CN104530169B - 一种醋酸乌利司他及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种醋酸乌利司他及其中间体的制备方法，属于药物合成领域，醋酸乌利司他的制备方法包括以3,3‑(亚乙二氧基)‑19‑去甲孕甾‑5(10),9(11)‑二烯‑3,17‑二酮为原料，通过与乙炔钠或乙炔钾反应得到化合物III，再经过氧化物高选择性环氧化得到化合物IV，接着与4‑(N,N‑二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂反应，得到化合物V，再与苯基次磺酸氯反应得到化合物VI，再分别与甲醇钠、亚磷酸三甲酯反应得到化合物VII，经水解并脱去保护基得到化合物VIII，最后乙酰化反应得到醋酸乌利司他，反应式如下：

Description

一种醋酸乌利司他及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于抗孕激素和抗糖皮质激素的药物，具体涉及一种醋酸乌利司他及其中间体的制备方法，属于药物合成方法领域。
背景技术
醋酸乌利司他(化合物I)，化学名：17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮作为一种强效的抗孕激素和抗糖皮质激素药物，能安全有效的实现紧急避孕，因此应用广泛。其结构式如下：
目前，醋酸乌利司他的制备方法主要包括以下几种：
1.如美国专利US4954490公开的反应式：
该方法加工步骤长，操作繁琐，且起始原料(3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯)不易得到，反应条件复杂，中间体产物需经柱层析纯化，总收率仅0.62％，成本高，所得产物不稳定不适于药用，因此不易用于工业化大批量生产。
2.另外的美国专利US5929262公开了另一种制备醋酸乌利司他的反应式：
该种方法同样存在原料(3,3-亚乙二氧基-17β-氰基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-17α-醇，化合物III)昂贵、不易得的问题，同时反应条件要求苛刻，需在超低温且无水无氧条件下反应，不便于大规模工业化应用；且产物收率低(约14％)，成本高；反应过程中用到了易燃的金属锂，给工业化生产带来巨大安全隐患。
3.世界专利W02004078709公开了醋酸乌利司他的一种反应式：
该种方法由于产物中存在羰基格式加成产物，后处理困难、产率低，且最后一步水解3位保护基的时候，17位的乙酰基易被水解掉，因此该法不适合工业化生产。
4.另外中国专利(申请号为200780021915.9，公告日为2011.11.02)公开了醋酸乌利司他的另外一种制备方法：
该方法使用危险性较大的乙炔，另外结晶时长时间高温加热会产生新的杂质，该方法总收率为13.8％－15.8％，成本高，不适合工业化生产。
5.另有中国专利(申请号为201110339479.8，公告日为2014.11.26，名称为醋酸乌利司他及其关键中间体的制备方法)公开了如下制备方法：
上述路线以国内易得的3-缩酮(化合物II)为起始原料，在溶剂中与氰基化试剂加成反应高选择性得到17β-氰基物(化合物III)，将化合物III的17α-羟基保护，得到化合物IV，IV与甲基锂或甲基格式试剂反应后经酸水解得到化合物V，化合物V经对甲苯磺酸及原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯催化下与乙二醇反应得到3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯(化合物VI)，再经双氧水氧化得到3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯(化合物VII)，然后经与4-(N,N-二甲基氨基)苯基溴化镁格式试剂加成反应得到3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-5α,17α-二羟基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯(化合物VIII)，再经酸性条件下水解得到17α-羟基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9(10)-二烯-3,20-二酮(化合物Ⅺ)，接着经与由醋酸，高氯酸和醋酐组成的乙酰化试剂反应得到醋酸乌利司他(化合物Ⅰ)，经用乙醇:异丙醇(0.5-1:9)重结晶制得醋酸乌利司他(化合物Ⅰ)，该合成路线较短，反应条件温和，可多步中间体均需柱层析纯化得到，不利于工业化生产，且反应过程中用到了价格昂贵安全性差的甲基锂，总收率在25-27％左右，生产成本较高。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种醋酸乌利司他及其中间体的制备方法，步骤简单、操作方便，收率高，适于工业化大规模生产。
