PT2027140E - Processo industrial para a síntese de 17 alfa -acetoxi-11 beta -[4-(n,n-dimetil-amino)-fenil]-19-norpregna-4,9-dieno- 3,20- diona e novos intermediários do processo - Google Patents
Processo industrial para a síntese de 17 alfa -acetoxi-11 beta -[4-(n,n-dimetil-amino)-fenil]-19-norpregna-4,9-dieno- 3,20- diona e novos intermediários do processo Download PDFInfo
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Description
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DESCRIÇÃO "PROCESSO INDUSTRIAL PARA A SÍNTESE DE 17 ALFA -ACETOXI-11 BETA -[4-(N,N-DIMETIL-AMINO)-FENIL]-19-NORPREGNA-4,9-DIENO-3,20- DIONA E NOVOS INTERMEDIÁRIOS DO PROCESSO" A presente invenção refere-se a um novo processo industrial para a síntese de 17a-acetoxi-lip-[4-(N,N-dimetil-amino)-fenil]-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona isenta de solvato [CDB-2914] da fórmula (I) que é um forte antiprogestógeno e agente antiglicocorticoide. A invenção também se refere a compostos da fórmula (VII) e (VIII) usados como intermediários no processo.
Os nomes dos compostos das fórmulas de numerais romanos no esquema apenso são dados na descrição do processo de acordo com a invenção. 0 processo de acordo com a invenção é o seguinte: i) faz-se reagir 3-(etileno-dioxi)-estra- 5(10),9(11)-dieno-17-ona da fórmula (X) com acetilida de potássio formada in situ em tetrahidrofurano seco por método conhecido, ii) faz-se reagir o 3 - (etileno-dioxi)-17oí-etinil- 17β- hidroxi-estra-5(10) , 9(11) -dieno obtido da fórmula (IX) com cloreto de fenilsulfenilo em diclorometano na presença de trietilamina e ácido acético, iii) faz-se reagir a mistura isomérica obtida de 3-(etileno-dioxi)-21-(fenil-sulfinil)-19-norpregna- 5 (10), 9 (11), 17 (20),20-tetraeno da fórmula (VIII) primeiro com metóxido de sódio em metanol, em seguida com fosfito de trimetilo, iv) faz-se reagir o 3-(etileno-dioxi)-17a-hidroxi- 20-metoxi-19-norpregna-5(10),9(11),20-trieno obtido da fórmula (VII) com cloreto de hidrogénio em metanol, em seguida v) faz-se reagir a 3-(etileno-dioxi)-17a-hidroxi- 19- 2 norpregna-5(10),9(11)-dieno-20-ona obtida da fórmula (VI) com etilenoglicol em diclorometano na presença de ortoformiato de trimetilo e ácido p-toluenossulfónico por método conhecido, vi) faz-se reagir o 3,3,20,20-bis(etileno-dioxi)- 17a-hidroxi-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno obtido da fórmula (V) com peróxido de hidrogénio numa mistura de piridina e diclorometano na presença de hexacloroacetona por método conhecido, vii) o 3,3,20,20-bis (etileno-dioxi)-17a-hidroxi- 5,10-epoxi-19-norpregn-9(11)-eno obtido da fórmula (IV), contendo aproximadamente uma mistura 1:1 de 5a,10a- e 5β,10β-epóxidos, é isolado da solução e feito reagir com um reagente de Grignard obtido a partir de 4-bromo-N,N-dimetil-anilina em tetrahidrofurano na presença de catalisador de cloreto de cobre(I) sem separação dos isómeros por método conhecido, viii) faz-se reagir o 3,3,20,20-bis(etileno-dioxi)- 5a, 17a-dihidroxi-l^- [-4- (N,N-dimetilamino) -fenil] 19-norpregn-9(11)-eno obtido da fórmula (III) com hidrogenossulfato de potássio em água por método conhecido, ix) a 11β- [4-(N,N-dimetilamino)-fenil]- 17a-hidroxi- 19-norpregn-4,9-dieno-3,20-diona obtida da fórmula (II) é acetilado com anidrido acético na presença de ácido perclórico por método conhecido, finalmente x) liberta-se o composto isento de solvato da fórmula (I) do composto contendo solvato obtido da fórmula (I) numa mistura 1:1 de etanol e água a 70 °C. A síntese do composto da fórmula (I) foi primeiro descrita na patente US N° 4.954.490 a partir de 3- metoxi-19-norpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraeno. Primeiro o 17a,20a-diol é sintetizado pela oxidação da ligação dupla 17(20) com tetróxido de ósmio, que é transformado em 3- metoxi-19-norpregna-2,5(10)-dieno-17a,20a-diol por redução de Birch. 3
Em seguida é formada a estrutura de 4,9-dieno com tribrometo de piridínio para obter-se 17a,20a-dihidroxi-19-norpregna-4,9-dieno-3-ona, que é oxidada com cloreto de oxalilo, obtendo-se 17a-hidroxi-l9-norpregna-4, 9-dieno- 3.20- diona. Em seguida o 3,3,20,20-bis(etileno-dioxi)-19-nor-pregna-5(10),9(11)-dieno-17a-ol é sintetizado por formação de cetal e faz-se reagir o composto com ácido meta-cloroperbenzoico para obter-se 5a,10a-epoxi-3,3,20,20-bis (etileno-dioxi)-19-norpregn-9(11)-eno-17a-ol. Este último é transformado em 3,3,20,20-bis(etileno-dioxi)-5a,17a-dihidroxi-lip-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil]-19-norpregn-9(11)-eno por reacção de Grignard com brometo de p- (N,N-dimetilamino)-fenil-magnésio na presença de catalisador de CuCl e finalmente o composto da fórmula (I) é obtido por acilação com uma mistura de anidrido acético e ácido fosfórico. Esta é uma sintese de 10 etapas, cujo rendimento total é de 0,62 %, não sendo consequentemente adequada para a produção industrial do ingrediente activo.
