ES2311559T3 - Prodedimiento para la preparacion de (1e o 1z) -oximas de 4-(3-oxo-estra-4,9-dieno-11beta-ilo sustituido con 17akfa-metilo) -benzaldehido. - Google Patents
Prodedimiento para la preparacion de (1e o 1z) -oximas de 4-(3-oxo-estra-4,9-dieno-11beta-ilo sustituido con 17akfa-metilo) -benzaldehido. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la preparación de (1E o 1Z)-oximas de 4-(3-oxo-estra-4,9-dien-11beta-ilo sustituido con 17alfa-metilo)- benzaldehído de la fórmula general (I) (Ver fórmula) en la que R1 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C1 - 6 o un radical CnF2n+1, siendo n 1, 2 o 3, R2 es un radical alquilo de C1 - 4 o un grupo trifluorometilo, X es un grupo OH situado en posición E o Z, e Y es un grupo O-alquilo de C1 - 6, un grupo S-alquilo de C1 - 6 o un grupo OCH2CnF2n+1, siendo n 1, 2 o 3, caracterizado porque la 3,3-dimetoxi- estra-5(10),9(11)-dien-17-ona de la fórmula (IX) (Ver fórmula) en la que R2 tiene el significado que se ha dado precedentemente, se transforma con un reactivo que tiene metileno activo, en el seno de un disolvente inerte, en el espiro-epóxido de la fórmula (X) (Ver fórmula) en la que R2 tiene el significado...
Description
Procedimiento para la preparación de (1E o
1Z)-oximas de
4-(3-oxo-estra-4,9-dieno-11\beta-ilo
sustituido con
17\alpha-metilo)-benzaldehído.
El invento se refiere a un procedimiento para la
preparación de (1E o 1Z)-oximas de
4-(3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-ilo
sustituido con
17\alpha-metilo)-benzaldehído, de
la fórmula general (I)
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en la que R_{1} es un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo de C_{1-6} o un
radical C_{n}F_{2n+1}, siendo n 1, 2 o 3, R_{2} es un radical
alquilo de C_{1-4} o un grupo trifluorometilo, X
es un grupo OH situado en posición E o Z, Y es un grupo
O-alquilo de C_{1-6}, un grupo
S-alquilo de C_{1-6} o un grupo
OCH_{2}C_{n}F_{2n+1}, siendo n 1, 2 o
3.
Ya se conocen (1E o 1Z)-oximas
de
4-(3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-ilo
sustituido con
17\alpha-metilo)-benzaldehído.
Ciertas sustancias de este tipo se describen en el documento de
solicitud de patente alemana DE 4332283 A1 (documento de patente
europea EP 0.648.778 B1). Los compuestos, a causa de su favorable
efecto antigestágeno y de su pequeño efecto antiglucocorticoide,
son de interés general para el tratamiento de una serie de
enfermedades de la mujer que dependen de hormonas, tales como por
ejemplo la endometriosis.
El procedimiento actual para su preparación
parte de una
5\alpha,10\alpha-epoxi-estr-9(11)-en-17-ona
protegida en el C-3 como un cetal, de manera
preferida como el dimetil-cetal, de la formula
(II).
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En una primera etapa, de una manera de por sí
conocida, se abre el 5\alpha,10\alpha-epóxido de
la fórmula (II) mediante una reacción de Grignard, catalizada por
sales de Cu(I), con un cetal de
4-bromo-benzaldehído, de manera
preferida el dimetil-cetal de
4-bromo-benzaldehído, para dar
5\alpha-hidroxi-esteroides
sustituidos en posición 11\beta de la fórmula (III).
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El rendimiento del procedimiento no es óptimo en
este contexto, puesto que también es atacada una parte (de un 3 a
10%) del grupo 17-oxo, resultando unos esteroides
sustituidos con
11\beta,17\alpha-bis-arilo de
la fórmula (IV),
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que solamente de una manera costosa
se pueden separar por cromatografía con respecto de los deseados
compuestos mono-sustituidos con arilo en posición
11\beta, de la fórmula
(III).
La mezcla de los compuestos de las fórmulas
(III) y (IV) se transforma de acuerdo con COREY y CHAYKOWSKY [J.
Amer. Chem. Soc. 84, 3782 (1962)], principalmente, en el
espiro-epóxido de la fórmula (V),
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que es abierto mediante un metilato de metal
alcalino para dar el compuesto sustituido con
17\alpha-metoxi de la fórmula (VI),
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en la que R_{1} es un átomo de hidrógeno. El
compuesto de la fórmula (IV) es transformado, ya sea directamente o
después de una eterificación del grupo
17\beta-hidroxilo, con halogenuros de alquilo, en
presencia de ciertas bases, para dar unos compuestos de la fórmula
general (VI), en la que R_{1} es un radical alquilo de
C_{1-6}, por hidrólisis en condiciones ácidas, en
los benzaldehídos de la fórmula (VII),
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en la que R_{1} es un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo de C_{1-6}. Los
11\beta,17\beta-bis-aril-esteroides
de la fórmula (IV), que resultan como un producto secundario en el
caso de la reacción de Grignard, son constantemente tratados
concomitantemente en las condiciones mencionadas y al final son
hidrolizados para dar los bis-aldehídos de la
fórmula (VIII).
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Estos bis-aldehídos de la
fórmula (VIII) se diferencian, en el comportamiento de
cristalización y sus propiedades cromatográficas, sólo escasamente
con respecto de los mono-aldehídos de la fórmula
(VII) y se pueden separar cuantitativamente sólo con dificultades,
y por lo tanto perturban en el caso de la preparación de los
compuestos de la fórmula (I) conformes al invento.