为了实现上述目的，本发明采用的一种化合物I所示的醋酸乌利司他的制备方法，其特征在于，反应式如下：
所述方法包括以下步骤：
(1)以化合物II所示的3,3-(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮为原料，以四氢呋喃或2－甲基四氢呋喃为反应溶剂，在－10℃至室温下，与乙炔钠或乙炔钾反应，乙炔钠或者乙炔钾的摩尔加入量为化合物II的1-20倍，得到化合物III所示的3-(亚乙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌-5(10)，9(11)二烯；
(2)化合物III经过氧化物高选择性环氧化得到化合物IV所示的3-(亚乙二氧基)-5α,10α-环氧-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲孕甾-9(11)-烯；
(3)化合物IV与4-(N,N-二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂反应，得到化合物V所示的3-(亚乙二氧基)-5α-羟基-11β-(4-N,N-二甲胺基苯基)-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲孕甾-9(11)-烯；
(4)在二氯甲烷的碱性溶液中，化合物V在加有2.01当量的三乙胺、0.72当量的苯基亚磺酸基氯的氯仿溶液中反应，得到化合物VI所示的3-(亚乙二氧基)-5α-羟基-11β-(4-N,N-二甲胺基苯基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-9(11)-烯，反应温度为－10℃至5℃；
(5)化合物VI先与甲醇钠反应，再与亚磷酸三甲酯反应，得到化合物VII所示的3-(亚乙二氧基)-5α-羟基-11β-(4-N,N-二甲胺基苯基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-9(11)，20-二烯；
(6)在酸性醇溶液中，化合物VII水解并脱去保护基得到化合物VIII所示的11β-(4-二甲胺基苯基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮；
(7)化合物VIII在二氯甲烷中乙酰化反应，得到化合物I所示的醋酸乌利司他。
进一步的，步骤(1)中以四氢呋喃为反应溶剂，反应温度为-2℃-0℃，乙炔钠或乙炔钾的摩尔加入量为化合物II的2.1倍。
进一步的，步骤(2)中，以二氯甲烷为反应溶剂，在－20℃至50℃条件下，以过氧化物与1,1,1-三氟丙酮为环氧化试剂，其中过氧化物、1,1,1-三氟丙酮、化合物III三者的摩尔加入量比为2-100：1-30:1，在碱性条件下，高选择性反应得到化合物IV。
进一步的，步骤(2)中的过氧化物为过氧化氢、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸和枯烯过氧化氢中的一种或多种。
优选的，步骤(2)中反应温度为2℃至6℃，以过氧化氢与1,1,1-三氟丙酮为环氧化试剂，过氧化氢、1,1,1-三氟丙酮、化合物III三者的摩尔量比为5:2:1，在加有磷酸氢二钠的碱性溶液中，反应得到化合物IV。
进一步的，步骤(3)中，以无水四氢呋喃为反应溶剂，氯化亚铜作催化剂，在－10至60℃温度下，化合物IV与4-(N,N-二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂加成反应2－8小时后，得到化合物V，其中化合物IV与格氏试剂摩尔量比为1:1.5-5。
进一步的，步骤(5)中，化合物VI与甲醇钠的摩尔量比为2:1；化合物VI与亚磷酸三甲酯的摩尔量比为1:1.1；反应温度为68℃至70℃。
本发明还提供了一种式VI所示的化合物，包括其光学异构体或消旋体，其结构式如下：
