del residuo (96,8
mg) en cloruro de metileno (1 ml), se diluye con acetato de etilo
(2 ml), se concentra hasta alcanzar un volumen de menos de 1 ml y se
enfría a 0ºC. El sobrenadante se decanta y los cristales se
recristalizan en acetato de etilo a 0ºC. Un estudio cromatográfico
de rayos X confirma la asignación como ácido
7\alpha-alil-17\beta-hidroxipregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(1)
Una mezcla de ácido
17\beta-hidroxi-7\alpha-(5'-metil-2'-furil)-pregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona (II, Ejemplo 3, 20 g, 47,5568
mmol) en metanol (60 ml) y cloruro de metileno (60 ml) se enfría a
-55ºC. Se burbujea ozono en oxígeno a través de esta mezcla hasta
que queda un 0,8% en área (por CL) del material de partida (II). La
mezcla se purga de ozono rociándola con nitrógeno y después se
inactiva con sulfuro de dimetilo (16 ml, 13,5 g, 217,9 mmol, 4,58
equivalentes), se calienta a 20-25ºC y se agita a
20-25ºC durante 50 min. La mezcla resultante se
concentra hasta alcanzar un volumen de 80 ml, se añade metanol (25
ml) y se concentra de nuevo hasta alcanzar un volumen de 80 ml.
Después, la mezcla se trata, a 5ºC, con una solución de bicarbonato
potásico (21,6 g; 215,7 mmol; 4,54 equivalentes) en agua (44 ml)
seguido de peróxido de hidrógeno (acuoso al 50%, 23,5 g, que
contiene 11,75 g (345,5 mmol, 7,27 equivalentes) de peróxido de
hidrógeno). Después de calentar a 20-30ºC durante
una hora, la mezcla se inactiva con sulfuro de dimetilo (8 ml, 6,75
g, 108,95 mmol, 2,29 equivalentes). Se añade cloruro de metileno
(20 ml) y el pH se ajusta a 3 con cloruro de hidrógeno (acuoso al
31,5%, 26,0 g que contiene 8,19 g (224,4 mmol; 4,72 equivalentes) de
cloruro de hidrógeno. La mezcla se calienta hasta que se disuelve y
las fases se separan. La fase acuosa superior se extrae con cloruro
de metileno (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se extraen con
agua (10 ml.). Se realiza análisis por CL sobre la mezcla de cloruro
de metileno (después del tratamiento acuoso) en las siguientes
condiciones:
- Columna:
- Supelco Discovery RP Amide C16; 5 \mu; 250 mm x 4 mm
- Flujo:
- 1 ml/min
- Detección:
- UV; 240 nm
- Fase Móvil:
- A: 950 g de Agua; 39 g de Acetonitrilo; 1,0 g de Ácido trifluoroacético
- \quad
- B: 754 g de Acetonitrilo; 39 g de Agua; 1,0 g de Ácido trifluoroacético
- Gradiente:
- T_{0}: 80% de A/20% de B
- \quad
- T_{15}: 20% de A/80% de B
- \quad
- T_{15,1}: 80% de A/20% de B
- \quad
- T_{20}: 80% de A/20% de B
- Tiempo de Realización:
- 20 minutos
- Flujo:
- 1 ml/min
- Volumen de Inyección:
- 5 l
- Prep. de muestra:
- 5 l o mezcla de reacción en 1 ml de 1/1 de Acetonitrilo:tampón fosfato en 1 l de agua; pH a 2,4 con hidróxido sódico)
El pico principal de CL de la reacción (72% de
área) fue a 10,52 minutos; el tiempo de retención de un patrón
conocido del ácido carboxílico (VI) es de 10,52 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(2)
La fase orgánica resultante que contiene ácido
17\beta-hidroxipregna-4,9(11)-dien-3-ona-7\alpha,21-dicarboxílico,
\gamma-lactona (VI) se concentra hasta alcanzar
un volumen de 40 ml y se añade ácido
para-toluenosulfónico monohidrato (10 mg; 0,042
mmol; 0,001 equivalentes) disuelto en acetona (15 ml). Se observa
cristalización después de 30 minutos a la temperatura de reflujo.
La suspensión resultante se concentra hasta alcanzar un volumen de
50 ml y la concentración se continúa a la vez que se mantiene un
volumen constante mediante la adición de acetona recién preparada.