Es misión del presente invento, por lo tanto,
poner a disposición un procedimiento técnicamente más sencillo y
más efectivo para la preparación de (1E o 1Z)-oximas
de de
4-(3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-ilo
sustituido con
17\alpha-metilo)-benzaldehído de
la fórmula (I), que impida el ataque del compuesto de Grignard en el
C-17 y conduzca, con un rendimiento y una
selectividad más alto/a, a los compuestos buscados de la fórmula
(I).
El problema planteado por esta misión es
resuelto de acuerdo con el procedimiento según la reivindicación
1.
Por el hecho de que el grupo
17-ceto, antes de la reacción de Grignard, es
transformado en el deseado compuesto sustituido con
17\alpha-metilo, se puede evitar la formación del
producto secundario de la fórmula (VIII), con lo cual los
compuestos buscados se obtienen con un rendimiento y una pureza más
alto/a. Así, por ejemplo, partiendo del compuesto (II), de acuerdo
con el procedimiento según el documento DE 43 32 283 A1, se puede
preparar el aldehído (VIIb) en un rendimiento de aproximadamente
5,6% y de manera correspondiente la oxima (Ic) en un rendimiento de
aproximadamente 3,8%. Mediante el procedimiento conforme al invento,
se pueden preparar ahora el aldehído (VIIb) en un rendimiento de
aproximadamente 33% y respectivamente la oxima (Ic) en un
rendimiento de aproximadamente 23%, a partir de la olefina (IX), sin
que tengan que utilizarse para la purificación unas condiciones de
cromatografía especiales.
Unas formas preferidas de realización del
invento se indican en las reivindicaciones subordinadas. Acerca de
otras ventajas adicionales del invento, se remite a la memoria
descriptiva siguiente y a los Ejemplos de realización.
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Conforme al invento, la
3,3-dimetoxi-estra-5(10),9(11)-en-17-ona
de la fórmula (IX)
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en la que R_{2} es un radical
alquilo de C_{1-4}, se transforma, con un reactivo
que tiene metileno activo, que se prepara p.ej. a partir de yoduro
de trimetil-sulfonio y de una base fuerte, tal como
terc.-butanolato de potasio, en el seno de disolventes, tales como
DMSO, DMF o tolueno, en el espiro-epóxido de la
fórmula
(X)
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en la que R_{2} tiene el
significado que se ha dado precedentemente, el cual, después de una
separación del grupo
17-espiro-epoxi mediante un
alcoholato de metal alcalino o alcalino-térreo o un
tiolalcoholato de metal alcalino o alcalino-térreo,
o mediante alcoholes trifluoro-alquílicos y
terc.-butanolato de potasio, preferiblemente mediante metanolato de
sodio, en el seno de disolventes, tales como metanol, DMF o DMSO, es
abierto para dar el compuesto 17\alpha-CH_{2}Y
de la fórmula
(XI),
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en la que R_{1} representa un
átomo de hidrógeno y R_{2} tiene el significado dado
precedentemente e Y es un grupo O-alquilo de
C_{1-6}, un grupo S-alquilo de
C_{1-6} o OCH_{2}C_{n}F_{2n+1}, siendo n 1,
2 o
3.
Mediante una reacción del grupo
17\beta-hidroxilo con halogenuros de alquilo o
halogenuros de fluoro-alquilo (el halógeno es =
cloro, bromo o yodo), tal como un yoduro de
fluoro-alquilo, en presencia de bases fuertes,
tales como hidróxido de potasio, alcoholatos, tales como
terc.-butanolato de potasio, fluoruros de plata, metales alcalinos
y naftaleno o bifenilo, en presencia de disolventes inertes, tales
como éteres, tetrahidrofurano (THF) o tolueno, se forman los
17\beta-éteres de la fórmula (XI), en la que R_{1} es un radical
alquilo de C_{1-6} o un radical
C_{n}F_{2n+1}, representando n 1, 2 ó 3, y R_{2} e Y tienen
los significados dados precedentemente. Los compuestos de la
fórmula general (XI) son epoxidados de una manera regioselectiva en
el doble enlace situado en posición 5(10). La epoxidación con
peróxido de hidrógeno y con hexacloro- o
hexafluoro-acetona se efectúa de manera preferida en
presencia de cantidades catalíticas de una amina terciaria, tal
como trietilamina o piridina, resultando una mezcla de
3,3-dimetil-cetales de
estr-9(11)-enos sustituidos
con 5\alpha,10\alpha-epoxi- y
5\beta,10\beta-epoxi-17\alpha-metilo,
de la fórmula (XII)
en la que R_{1}, R_{2} e Y
tienen los significados dados precedentemente, que de manera
preferida no es separada en los componentes individuales, sino que
es abierta directamente con un cetal de
4-bromo-benzaldehído, tal como el
dimetil-cetal de
4-bromo-benzaldehído, magnesio y
Cu(I)Cl a unas temperaturas comprendidas entre -35ºC
y la temperatura ambiente, para dar el correspondiente
11\alpha,\beta-(dimetil-cetal de benzaldehído)
sustituido con
3,3-dimetoxi-5\alpha-hidroxi-17\alpha-metilo
de la fórmula
(XIII)
en la que R_{1}, R_{2} e Y
tienen los significados dados precedentemente. Esta mezcla es
sometida de manera preferida directamente, sin ningún aislamiento
intermedio, a la separación de los grupos protectores de la
hidrólisis en condiciones ácidas, por ejemplo con ácido acético o
ácido p-tolueno-sulfónico diluido,
en el seno de disolventes tales como acetona o THF. En tal caso,
resulta una mezcla de los derivados de
11\alpha,\beta-benzaldehído de la fórmula
(XIV)
en la que R_{1}, R_{2} e Y
tienen los significados dados precedentemente, a partir de la cual
de manera sorprendente (Es decir, que en la reacción de Grignard de
la mezcla de epóxidos resultan en el C-11 dos