本发明还提供了一种式VII所示的化合物，包括其光学异构体或消旋体，其结构式如下：
与现有的醋酸乌利司他的制备方法相比，本发明的有益效果是：
(1)采用3,3-(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮为原料，成本低、易得，原料来源广，便于工业规模化生产。
(2)该方法仅有七个步骤，生产后处理方便，反应过程易控。
(3)反应化合物中的侧链，合成条件温和，能耗低。
(4)将化合物III通过氧化物高选择性环氧化得到化合物IV时，纯度高，无需分离其立体异构体，可直接用于后续反应。
(5)反应中未使用乙醚，提高了生产的安全性。
(6)对该生产方法中工艺参数进行了系统优化，进一步降低成本，使该方法经济性更高。
(6)该生产方法路线短，总收率为目前有文献报道中最高，为40-42％，且对环境污染小，能够实现较好的经济效益和社会效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例中的HNMR由BrukerARX-400核磁共振仪测试；
MS由Agilent 6410三重四极杆液相色谱-质谱联用仪测试，液相条件为：ODS-C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm)，流动相为乙腈-水(70∶30)，流速为1.0mL·min-1，检测波长为302nm,柱温25℃；
实施例一
3-(亚乙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌-5(10)，9(11)二烯(化合物III)的制备，主要包括以下步骤：
在氮气保护和0℃条件下，将3－缩酮(5.00Kg，15.93mol)、无水四氢呋喃(63L)加入反应釜中，搅拌20分钟，3-缩酮完全溶解，加入乙炔钠(1.61Kg，33.45mol)，于－2至0℃下搅拌反应6小时，然后加入饱和氯化铵溶液(30L)并将反应混合物搅拌30分钟，分离有机层，用四氢呋喃(4L×3)提取水相后，合并有机层；
将所得有机层用饱和氯化铵溶液(6L)洗涤，洗涤后产物浓缩至2.5L后倾倒于冰水(16L)中，将得到的混合物在－2至0℃搅拌3小时后，过滤混合物中产生的沉淀，过滤沉淀产物置于45℃干燥，得到5.36Kg(收率99％，HPLC：98.5％)标题化合物。
对标题化合物经MS测试，得数据MS(m/z)：341[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ0.78(s,3H,CH3),1.12-2.41(m,19H),2.46(s,1H,CH),3.88-3.94(m,4H,O-CH2)，鉴定为化合物III。
实施例二
3-(亚乙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌-5(10)，9(11)二烯(化合物III)的制备：
在氮气保护和-2℃条件下，将3-缩酮(5.00Kg，15.93mol)、2-甲基四氢呋喃(50L)加入反应釜中，搅拌30分钟，3-缩酮完全溶解，加入乙炔钾(2.05Kg，31.86mol)，于－2至0℃下搅拌反应8小时，然后加入饱和氯化铵溶液(30L)并将反应混合物搅拌40分钟，分离有机层，用2-甲基四氢呋喃(含量99％)提取水相后，合并有机层；
将所得有机层用饱和氯化铵溶液(5.5L)洗涤，洗涤后产物浓缩至2.2L后倾倒于冰水(15.6L)中，将得到的混合物在－2至0℃搅拌3小时后，过滤混合物中产生的沉淀，过滤沉淀产物置于45℃干燥，得到5.33Kg(收率98％，HPLC：98.1％)标题化合物。
对标题化合物经MS测试，得数据同实施例一，鉴定为化合物III。
实施例三
3-(亚乙二氧基)-5α,10α-环氧-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲孕甾-9(11)-烯(化合物IV)的制备：
在4℃下，将化合物III(5.03Kg，14.78mol)溶于二氯甲烷50L中，依次加入1,1,1-三氟丙酮(2.20L，25mol)、磷酸氢二钠(8.75Kg，62.5mol)和50％双氧水(3.84L，62.5mol)，恒温下搅拌反应18小时后，加入饱和亚硫酸钠溶液15L，继续搅拌2小时后，分离出有机层，再用二氯甲烷(5L×2)萃取水层中的有机层，将所得各有机层合并；
合并后有机层用20L饱和氯化钠溶液洗涤，洗涤产物经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至3L，然后加入异丙醚12L，缓慢搅拌15小时后过滤，将过滤沉淀物在50℃下干燥，得到4.88Kg(收率92.6％，HPLC：95.5％)标题化合物。