De acordo com a patente US N° 5.929.262 a cadeia lateral de pregnano é sintetizada pelo método denominado SNAP, que é descrito na seguinte publicação: J. Am. Chem. Soc., 112, 6449-6450 (1990). O material de partida da sintese é 3,3-(etileno-dioxi)-norandrosta-5(10), 9(11)-dieno-17-ona, que é primeiro transformado em 17a- hidroxi, 17p-cianidrina. Faz-se reagir este último com cloro-(clorometil)-dimetilsilano na presença de 4-(N,N- dimetilamino)-piridina, obtendo-se 17β-οί3ηο-17α- [(clorometil)-dimetilsilil]-estra-5(10),9(11)-dieno, que é transformado em 17a-hidroxi-l9-norpregna-4, 9-dieno-3,20-diona pela adição intramolecular na presença de di- terc-butil-bifenilo de litio seguida pela reacção do produto obtido com ácido clorídrico. 17a-Hidroxi-l9-norpregna-4,9-dieno- 3,20-diona é transformada sem outra purificação em 3.3.20.20- bis(etileno-dioxi)-17a-hidroxi-19-norpregna- 5(10),9(11)-dieno fazendo-se reagir com etilenoglicol e 4 ortoformiato de trimetilo na presença de uma quantidade catalítica do ácido p-toluenossulfónico. A seguinte etapa de reacção consiste na oxidação da ligação dupla 5(10) com peróxido de hidrogénio a 30 % na presença de hexafluoracetona e fosfato dissódico em epóxido. Em seguida obtém-se 3, 3, 20,20-bis (etileno-dioxi)-5a, 17a-dihidroxi-11β- [4-(N,N-dimetilamino)-fenil]-19-norpregn-9-eno por reacção de Grignard com brometo de p-(N,N-dimetilamino)-fenil- magnésio na presença de catalisador de CuCl e o composto da fórmula (I) é sintetizado por acilação com anidrido trifluoracético e ácido acético na presença de catalisador de ácido p-toluenossulfónico. Nas primeiras etapas do processo de 9 etapas, os reagentes aplicados representam um risco do ponto de vista de protecção ambiental (utilizam-se cianetos alcalinos e o metal lítio para a síntese da cianidrina) e a temperatura de reacção é de -70 °C, o que representa uma desvantagem para a produção industrial. 0 rendimento total da síntese é de 13 %.
0 pedido de patente WO 2004/078709 descreve a seguinte modificação do processo acima: a partir de 17a- hidroxi-19-norpregna-4,9-dieno obtido de acordo com o método mencionado acima o derivado de 17a-acetoxi é primeiro sintetizado fazendo-se reagir com uma mistura de ácido acético e anidrido trifluoracético. A seguinte etapa consiste na formação de cetal a partir do grupo oxo na posição 3 com etilenoglicol e ortoformiato de trietilo na presença de ácido p-toluenossulfónico para obter-se 3,3-(etileno-dioxi)-17a-acetoxi-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno-20-ona. Esta é transformada num derivado de 5a,10a- epóxido com peróxido de hidrogénio a 30 % na presença de hexafluoracetona e de fosfato ácido de dissódio e a 5a-hidroxi-17a- acetoxi-3,3- (etileno- dioxi)- 11β-[4-(Ν,Ν-dimetilamino)-fenil]-19-norpregn-9(10)-eno-20-ona é obtida por reacção de Grignard usando-se somente 2 equivalentes do reagente, ao contrário dos processos mencionados acima. O 5 produto final da fórmula (I) é obtido por hidrólise com ácido acético aquoso. A sintese do análogo 13-etilo do composto da fórmula (I) é descrita na seguinte publicação: Steroids 63, 50-57 (1998). O material de partida da sintese é levonorgestrel (17a-etinil-17p-hidroxi-13-etil-gon-4-en-3- ona) e a sequência de reacção é a seguinte: em primeiro lugar forma-se o 3,3-(etileno-dioxi)-cetal, a partir do qual se sintetiza 17a-etinil-17p-hidroxi-13-etil-gona-4,9- dieno-3-ona com tribrometo de piridinio por meio do derivado de Δ <10) . Em seguida o derivado de 17β-ηί^οχί é sintetizado, fazendo-se em seguida o mesmo reagir com uma mistura de ácido fórmico e uma mistura de dimetilformamida na presença de acetato de mercúrio para fornecer 17a- formiloxi-13-etil-18,19-dinorpregna-4,9-dieno-3,20-diona, que é hidrolisada com hidrogenocarbonato de potássio para produzir 17a-hidroxi-13-etil-18,19-dinorpregna-4, 9-dieno- 3.20- diona, sendo esta última transformada em derivado 3.3.20.20- bis(etileno-dioxi). As etapas de reacção seguintes na sintese do composto da fórmula (I) são iguais às apresentadas acima (formação do epóxido, reacção de Grignard, hidrólise do cetal e acilação). O rendimento da sintese de derivado de 17p-nitroxi e a formação da cadeia lateral é de 29 %, a produtividade total de sintese é de 3,5 %. Uma outra desvantagem do processo consiste no facto de que os intermediários da sintese são purificados por cromatografia em coluna, o que é muito dispendioso em escala industrial.
Na seguinte publicação: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 2229-2234, descreve-se a sintese do derivado de 17a-etinilo, e a partir deste 5a,ΙΟα-epóxido, a partir de 3,3-(etileno-dioxi)-19-norandrosta-5(10),9(11)-dieno-17-ona que é usado como material de partida no processo da presente invenção também.
Um processo para a sintese de cadeia lateral de 6 pregnano - na série de corticoides - é descrito na patente US N° 4.041.055 de acordo com o qual o derivado de 21-(fenilsulfinil)-pregnano é obtido a partir do derivado de 17a-etinil-androstano com cloreto de fenilsulfenilo na presença de trietilamina, seguido por adição de Michael para fornecer o derivado de 20-metoxi-21-(fenilsulfinil). Faz-se este último reagir com fosfito de trimetilo, obtendo-se o derivado de 17cx-hidroxi-20-ceto-pregnano o 17a-hidroxi-20-ceto-pregnano é obtido por hidrólise ácida.