compuestos isómeros, que se diferencian sólo escasamente en sus
propiedades de cromatografía y que propiamente también deberían
cristalizar de una manera muy similar. Sorprendentemente, se separa
por cristalización solamente el compuesto 11\beta, puesto que él
es muy difícilmente soluble. Por consiguiente, mediante una única
cristalización se consigue la amplia separación del
11\alpha-aldehído y al mismo tiempo también la
separación de los productos secundarios que no son esteroides. Esto
es especialmente importante, puesto que estos productos secundarios,
debido al exceso cuádruplo del reactivo de Grignard, en caso
contrario actuarían de una manera especialmente perturbadora y
solamente serían separables por cromatografía) se aíslan los
11\beta-benzaldehídos puros, en los que R_{1},
R_{2} e Y tienen los significados precedentemente indicados y la
función aldehído es transformada, mediante sales de
hidroxil-amonio, preferiblemente el hidrocloruro de
hidroxil-amina, en presencia de ciertas bases, de
manera preferida piridina, a la temperatura ambiente, en una mezcla
de las E/Z-benzaldoximas de la fórmula general (I),
en la que R_{1}, R_{2} e Y tienen los significados dados
precedentemente y X significa un grupo OH situado en posición E o
Z. Las E/Z-benzaldoximas de la fórmula general (I)
se pueden separar por recristalización y/o por cromatografía,
purificar y aislar como componentes
individuales.
Como "radical alquilo" se entiende en el
presente invento un radical alquilo ramificado o lineal. Como
radicales alquilo de C_{1-4} y respectivamente de
C_{1-6} se han de mencionar por ejemplo un grupo
metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo o terc.-butilo, n-pentilo,
i-pentilo, n-hexilo,
2-metil-pentilo,
3-metil-pentilo,
2,2-dimetil-butilo o
2,3-dimetil-butilo. Como radical
C_{n}F_{2n+1} se entiende un radical
fluoro-alquilo lineal o ramificado con 1 a 3 átomos
de carbono, siendo ejemplos de éste un grupo trifluorometilo,
pentafluoroetilo,
heptafluoro-n-propilo o
heptafluoro-iso-propilo. De manera
preferida, R_{1} y R_{2} significan un radical alquilo de
C_{1-3}, de manera especialmente preferida un
grupo metilo o un grupo trifluorometilo.
Y significa de manera preferida un radical
O-alquilo de C_{1-3}, o
S-alquilo de C_{1-3}, de manera
especialmente preferida un grupo metoxi, etoxi, isopropiloxi,
metiltio, o etiltio, o un grupo trifluoroetoxi. Los compuestos de
la fórmula (I), en los que R_{1} es un radical C_{n}F_{2n+1}
y/o Y es un grupo OCH_{2}C_{n}F_{2n+1}, son nuevos.
Son preferidos de la manera mas grande en el
marco de compuestos de la fórmula (I) los siguientes compuestos:
- \quad
- 1E-Oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
- \quad
- 1Z-Oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
- \quad
- 1E-Oxima de 4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
- \quad
- 1Z-Oxima de 4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
- \quad
- 1E-Oxima de 4-[17\beta-etoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
- \quad
- 1E-Oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(etoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
- \quad
- 1E-Oxima de 4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(etoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
- \quad
- 1E-Oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(isopropiloximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
- \quad
- 1E-Oxima de 4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(isopropiloximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
- \quad
- 1E-Oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(etiltiometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
- \quad
- 1E-Oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,1-trifluoro-etoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído.
Los compuestos son fijados bien al receptor de
gestágenos, muestran en un experimento con animales una fuerte
actividad antigestágena, poseen una actividad gestágena parcial y
presentan solamente una pequeña fijación a receptores de
glucocorticoides (véase la Tabla 1 y compárense los documentos DE 43
32 283 A1 (EP 0 648 778 B1)].
La afinidad de fijación a receptores se
determinó mediante una fijación competitiva de un agente trazador
marcado con ^{3}H, que se fija específicamente, y del compuesto
que se ha de ensayar, a receptores situados en el citosol de
órganos dianas de animales. En tal caso se pretendieron una
saturación de los receptores y un equilibrio de la reacción en las
siguientes condiciones de reacción:
El citosol del útero de un conejo cebado con
estradiol, conservado a -30ºC, en un tampón TED (Tris / HCl 20
mM, de pH 7,4; 1 mMol de etilendiamina- tetraacetato, 2 mMol de
ditiotreitol) con 250 mMol de sacarosa.
Agente trazador: ^{3}H-ORG
2058
Sustancia de referencia: progesterona
El citosol del timo de una rata
adrenalectomizada, los timos se conservaron a -30ºC: tampón TED
Agente trazador:
^{3}H-dexametosona, 20 nM
Sustancia de referencia: dexametosona
El efecto abortivo precoz se determinó en una
rata después de una aplicación por vía subcutánea desde los días 5
a 7 de la gravidez [aplicación 0,2 ml/animal/día en una mezcla de
benzoato de bencilo y aceite de ricino (1 + 4 v/v)]. La dosis
indica la cantidad que se debe administrar a por lo menos 4 animales
cada vez en comparación con animales sin tratar, para que se
consiga una inhibición completa de la gravidez.