对标题化合物经MS测试，得数据MS(m/z)：379[M+Na]；1H NMR(CDCl3)δ0.76(s,3H,CH3),1.09-2.37(m,17H),2.43(s,1H,CH),3.86-3.92(m,4H,O-CH2),5α,10α:5.64(t,1H,J＝5.3Hz)，分析鉴定为化合物IV。
实施例四
3-(亚乙二氧基)-5α,10α-环氧-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲孕甾-9(11)-烯(化合物IV)的制备：
在4℃下，将化合物III(5.03Kg，14.78mol)溶于二氯甲烷50L中，依次加入1,1,1-三氟丙酮(2.20L，25mol)、磷酸氢二钠(8.75Kg，62.5mol)和70％叔丁基过氧化氢(8.98L，62.5mol)，恒温下搅拌反应15小时后，加入饱和亚硫酸钠溶液20L，继续搅拌2小时后，分离出有机层，再用二氯甲烷(6L×2)萃取水层中的有机层，将所得各有机层合并；
合并后有机层用20L饱和氯化钠溶液洗涤，洗涤产物经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至3L，然后加入异丙醚12L，缓慢搅拌15小时后过滤，将过滤沉淀物在50℃下干燥，得到5.02Kg(收率95.2％，HPLC：95.8％)标题化合物。
对标题化合物经MS测试，得数据同实施例三，分析鉴定为化合物IV。
实施例五
3-(亚乙二氧基)-5α,10α-环氧-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲孕甾-9(11)-烯(化合物IV)的制备：
在4℃下，将化合物III(5.03Kg，14.78mol)溶于二氯甲烷50L中，依次加入1,1,1-三氟丙酮(2.60L，29.56mol)、磷酸氢二钠(8.75Kg，62.5mol)和50％双氧水(4.54L，73.90mol)，恒温下搅拌反应18小时后，加入饱和亚硫酸钠溶液20L，继续搅拌2小时后，分离出有机层，再用二氯甲烷(5L×2)萃取水层中的有机层，将所得各有机层合并；
合并后有机层用20L饱和氯化钠溶液洗涤，洗涤产物经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至3L，然后加入异丙醚12L，缓慢搅拌15小时后过滤，将过滤沉淀物在50℃下干燥，得到5.16Kg(收率97.9％，HPLC：96.5％)标题化合物。
对标题化合物经MS测试，得数据同实施例三，分析鉴定为化合物IV。
实施例六
3-(亚乙二氧基)-5α-羟基-11β-(4-N,N-二甲胺基苯基)-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲孕甾-9(11)-烯(化合物V)的制备：
将Mg(1.64Kg，67.35mo1)，16.5m11,2-二溴乙烷和2L无水四氢呋喃加入反应釜中，40℃下搅拌10分钟，加热引发反应后，保持45-50℃下滴加含4-溴-N,N-二甲基苯胺(13.80Kg,69.0mo1)的无水四氢呋喃溶液30L，加毕，于45℃搅拌反应3小时得到灰黑色格氏试剂，冷却至0℃，加入氯化亚铜(506.7g,5.12mo1)，冷却下滴加含有化合物IV(4.80Kg13.47mo1)的无水四氢呋喃溶液46.7L，保持温度0℃，加毕保温搅拌5h，再向反应液中加入45.3L饱和氯化铵溶液终止反应，搅拌下加入二氯甲烷90.6L，搅拌30分钟后溶液中分出有机层，用二氯甲烷3×20L提取水层，合并有机层；
将合并后的有机层用饱和氯化铵溶液3×20L洗涤，洗涤后产物用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色油状物，加入异丙醚50L后搅拌3h，至有淡蓝色固体析出，过滤固体并在50℃干燥得3.94Kg(收率：61.2％，HPLC：96.4％)标题化合物；该化合物为浅蓝色固体。
对标题化合物经MS测试，得数据MS(m/z)：478[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ0.89(s,3H,CH3),0.97-2.49(m,19H),2.55(s,1H,CH),2.72(s,6H,N-CH3),3.55(br,1H,OH)，3.81-4.62(m,4H,O-CH2),4.64(d,1H,J＝6.0Hz),6.88(d,2H,J＝8.1Hz),7.17(d,2H,J＝7.9Hz)，分析为化合物V。