Después de que se hayan añadido 80 ml de acetona, la suspensión se
enfría a 0ºC y los sólidos se recogen por filtración, dando el
compuesto del título, RMC (100 MHz, CDCl_{3}) 206,07, 176,44,
175,41, 139,66, 123,98, 94,88, 90,99, 47,09, 43,91, 42,36, 41,57,
41,08, 38,93, 36,98, 35,17, 33,01, 32,44, 31,36, 29,10, 23,08,
22,99 y 14,24 \delta; RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 0,94, 1,41,
1,5-2,6, 2,80 y 5,70 \delta.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se mezcla ácido
11\alpha,17\beta-dihidroxipregn-4-en-3-ona-7\alpha,21-dicarboxílico,
\gamma-lactona, éster metílico (CI, Drugs of the
Future, 24(5), 488-501 (1999), compuesto (VI)
y Publicación Internacional WO 98/25948, páginas 76 y 280; 5,00 g,
12,0 mmol) con acetonitrilo (15 ml). A esta mezcla de esteroide se
le añade
N-(1,1,2,3,3,3)hexafluoropropil)-dietilamina
(CVI, 2,55 ml, 14,4 mmol) y se calienta a 60ºC durante 2,5 horas.
La mezcla resultante se enfría a 20-25ºC y la
reacción se interrumpe con metanol (100 |ml). Se añade una solución
acuosa saturada de bicarbonato potásico (15 ml). Después, el
acetonitrilo se retira a presión reducida. La mezcla resultante se
extrae con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavan con una solución acuosa de cloruro sódico (10%,
20 ml). El disolvente se seca con sulfato de magnesio. El
disolvente se intercambia de cloruro de metileno a metil
t-butil éter (MTBE). La mezcla se concentra hasta alcanzar
un volumen final de 25 ml. La suspensión resultante se agita durante
una noche y el producto final, el compuesto del título, se recoge
por filtración.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pone ácido
11\alpha,17\beta-dihidroxipregn-4-en-3-ona-7\alpha,21-dicarboxílico,
\gamma-lactona, éster metílico (CI, 5,00 g, 12,0
mmol) en un matraz con acetonitrilo (15 ml). A esta mezcla se le
añade el reactivo de Ishikawa (2,55 ml, 14,4 mmol) y se calienta a
60ºC durante 2 h. La mezcla se enfría a 20-25ºC y
la reacción se interrumpe con bicarbonato potásico acuoso (solución
al 20%, 18 ml). El acetonitrilo se retira a presión reducida y la
fase acuosa se extrae con cloruro de metileno (3 x 5 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavan con una solución de cloruro sódico
(al 10%, 10 ml). El disolvente se intercambia de cloruro de metileno
a metil isobutil cetona/heptano para cristalizar el compuesto del
título, p.f. = 198,6-199,5ºC; EM (m/z) calculado
para C_{24}H_{30}O_{5} = 398,5 (M+), encontrado 398,9 (M+);
RMN (CDCl_{3}) 5,69, 5,64, 3,62, 2,97, 2,84-1,47,
1,38 y 0,93 \delta; RMC (CDCl_{3}) 98,5, 176,4, 172,5, 166,5,
142,3, 125,6, 118,9, 95,0, 51,3, 43,0, 40,3, 35,6, 35,2, 34,1, 33,7,
32,8, 31,2, 29,0, 27,1, 23,2 y 14,0 \delta.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pone ácido
11\alpha,17\beta-dihidroxipregn-4-en-3-ona-7\alpha,21-dicarboxílico,
\gamma-lactona, éster metílico (CI, 80,00 g,
192,1 mmol) en un matraz con acetonitrilo (80 ml). A esta mezcla se
le añade el reactivo de Ishikawa (40,8 ml, 224,8 mmol), se calienta
lentamente de 45 a 50ºC y después se mantiene durante
1-2 horas. La mezcla se enfría a
20-25ºC y la reacción se interrumpe con bicarbonato
potásico acuoso (72 g en 288 ml). Se añade cloruro de metileno (240
ml) y después de mezclar, las fases se separan. La fase acuosa se
extrae con cloruro de metileno (100 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavan con agua (240 ml). El disolvente se intercambia
de cloruro de metileno a metil terc-butil éter y se añade
gota a gota octano ramificado para cristalizar el producto que es el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pone ácido
11\alpha,17\beta-dihidroxipregn-4-en-3-ona-7\alpha,21-dicarboxílico,
\gamma-lactona, éster metílico (CI, 80,00 g,
192,1 mmol) en un matraz con acetonitrilo (80 ml). A esta mezcla se
le añade el reactivo de Ishikawa (40,8 ml, 224,8 mmol), se calienta
lentamente de 55 a 50ºC y después se mantiene durante
1-2 horas. La mezcla se enfría a
20-25ºC y la reacción se interrumpe con bicarbonato
potásico acuoso (37,3 g en 288 ml). Se añade cloruro de metileno
(240 ml) y después de mezclar, las fases se separan. La fase acuosa
se extrae con cloruro de metileno (100 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavan con agua (80 ml). El disolvente se intercambia
de cloruro de metileno a metil iso-butil cetona y se añade
gota a gota octano ramificado para cristalizar el producto que es el
compuesto del título.