33 g del
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
(VIIa) se disuelven en 250 ml de piridina bajo argón y se mezclan
con 5,8 g de hidrocloruro de hidroxil-amina. Después
de 2 horas, se incorpora por agitación en un mezcla de hielo y
agua, el precipitado se filtra con succión, se lava y se seca. El
producto bruto (40 g) se purifica por cromatografía en presencia de
gel de sílice. Se obtienen 20 g de la 1E-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
(Ia) [punto de fusión de 135 a 145ºC (en una mezcla de EtOH y
agua): \alpha_{D} = + 236º (en CHCl_{3});
^{1}H-RMN: 9,00 (s, 1H, NOH), 8,11 (s, 1H, HC=N),
7,45 (d, 2H, J = 8,2, H-3'), 7,17 (d, 2H, J = 8,2,
H-2'), 5,79 (s, 1H, H-4), 4,38 (d,
1H, J = 7,1, H-11), 3,58 (d, 2H, J = 9,0,
CH_{2}O), 3,43 (s, 3H, OCH_{3}), 3,25 (d, 2H, J = 9,0,
CH_{2}O), 0,48 (s, 3H, H-18)] y 1,5 g de la
1Z-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
(Ib) [punto de fusión de 135 a 146ºC (en acetona); \alpha_{D} =
+192º; ^{1}H-RMN: 8,56 (s, 1H, NOH), 7,86 (d, 2H,
J = 8,4, H-3'), 7,33 (s, 1H, HC=N), 7,26 (d, 2H, J =
8,4, H-2'), 5,79 (s, 1 H, H-4), 4,41
(d, 1 H, J = 7,2, H-11), 3,57 (d, 2H, J = 9,1,
CH_{2}O), 3,42 (s, 3H, OCH_{3}), 3,23 (d, 2H, J = 9,1,
CH_{2}O), 0,54 (s, 3H, H-18).
Etapa
1
12 g de la
3,3-dimetoxi-estra-5(10),9(11)-dien-17-ona
(IXa) y 9 g del yoduro de trimetil-sulfonio en 60 ml
de dimetil-formamida se mezclan mediando agitación
y ligero enfriamiento con 5,5 g de terc.-butilato de potasio.
Después de 60 minutos se añaden 50 ml de n-hexano y
30 ml de agua, las fases se separan y la fase orgánica se lava con
agua. La solución se seca con sulfato de sodio y se concentra por
evaporación en vacío hasta la cristalización. La recristalización
se efectúa a partir de n-hexano. Rendimiento: 11 g.
Punto de fusión de 94 a 97ºC; \alpha_{D} = + 164º (en
CHCl_{3}); ^{1}H-RMN (\delta, ppm, 300 MHz,
CDCl_{3}/TMS): 5,51 (d, J = 5,6 Hz, H-11), 3,24
(s, 3H, OCH_{3}), 3,23 (s, 3H, OCH_{3}), 2,93 (d, 1H,
J = 5,0 Hz, H-20), 2,66 (d, 1 H, J = 5,0 Hz, H-20), 0,87 (s, 2H, H-18).
J = 5,0 Hz, H-20), 2,66 (d, 1 H, J = 5,0 Hz, H-20), 0,87 (s, 2H, H-18).
Etapa
2
11 g de los
3,3-dimetoxi-estra-5(10),9(11)-dieno-17(S)-espiro-1',2'-oxiranos
(Xa) se suspenden en 40 ml de metanol y se mezclan con 40 ml de una
solución 3 N de metilato de sodio y se hierven a reflujo durante 2
horas. Después de una adición de agua se separa el metanol por
destilación, se extrae con terc.-butil-metil-éter y
se concentra por evaporación. La recristalización se efectúa en una
mezcla de etanol y agua. Punto de fusión de 73 a 76ºC;
\alpha_{D} = +135º (en CHCl_{3}); ^{1}H-RMN
(\delta, ppm), 5,56 (m, 1H, H-11), 3,47 (d, 1H, J
= 9,1 Hz, OCH_{2}), 3,37 (s, 3H, CH_{2}OCH_{3}), 3,24 (s, 3H,
3-OCH_{3}), 3,23 (s, 3H,
3-OCH_{3}), 3,20 (d, 1 H, J = 9,1 Hz, OCH_{2}),
0,88 (s, 3H, H-18).
Etapa
3
A una solución de 30 g del compuesto (XIa) en
300 ml de cloruro de metileno se le añaden consecutivamente 4,2 ml
de piridina, 3,75 ml del sesquihidrato de
hexafluoro-acetona y 37,5 ml de una solución al 50%
de peróxido de hidrógeno. Después de 4 horas a la temperatura
ambiente se añade una solución de tiosulfato de sodio, las fases se
separan, la fase orgánica se lava con una solución de bicarbonato de
sodio y con agua, se seca y el disolvente se evapora en vacío. Se
obtienen 31 g de un producto bruto (XIIa), que se emplea
directamente en la reacción de Grignard.
Etapa
4
A una solución de Grignard, que se prepara a
partir de 7,6 g de magnesio, 72 g del dimetil-cetal
de 4-bromo-benzaldehído en 100 ml
de THF, se le añaden a -35ºC 4,5 g de cloruro de cobre(I). Se
agita durante 20 minutos a esta temperatura y luego se añade gota a
gota una solución de 28 g de una mezcla de epóxidos (XIIa) en 70 ml
de THF. A continuación se deja calentar hasta la temperatura
ambiente, se mezcla con una solución acuosa de cloruro de amonio y
el esteroide se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se
lava a neutralidad, se seca y se concentra por evaporación en
vacío. El producto bruto (XIIIa) se emplea directamente en la
siguiente etapa.