实施例七
3-(亚乙二氧基)-5α-羟基-11β-(4-N,N-二甲胺基苯基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-9(11)-烯(化合物VI)的制备：
向反应釜中加入化合物V(5.70Kg，5.65mol)、三乙胺(3.33L，45.3mol)、二氯甲烷43L，0℃下搅拌5分钟后，缓慢滴加含苯基亚磺酸基氯(1.50Kg，7.35mol)的氯仿溶液3.64L，同时保持温度为0到－5℃，滴毕，继续于该温度下搅拌2h，再向反应液中加入32L水搅拌30分钟，分离出有机层，水层再用二氯甲烷2×10L萃取，合并所得有机层；
将二氯甲烷层依次用(2×15L)1N的NaOH溶液和水(2×15L)洗涤，洗涤后产物再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，蒸除二氯甲烷，得到浓缩产物，向浓缩产物中加入二异丙醚3.5L后，将混合物冷却至2℃后静置析晶3小时；
将析晶产物滤出并置于45℃下干燥，得到2.97Kg(收率：89.6％，HPLC：99.1％)标题化合物。
对标题化合物经MS测试，得数据MS(m/z)：608[M+Na]；1H NMR(CDCl3)δ0.59(s,3H,CH3),0.77-2.61(m,18H),2.85(s,6H,N-CH3),3.51(br,1H,OH),3.61-4.12(m,4H,O-CH2),4.39(d,1H,J＝6.5Hz),5.87(s,1H),6.28(m,1H),6.82(d,2H,J＝7.2Hz),7.13(d,2H,J＝7.2Hz),7.49-7.68(m,2H),7.79(t,2H,J＝7.6Hz)，分析鉴定为化合物VI。
实施例八
3-(亚乙二氧基)-5α-羟基-11β-(4-N,N-二甲胺基苯基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-9(11)-烯(化合物VI)的制备：
向反应釜中加入化合物V(5.70Kg，5.65mol)、三乙胺(1.02L，7.35mol)、二氯甲烷40L，0℃下搅拌5分钟后，缓慢滴加含苯基亚磺酸基氯(1.50Kg，7.35mol)的氯仿溶液3.64L，同时保持温度为－5℃到0℃，滴毕，继续于该温度下搅拌2h，再向反应液中加入32L水搅拌30分钟，分离出有机层，水层再用二氯甲烷2×10L萃取，合并所得有机层；
将二氯甲烷层依次用(2×15L)1N的NaOH溶液和水(2×15L)洗涤，洗涤后产物再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，蒸除二氯甲烷，得到浓缩产物，向浓缩产物中加入二异丙醚3.5L后，将混合物冷却至2℃后静置析晶3小时；
将析晶产物滤出并置于45℃下干燥，得到3.00Kg(收率：90.5％，HPLC：99.3％)标题化合物。
对标题化合物经MS测试，得数据同实施例七，分析鉴定为化合物VI。
实施例九
3-(亚乙二氧基)-5α-羟基-11β-(4-N,N-二甲胺基苯基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-9(11),20-二烯(化合物VII)的制备：
将化合物VI(2.55Kg，4.35mol)、25L甲醇加入反应釜中，室温下搅拌，待固体物料完全溶解后，分批加入甲醇钠(235g，4.35mol)，将混合物于70℃下搅拌反应2.5h，待其冷却至室温后，加入亚磷酸三甲酯(0.77L，6.56mol)至有气体产生，继续于70℃下搅拌反应5h后，将反应液倒入30L冰水中，搅拌至有棕色油状物产生，用乙酸乙酯3×20L萃取水层，合并有机层，将有机层依次用(2×20L)1N NaOH和(2×20L)水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，干燥后产物经硅藻土过滤，浓缩滤液后得1.95Kg(收率：88.1％，HPLC：98.9％)标题化合物；该化合物为橙黄色固体。