Esse processo também é descrito em J. Org. Chem. 44, 1582 (1979), relativo à preparação de corticoides em esteroides 17-ceto.
Sabe-se que 3-(etileno-dioxi)-17a- etinil-17p-hidroxi-estra-5(10),9(11)-dieno da fórmula (IX) pode ser sintetizado a partir de 3-(etileno-dioxi)-estra-5 (10),9(11)-dieno-17-ona da fórmula (X), que é um produto industrial disponível facilmente em grandes quantidades. A base da presente invenção é a descoberta de que o novo 3-(etileno-dioxi)-21-(fenilsulfinil)19-norpregna-5(10),9(11),17(20),20-tetraeno da fórmula (VIII) pode ser sintetizado a partir de 3 -(etileno-dioxi)-17a-etinil-17p-hidroxi-estra-5(10),9(11)-dieno da fórmula (IX) com cloreto de fenilsulfenilo na presença de trietilamina e ácido acético com um bom rendimento e a uma temperatura mais elevada do que é descrito na patente US N° 4.041.055 (-70 °C) . O novo 3-(etileno-dioxi)-17a-hidroxi-20-metoxi-19-norpregna-5(10),9(11),20-trieno da fórmula (VII) pode ser obtido do composto da fórmula (VIII) acrescentando-se metanol seguido por reacção com fosfito de trimetilo. A nova 3-(etileno-dioxi)-17a-hidroxi-l9-norpregna- 5(10),9(11)- dieno-20-ona da fórmula (VI) é sintetizada a partir de derivado de 20-metoxi por hidrólise com ácido clorídrico. O 3,3,20,20-bis(etileno-dioxi)-17a-hidroxi-l9-norpregna- 5(10),9(11)-dieno conhecido da fórmula (V) é obtido a partir do composto da fórmula (VI) numa reacção de 7 formação de cetal com etilenoglicol na presença de ortoformiato de trimetilo e ácido p-toluenossulfónico. 0 produto desejado da fórmula (I) é sintetizado a partir do composto da fórmula (V) em 4 etapas, mas basta o isolamento de somente 2 intermediários. Primeiro, sintetiza-se 5a,10a-epóxido da fórmula (IV), em seguida este é transformado em derivado de 5a-hidroxi-ll-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil] da fórmula (III) por reacção de Grignard na presença de catalisador de CuCl. Depois da hidrólise ácida, é obtida 17a-hidroxi-lip-[4-(N,N-dimetil-amino)-fenil]-pregna-4,9-dieno-3,20-diona da fórmula (II) e esta última é acilada com uma mistura de anidrido acético e ácido perclórico para obter-se o composto desejado da fórmula (I), que é transformado na forma isenta de solvato. O processo de acordo com a presente invenção pode ser conduzido fazendo-se reagir a 3-(etileno-dioxi)-estra-5(10) , 9(11)-dieno-17-ona da fórmula (X) com acetilida de potássio - formada in situ a partir de terc-butóxido de potássio e acetileno - em tetrahidrofurano seco a uma temperatura entre -5 e +5 °C, de preferência entre 0 e -2 °C. Faz-se reagir o 3-(etileno-dioxi)-17a-etinil-17p-hidroxi- estra-5(10),9(11)-dieno obtido da fórmula (IX) em solução de diclorometano com uma solução de 1,3 equivalentes de cloreto de sulfenilo em clorofórmio a uma temperatura entre -10 e +5 °C, de preferência entre 0 e -5 °C, na presença de 1,3 equivalente de trietilamina e 1,2 equivalente de ácido acético. Faz-se reagir o 3-(etileno-dioxi)-21-(fenil- sulfinil)-19-norpregna-5(10),9(11), 17 (20), 20-tetraeno da fórmula (VIII) obtido primeiro com 0,5 equivalente de metóxido de sódio em metanol, em seguida com 1,1 equivalentes de fosfato de trimetilo a uma temperatura entre 50 e 60 °C, de preferência entre 62 e 64 °C. O 3-(etileno- dioxi) -17a-hidroxi-20-metoxi-19-norpregna-5(10),9(11),20- trieno da fórmula (VII) obtido é hidrolisado com 0,08 equivalente de cloreto de hidrogénio em metanol a uma temperatura entre 20 e 25 °C. Faz-se reagir o 3-(etileno-dioxi)-17a-hidroxi-19-norpregna-5 (10),9(11)-dieno-20-ona da fórmula (VI) obtido com 10 equivalentes de etilenoglicol e 6 equivalentes de ortoformiato de trimetilo em diclorometano na presença de ácido ρ-toluenossulfónico a uma temperatura entre 20 e 25 °C. Faz-se reagir o 3,3,20,20- bis (etileno-dioxi)-17a-hidroxi-19-norpregna-5(10) , 9(11) - dieno da fórmula (V) obtido com 5 equivalentes de solução de peróxido de hidrogénio a 50 % numa mistura de piridina e diclorometano na presença de 0,25 equivalente de hexacloroacetona a uma temperatura entre -10 e +10 °C, de preferência entre 0 e -2 °C. Faz-se reagir o 3,3,20,20- bis(metileno-dioxi)-17a-hidroxi-5,10-epoxi-19-norpregn- 9(ll)-eno da fórmula (IV) obtido, contendo uma mistura 55:45 de 5a,10a- e 5β,10β-epóxidos, na seguinte etapa sem purificação e separação dos isómeros. Faz-se reagir a mistura de epóxidos da fórmula (IV) com 5 equivalentes de brometo de 4-(N,N-dimetilamino)-fenil magnésio - obtido a partir de 4-bromo-N,N-dimetil-anilina e magnésio - em tetrahidrofurano na presença de catalisador de CuCl a uma temperatura entre 15 e 20 °C. Faz-se reagir o 3,3,20,20-bis (etileno-dioxi) - 5a,17a-dihidroxi - 11β- [4-(N,N- dimetilamino) -fenil]-19-norpregn-9(11)-eno da fórmula (III) obtido com 2,5 equivalentes de hidrogenossulfato de potássio em água a uma temperatura entre 0 e 5 °C, extraindo-se então a mistura de reacção com diclorometano. A solução de 11β- [4-(N,N-dimetilamino)-fenil]-17a-hidroxi-l9- norpregn-4,9-dieno-3,20-diona obtida da fórmula (II) em diclorometano é directamente usada na etapa final da sintese, na acilação do grupo 17-hidroxi. Faz-se reagir a solução do composto da fórmula (II) obtido com 10 equivalentes de anidrido acético na presença de 1,5 equivalentes de ácido perclórico a 70 % a uma temperatura entre -10 e -40 °C, de preferência entre -25 e -30 °C durante 1 hora. A 17a-acetoxi-l^- [4- (N,N- 9 dimetilamino) -fenil] -19- norpregna-4,9-dieno-3,20-diona da fórmula (I) bruta obtida é recristalizada a partir de isopropanol, sendo então o composto isento de solvato libertado do composto contendo solvato da fórmula (I) obtido numa mistura 1:1 de etanol e água.
