ES2287022T3 - Esteroides de la serie de los androst-9(11)-enos sustituidos con halogeno en c-19, sustituidos en posicion 5 o condensados con carbociclos en las posiciones 6,10, procedimiento para su preparacion, asi como su utilizacion. - Google Patents

Esteroides de la serie de los androst-9(11)-enos sustituidos con halogeno en c-19, sustituidos en posicion 5 o condensados con carbociclos en las posiciones 6,10, procedimiento para su preparacion, asi como su utilizacion. Download PDF

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Abstract

Compuestos de la fórmula general II, con el radical R en el significado de: R = -(CH2)n-CH2-R1, -(CH2)n-CH2-OR1, -(CH2)n-CH2-OCOR1, -(CH2)n-CH2-SR1, -(CH2)n-CH2-NR1R2, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n-CN, en donde n puede adoptar los valores de 0-5, y los radicales R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical hidrocarbilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, con hasta 18 átomos de C, pudiendo contener este radical eventualmente otros grupos funcionales adicionales y elementos anulares carbocíclicos o heterocíclicos.

Description

Esteroides de la serie de los androst-9(11)-enos sustituidos con halógeno en C-19, sustituidos en posición 5 o condensados con carbociclos en las posiciones 6,10, procedimiento para su preparación, así como su utilización.
Root y colaboradores describen en J. Endocrinol. 1976, 69, 11-21, agentes antiandrógenos con un grupo 5\beta-CN.
El presente invento se refiere a los compuestos de la fórmula general II
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con un radical R en el significado de:
R = -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-R^{1}, -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-OR^{1}, -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-OCOR^{1}, -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-SR^{1}, -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NR^{1}R^{2}, -(CH_{2})_{n}-CHO, -(CH_{2})_{n}-CN
en que n puede adoptar los valores de 0-5 y los radicales R^{1} y R^{2} representan, independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical hidrocarbilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, con hasta 18 átomos de C, pudiendo contener este radical eventualmente otros grupos funcionales adicionales y elementos anulares carbocíclicos o heterocíclicos.
La sililación del grupo 17\beta-hidroxi de los esteroides sustituidos con halógeno en C-19, de la serie de los androst-9(11)-enos de la fórmula general I
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en la que X significa un radical halógeno, escogido entre Br e I, conduce a un 17\beta-silil-éter de la fórmula gene-
ral Ia
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en la que X significa un radical halógeno, escogido entre Br e I, que constituye un producto intermedio importante para la síntesis ulterior en un denominado proceso en tándem, para dar los nuevos compuestos de la fórmula
general II.
Así, representada con el ejemplo de la 17\beta-(terc.-butiltrimetilsililoxi)-19-yodo-androsta-4,9(11)-dien-3-ona 8, la reacción con el éster metílico de ácido mercaptoacético, en presencia de una base apropiada, conduce a la formación de un derivado puenteado con tia 9. Los productos de partida pueden ser asimismo los otros derivados halogenados en C-19 y sililados en la posición 17\beta.
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De esta manera el grupo funcional en C-19 se aprovecha a fin de conseguir una unión por enlace C-C con la posición C-5 terciaria. Como es sabido, la introducción estereoselectiva de grupos funcionales en las posiciones terciarias del entramado de esteroide constituye un problema de la química preparativa, para el que no están a disposición soluciones generales. Así, ciertamente, se conoce la introducción de un grupo 5\beta-metilo mediante reacción de testosterona con reactivos organometálicos (p.ej. C. Petrier y colaboradores, Tetrahedron Lett. 25, 3463, 1984), pero ésta no se adecua, sin embargo, para la introducción de sustituyentes alquilo superiores o de grupos alquilo sustituidos funcionalmente.
El derivado puenteado con tia 9 se hace reaccionar luego para dar compuestos de la fórmula general II.