对标题化合物经MS测试，得数据MS(m/z)：510[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ0.39(s,3H,CH3),1.22-2.74(m,18H),2.91(s,6H,N-CH3),3.42(s,3H,O-CH3),3.59(br,1H,OH),3.74-4.01(m,4H,O-CH2),4.13(d,1H,J＝2.6Hz),4.31(d,1H,J＝2.6Hz),4.45(d,1H,J＝6.5Hz),5.86(s,1H,C＝CH),6.76(d,2H,J＝7.2Hz),7.02(d,2H,J＝7.2Hz)，分析鉴定为化合物VII。
实施例十
3-(亚乙二氧基)-5α-羟基-11β-(4-N,N-二甲胺基苯基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-9(11),20-二烯(化合物VII)的制备：
将化合物VI(2.55Kg，4.35mol)、25L甲醇加入反应釜中，室温下搅拌，待固体物料完全溶解后，分批加入甲醇钠(117.5g，2.18mol)，将混合物于70℃下搅拌反应2.5h，待其冷却至室温后，加入亚磷酸三甲酯(0.56L，4.79mol)至有气体产生，继续于70℃下搅拌反应5h后，将反应液倒入30L冰水中，搅拌至有棕色油状物产生，用乙酸乙酯3×20L萃取水层，合并有机层，将有机层依次用(2×20L)1N NaOH和(2×20L)水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，干燥后产物经硅藻土过滤，浓缩滤液后得1.99Kg(收率：90.1％，HPLC：99.0％)标题化合物；该化合物为橙黄色固体。
对标题化合物经MS测试，得数据同实施例九，分析鉴定为化合物VII。
实施例十一
11β-(4-二甲胺基苯基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(化合物VIII)的制备：
将化合物VII(1.91Kg，3.75mol)、20L甲醇、1N盐酸0.96L加入反应釜中，室温下搅拌1小时后，将反应液倒入15L冰水中，再向混合溶液中滴加2N碳酸钾溶液调节PH至10左右，此时有淡黄色固体生成，过滤固体，滤饼用2×3L水洗，水洗后产物置于35℃减压干燥，得到1.60Kg(收率为98.2％，HPLC：99.7％)标题化合物；该化合物为类白色固体。
对标题化合物经MS测试，得数据MS(m/z)：434[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ0.47(s,3H,CH3),0.81-2.78(m,16H),2.29(s,3H,COCH3),2.90(s,6H,N-CH3),4.36(d,1H,J＝6.0Hz),5.74(s,1H,C＝CH),6.60(d,2H,I＝7.2Hz),7.03(d,2H,J＝7.2Hz)，鉴定为化合物VIII。
实施例十二
醋酸乌利司他(化合物I)的制备：
于反应釜中加入无水醋酸酐(3.4L,36mol)，冷却至－10℃，保温搅拌中加入70％高氯酸(510m1,5.81mo1)，滴加含化合物VIII(1.55Kg，3.57mol)的二氯甲烷溶液16L，搅拌3h后，加入冰水12L，分离出有机层，再用二氯甲烷3L×2提取水层，合并有机层，将有机层依次用8L饱和碳酸氢钠水溶液、8L水各清洗一次，清洗后产物用无水硫酸镁干燥、过滤，过滤产物减压浓缩至恒重，得到浅黄色糖浆1.75Kg，向浅黄色糖浆中加入异丙醇8.5L，加热溶解，再加入155g活性炭(化合物VIII重量的10％)脱色，搅拌30分钟后过滤除去活性炭，滤液中加入水0.3L，冷却至5℃搅拌1小时，保温静置析晶3小时，再次过滤，过滤产物置于50℃真空烘干得类白色结晶性粉末1.54Kg(收率：90.9％，HPLC：99.5％)，结构确认为醋酸乌利司他，mp：181－183℃。
对该产物进行元素分析：C 75.79,H 7.91，N 3.02；1H NMR(CDCl3)δ0.36(s,3H,CH3),1.19-2.85(m,16H),2.04(s,3H,)，2.15(s,3H,COCH3),2.90(s,6H,N-CH3),4.36(d,1H,J＝6.0Hz),5.78(s,1H),6.61(d,2H,I＝7.2Hz),6.99(d,2H,J＝7.2Hz)，确认为醋酸乌利司他。

Claims (9)

1.一种化合物I所示的醋酸乌利司他的制备方法，其特征在于，反应式如下：
所述方法包括以下步骤：
(1)以化合物II所示的3,3-(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮为原料，以四氢呋喃或2－甲基四氢呋喃为反应溶剂，在－10℃至室温下，与乙炔钠或乙炔钾反应，乙炔钠或者乙炔钾的摩尔加入量为化合物II的1-20倍，得到化合物III所示的3-(亚乙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌-5(10)，9(11)二烯；