As vantagens da presente invenção são as seguintes: 1) Pode ser levada a cabo em escala industrial usando-se material de partida comercialmente disponível. 2) É um processo de 9 etapas, mas é necessário somente o isolamento de 7 intermediários. 3) Um novo processo é aplicado na série de noresteroides usando-se cloreto de fenilsulfenilo na síntese da cadeia lateral. Do ponto de vista da aplicabilidade industrial a vantagem disto é que a reacção é levada a cabo via os novos intermediários das fórmulas (VIII) e (VII) a uma temperatura entre 0 e -5 °C, em vez de -70 °C usada na síntese de compostos análogos de acordo com a literatura. 4) Não é necessário separar a mistura isomérica de 5a,10a- e 5β,ΙΟβ-epóxidos do composto da fórmula (IV), uma vez que os produtos secundários formados durante a síntese podem ser facilmente separados na etapa seguinte. 5) O produto isento de solvato é obtido num solvente menos perigoso, uma mistura 1:1 de etanol e água a 70 °C, do que o éter dietílico inflamável, explosivo, industrialmente não aplicável - cujo uso é descrito na literatura. A Fig. 1 mostra a fórmula (I) . A Fig. 2 mostra a fórmula (II) . A Fig. 3 mostra a fórmula (III). A Fig. 4 mostra a fórmula (IV) . A Fig. 5 mostra a fórmula (V) . A Fig. 6 mostra a fórmula (VI) . A Fig. 7 mostra a fórmula (VII). A Fig. 8 mostra a fórmula (VIII). A Fig. 9 mostra a fórmula (IX) · 10 A Fig. 10 mostra a fórmula (X). O processo de acordo com a presente invenção é ilustrado pelos exemplos abaixo não limitativos.
Exemplo 1 3- (Etileno-dioxi)-17a-etinil-17p-hidroxi-estra-5(10),9(11) -dieno (IX)
Sob uma atmosfera de azoto, dissolveu-se terc-butóxido de potássio (60 g) em tetrahidrofurano seco (1500 ml) e borbulhou-se acetileno para dentro da solução a 20 °C durante 30 minutos, sendo então a solução arrefecida até 0-(-2)°C e continuou-se com o borbulhamento de acetileno durante outros 30 minutos. Acrescentou-se então o composto da fórmula (X) (119,4 g, 0,38 mol) enquanto se continuava com o borbulhamento com acetileno. A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora e borbulhou-se azoto dentro da mistura para se remover o excesso de acetileno. Acrescentou-se uma solução saturada de cloreto de amónio (750 ml) e a mistura de reacção foi agitada durante 10 minutos. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com tetrahidrofurano (300 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de amónio (150 ml) , concentradas até um volume de 600 ml e vertidas em áqua gelada (4 L). A mistura obtida foi agitada durante 30 minutos, o produto cristalino precipitado foi filtrado e seco a 40 °C, obtendo-se 122,8 g (95 %) do composto do titulo. A pureza do produto foi de no mínimo 95 % (de acordo com HPLC).
Exemplo 2 3-(Etileno-dioxi)-21-(fenil-sulfinil)-19-norpregna-5(10),9(11),17(20),20-tetraeno (VIII) A uma suspensão do composto da fórmula (IX) (122,5 g, 0,36 mol), trietilamina (151 ml) e ácido acético (24,6 ml) em diclorometano (2200 ml) , acrescentou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de sulfenilo (67,9 g, 0,47 mol) em clorofórmio (170 ml), mantendo-se a temperatura entre 0 e - 11 5 °C. A mistura de reacção foi agitada durante 10 minutos, sendo então acrescentada água (250 ml) e metanol (100 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com ácido clorídrico a IN e água, seca em sulfato de sódio e concentrada até um volume de 185 ml. Acrescentou-se éter diisopropílico (120 ml) ao resíduo e arrefeceu-se a mistura até 5 °C. Os cristais precipitados foram retirados por filtração e secos abaixo de 60 °C, obtendo-se 144 g (88 %) do composto do título. A pureza do produto foi de no mínimo 95 % (de acordo com HPLC).
Ponto de fusão: 176-180 °C.
Exemplo -3 3-(Etileno-dioxi)-17a-hidroxi-20-metoxi-19-_norpregna- 5(10) ,9(11) ,20-trieno (VII) A uma solução de metóxido de sódio (8,67 g, 0,16 mol) em metanol (4320 ml) , acrescentou-se o composto da fórmula (VIII) (144 g, 0,321 mol). A mistura de reacção foi agitada a 62-64 °C durante 3 horas, sendo então acrescentado fosfito de trimetilo (42 ml, 0,35 mol) e continuou-se com a agitação a 62-64 °C durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até 20 °C e vertida numa solução de cloreto de sódio (288 g) em água (14 L) . O produto precipitado cristalino foi retirado por filtração, lavado com água e seco a 40 °C, obtendo-se 80,2 g (67 %) do composto do título. A pureza do produto foi de no mínimo 95 % (de acordo com HPLC).
Ponto de fusão: 128-132 °C.