\newpage
Gráfico
A
Cuando R_{7-1} es
(-A1)
\newpage
Gráfico A
(continuación)
\newpage
Gráfico A
(continuación)
\newpage
Gráfico
B
\newpage
Gráfico
C
\newpage
Gráfico
D
Cuando R_{7-1} es
(-A1)
\newpage
Gráfico D
(continuación)
\newpage
Gráfico D
(continuación)
\newpage
Gráfico
E
\newpage
Gráfico E
(continuación)
\newpage
Gráfico E
(continuación)
\newpage
Gráfico
F
\newpage
Gráfico
G
Cuando R_{7-1} es
(-A2)
\newpage
Gráfico G
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Gráfico
H
Cuando R_{7-1} es
(-B), (-C) o (-D1, -D2,
-D3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Gráfico
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Gráfico
J
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Gráfico
K
\newpage
Gráfico K
(continuación)
\newpage
Gráfico K
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Gráfico
L
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Gráfico
M
\newpage
Gráfico
N
\newpage
Gráfico
O
\newpage
Gráfico O
(continuación)
\newpage
Gráfico O
(continuación)
Claims (54)
1. Un esteroide
7\alpha-sustituido de fórmula (II)
en la que R_{7-1}
es un fragmento molecular de la formula
(-A1)
o de la fórmula
(-A2)
en la que X_{1}
es:
- \quad
- -S-,
- \quad
- -O- o
- \quad
- -NX_{1-1}- y en la que X_{1-1} es:
- \quad
- -H,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- -CO-OX_{1-2} en la que X_{1-2} es alquilo C_{1}-C_{4} o -CH_{2}-\varphi,
- \quad
- -CO-X_{1-2} en la que X_{1-2} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -CO-\varphi en la que -\varphi está sustituido en la posición o con -CO-O-(alquilo C_{1}-C_{4}),
- \quad
- -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}),
- \quad
- -SO_{2}-\varphi en la que \varphi está opcionalmente sustituido con 1 ó 2
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{4},
en la que R_{b} se selecciona
entre el grupo constituido
por
- \quad
- -H,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4} o
- \quad
- fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{4},
\global\parskip0.980000\baselineskip
en la que R_{c} se selecciona
entre el grupo constituido
por:
- \quad
- -H,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{4},
- \quad
- -O-Si(R)_{3} en la que los R son iguales o diferentes y son -H, alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- -\varphi, alcoxi C_{1}-C_{4} y -OH,
- \quad
- -F, -Cl, -Br, -I,
- \quad
- -CO-OCH_{3} y
- \quad
- -CO-R_{c-1} en la que R_{c-1} es alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi;
en la que R_{d} se selecciona
entre el grupo constituido
por
- \quad
- -H,
- \quad
- -C\equivN,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{10};
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{4};
- \quad
- -CH_{2}-OR_{d-1} en la que R_{d-1} es -H o alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- -CH_{2}-N(R_{d-6})_{2} en la que los dos R_{d-6} son iguales y son:
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- -\varphi,
- \quad
- -CO-R_{d-6a} en la que R_{d-6a} es alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi,
- \quad
- -CH_{2}-O-CO-R_{d-1} en la que R_{d-1} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -CH(OR_{d-1})_{2} en la que R_{d-1} es como se ha definido anteriormente o en la que los dos R_{d-1} tomados juntos son:
- \quad
- -CH_{2}-CH_{2}-,
- \quad
- -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
- \quad
- -CH_{2}-C(CH_{3}-)_{2}-CH_{2}-,
- \quad
- -CH(-O-CO-R_{d-1})_{2} en la que R_{d-1} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -Si(R)_{3} en la que R es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -O-Si(R)_{3} en la que R es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -Sn(R_{b-1})_{3} en la que R_{b-1} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -S-R_{d-5} en la que R_{d-5} es alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi,
- \quad
- -N(R_{d-6})_{2} en la que R_{d-6} es como se ha definido anteriormente,
en la que R_{c} y R_{d} tomados junto con
los átomos a los que están unidos forman
en la que E_{1} son iguales o
diferentes y
son:
- \quad
- -H,
\global\parskip1.000000\baselineskip
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- -F, -Cl, -Br, -I,
- \quad
- -OE_{1-1} en la que E_{1-1} es:
- \quad
- -H,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- -\varphi o
- \quad
- -SiE_{1-2}E_{1-3}E_{1-4} en la que E_{1-2}, E_{1-3} y E_{1-4} son iguales o diferentes y son alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4},
- \quad
- -S-E_{1-5} en la que E_{1-5} es alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi,
- \quad
- -S-(O)_{1-2}-E_{1-5} en la que E_{1-5} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -N(R_{d-6})_{2} en la que los dos R_{d-6} son iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente,
- \quad
- -P(O)(O-E_{1-1})_{2} en la que E_{1-1} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -Si(R)_{3} en la que R es como se ha definido anteriormente;
(-B)-CE_{1}=M
en la que E_{1} es como se ha
definido anteriormente
y
en la que M
es:
- \quad
- (1) =O.