(2)化合物III经过氧化物高选择性环氧化得到化合物IV所示的3-(亚乙二氧基)-5α,10α-环氧-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲孕甾-9(11)-烯；
(3)化合物IV与4-(N,N-二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂反应，得到化合物V所示的3-(亚乙二氧基)-5α-羟基-11β-(4-N,N-二甲胺基苯基)-17α-乙炔基-17β-羟基-19-去甲孕甾-9(11)-烯；
(4)向化合物V和2.01当量的三乙胺的二氯甲烷溶液中，加入0.72当量的苯基亚磺酸基氯的氯仿溶液，反应得到化合物VI所示的3-(亚乙二氧基)-5α-羟基-11β-(4-N,N-二甲胺基苯基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-9(11)-烯，反应温度为－10℃至5℃；
(5)化合物VI先与甲醇钠反应，再与亚磷酸三甲酯反应，得到化合物VII所示的3-(亚乙二氧基)-5α-羟基-11β-(4-N,N-二甲胺基苯基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-9(11)，20-二烯；
(6)在酸性醇溶液中，化合物VII水解并脱去保护基得到化合物VIII所示的11β-(4-二甲胺基苯基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮；
(7)化合物VIII在二氯甲烷中乙酰化反应，得到化合物I所示的醋酸乌利司他。
2.根据权利要求1所述的一种醋酸乌利司他的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中以四氢呋喃为反应溶剂，反应温度为-2℃-0℃，乙炔钠或乙炔钾的摩尔加入量为化合物II的2.1倍。
3.根据权利要求1所述的一种醋酸乌利司他的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，以二氯甲烷为反应溶剂，在－20℃至50℃条件下，以过氧化物与1,1,1-三氟丙酮为环氧化试剂，其中过氧化物、1,1,1-三氟丙酮、化合物III三者的摩尔加入量比为2-100：1-30:1，在碱性条件下，高选择性反应得到化合物IV。
4.根据权利要求3所述的一种醋酸乌利司他的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中的过氧化物为过氧化氢、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸和枯烯过氧化氢中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的一种醋酸乌利司他的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中反应温度为2℃至6℃，以过氧化氢与1,1,1-三氟丙酮为环氧化试剂，过氧化氢、1,1,1-三氟丙酮、化合物III三者的摩尔量比为5:2:1，在加有磷酸氢二钠的碱性溶液中，反应得到化合物IV。
6.根据权利要求1所述的一种醋酸乌利司他的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，以无水四氢呋喃为反应溶剂，氯化亚铜作催化剂，在－10至60℃温度下，化合物IV与4-(N,N-二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂加成反应2-8小时后，得到化合物V，其中化合物IV与格氏试剂摩尔量比为1:1.5-5。
7.根据权利要求1所述的一种醋酸乌利司他的制备方法，其特征在于，所述的步骤(5)中，化合物VI与甲醇钠的摩尔量比为2:1；化合物VI与亚磷酸三甲酯的摩尔量比为1:1.1；反应温度为68℃至70℃。
8.一种式VI所示的化合物，其特征在于，包括其光学异构体或消旋体，其结构式如下：
9.一种式VII所示的化合物，其特征在于，包括其光学异构体或消旋体，其结构式如下：
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