Exemplo 4 3- (Etileno-dioxi) -17ot-hidroxi-19-norpregna-_5 (10) , 9 (11) - dieno-20-ona (VI)
Uma suspensão do composto de fórmula (VII) (80 g, 0,27 mol) numa mistura de ácido clorídrico a 1 N (18 ml) e metanol (800 ml) foi agitada em 20-25 °C por 40 min, em seguida, água de 10 °C (800 ml) foi adicionada e a mistura de reacção foi agitada por 30 min. O produto precipitado 12 cristalino foi filtrado, lavado com água e seco a 60 °C e para produzir 73 g (95 %) do composto do titulo. A pureza do produto foi de 98 % (de acordo com HPLC).
Ponto de fusão: 140-140 °C.
Exemplo 5 3.3.20.20- Bis (etileno-dioxi) -17ot-hidroxi-19-_norpregna- 5(10),9(11)-dieno (V) A uma solução do composto da fórmula (VI) (73 g, 0,2 mol) em diclorometano (580 ml) acrescentaram-se etilenoglicol (126 ml, 2,26 mol), ortoformiato de trimetilo (132 ml, 1,21 mol) e ácido p-toluenossulfónico (4,85 g) . A mistura de reacção foi agitada a 20-25 °C durante 2 horas, sendo então acrescentada uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (380 ml) e continuou-se com a agitação durante 30 minutos. A fase orgânica foi separada, lavada com água (4 00 ml) , seca em sulfato de sódio e concentrada até um volume de 175 ml. Metanol (230 ml) contendo piridina a 0,5 % foi acrescentado e a solução foi concentrada até um volume de 175 ml para se remover o diclorometano. A suspensão cristalina obtida foi arrefecida até 0-2 °C, agitada durante 2 horas, o produto precipitado foi retirado por filtração e seco a 50 °C, obtendo-se 71,5 g (87 %) do composto do titulo. A pureza do produto foi de 98 % (de acordo com HPLC).
Ponto de fusão: 172-174 °C.
Exemplo 6 3.3.20.20- Bis (etileno-dioxi) -17<x-hidroxi-5,10-epoxi-19-norpregn-9 (11) -eno (IV)
Sob azoto, acrescentou-se a uma solução do composto da fórmula (V) (71 g, 0,176 mol) em diclorometano (360 ml) e piridina (1,8 ml), hexacloroacetona (6,5 ml, 0,043 mol) e uma solução de peróxido de hidrogénio a 50 % (51,5 ml, 0,9 mol) a 0-(-2)°C e a mistura de reacção foi agitada a 0-2 °C durante 3 horas. Acrescentou-se então diclorometano (1800 ml) e água com gelo (1440 ml) contendo tiossulfato de sódio 13 (160 g) e agitou-se a mistura a 0-10 °C durante 30 minutos. A fase orgânica foi separada, lavada com água (300 ml) , seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, obtendo-se 83 g do produto, gue consistia numa mistura 55:45 dos 5a,10a- e 5β,ΙΟβ-epóxidos. A mistura bruta obtida de epóxidos foi usada na etapa seguinte sem outra purificação.
Exemplo 7 3,3,20,20-Bis(etileno-dioxi)-5a,17a-dihidroxi-lip-_[4- (Ν,Ν-dimetilamino) -fenil] -19-norpregn-9 (11) -eno (III)
Uma mistura de fitas de magnésio (23,3 g, 0,97 mol) e 1,2-dibromoetano (0,35 ml) em tetrahidrofurano (44 ml) foi agitada a 40-50 °C durante 5 minutos, sendo então a mistura de reacção arrefecida até 15 °C e a solução de 4- bromo-N, N-dimetilanilina (176 g, 0,88 mol) em tetrahidrofurano (1050 ml) foi acrescentada a uma taxa tal gue a temperatura se mantivesse abaixo de 15 °C. Em seguida a mistura de reacção foi agitada a 16-18 °C durante 2 horas para obter-se a solução do reagente de Grignard. A mistura dos epóxidos (74 g, 0,176 mol) - obtidos na etapa anterior - foi dissolvida em diclorometano (300 ml) e foi acrescentado cloreto de cobre (I) (4 g) . A mistura de reacção foi agitada a 20-25 °C durante 15 minutos, sendo então arrefecida até 15 °C e a solução do reagente de
Grignard foi acrescentada durante um período de 45 minutos. A mistura de reacção foi agitada a 20-25 °C durante 2 horas, sendo então vertida em água (14 00 ml) contendo cloreto de amónio (170 g). A fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 200 ml), as fases orgânicas foram lavadas com água (5 x 500 ml) , secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (200 ml) à temperatura de refluxo, a solução foi arrefecida até -5 °C e a suspensão cristalina foi mantida a esta temperatura durante 5 horas. O produto precipitado foi retirado por filtração e 14 seco a 60 °C, obtendo-se 41,7 g (46 %) do composto do título. A pureza do produto foi de no mínimo 95 % (de acordo com HPLC).
Ponto de fusão: 228-232 °C.
Exemplo 8 11β- [4- (Ν,Ν-dimetilamino) -fenil] -17ct-hidroxi-19- norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (II) A uma solução de hidrogenossulfato de potássio (27,5 g, 0,2 mol) em água (230 ml), acrescentou-se o composto da fórmula (III) (41,7 g, 0, 077 mol) a +5 °C e a mistura de reacção foi agitada a esta temperatura durante 4 horas. Em seguida acrescentou-se diclorometano (230 ml) e uma solução de hidróxido de potássio (4,3 g) em água (40 ml), separou-se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de sódio. Acrescentou-se gel de sílica (7,5 g) e a solução em diclorometano foi agitada a 20-25 °C durante 30 minutos, sendo então filtrada. 0 filtrado foi concentrado até um volume de 100 ml e a solução deste modo obtida - contendo 11β-[4-(Ν,Ν-dimetilamino)-fenil]-17a-hidroxi-l9-norpregna-4, 9-dieno-3,20-diona foi usada na etapa seguinte.