Según las experiencias descritas en la bibliografía, a partir de la serie normal (saturada en 9(11)) no hubiera sido previsible el resultado de la reacción del halogenuro sililado Ia, p.ej. del yoduro 8, con el éster metílico de ácido mercaptoacético. Tal como ha sido descrito por Halpern y colaboradores (Steroids 4, 1-30, 1964), Santaniello y Caspi (J. Steroid Biochem. 7, 223-227, 1976) y Wright y colaboradores (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1989, 1647-1655), la sustitución nucleófila junto al C-19 en presencia del elemento estructural 3-oxo-4-eno es dificultada extremadamente y conduce predominantemente a transposiciones del entramado. Tanto más sorprendente es el transcurso fácil y sin problemas de la reacción de un compuesto de la fórmula Ia -> derivado puenteado con tia 9, que se ha de interpretar en cuanto a su mecanicismo como un intercambio nucleófilo de un halógeno por azufre con una subsiguiente reacción por adición de Michael (proceso en tándem).
El Esquema 1 ilustra una vía de síntesis dada a modo de ejemplo
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Esquema 1
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El procedimiento descrito por el Esquema 1 ofrece una serie de posibilidades para preparar derivados de la fórmula general II. Es evidente que p.ej. los productos intermedios 13 y 14 proporcionan una gran cantidad de compuestos para la preparación de tales esteroides nuevos.
Los compuestos de la fórmula general II constituyen una nueva clase de esteroides eficaces como agentes antiandrógenos y se adecuan, por consiguiente, para el tratamiento de enfermedades dependientes de andrógenos (carcinoma de próstata, hiperplasia de próstata).
Objeto del invento son, junto a los compuestos de la fórmula general II de acuerdo con la reivindicación 1, su utilización de acuerdo con la reivindicación 2, así como agentes farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 3 que contienen a éstos, que como componente activo contienen por lo menos un compuesto de la fórmula general II.
Los subsiguientes Ejemplos han de ilustrar el invento más detalladamente, sin limitarlo a ellos.
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Preparación de los compuestos de partida
Ejemplo A
17\beta-Hidroxi-19-yodo-androsta-4,9(11)-dien-3-ona a. 17\beta-(terc.-Butildimetilsililoxi)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilendioxi)-10\beta-formil-androst-9(11)-en-5\alpha-ol (2)
Una solución de 5,0 g (12,4 mmol) de 3,3-(2,2-dimetil-trimetilendioxi)-10\beta-formil-androst-9(11)-en-5\alpha,17\beta-diol, después de haber añadido 3,43 g (50,4 mmol) de imidazol y 4,46 ml (14,7 mmol) de una solución 3,3 M de terc.-butil-dimetil-cloro-silano en hexano, se agita durante 16 h a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Después de una cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo 1:9, se obtienen 5,60 g (87,0% de la teoría) del silil-éter, que tiene un punto de fusión de 168-170ºC (en hexano), [\alpha]_{D} -179,3º (CHCl_{3}, c = 0,5). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta = 0,61 ppm (s, 3H, H-18), 0,87 (s, 9H, Si-tBu); 0,93 y 0,94 (2s, en cada caso 3H, Me de cetal); 3,63 (t, J = 8 Hz, 1H, H-17); 4,45 (s, 1H, OH); 5,62 (m, 1H,
H-11); 9,07 (s, 1H, CHO).
b. 17\beta-{terc.-Butildimetilsililoxi)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilendioxi)-androst-9(11)-en-5\alpha,19-diol (3)
Una solución de 2,58 g (4,97 mmol) del producto obtenido dentro de a., en 26 ml de THF (tetrahidrofurano) y 26 ml de metanol, se mezcla a 0ºC con 211 mg (5,57 mmol) de borohidruro de sodio, y se agita durante 1,5 h a 0ºC. Después de una adición renovada de 105 mg (2,78 mmol) de NaBH_{4}, se agita durante otros 75 min a 0ºC, la mezcla de reacción se introduce seguidamente con agitación en una mezcla de hielo y agua, y se extrae con acetato de etilo. El producto bruto cristalino (2,46 g, 95% de la teoría) se emplea sin ninguna purificación adicional en la etapa sucesiva. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta = 0,67 ppm (s, 3H, H-18); 0,87 (s, 9H, Si-tBu); 0,93 y 0,99 (2s, en cada caso 3H, Me de cetal); 3,41-3,73 (m, 7H, CH_{2}OH, CH_{2}O, H-17), 4,51 (s, 1H, 5\alpha-OH); 5,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-11).