Etapa
5
75 g del producto bruto (XIIIa) se disuelven en
250 ml de ácido acético al 70% y se agitan bajo argón durante 2
horas a 50ºC. Se enfría, se añade cloruro de metileno, las fases se
separan, se lavan a neutralidad, se añade el
metil-terc.-butil-éter y la fase orgánica se
concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 24 g de un producto
bruto de color amarillo pálido (XIVa), que contiene todavía
solamente una pequeña parte del
11\alpha-benzaldehído.
Etapa
6
24 g del producto bruto (XIVa) se disuelven en
cloruro de metileno, se mezclan con
terc.-butil-metil-éter y se concentran por
evaporación en vacío. En este caso precipita en forma cristalina el
11\beta-benzaldehído puro (VIIa), que se
recristaliza nuevamente en acetato de etilo.
Punto de fusión de 235 a 240ºC; \alpha_{D} =
+209º (en CHCl_{3}); ^{1}H-RMN: 9,97 (s, 1H,
CHO), 7,80 (d, 2H, J = 8,1, H-3'), 7,38 (d, 2H, J =
8,1, H-2'), 5,80 (s, 1H, H-4), 4,45
(d, 1H, J = 7,5, H-11), 3,57 (d, 2H, J = 9,2,
CH_{2}O), 3,42 (d, 2H,
J = 10,8, CH_{2}O), 3,41 (s, 3H, OCH_{3}), 0,51 (s, 3H, H-18).
J = 10,8, CH_{2}O), 3,41 (s, 3H, OCH_{3}), 0,51 (s, 3H, H-18).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 10 g del compuesto (VIIb) en
100 ml de piridina se le añaden a la temperatura ambiente 1,75 g
del hidrocloruro de hidroxil-amina y la mezcla se
agita durante 2 horas. Se vierte en una mezcla de hielo y agua, el
precipitado se filtra con succión, se seca sobre cloruro de calcio y
el producto bruto se cromatografía en presencia de gel de sílice.
Se aíslan 7 g de la 1E-oxima de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
(Ic) [punto de fusión 196-198ºC (en una mezcla de
EtOH y H_{2}O); \alpha_{D} = + 220º (en CHCl_{3});
^{1}H-RMN: 8,38 (s, 1H, NOH), 8,10 (s, 1H, HC=N),
7,47 (d, 2H, J = 8,1, H-3'), 7,20 (d, 2H, J = 8,1,
H-2'), 5,79 (s, 1H, H-4), 4,38 (d,
1H, J = 7,3, H-11), 3,58 (d, 2H, J = 10,8,
CH_{2}O), 3,41 (s, 3H, OCH_{3}), 3,41 (d, 2H, J = 10,8,
CH_{2}O), 3,25 (s, 3H, OCH_{3}), 0,54 (s, 3H,
H-18)] y 300 mg de la 1Z-oxima de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
(Id) [punto de fusión 120-138ºC (en una mezcla de
acetona y n-hexano); \alpha_{D} = +217º (en
CHCl_{3}); ^{1}H-RMN: 9,38 (s, 1H, NOH), 7,88
(d, 2H, J = 8,9, H-3'), 7,33 (s, 1H, HC=N), 7,26 (d,
2H, J = 8,9, H-2'), 5,79 (s, 1H,
H-4), 4,39 (d, 1H, J = 7,3, H-11),
3,58 (d, 2H, J = 10,5, CH_{2}O), 3,42 (d, 2H, J = 10,5,
CH_{2}O), 3,41 (s, 3H, OCH_{3}), 3,26 (s, 3H, OCH_{3}), 0,54
(s, 3H, H-18).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
12 g del compuesto (XIa), 5 ml de yoduro de
metilo y 10 g de terc.-butilato de potasio se agitan a 30ºC hasta
40ºC durante 4 horas en 80 ml de
terc.-butil-metil-éter. Después de una adición de
agua se efectúa la separación de fases, la fase orgánica se lava
con agua, se seca y se concentra por evaporación. El producto bruto
(XIb) se recristaliza en metanol.
Punto de fusión de 95 a 97ºC (en MeOH);
\alpha_{D} = +146º (en CHCl_{3}); ^{1}H-RMN
(\delta, ppm): 5,52 (m, 1H, H-11), 3,63 (d, 1H, J
= 10,7 Hz, OCH_{2}), 3,38 (s, 3H, CH_{2}OCH_{3}), 3,31 (d, 1H,
J = 10,7 Hz, OCH_{2}), 3,29 (s, 3H,
17\beta-OCH_{3}), 3,24 (s, 3H,
3-OCH_{3}), 3,23 (s, 3H,
3-OCH_{3}), 0,88 (s, 3H,
H-18).
Etapa
2
A 2 g del compuesto (XIb) en 20 ml de cloruro de
metileno se les añaden 0,3 ml de piridina y 0,25 ml de sesquihidrato
de hexafluoro-acetona. A la temperatura ambiente se
añaden gota a gota 2,5 ml de peróxido de hidrógeno, después de 4
horas se añade una solución de sulfito de sodio, las fases se
separan y la fase orgánica se lava con bicarbonato de sodio y con
agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo vacío. La
mezcla de epóxidos (XIIb) se emplea directamente en la siguiente
etapa.