Exemplo 9 17g-Acetoxi-lip- [4- (Ν,Ν-dimetilamino) -fenil] -19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (I)
Arrefeceu-se anidrido acético (73 ml, 0,77 mol) até -10 °C e acrescentou-se ácido perclórico a 70 % (10,8 ml,
0,124 mol). A solução deste modo obtida foi arrefecida até - 30 °C e a solução do composto da fórmula (II) - obtido na etapa anterior - em diclorometano (100 ml) foi acrescentada a uma taxa tal que a temperatura fosse mantida entre -20 e -30 °C, em seguida a mistura de reacção foi agitada a esta temperatura durante 1 hora. A mistura foi diluída com diclorometano a 0 °C (300 ml) e vertida em água (400 ml) contendo acetato de sódio (10,25 g, 0,125 mol) . A fase orgânica foi separada, lavada com água (3 x 100 ml) , seca em sulfato de sódio e concentrada a pressão reduzida. O 15 material xaroposo amarelo obtido foi cristalizado a partir de isopropanol (150 ml), obtendo-se 27 g do composto do titulo na forma de solvato contendo 5-10 % de solvente.
Este material foi dissolvido em etanol (230 ml) a 60 °C, sendo então aquecido até 7 0 °C e acrescentou-se água com ion trocado (260 ml). Borbulhou-se azoto através da solução deste modo obtida que foi mantida a 70 °C durante 14 horas. O produto cristalino isenta de solvato se precipitou gradualmente da solução. Os cristais foram filtrados a 70 °C e secos a 40 °C, obtendo-se 24 g (66 %) do composto do titulo. A pureza do produto foi de 99 % (de acordo com HPLC).
Ponto de fusão: 184-186 °C.
Exemplo 10 3- (Etileno-dioxi)-17a-etinil-17p-hidroxi-estra-5(10),9(11) -dieno (IX)
Sob azoto, dissolveu-se terc- butóxido de potássio (22,6 kg) em tetrahidrofurano seco (565 ml) e borbulhou-se acetileno para dentro da solução a 20 °C durante 30 minutos, sendo então a solução arrefecida até 0- (-2)°C e continuou-se com o borbulhamento de acetileno durante outros 30 minutos. Em seguida acrescentou-se o composto da fórmula (X) (45 kg, 143 mol) continuando-se com o borbulhamento com acetileno. A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora e borbulhou-se azoto dentro da mistura para se remover o excesso de acetileno.
Acrescentou-se uma solução de cloreto de amónio (280 L) e a mistura de reacção foi agitada durante 20 minutos. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraida com tetrahidrofurano (110 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de amónio (55 L), concentradas até um volume de 220 L e vertidas em água com gelo (1500 L). A mistura obtida foi agitada durante 30 minutos, o produto cristalino precipitado foi filtrado e seco a 40 °C, obtendo-se 47,4 kg (97,2 %) do composto do 16 titulo. A pureza do produto foi de no mínimo 95 % (de acordo com HPLC).
Exemplo 11 3-(Etileno-dioxi)-21-(fenil-sulfinil)-19-norpregna-5(10) ,9(11),17(20),20-tetraeno (VIII)
A uma suspensão do composto da fórmula (IX) (40 kg, 117 mol) , trietilamina (49 L) e ácido acético (8 L) em diclorometano (720 L) acrescentou-se uma solução de cloreto de sulfenilo (22,1 kg, 153 mol) em clorofórmio (55 L) gota a gota, mantendo-se a temperatura entre 0 e -5 °C. A mistura de reacção foi agitada durante 10 minutos, sendo então acrescentados água (80 L) e metanol (32 L) . A fase orgânica foi separada, lavada com ácido clorídrico a IN e água, seca em sulfato de sódio e concentrada até um volume de 28 L. Acrescentou-se éter isopropílico (40 L) ao resíduo e a mistura foi arrefecida até 5 °C. Os cristais precipitados foram filtrados e secos abaixo de 60 °C, obtendo-se 45,8 kg (87,3 %) do composto do título. A pureza do produto foi de no mínimo 95 % (de acordo com HPLC).
Ponto de fusão: 176-180 °C.
Exemplo 12 3- (Etileno-dioxi) -17<x-hidroxi-20-metoxi-19-_norpregna- 5(10),9(11),20-trieno (VII) A uma solução de metóxido de sódio (1,2 kg, 22,2 mol) em metanol (600 L) acrescentou-se o composto da fórmula (VIII) (20 kg, 44,6 mol). A mistura de reacção foi agitada a 62-64 °C durante 3 horas, sendo então acrescentado fosfito de trimetilo (5,8 L, 48,6 mol) e continuando-se com a agitação a 62-64 °C durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até 20 °C e vertida numa solução de cloreto de sódio (40 kg) em água (1940 L) . 0 produto precipitado cristalino foi retirado por filtração, lavado com água e seco a 40 °C, obtendo-se 12,5 kg (75,3 %) do composto do título. A pureza do produto foi de no mínimo 95 % (de acordo com HPLC). 17
Ponto de fusão: 128-132 °C.
Exemplo 13 3- (Etileno-dioxi) -17<x-hidroxi-19-norpregna-_5(10) ,9(11)- dieno-20-ona (VI)
Uma suspensão do composto da fórmula (VII) (56 kg, 150 mol) numa mistura de ácido cloridrico a IN (12,6 L) e metanol (560 L) foi agitada a 20-25 °C durante 40 minutos, sendo então acrescentada água a 10 °C (560 L) e a mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos. O produto precipitado cristalino foi retirado por filtração, lavado com água e seco a 40 °C, obtendo-se 51,1 kg (95 %) do composto do titulo. A pureza do produto foi de 98 % (de acordo com HPLC).
Ponto de fusão: 140-140 °C.