c. 17\beta-(terc.-Butildimetilsililoxi)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilendioxi)-19-yodo-androst-9(11)-en-5\alpha-ol (4)
A una solución de 16,07 g (30,9 mmol) del alcohol preparado según el Ejemplo Ab, en 225 ml de THF, se le añaden a la temperatura ambiente 20,72 g (79,0 mmol) de trifenilfosfina y 5,38 g (79,0 mmol) de imidazol. Mediando enfriamiento con una mezcla de hielo y agua se añaden entonces en porciones, durante aproximadamente 5 min, 10,03 g (39,5 mmol) de yodo a la mezcla de reacción, y a continuación se agita durante 1,5 h a la temperatura del medio ambiente (23ºC). Para el tratamiento, la mezcla de reacción se vierte en aproximadamente 2 l de una solución acuosa al 5 por ciento de tiosulfato de sodio, que se había enfriado a +5ºC, y se extrae con acetato de etilo. Después de una cromatografía del producto bruto a través de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo 9:1, se obtienen 17,0 g (87,2% de la teoría) del yoduro en forma de un aceite incoloro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta = 0,80 ppm (s, 3H, H-18); 0,88 (s, 9H, Si-tBu); 0,92 y 2,00 (2s, en cada caso 3H, Me de cetal); 3,41 - 3,74 (m, 7H, CH_{2}I, CH_{2}O,
H-17); 4,50 (s, 1H, 5\alpha-OH); 5,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-11).
d. 17\beta-(terc.-Butildimetilsililoxi)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilendioxi)-19-yodo-androsta-5,9(11)-dieno (5a) y 17\beta-(terc.-butildimetilsililoxi)-3,3-(2,2-dimetil-trimetilendioxi)-19-yodo-androsta-4,9(11)-dieno (5b)
El producto obtenido dentro del Ejemplo Ac (16,95 g, 26,9 mmol) se disuelve en 85 ml de piridina. Mediando enfriamiento con una mezcla de hielo y agua se añaden gota a gota durante aproximadamente 15 min 3,91 ml (53,8 mmol) de cloruro de tionilo, y se agita durante 45 min mediando enfriamiento con una mezcla de hielo y agua. La suspensión de color amarillo, resultante de esta manera, se introduce con agitación en aproximadamente 1 l de una mezcla a base de una solución saturada de cloruro de sodio (500 ml) y de una solución saturada de NaHCO_{3}, y se extrae con acetato de etilo.
El producto bruto obtenido después de la desecación de los extractos en acetato de etilo (AE) sobre Na_{2}SO_{4} y de la concentración por evaporación, se recoge múltiples veces en tolueno a fin de eliminar los restos de piridina, y se concentra por evaporación en vacío. De esta manera se obtienen 14,85 g de una mezcla en bruto de los productos de deshidratación isoméricos, que se utiliza sin ninguna purificación adicional para la reacción sucesiva.
e. 17\beta-Hidroxi-19-yodo-androsta-4,9(11)-dien-3-ona (6)
Una solución de 14,85 g (24,3 mmol) de la mezcla de isómeros, obtenida dentro de Ad, en 325 ml de diclorometano y 32 ml de agua se agita, después de la adición de 64,6 ml (870 mmol) de ácido trifluoroacético, durante 4 h a la temperatura ambiente. A continuación, se diluye con 200 ml de diclorometano, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y con una solución de NaHCO_{3}, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El producto bruto se cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo 1:1 y, después de una recristalización del producto principal a partir de una mezcla de diisopropiléter y acetato de etilo, suministra 6,62 g (66,1% de la teoría) del compuesto del título que tiene un punto de fusión de 146ºC (con descomposición).