Etapa
3
A una solución de Grignard, que se prepara a
partir de 2,4 g del dimetil-cetal de
4-bromo-benzaldehído, 0,2 g de
magnesio en 20 ml de THF, se le añaden a -35ºC 60 mg de cloruro de
cobre(I). Se agita durante 20 minutos a esta temperatura y
se añade gota a gota una solución de 1 g del compuesto (XIIb) en 5
ml de THF. A continuación, se deja que la reacción llegue a la
temperatura ambiente, la tanda se descompone con una solución acuosa
de cloruro de amonio, la solución se extrae con acetato de etilo y
la fase orgánica se lava con agua, se seca con sulfato de sodio y
se concentra por evaporación en vacío. El producto bruto (XIIIb)
(1,5 g) se emplea directamente en la siguiente etapa.
Etapa
4
1,5 g del producto bruto (XIIIb) se disuelven en
20 ml de acetona y se mezclan con 180 mg de ácido
p-tolueno-sulfónico. Después de 1
hora se neutraliza con amoníaco acuoso y se diluye con agua. En tal
caso precipita la mezcla de aldehídos (XIVB), que se recristaliza a
partir de acetona. Se obtienen 0,7 g del
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
(VIIb). Punto de fusión de 245 a 250ºC (en acetona); \alpha_{D}
= +193º (en CHCl_{3}); ^{1}H-RMN: 9,97 (s, 1H,
CHO), 7,79 (d, 2H, J = 8,1, H-3'), 7,37 (d, 2H, J =
8,1, H-2'), 5,79 (s, 1H, H-4), 4,44
(d, 1H, J = 7,5, H-11), 3,56 (d, 2H, J = 10,8,
CH_{2}O), 3,42 (d, 2H, J = 10,8, CH_{2}O), 3,41 (s, 3H,
OCH_{3}), 3,25 (s, 3H, OCH_{3}), 0,51 (s, 3H,
H-18),
\vskip1.000000\baselineskip
1,7 g del compuesto (VIIc) se agitan en 25 ml de
piridina con 250 mg del hidrocloruro de
hidroxil-amina durante 1 hora a la temperatura
ambiente. Después de esto se vierte en 100 ml de una mezcla de hielo
y agua, el precipitado se filtra con succión, se lava con agua a
neutralidad y se seca con cloruro de calcio. El producto bruto (1,7
g) se purifica por cromatografía en presencia de gel de sílice. Se
obtienen 890 mg del compuesto (Ie). Punto de fusión de 184 a 187ºC
(en una mezcla de acetona y hexano); \alpha_{D} = +214º (en
CHCl_{3}); ^{1}H-RMN: 9,10 (s, 1H, CH=N), 7,58
(s, 1H, OH), 7,49 (d, 2H, J = 8,4, H-3'), 7,21 (d,
2H, J = 8,4, H-2'), 5,78 (s, 1 H,
H-4), 4,38 (d, 1H, J = 6,9, H-11),
3,62 (d, 2H, J = 10,8, CH_{2}O), 3,40 (s, 3H, OCH_{3}), 3,36 (d,
2H, J = 10,8, CH_{2}O), 1,11 (t, 3H, CH_{2}CH_{3}), 0,54 (s,
3H, H-18).
\newpage
Etapa
1
4,2 g del compuesto (XIa) se hacen reaccionar en
el transcurso de 14 horas a 35ºC con 15,6 g de terc.-butanolato de
potasio y 76 ml de yodo-etano en 400 ml de tolueno.
Después de una adición de agua, las fases se separan, la fase
orgánica se trata en condiciones neutras y el disolvente se evapora
después de haber secado en vacío. El producto bruto (XIc) se emplea
directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Etapa
2
A 3,3 g del compuesto (XIc) en 20 ml de cloruro
de metileno se les añaden 0,5 ml de piridina y 0,4 ml del
sesquihidrato de hexafluoro-acetona. A la
temperatura ambiente se añaden gota a gota 4,5 ml de peróxido de
hidrógeno, después de 4 horas se añade una solución de sulfito de
sodio, las fases se separan y la fase orgánica se lava con
bicarbonato de sodio y con agua, se seca sobre sulfato de sodio, y
se evapora en vacío. La mezcla de epóxidos (XIIc) se emplea
directamente en la siguiente etapa.
Etapa
3
A una solución de Grignard, que se prepara a
partir de 4,0 g del dimetil-cetal de
4-bromo-benzaldehído, y de 0,3 g de
magnesio en 20 ml de THF, se le añaden -35ºC 60 mg de cloruro de
cobre(I). Se agita durante 20 minutos a esta temperatura y
se añade gota a gota una solución de 2 g del compuesto (XIIc) en 5
ml de THF. A continuación se deja que la reacción llegue hasta la
temperatura ambiente, la tanda se descompone con una solución
acuosa de cloruro de amonio, la solución se extrae con acetato de
etilo y la fase orgánica se lava con agua, se seca con sulfato de
sodio y se concentra por evaporación. El producto bruto (XIIIc) (4,5
g) se emplea directamente en la siguiente etapa.
Etapa
4
2,8 g del compuesto (XIIIc) se disuelven en 40
ml de acetona. Después de una adición de 1,0 ml de agua se añaden
1,4 g del ácido p-tolueno-sulfónico
y después de 1 hora se añade una mezcla de hielo y agua. El
compuesto (VIIc) que precipita en tal caso, se filtra con succión,
se seca y se recristaliza en una mezcla de acetona y hexano y se
recristaliza nuevamente en
terc.-butil-metil-éter.