Exemplo 14 3,3,20,20-Bis(etileno-dioxi)-17a-hidroxi-19-_norpregna- 5(10),9(11)-dieno (V) A uma solução do composto da fórmula (VI) (49,3 kg, 137 mol) em diclorometano (390 L) , acrescentou-se etilenoglicol (85 L, 1527 mol), ortoformiato de trimetilo (89 L, 818 mol) e ácido p-toluenossulfónico (3,28 kg). A mistura de reacção foi agitada a 20-25 °C durante 2 horas, sendo então acrescentada uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (260 L) e continuou-se com a agitação durante 30 minutos. A fase orgânica foi separada, lavada com água (270 L), seca em sulfato de sódio e concentrada até um volume de 118 L. Acrescentou-se metanol (150 L) contendo 0,5 % piridina e fez-se evaporar para se remover diclorometano. A suspensão cristalina obtida foi arrefecida até 0-(-2)°C, agitada durante 2 horas, o produto precipitado foi filtrado e seco a 50 °C, obtendo-se 48,33 kg (87 %) do composto do titulo. A pureza do produto foi de 98 % (de acordo com HPLC).
Ponto de fusão: 172-174 °C. 18
Exemplo 15 3.3.20.20- Bis(etileno-dioxi)-17a-hidroxi-5,10-epoxi-19-norpregn-9(11) -eno (IV)
Sob azoto, a uma solução do composto da fórmula (V) (20 kg, 49,7 mol) em diclorometano (100 L) e piridina (0,5 L) acrescentou-se hexacloroacetona (1,8 L, 12 mol) e solução de peróxido de hidrogénio a 50 % (14,5 L, 253 mol)
a 0- (-2) °C e a mistura de reacção foi agitada a 0-2 °C durante 3 horas. Em seguida acrescentou-se diclorometano (500 L) e água com gelo (400 L) contendo tiossulfato de sódio (50 kg) e agitou-se a mistura a 0-10 °C durante 30 minutos. A fase orgânica foi separada, lavada com água (85 L) , seca em sulfato de sódio e concentrada a pressão reduzida, obtendo-se 23,3 kg do produto, que consiste numa mistura 55:45 e 5a,10a- e 5β,ΙΟβ-epóxidos. A mistura bruta obtida de epóxidos foi usada na etapa seguinte sem outra purificação.
Exemplo 16 3.3.20.20- Bis(etileno-dioxi)-5a,17a-dihidroxi-lip-_[4- (Ν,Ν-dimetilamino) -fenil] -19-norpregn-9 (11) -eno (III)
Uma mistura de fitas de magnésio (6,55 kg, 272 mol) e 1,2-dibromoetano (0,1 L) em tetrahidrofurano (13 L) foi agitada a 40-50 °C durante 5 minutos, sendo então a mistura de reacção arrefecida até 15 °C e acrescentou-se uma solução de 4-bromo-N,N-dimetilanilina (49,5 kg, 247 mol) em tetrahidrofurano (3 00 L) a uma taxa tal que a temperatura fosse mantida abaixo de 15 °C. Em seguida a mistura de reacção foi agitada a 16-18 °C durante 2 horas para obter-se a solução do reagente de Grignard. A mistura dos epóxidos (20,8 kg, 49,7 mol) - obtida na etapa anterior - foi dissolvida em diclorometano (85 L) e acrescentou-se cloreto de cobre (I) (1,12 kg). A mistura de reacção foi agitada a 20-25 °C durante 15 minutos, sendo então arrefecida até 15 °C e a solução do reagente de Grignard foi acrescentada durante um periodo de 45 minutos. 19 A mistura de reacção foi agitada a 20-25 °C durante 2 horas, deitando-se então em água (400 L) contendo cloreto de amónio (48 kg) . A fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraida com diclorometano (2 x 60 L), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 x 140 L) , secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. Dissolveu-se o residuo em acetato de etilo (60 L) à temperatura de refluxo, arrefeceu-se a solução até -5 °C e a suspensão cristalina obtida foi mantida a esta temperatura durante 5 horas. O produto precipitado foi retirado por filtração e seco a 60 °C, obtendo-se 12,6 kg (47 %) do composto do titulo. A pureza do produto foi de no minimo 95 % (de acordo com HPLC).
Ponto de fusão: 228-232 °C.
Exemplo 17 11β- [4- (Ν,Ν-dimetilamino) -fenil] -17ot-hidroxi-19- norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (II) A uma solução de hidrogenossulfato de potássio (7,12 kg, 51,8 mol) em água (60 L) foi acrescentado o composto da fórmula (III) (11,7 kg, 21,7 mol) a +5 °C e agitou-se a mistura de reacção a esta temperatura durante 4 horas. Em seguida acrescentou-se diclorometano (60 L) e uma solução de hidróxido de potássio (1,11 kg) em água (10 L), a fase orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio.
Acrescentou-se gel de silica (2 kg) e a solução em diclorometano foi agitada a 20-25 °C durante 30 minutos, sendo então filtrada. O filtrado foi concentrado até um volume de 26 L e a solução assim obtida foi usada na etapa seguinte.
Exemplo 18 17a-Acetoxi-lip- [4- (Ν,Ν-dimetilamino) -fenil] -19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (I)
Arrefeceu-se anidrido acético (18,9 L, 199 mol) até -10 °C e acrescentou-se ácido perclórico a 70 % (2,8 L, 32,1 mol). A solução deste modo obtida foi arrefecida até -30 °C 20 e acrescentou-se a solução do composto da fórmula (II) obtida na etapa anterior - em diclorometano (26 L) a uma taxa tal que a temperatura fosse mantida entre -20 e -30 °C, sendo então a mistura de reacção agitada a esta temperatura durante 1 hora. A mistura foi diluida com diclorometano a 0 °C (80 L) e vertida em água (100 L) contendo acetato de sódio (2,65 kg, 32,4 mol) . A fase orgânica foi separada, lavada com água (3 x 25 L), seca em sulfato de sódio e concentrada a pressão reduzida. 0 material amarelo xaroposo foi cristalizado a partir de isopropanol (40 L) , obtendo-se 7 kg do composto do título na forma de solvato, contendo 5-10 % de solvente. Este material foi dissolvido em etanol (60 L) a 60 °C, sendo então aquecido a 70 °C e acrescentou-se água com íon trocado (67 L). Borbulhou-se azoto através da solução deste modo obtida que foi mantida a 70 °C durante 14 horas. O produto cristalino isenta de solvato se precipitou gradualmente da solução. Os cristais foram filtrados a 70 °C e secos a 40 °C, obtendo-se 6,6 kg (64 %) do composto do titulo. A pureza do produto foi de 99 % (de acordo com HPLC).