[\alpha]_{D} -2,0º (CHCl_{3}, c = 0,510). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta = 0,87 ppm (s,3H, H-18); 3,56 (AB-q, J = 12 y 4 Hz, 2H, H-19); 3,78 (t, J = 9 Hz, 1H, H-17); 5,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-11); 5,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H-4).
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Ejemplo B
19-bromo-17\beta-hidroxi-androsta-4,9(11)-dien-3-ona
Por analogía al modo de proceder de acuerdo con el Ejemplo A, en el caso de la utilización de bromo elemental en lugar de yodo en la etapa Ac, después de una separación de agua (análogamente a la del Ejemplo Ad) y de un tratamiento con un ácido (Ejemplo Ae), se obtiene el compuesto del título, que tiene un punto de fusión de 149ºC (con descomposición). [\alpha]_{D} +20,4º (CHCl_{3}, c = 0,509). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta = 0,80 ppm (s, 3H, H-18), 3,64 (s, 2H, H-19); 3,77 (t, J = 8 Hz, 1H, H-17); 5,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-11); 5,89 (d, J = 1 Hz, 1H, H-4).
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Ejemplo C
Éster metílico de ácido 17\beta-(terc.-butildimetilsililoxi)-3-oxo-2'H,5'H-tieno[3',4':5,1O]-5\beta-estr-9(11)-eno-2'\xi-carboxílico a. 17\beta-(terc.-Butildimetilsililoxi)-19-yodo-androsta-4,9(11)-dien-3-ona (8)
Una solución de reacción, que se compone de 7,36 g (17,9 mmol) de 17\beta-hidroxi-19-yodo-androsta-4,9(11)-dien-3-ona, 7,48 g (110 mmol) de imidazol y 9,72 ml (32,1 mmol) de terc.-butil-dimetil-cloro-silano (3,3 M en hexano) en 40 ml de DMF (dimetil-formamida), se agita durante 16 h a la temperatura ambiente y se trata como es usual (Ejemplo Aa).
Se obtienen 8,95 g (95% de la teoría) del silil-éter. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta = 0,82 ppm (s, 3H, H-18); 0,90 (s,9H,Si-tBu); 3,57 (t, J = 11 Hz, 2H, H-19); 3,68 (t, J = 9 Hz, 1H, H-17); 5,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-11); 5,85 (d,
J = 1,5 Hz, 1H, H-4).
b. Éster metílico de ácido 17\beta-(terc.-butildimetilsililoxi)-3-oxo-2'H,5'H-tieno[3',4':5,10]-5\beta-estr-9(11)-eno-2'\xi-carboxílico
A una suspensión de 1,38 g (46,1 mmol) de hidruro de sodio (al 80% en un aceite) en 92,5 ml de dimetil-formamida se le añaden gota a gota mediando enfriamiento con una mezcla de hielo y agua en el transcurso de 3 min, 2,92 ml (32,2 mmol) del éster metílico de ácido mercaptoacético y se agita durante otros 15 min. Después de esto se añade gota a gota una solución de 8,95 g (17,7 mmol) de 17\beta-(terc.-butildimetilsililoxi)-19-yodo-androsta-4,9(11)-dien-3-ona en 111 ml de DMF y se agita durante 3 h a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, se vierte en una solución saturada de NH_{4}Cl, enfriada con hielo, y se extrae con acetato de etilo. Después de una cromatografía del producto bruto a través de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo 3:1, se obtienen 7,08 g (79,2% de la teoría) del compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros en el C-2'. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, isómero 2'(R)): \delta = 0,62 ppm (s, 3H, H-18); 0,89 (s, 9H, Si-tBu); 3,42 y 3,68 (2d, J = 10 Hz, en cada caso 1H, H-19); 3,70 (t, J = 9 Hz, 1H, H-17); 3,75 (s, 3H, COOMe); 4,01 (s, 1H, H-21); 5,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-11).