Punto de fusión de 164 a 167ºC; \alpha_{D} =
+199º (en CHCl_{3}); ^{1}H-RMN: 9,97 (s, 1H,
CHO), 7,80 (d, 2H, J = 8,1, H-3'), 7,37 (d, 2H, J =
8,1, H-2'), 5,79 (s, 1H, H-4), 4,43
(d, 1H, J = 7,5, H-11), 3,58 (d, 2H, J = 10,8,
CH_{2}O), 3,41 (m, 2H, CH_{2}O), 3,40 (s, 3H, OCH_{3}), 1,10
(t, 3H, etilo), 0,51 (s, 3H, H-18).
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se efectúa de una manera análoga
a la del Ejemplo 2. Punto de fusión 90-95ºC (en
terc.-butil-metil-éter) \alpha_{D} = + 177º (en
CHCl_{3}); ^{1}H-RMN: 8,10 (s, 1H, HC=N), 7,60
(s, 1H, NOH), 7,48 (d, 2H, J = 8,1, H-3'), 7,20 (d,
2H, J = 8,1, H-2'), 5,78 (s, 1H,
H-4), 4,36 (d, 1H, J = 7,3, H-11),
3,61 (d, 2H, J = 10,8, CH_{2}O), 3,42 (d, 2H,
J = 10,8, CH_{2}O), 3,26 (s, 3H, OCH_{3}), 1,27 (t, 3H, etilo), 0,53 (s, 3H, H-18).
J = 10,8, CH_{2}O), 3,26 (s, 3H, OCH_{3}), 1,27 (t, 3H, etilo), 0,53 (s, 3H, H-18).
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se efectúa de una manera análoga
a la del Ejemplo 1.
Espuma (en hexano) \alpha_{D} = + 226º (en
CHCl_{3}); ^{1}H-RMN: 8,10 (s, 1H, HC=N), 7,70
(s, 1H, NOH), 7,48 (d, 2H, J = 8,1, H-3'), 7,20 (d,
2H, J = 8,1, H-2'), 5,78 (s, 1H,
H-4), 4,38 (d, 1H, J = 7,2, H-11),
3,61 (d, 2H, J = 10,8, CH_{2}O), 3,23 (d, 2H, J = 10,8,
CH_{2}O), 3,26 (s, 3H, OCH_{3}), 1,25 (t, 3H, etilo), 0,52 (s,
3H, H-18).
La preparación se efectúa de una manera análoga
a la del Ejemplo 1.
Punto de fusión 192-196ºC con
descomposición (en dietil-éter); \alpha_{D} = + 215º (en
CHCl_{3}); ^{1}H-RMN: 8,10 (s, 1H, HC=N), 8,07
(s, 1H, NOH), 7,47 (d, 2H, J = 8,1, H-3'), 7,19 (d,
2H, J = 8,1, H-2'), 5,79 (s, 1H,
H-4), 4,38 (d, 1H,
J = 6,6, H-11), 3,62 (d, 2H, J = 10,8, CH_{2}O), 3,22 (d, 2H, J = 10,8, CH_{2}O), 3,02 (s, 1H, OH), 1,22 (m, 6H, isopropilo), 0,52 (s, 3H, H-18)
J = 6,6, H-11), 3,62 (d, 2H, J = 10,8, CH_{2}O), 3,22 (d, 2H, J = 10,8, CH_{2}O), 3,02 (s, 1H, OH), 1,22 (m, 6H, isopropilo), 0,52 (s, 3H, H-18)
La preparación se efectúa de una manera análoga
a la del Ejemplo 2. Punto de fusión 143ºC, con descomposición (en
una mezcla de acetona y n-hexano); \alpha_{D} =
+ 199º (en CHCl_{3}); ^{1}H-RMN: 8,10 (s, 1H,
HC=N), 8,00 (s, 1H, NOH), 7,48 (d, 2H, J = 8,4,
H-3'), 7,21 (d, 2H, J = 8,4, H-2'),
5,79 (s, 1H, H-4), 4,37 (d, 1H, J = 6,9,
H-11), 3,61 (d, 2H, J = 10,5, CH_{2}O), 3,43 (d,
2H, J = 10,8, CH_{2}O), 3,26 (s, 3H, OCH_{3}), 1,22 (t, 6H, 6,0
isopropilo), 0,54 (s, 3H, H-18).
La preparación se efectúa de una manera análoga
a la del Ejemplo 1.
Punto de fusión de 132 a 137ºC (en acetona)
\alpha_{D} = + 165º (en CHCl_{3});
^{1}H-RMN: 8,10 (s, 1H, HC=N), 7,93 (s, 1 H,
NOH), 7,49 (d, 2H, J = 8,4, H-3'), 7,20 (d, 2H, J =
8,4, H-2'), 5,79 (s, 1H, H-4), 4,42
(d, 1H, J = 7,2, H-11), 2,96 (d, 2H, J = 13,2,
CH_{2}S), 2,90 (s,1 H,OH), 2,70 (d, 2H, J = 12,9, CH_{2}S),
1,29 (t, 3H, 10,2, SCH_{2}CH_{3}), 0,56 (s, 3H,
H-18).
La preparación se efectúa de una manera análoga
a la del Ejemplo 1.