- \quad
- (2) =N-E_{2} en la que E_{2} se selecciona entre el grupo constituido por
- \quad
- -H
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- alquenilo C_{1}-C_{4} que contiene 1 ó 2 dobles enlaces,
- \quad
- alquinilo C_{1}-C_{4} que contiene 1 triple enlace,
- \quad
- -CO-OE_{2-1} en la que E_{2-1} es -H o alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- -C(E_{2-1})_{2}-OE_{2-2} en la que E_{2-1} son iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente y en la que E_{2-2} es
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- -\varphi o
- \quad
- -Si(R), en la que los tres R son iguales o diferentes y se han definido anteriormente,
- \quad
- -OE_{2-2} en la que E_{2-2} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -S-E_{2-3} en la que E_{2-3} es alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi,
- \quad
- -S-(O)_{1-2}-E_{2-3} en la que E_{2-3} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -N(R_{d-6})_{2} en la que los dos R_{d6} son iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente;
- \quad
- -Si(R)_{3} en la que los tres R son como se han definido anteriormente;
- \quad
- (3) =C(E_{2})_{2} en la que los E_{2} son iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente,
en la que E_{1} y E_{2} se toman junto con
los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 5 a 7
miembros, que contiene opcionalmente de 3 a 5
- \quad
- -O-,
- \quad
- -S-,
- \quad
- -N=,
- \quad
- -NX_{1-1}- en la que X_{1-1} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -CE_{2}= en la que E_{2} es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- -C(R_{b})_{2}- en la que R_{b} es como se ha definido anteriormente, y que contiene opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces adicionales;
(-C)-C\equivC-E_{2}
- \quad
- en la que E_{2} es como se ha definido anteriormente;
(-D1)-CH_{2}-CH=CH_{2}
(-D2)-CH=C=CH_{2}
(-D3)-CH_{2}-C=C-H
en la que R_{17}
es:
- \quad
- (1) =O;
- \quad
- (2) \alpha-R_{17-1}:\beta-R_{17-2} en la que R_{17-1} es:
- \quad
- (a) -H,
- \quad
- (b) -C=C-H,
- \quad
- (c) -C=N,
- \quad
- (d) -C=C-CH_{2}-O-R_{17-1-1} en la que R_{17-1-1} se selecciona entre el grupo constituido por
- \quad
- (i) -H,
- \quad
- (ii) -Si(R_{17-1-2})_{3} en la que R_{17-1-2} son iguales o diferentes y son alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- (iii) 1-etoxietilo,
- \quad
- (iv) 2-tetrahidropiranilo,
- \quad
- (e) -C\equivC-CH_{2}-O-(GRUPO PROTECTOR DE HIDROXI), en la que GRUPO PROTECTOR DE HIDROXI se selecciona entre el grupo constituido por
- \quad
- -Si(-CH_{3})_{3},
- \quad
- -Si(-CH_{2}-CH_{3})_{3},
- \quad
- -CO-CH_{3},
- \quad
- -CO-H y
- \quad
- -SiH(CH_{3})_{2},
- \quad
- (f) -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH,
- \quad
- (g) -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-(GRUPO PROTECTOR DE HIDROXI) en la que GRUPO PROTECTOR DE HIDROXI es como se ha definido anteriormente,
- \quad
- (h) -CH_{2}-CH_{2}-CO-O^{-} y en la que R_{17-2} es -OH;
- \quad
- (3) \alpha-R_{17-3}:\alpha-R_{17-4} en la que R_{17-3} es -OH y en la que R_{17-4} es:
- \quad
- (a) -CO-CH_{3},
- \quad
- (b) -CO-CH_{2}-OH,
- \quad
- (c) -CO-CH_{2}-O-CO-(CH_{2})_{0-3}-CH_{3};
- \quad