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Ejemplo D
5-[2-(2-Pirimidilsulfanil)-etil]-5\beta-androst-9(11)-en-3\beta,17\beta-diol (16) a. Éster metílico de ácido 17\beta-(terc.-butildimetilsililoxi)-3\beta-hidroxi-2'H,5'H-tieno[3',4':5,10]-5\beta-estr-9(11)-eno-2'\xi-carboxílico (10)
A una solución de 3,20 g (6,34 mmol) de la mezcla de isómeros, obtenida dentro del Ejemplo 3b, en 69 ml de THF se le añaden en porciones mediando enfriamiento con una mezcla de hielo y agua, 4,36 g (17,1 mmol) de hidruro de tri-terc.-butoxialuminio y litio. Después de la adición, se agita durante 3 h a la temperatura ambiente, el agente de reducción en exceso se descompone mediante una adición con precaución de aproximadamente 15 ml de agua, se filtra a través de Celite, el material filtrado se vierte en aproximadamente 300 ml de una solución acuosa al 5 por ciento de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. El producto bruto se cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo 2:1 y suministra 2,35 (73,1% de la teoría) del producto de reducción.
b. Éster metílico de ácido 3\beta,17\beta-bis-(terc.-butildimetilsililoxi)-2'H,5'H-tieno[3',4':5,10]-5\beta-estr-9(11)-eno-2'\xi-carboxílico (11)
A partir de 2,35 (4,64 mmol) del producto de reducción obtenido dentro de Da, de 2,41 g (35,4 mmol) de imidazol y de 3,14 ml (10,4 mmol) de una solución 3,3 M en hexano de terc.-butil-dimetil-cloro-silano en 10,2 ml de DMF, en las condiciones del Ejemplo Ba, se obtienen 2,67 g (92,6% de la teoría) del silil-éter.
c. 3\beta,17\beta-Bis-(terc.-butildimetilsililoxi)-2'H,5'H-tieno[3',4':5,10]-5\beta-estr-9(11)-eno-2'\xi-metanol (12)
A una suspensión de 193 mg (5,09 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 5,4 ml de THF se le añade gota a gota, mediando enfriamiento con una mezcla de hielo y agua, una solución de 2,67 g (4,50 mmol) del producto obtenido dentro el Ejemplo Db en 12,3 ml de THF. Se agita durante 2,5 h mediando enfriamiento con una mezcla de hielo y agua, se descompone seguidamente el LiALH_{4} en exceso mediante una adición con precaución de 2 ml de agua, se agita durante otros 30 min a la temperatura ambiente, se filtra a través de Celite, el residuo del filtro se lava con THF y con acetato de etilo, el material filtrado se recoge en aproximadamente 300 ml de agua y la fase de acetato de etilo se separa. Después de una extracción posterior a fondo de la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen los extractos en AE, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra por evaporación. El producto bruto obtenido de esta manera (2,36 g, 100% de la teoría) se emplea sin ninguna purificación adicional en la siguiente etapa.
Para finalidades analíticas, una muestra del producto bruto se recristaliza a partir de etanol. De esta manera se puede obtener el isómero 2'(R) en estado puro. P.f.: 177ºC, [\alpha]_{D} +16,3º (CHCl_{3}, c = 0,516). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta = 0,62 ppm (s, 3H, H-18); 0,88 y 0,90 (2s, en cada caso 9H, Si-tBu); 2,25 y 3,22 (2d, J = 10 Hz, en cada caso 1H, H-19); 3,65 (t, J = 9 Hz, 1H, H-17); 3,70 y 3,87 (2m, 1H, CH_{2}OH); 4,06 (s(br = ancho), 1H, H-3); 4,95 (q, J = 6 y 2 Hz, 1H, H-2'); 5,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-11).