Punto de fusión de 132 a 136ºC (en dietil-éter)
\alpha_{D} = + 182º (en CHCl_{3});
^{1}H-RMN: 8,11 (s, 1H, HC=N), 7,60 (s, 1H, NOH),
7,49 (d, 2H, J = 8,4, H-3'), 7,20 (d, 2H, J = 8,1,
H-2'), 5,79 (s, 1H, H-4), 4,41 (d,
1H, J = 7,2, H-11), 3,93 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}),
3,82 (d, 2H, J = 9,0, CH_{2}O), 3,50 (m, CH_{2}CF_{3}+OH),
0,55 (s, 3H, H-18).
Claims (8)
1. Procedimiento para la preparación de (1E o
1Z)-oximas de
4-(3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-ilo
sustituido con
17\alpha-metilo)-benzaldehído de
la fórmula general (I)
en la que R_{1} es un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo de C_{1-6} o un
radical C_{n}F_{2n+1}, siendo n 1, 2 o 3, R_{2} es un radical
alquilo de C_{1-4} o un grupo trifluorometilo, X
es un grupo OH situado en posición E o Z, e Y es un grupo
O-alquilo de C_{1-6}, un grupo
S-alquilo de C_{1-6} o un grupo
OCH_{2}C_{n}F_{2n+1}, siendo n 1, 2 o 3, caracterizado
porque la
3,3-dimetoxi-estra-5(10),9(11)-dien-17-ona
de la fórmula
(IX)
en la que R_{2} tiene el
significado que se ha dado precedentemente, se transforma con un
reactivo que tiene metileno activo, en el seno de un disolvente
inerte, en el espiro-epóxido de la fórmula
(X)
en la que R_{2} tiene el
significado que se ha dado precedentemente, y que después de una
separación del grupo 17-espiro
epoxi-mediante un alcoholato de metal alcalino o de
metal alcalino-térreo, o un tiolalcoholato de metal
alcalino o alcalino-térreo, o mediante alcoholes
trifluoro-alquílicos y terc.-butanolato de potasio,
es abierto en el seno de un disolvente inerte para dar el compuesto
17\alpha-CH_{2}Y de la fórmula
(XI)
en la que R_{1} representa un
átomo de hidrógeno y R_{2} e Y tienen los significados dados
precedentemente, y este compuesto se hace reaccionar eventualmente
por reacción del grupo 17\beta-hidroxilo con
halogenuros de alquilo o un yoduro de
fluoro-alquilo en presencia de bases fuertes, en el
seno de un disolvente inerte, para dar los 17\beta-éteres de la
fórmula (XI), en la que R_{1} representa un radical alquilo de
C_{1-6} o un radical C_{n}F_{2n+1}, y R_{2}
e Y tienen los significados dados precedentemente, el compuesto de
la fórmula (XI) es epoxidado en el doble enlace 5(10),
resultando una mezcla de los
3,3-dimetil-cetales de
estr-9(11)-enos sustituidos
con 5\alpha,10\alpha-epoxi- y
5\beta,10\beta-epoxi-17\alpha-metilo
de la fórmula
(XII)
en la que R_{1}, R_{2} e Y
tienen los significados dados precedentemente, que se abre con un
cetal de 4-bromo-benzaldehído,
magnesio y Cu(I)Cl a unas temperaturas comprendidas
entre -35ºC y la temperatura ambiente para dar el correspondiente
11\alpha,\beta-(dimetil-cetal de benzaldehído)
sustituido con
3,3-dimetoxi-5\alpha-hidroxi-17\alpha-metilo
de la fórmula
(XIII)
en la que R_{1}, R_{2} e Y
tienen los significados dados precedentemente, y que para la
separación de los grupos protectores se somete a la hidrólisis en
condiciones ácidas, resultando una mezcla de los derivados de
11\alpha,\beta-benzaldehído de la fórmula
(XIV)
en la que R_{1}, R_{2} e Y
tienen los significados dados precedentemente, a partir de la cual,
se aíslan por cristalización los
11\beta-benzaldehídos puros de la fórmula (VII),
en la que R_{1}, R_{2} e Y tienen los significados dados
precedentemente, y la función de aldehído se transforma mediante
sales de hidroxil-amonio en presencia de ciertas
bases, preferiblemente piridina, a la temperatura ambiente en una
mezcla de las E/Z-benzaldoximas de la fórmula
general
(I).
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla de las
E/Z-benzaldoximas de la fórmula general (I) se
separa en los componentes individuales por recristalización y/o por
cromatografía.
3. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R_{1}
significa un radical alquilo de C_{1-3}, de
manera preferida un grupo metilo o un grupo trifluorometilo.
4. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R_{2}
significa un radical alquilo de C_{1-3}, de
manera preferida un grupo metilo.
5. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Y significa un
radical O-alquilo de C_{1-3} o
S-alquilo de C_{1-3}, de manera
preferida un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, metiltio o etiltio o
1,1,1-trifluoro-etoxi.
6. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 3 a 5, caracterizado porque se preparan los
siguientes compuestos
1E-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1Z-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1E-oxima de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1Z-oxima de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1E-oxima de
4-[17\beta-etoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1E-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(etoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1E-oxima de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(etoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1E-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(isopropiloximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1E-oxima de
4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(isopropiloximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1E-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(etiltiometil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1E-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,1-trifluoro-etoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído.
7. Compuestos de la fórmula (I),
caracterizados porque R_{1} es un radical
C_{n}F_{2n+1}, siendo n 1, 2 ó 3, y R_{2}, X e Y tienen los
significados dados en la reivindicación 1.
8. Compuestos de la fórmula (I),
caracterizados porque Y es un grupo
OCH_{2}C_{n}F_{2n+1}, siendo n 1, 2 ó 3, y R_{1}, R_{2} y
X tienen los significados dados en la reivindicación 1.
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