- (4) \alpha-R_{17-5}:\beta-R_{17-6} en la que R_{17-5} y R_{17-6} se toman con el átomo de carbono al que están unidos para formar un epóxido de tres miembros que contiene -O-CH_{2}- en la que la unión del -O está en R_{17-6} en la orientación \beta y la unión del CH_{2}- está en R_{17-5} en la orientación \alpha;
- \quad
- (5) \alpha-R_{17-7}:\beta-R_{17-8} en la que R_{17-7} y R_{17-8} se toman con el átomo de carbono al que están unidos para formar una lactona de cinco miembros que contiene -O-CO-CH_{2}-CH_{2}- en la que la unión del CH_{2}- está en R_{17-7} en la orientación \alpha y la unión del -O está en R_{17-8} en la orientación \beta;
- \quad
- (6) -O-CH (OR_{17-9})-CH_{2}-CH_{2} ^{.....} en la que el enlace del oxígeno (-O) es uno de los cuatro enlaces de C-17 en la configuración \beta y el enlace del grupo metileno (CH_{2}^{.....}) es otro de los cuatro enlaces de C-17 en la configuración \alpha para formar un heterociclo de 5 miembros que contiene un átomo de oxígeno, en la que R_{17-9} es -H o alquilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- (7) \alpha-R_{17-11}:\beta-R_{17-12} en la que R_{17-10} es -(CH_{2})_{1-2}-CH=CH_{2} y R_{17-12} es -OH.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un esteroide
7\alpha-sustituido (II) de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que R_{17} se selecciona entre el grupo
constituido por:
- \quad
- (a) \alpha-R_{17-7}:\beta-R_{17-8} en la que R_{17-7} y R_{17-8} se toman con el átomo de carbono al que están unidos para formar una lactona de cinco miembros que contiene -O-CO-CH_{2}-CH_{2}- en la que la unión del CH_{2}- está en R_{17-7} en la orientación \alpha y la unión del -O está en R_{17-8} en la orientación \beta.
- \quad
- (b) =O;
- \quad
- (c) \alpha-R_{17-1}:\beta-R_{17-}2 en la que R_{17-1} es -C=C-H y en la que R_{17-2} es -OH;
- \quad
- (d) -C=C-CH_{2}-O-R_{17-1-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un esteroide
7\alpha-sustituido (II) de acuerdo con la
reivindicación 2 en el que R_{17} es:
- \quad
- (a) \alpha-R_{17-7}:\beta-R_{17-8} en la que R_{17-7} y R_{17-8} se toman con el átomo de carbono al que están unidos para formar una lactona de cinco miembros que contiene -O-CO-CH_{2}-CH_{2}- en la que la unión del CH_{2}- está en R_{17-7} en la orientación \alpha y la unión del -O está en R_{17-8} en la orientación \beta.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un esteroide
7\alpha-sustituido (II) de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que R_{7-1} es (-A1)
5. Un esteroide
7\alpha-sustituido (II) de acuerdo con la
reivindicación 4 en el que X_{1} es -O-.
6. Un esteroide
7\alpha-sustituido (II) de acuerdo con la
reivindicación 4 en el que R_{b} y R_{c} son -H.
7. Un esteroide
7\alpha-sustituido (II) de acuerdo con la
reivindicación 4 en el que R_{d} es alquilo C_{1}.
8. Un esteroide
7\alpha-sustituido (II) de acuerdo con la
reivindicación 4 en el que R_{7-1} es
5-metilfuran-2-ilo.
9. Un esteroide
7\alpha-sustituido (II) de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que R_{7-1} es (-A2)
10. Un esteroide
7\alpha-sustituido (II) de acuerdo con la
reivindicación 9 en el que X_{1} es -O-.
11. Un esteroide
7\alpha-sustituido (II) de acuerdo con la
reivindicación 9 en el que R_{b} y R_{d} son alquilo
C_{1}.
12. Un esteroide
7\alpha-sustituido (II) de acuerdo con la
reivindicación 9 en el que R_{c} es -H.