d. 3\beta,17\beta-bis-(terc.-Butildimetilsililoxi)-5-(2-hidroxietil)-5\beta-androst-9(11)-eno (13)
Una suspensión de 2,36 g (3,98 mmol) del producto precedentemente obtenido y 10 g de níquel Raney en 92 ml de etanol se calienta a reflujo durante 3 h. Después del enfriamiento, la solución de reacción se mezcla con 100 ml de diclorometano y se filtra a través de Celite. El residuo del filtro se lava a fondo con diclorometano. Después de la concentración por evaporación del material filtrado queda un producto bruto de 2,36 g, que se cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo. La fracción principal suministra 1,88 g (83,9% de la teoría) del producto cristalino de desulfuración.
e. 3\beta,17\beta-Bis-(terc.-butildimetilsililoxi)-5-(2-yodo-etil)-5\beta-androst-9(11)-eno (14)
En las condiciones del Ejemplo Ac, a partir de 1,88 g (3,34 mmol) del alcohol formado dentro de Dd, 2,24 g (8,53 mmol), 580 mg (8,53 mmol) de imidazol y 1,09 g (4,29 mmol) de yodo en 24,3 ml de THF, después de una realización análoga y de un tratamiento análogo se obtienen 1,85 g (82,3% de la teoría) del yoduro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta = 0,64 ppm (s, 3H, H-18); 0,88 y 0,93 (2s, en cada caso 9H, Si-tBu); 0,99 (s, 3H, H-19); 3,20 y 3,42 (2m, en cada caso 1H, CH_{2}I); 3,63 (t, J = 9 Hz, 1H, H-17); 4,05 (s(br), 1H, H-3); 5,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-11).
f. 3\beta,17\beta-Bis-(terc.-butildimetilsililoxi)-5-[2-(2-pirimidilsulfanil)-etil]-5\beta-androst-9(11)-eno (15)
Una suspensión de 111 mg (2,54 mmol) de NaH (al 55% en un aceite) en 5 ml de DMF, se agita, después de la adición de 199 mg (1,77 mmol) de pirimidina-2-tiol, durante 15 min a la temperatura ambiente, y a continuación se mezcla gota a gota con una solución de 655 mg (0,97 mmol) del yoduro precedentemente obtenido en 6 ml de THF y 6 ml de dietiléter. Se agita durante 21 h a la temperatura del medio ambiente, se vierte en una solución de NaCl saturada, enfriada con hielo, y se extrae con acetato de etilo. Después de una cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo 9:1, se obtienen 600 mg (93,8% de la teoría) del producto de sustitución cristalino.
g. 5-[2-(2-Pirimidilsulfanil)-etil]-5\beta-androst-9(11)-eno-3\beta,17\beta-diol (16)
Una solución de 590 mg (0,89 mmol) del producto obtenido dentro del Ejemplo Df en 26,1 ml de THF, se agita, después de la adición de 2,76 g (8,74 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio (Bu_{4}NF\cdot3 H_{2}O), durante 8 h a 60ºC. Después del enfriamiento, se vierte en una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo. Después de una cromatografía a través de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo 4:1 y de una recristalización del producto principal a partir de una mezcla de etanol y diisopropiléter, se obtienen 250 mg (67,5% de la teoría) del compuesto del título que tiene un p.f. de 209ºC, [\alpha]_{D} -27,4º (MeOH, C = 0,507). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz):
\delta = 0,59 ppm (s, 3H, H-18); 0,93 (s, 3H, H-19); 3,56 (m, 1H, H-17); 3,93 (s(br), 1H, OH); 4,30 (s(br), 1H, H-3); 4,40 (m, 1H, OH); 5,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-11); 7,17 (t, J = 5 Hz, 1H, H-5'); 8,60 (d, J = 5 Hz, 2H, H-4' y H-6').
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En el caso de la utilización de los correspondientes tioles, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo D se obtienen otros compuestos de partida adicionales:
1. 5-[2-(heptilsulfanil}-etil]-5\beta-androst-9(11)-eno-3\beta,17\beta-diol, p.f. 126ºC (en una mezcla de hexano y acetato de etilo), [\alpha]_{D} +15,0º (CHCl_{3}, c = 0,453).