Ponto de fusão: 184-186 °C. 21
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora tenha sido tomado muito cuidado na compilação das referências, não se poderão excluir erros e omissões e o EPO nega qualquer responsabilidade neste sentido.
Documentos de Patente citados na descrição • US 4954490 A [0004] • US 5929262 A [0005] • WO 2004078709 A [0006] • US 4041055 A [0009] [0011]
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • J. Am. Chem. Soc., 1990, vol. 112, 6449-6450 [0005] • Steroids, 1998, vol. 63, 50-57 [0007] • Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 2229-2234 [0008] • J. Org. Chem., 1979, vol. 44, 1582 [0010]
Claims (7)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo industrial para a síntese de 17a- acetoxi-11β- [-4-(N,N-dimetil-amino)-fenil]19-norpregna-4,9- dieno- 3.20- diona da fórmula (I) isenta de solvato via a formação de cetal a partir de 3-(etileno-dioxi)-17a- hidroxi-19-norpregna-5(10),9 (11) -dieno-20-ona da fórmula (VI), formação de epóxido na posição 5,10 do 3,3,20,20- bis (etileno-dioxi)-17a-hidroxi-l9-norpregna-5(10),9(11)- dieno da fórmula (V) obtido, reacção do 3,3,20,20-bis (etileno-dioxi) - 17a-hidroxi- 5,10- epoxi -19-norpregna- 9(ll)-eno da fórmula (IV) obtido com o reagente de Grignard obtido a partir de bromo-N,N-dimetil-anilina, desprotecção do 3.3.20.20- bis(etileno-dioxi)-5a,17a-dihidroxi-113-[4- (N,N-dimetilamino)-fenil]-19-norpregna-9(11)-eno da fórmula (III) assim formado, acetilação da 11β-[4-(Ν,Ν-dimetilamino) - fenil] -17a-hidroxi-19-norpregna-4, 9-dieno- 3.20- diona da fórmula (II) obtida e finalmente a libertação da forma isenta de solvato do produto desejado, caracterizado por i) fazer-se reagir 3 - (etileno-dioxi)-estra- 5 (10),9 (11) — dieno-17-ona da fórmula (X) com acetilida de potássio formada in situ em tetrahidrofurano seco,
ii) fazer-se o 3 - (etileno-dioxi)-17a-etinil-17p- hidroxi-estra- 5 (10),9(11)-dieno da fórmula (IX) obtido com cloreto de fenil sulfenilo em diclorometano na presença de trietilamina e ácido acético, 2
iii) fazer-se reagir a mistura isomérica obtida de 3-(etileno-dioxi)-21-(fenil-sulfinil)-19-norpregna-5 (10), 9 (11), 17 (20), 20-tetraeno da fórmula (VIII) primeiro com metóxido de sódio em metanol e em seguida com fosfito de trimetilo,
H
(VIII) iv) fazer-se reagir o 3-(etileno-dioxi)-17a-hidroxi- 20-metoxi-19-norpregna-5(10),9(11),20-trieno da fórmula (VII) obtido com cloreto de hidrogénio em metanol e em seguida CH2
v) fazer-se reagir a 3- (etileno-dioxi)-17a-hidroxi- 19-norpregna-5(10),9(11)-dieno-20-ona da fórmula (VI) obtida com etilenoglicol em diclorometano na presença de 3 ortoformiato de trimetilo e de ácido p-toluenossulfónico, ÇH3 c=o
vi) fazer-se reagir o 3,3,20,20-bis(etileno-dioxi)- 17a-hidroxi-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno da fórmula (V) obtido com peróxido de hidrogénio numa mistura de piridina e diclorometano na presença de hexacloroacetona, CH3
vii) fazer-se reagir o 3,3,20,20-bis(etileno-dioxi)- 17a-hidroxi-5,10-epoxi-19-norpregn-9(11)-eno da fórmula (IV) obtido, contendo aproximadamente uma mistura 1:1 de 5a,10a- e 5β,ΙΟβ-epóxidos, sem separação dos isómeros, com um reagente de Grignard obtido a partir de 4-bromo-N,N-dimetil-anilina em tetrahidrofurano na presença de um catalisador de cloreto de cobre(I), 4
viii) fazer-se reagir o 3,3,20,20-bis (etileno-dioxi)-5a,17a-dihidroxi-l^-[4-(N,N- dimetilamino)-fenil]-19-norpregn-9(11)-eno da fórmula (III) obtido com hidrogenossulfato de potássio em água, CH3
ix) acetilação da 11β — [4- (N,N-dimetilamino) -fenil]- 17a-hidroxi-19-norpregn-4,9-dieno-3,20-diona da fórmula (II) obtida com anidrido acético na presença de ácido perclórico, finalmente
x) libertação do composto isento de solvato da fórmula (I) a partir do composto contendo solvato obtido da fórmula (I) numa mistura 1:1 de etanol e água a 70 °C. 5
2. 0 processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por usar uma solução de cloreto de fenil sulfenilo em clorofórmio na etapa ii).
3. 0 processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção ser levada a cabo com cloreto de fenil sulfenilo a 0-5 °C na etapa ii).
4. O processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção ser levada a cabo com cloreto de fenil sulfenilo na presença de 1,2 equivalentes de ácido acético na etapa ii).
5. O processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção ser levada a cabo com metóxido de sódio e fosfito de trimetilo a 62-64 °C na etapa iii).
6. 3-(Etileno-dioxi)-17a-hidroxi-20-metoxi-19- norpregna-5 (10),9 (11),20-trieno da fórmula (VII).
7. 3-(Etileno-dioxi)-21-(fenil-sulfinil)-19- norpregna- 5 (10), 9 (11), 17 (20), 20-tetreno da fórmula (VIII).
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