13. Un esteroide
7\alpha-sustituido (II) de acuerdo con la
reivindicación 1 que tiene la estructura:
14. Un esteroide
7\alpha-sustituido (II) de acuerdo con la
reivindicación 1 que tiene la estructura:
15. Un procedimiento para la preparación de un
esteroide 7\alpha-sustituido de fórmula (II) como
se ha descrito en la reivindicación 1,
- \quad
- (1) poniendo en contacto un \Delta^{4,6}-3-ceto esteroide o cetal del mismo (I) de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
- \quad
- (I) R_{3} es = O; o
- \quad
- (I-cetal) R_{3} es R_{3-9}:R_{3-10} en la que R_{3-9} es -O-R_{31} y R_{3-10} es -O-R_{32} en la que R_{31} y R_{32} son iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo constituido por
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{3} o
- \quad
- R_{31} y R_{32} se toman con el -O-C-O- al que están unidos para formar un cetal cíclico de 5 ó 6 átomos de la fórmula
-(CH_{2})-(CR_{33}R_{34})_{n1}-(CH_{2})-
- \quad
- en la que n_{1} es 0 ó 1;
en la que R_{33} y R_{34} son
iguales o diferentes y son -H o alquilo
C_{1}-C_{3};
en la que R_{17} es como se ha
definido en la reivindicación 1, con un aducto seleccionado entre
compuestos
- \quad
- (a) de la fórmula (A1)
- \quad
- en la que X_{1}, R_{b}, R_{c} y R_{d} son como se han definido en la reivindicación 1, y
- \quad
- en la que R_{a} se selecciona entre el grupo constituido por -H, -ZnL, -BL, -SiL_{3}, -SnL_{3}, -Cu, -CuL, -AlL_{2}, -HgL, -Ag, -MgL, -Li y -COOH, en la que L es -OH, alquilo C_{1}-C_{4}, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O(alquilo C_{1}-C_{3}), 2-tienilo, (CH_{3})_{2}C(O-)-C(O-) C(CH_{3})_{2} o
- \quad
- (b) de la fórmula (A')
(A')R_{b}-CO-CHR_{b}-CHR_{c}-CO-R_{d}
- \quad
- en la que R_{b}, R_{c} y R_{d} son como se definen en la reivindicación 1,
- \quad
- (c) de la fórmula (A'')
- \quad
- en la que R_{e} es:
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- -CO-(alquilo C_{1}-C_{4} o -\varphi),
- \quad
- -Si(R)_{3} en la que R, X_{1}, R_{b}, R_{c} y R_{d} son como se definen en la reivindicación 1;
- \quad
- (d) de la fórmula (B)
(B)R_{a}-CE_{1}=M
- \quad
- en la que R_{a} es como se ha definido anteriormente y E_{1} y M son como se han definido en la reivindicación 1;
- \quad
- (e) de la fórmula (C)
(C)R_{a}-C\equivC-E_{2}
- \quad
- en la que R_{a} es como se ha definido anteriormente y E_{2} es como se ha definido en la reivindicación 1;
- \quad
- (f) de la fórmulas (D1, D2 y D3)
(D1)R_{a}-CH_{2}-CH=CH_{2}
(D2)R_{a}-CH=C=CH_{2}
(D3)R_{a}-CH_{2}-C\equivC-H
en las que R_{a} es como se ha
definido anteriormente, en presencia
de:
- \quad
- (1) un Ácido de Lewis,
- \quad
- (2) un ácido protónico con un pK_{a} de < 5 o
- \quad
- (3) una sal de una amina secundaria de la fórmula
en la
que:
- \quad
- R_{s-2} es -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi, -CH_{2}-\varphi;
- \quad
- R_{s-3} es -H, alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R_{s-4} es -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi;
- \quad
- R_{s-5} es -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi; o
en la
que
- \quad
- R_{s-2} es -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi, -CH_{2}-\varphi;
- \quad
- R_{s-4} es -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi:
- \quad
- R_{s-5} es -H, alquilo C_{1}-C_{4}, -\varphi;
con un ácido de pKa <
2.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15 en el que R_{17} se selecciona entre el grupo
constituido por:
- \quad
- (a) \alpha-R_{17-7}:\beta-R_{17-8} en la que R_{17-7} y R_{17-8} se toman con el átomo de carbono al que están unidos para formar una lactona de cinco miembros que contiene -O-CO-CH_{2}-CH_{2}- en la que la unión del CH_{2}- está en R_{17-7} en la orientación \alpha y la unión del -O está en R_{17-8} en la orientación \beta.
- \quad
- (b) =O;
- \quad
- (c) \alpha-R_{17-1}:\beta-R_{17-}2 en la que R_{17-1} es -C\equivC-H y en la que R_{17-2} es -OH;
- \quad
- (d) -C\equivC-CH_{2}-O-R_{17-1-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 16 en el que R_{17} es:
- \quad
- (a) \alpha-R_{17-7}:\beta-R_{17-8} en la que R_{17-7} y R_{17-8} se toman con el átomo de carbono al que están unidos para formar una lactona de cinco miembros que contiene -O-CO-CH_{2}-CH_{2}- en la que la unión del CH_{2}- está en R_{17-7} en la orientación \alpha y la unión del -O está en R_{17-8} en la orientación \beta.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15 en el que el aducto es de fórmula (A1)
19. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18 en el que X_{1} es -O-.
20. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18 en el que R_{b} y R_{c} son -H.
21. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18 en el que R_{d} es alquilo C_{1}.
22. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18 en el que R_{a} es -H.
23. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15 en el que el aducto es de fórmula (A2)
24. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23 en el que X_{1} es -O-.
25. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23 en el que R_{b} y R_{d} son alquilo
C_{1}.
26. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que R_{c} es -H.
27. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23 en el que R_{a} es -H.
28. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15 en el que el aducto es (C)
(C)R_{a}-C\equivC-E_{2}
29. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15 en el que el aducto se selecciona entre el grupo
constituido por (D1), (D2) y (D3)
(D1)R_{a}-CH_{2}-CH=CH_{2}
(D2)R_{a}-CH=C=CH_{2}
(D3)R_{a}-CH_{2}-C\equivC-H
30. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15 en el que L para
- \quad
- -ZnL es -Cl, -Br, -I;
- \quad
- -BL es catecolato,
- \quad
- dos -OH,
- \quad
- HO-CH_{2}-CH_{2}-OH,
- \quad
- HO-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH,
- \quad
- HO-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-OH;
- \quad
- -SiL_{3} es alquilo C_{1};
- \quad
- -SnL_{3} es alquilo C_{1} o n-C_{4};
- \quad
- -CuL es 2-tienilo o -CN y
- \quad
- -AlL_{2} es alquilo C_{1}-C_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15 en el que el procedimiento se realiza en presencia
de un ácido de Lewis.
32. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15 en el que el Ácido de Lewis se usa en presencia de
un alcohol seleccionado entre el grupo constituido por alcoholes
C_{1}-C_{3}, etilenglicol, 1,2- o
1,3-propilenglicol, 2,2-dimetil- o
2,2-dietil-1,3-propilenglicol
y fenol.
33. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 32 en el que el alcohol es un alcohol C_{2}.
34. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 31 en el que el Ácido de Lewis se selecciona entre el
grupo constituido por
- \quad
- BX_{3}, AlX_{3}, SnX_{2}, SnX_{4}, SiX_{4}, MgX_{2}, ZnX_{2}, TiX_{4},
- \quad
- Rh(acac)(CH_{2}CH_{2})_{2}(2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo),
- \quad
- Rh(CH_{3}-C\equivN)_{2}(ciclooctadieno)(BF_{4}),
- \quad
- Rh(acac)(CH_{2}CH_{2})_{2}(dppb),
- \quad
- LiClO_{4},
- \quad
- arcilla Montmorillonita K10,
- \quad
- Yb(OTf)_{3},
- \quad
- LiCo(B_{9}C_{2}H_{11})_{2},
- \quad
- PdX_{2},
- \quad
- CrX_{3},
- \quad
- FeX_{3},
- \quad
- CoX_{3},
- \quad
- NiX_{2},
- \quad
- SbX_{5},
- \quad
- InX_{3,}
- \quad
- Sc(OTf)_{3},
- \quad
- \varphi_{3}C^{+}X^{-}
- \quad
- (R)_{3}SiX en la que R es alquilo C_{1}-C_{4} y -\varphi;
en la que X se selecciona entre el grupo
constituido por F^{-}, Cl^{-}, Br, r,
-O-SO_{2}CF_{3}^{-}, PF_{6}^{-},
BF_{4}^{-}, y ClO_{4}^{-};
- \quad
- Pd(CH_{3}-CO-O^{-})_{2};
- \quad
- complejo de BF_{3}-dietileterato;
- \quad
- complejo de BF_{3}-ácido acético;
- \quad
- complejo de BF_{3}-metil-t-butil éter;
- \quad
- complejo de BF_{3}-di-n-butileterato;
- \quad
- complejo de BF_{3}-dimetileterato;
- \quad
- complejo de BF_{3}-sulfuro de dimetilo;
- \quad
- complejo de BF_{3}-fenol;
- \quad
- complejo de BF_{3}-ácido fosfórico y
- \quad
- complejo de BF_{3}-tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
35. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 34 en el que el Ácido de Lewis se usa en presencia de
un alcohol seleccionado entre el grupo constituido por alcoholes
C_{1}-C_{3}, etilenglicol, 1,2- o
1,3-propilenglicol, 2,2-dimetil- o
2,2-dietil-1,3-propilenglicol
y fenol.
36. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 34 en el que el Ácido de Lewis se selecciona entre el
grupo constituido por
- \quad
- BF_{3},
- \quad
- complejo de BF_{3}-dietileterato,
- \quad
- complejo de BF_{3}-ácido acético,
- \quad
- complejo de BF_{3}-metil-t-butil éter,
- \quad
- complejo de BF_{3}-di-n-butileterato,
- \quad
- complejo de BF_{3}-dimetileterato,
- \quad
- complejo de BF_{3}-dimetilsulfóxido,
- \quad
- complejo de BF_{3}-fenol,
- \quad
- complejo de BF_{3}-ácido fosfórico y
- \quad
- complejo de BF_{3}-tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
37. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 36 en el que el ácido de Lewis es
BF_{3}-dietileterato.
38. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15 en el que el ácido con un pK_{a} de < 5 se
selecciona entre el grupo constituido por
- \quad
- ácido fórmico,
- \quad
- ácido acético,
- \quad
- ácido propiónico,
- \quad
- ácido benzoico,
- \quad
- ácido sulfuroso,
- \quad
- ácido fluorhídrico,
- \quad
- ácido fluorobórico,
- \quad
- ácido p-toluenosulfónico,
- \quad
- ácido metanosulfónico,
- \quad
- ácido bencenosulfónico,
- \quad
- ácido trifluorometanosulfónico,
- \quad
- ácido perclórico,
- \quad
- trifluoroacético,
- \quad
- tricloroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
39. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 38 en el que el ácido es ácido acético.
40. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15 en el que se usa al menos un equivalente del
aducto por equivalente del
\Delta^{4,6}-3-ceto esteroide o
cetal del mismo.
41. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15 en el que la temperatura de la mezcla de reacción
es de -40ºC a -15ºC.
42. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15 en el que la sal de una amina secundaria se
selecciona entre el grupo constituido por
y el ácido con un pKa < 2 se
selecciona entre el grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido tricloroacético y ácido
trifluoroacético.
43. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 42 en el que el ácido de pKa < 2 es ácido
clorhídrico.
44. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15 en el que el procedimiento se realiza en un
disolvente/mezcla de disolventes seleccionado entre el grupo
constituido por:
- \quad
- alcoholes C_{1}-C_{6},
- \quad
- una mezcla de disolventes de alcoholes C_{1}-C_{6} y un disolvente seleccionado entre el grupo constituido por acetonitrilo, nitrometano, tolueno, cloruro de metileno y ácido acético.
\vskip1.000000\baselineskip
45. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 44 en el que el disolvente es una mezcla de
acetonitrilo y etanol.
46. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15 en el que el esteroide
7-sustituido (II) es:
ácido
17\beta-hidroxi-7\alpha-(5'-metil-2'-furil)-pregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona,
ácido
17\beta-hidroxi-7\alpha-(5'-t-butil-2'-furil)-pregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona, o
ácido
7\alpha-alil-17\beta-hidroxipregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona.
47. Un procedimiento para purificar un esteroide
7\alpha-sustituido de fórmula (II) como se ha
definido en la reivindicación 1
- \quad
- (1) cristalizando el esteroide 7\alpha-sustituido (II) que contiene más de un 5% del isómero 7\beta en un disolvente seleccionado entre el grupo constituido por acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
48. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 47 en el que el esteroide
7\alpha-sustituido (II) se obtiene con una pureza
isomérica de más del 99,8%.
49. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 47 en el que el disolvente es acetato de propilo.
50. Un procedimiento para la preparación de un
esteroide 7\alpha-sustituido de fórmula (II) de
acuerdo con la reivindicación 1, en la que R_{71} es como se ha
definido en ella y R_{17} tiene el significado dado en los
párrafos (1) y (3)-(7) de su definición en la reivindicación 1, que
comprende poner en contacto un 11\alpha-hidroxi
esteroide 7\alpha-sustituido de la fórmula
en la que R_{7-1}
y R_{17} son como se han definido anteriormente, con un reactivo
de N-fluoroalquilamina de la fórmula
(CVI)
en la
que:
- \quad
- Z_{1} es alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- Z_{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, o Z_{1} y Z_{2} junto con el átomo de nitrógeno unido forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre el grupo constituido por pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo y morfolinilo;
- \quad
- Z_{3} es -F o -CF_{3}.
51. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 50 en el que Z_{1} y Z_{2} son alquilo
C_{1}-C_{3}.
52. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 51 en el que la N-fluoroalquilamina
(CVI) es
N-(1,1,2,3,3,3)hexafluoropropil)dietilamina.
53. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 51 en el que la N-fluoroalquilamina
(CVI) es
1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina.
54. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 50 en el que el esteroide
7\alpha-sustituido (II) es ácido
17\beta-hidroxi-7\alpha-(5'-metil-2'-furil)-pregna-4,9-dien-3-ona-21-carboxílico,
\gamma-lactona.
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