2. 5-(2-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)-sulfanil]etil]-5\beta-androst-9(11)-eno-3\beta,17\beta-diol, p.f. 212º (en una mezcla de hexano y acetato de etilo). [\alpha]_{D} +85,5º (CHCl_{3}, c = 0,503). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta = 0,69 ppm (s, 3H, H-18); 1,01 (s, 3H, H-19); 3,55 (s, 3H, Nme); 3,74 (t, J = 8 Hz, 1H, H-17); 5,48 (m, 1H, H-11); 6,87 (d, J = 0,5 Hz, 1H, H de imidazol); 7,00 (d, J = 0,5 Hz, 1H, H de imidazol),
3. 5-(2-(Benzotiazol-2-il)-sulfanil]-5\beta-androst-9(11)-eno-3\beta,17\beta-diol, [\alpha]_{D} +99,0º (CHCl_{3}, c = 0,5), ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta = 0,69 ppm (s, 3H, H-18); 1,01 (s, 3H, H-19); 4,18 (s, 1H, H-3); 5,50 (m, 1H, H-11); 7,27 (dd, J = 7,5 y 8 Hz, 1H, H aróm.); 7,41 (dd, J = 7,5 y 8 Hz, 1H, H aróm.); 7,73 (d, J= 7,5 Hz,1H, H aróm.); 7,88 (d,
J = 7,5 Hz, 1H, H aróm.).
4. 5-[2-(tien-2-il)-sulfanil]etil-5\beta-androst-9(11)-eno-3\beta,17\beta-diol, p.f. 156ºC [\alpha]_{D} +3,0º (CHCl_{3}, c = 0,47). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta = 0,65 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (s, 3H, H-19); 2,75 (m, 1H, CH_{2}S); 3,08 (m, 1H, CH_{2}S); 3,72 (t, J = 8 Hz, 1H, H-17); 4,06 (s(br), 1H, H-3); 5,45 (m, 1H, H-11); 6,95 (dd, J = 4 y 7 Hz, 1H, H de tienilo): 7,12 (dd, J = 1 y 4 Hz, 1H, H de tienilo); 7,32 (dd, J = 1 y 7 Hz, 1 H, H de tienilo).
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Preparación de compuestos de la fórmula general II
Ejemplo 1
5-Etil-5\beta-androst-9(11)-eno-3\beta,17\beta-diol
Una solución de 2,25 g (3,34 mmol) de 3\beta,17\beta-bis-(terc.-butil-dimetil-sililoxi)-5-(2-yodoetil-5\beta-androst-9(11)-eno (Ejemplo De), después de la adición de 50 mg de azobisisobutironitrilo, se calienta a 80ºC, y se mezcla gota a gota con 2 ml de hidruro de tributil-estaño. Se agita durante otros 60 min a 80ºC y, después del enfriamiento, se vierte en 150 ml de una solución acuosa al 5 por ciento de fluoruro de sodio. El producto bruto, obtenido después de una extracción con acetato de etilo, se trata en las condiciones del Ejemplo Dg con fluoruro de tetrabutilamonio en THF. Después de una cromatografía, se obtienen 720 mg (67,8%) del compuesto del título que tiene un p.f. de 165ºC (en una mezcla de hexano y acetato de etilo), [\alpha]_{D} +18,8º (CHCl_{3}, c = 0,493).
Ejemplo 2
3\beta,17\beta-Dihidroxi-5\beta-androst-9(11)-eno-5-propanonitrilo a. 3\beta,17\beta-Bis-(terc.-butildimetilsililoxi)-5\beta-androst-9(11)en-5-propanonitrilo
Una suspensión de 2,23 g (3,31 mmol) de 3\beta,17\beta-bis-(terc.-butildimetilsililoxi)-5-(2-yodoetil)-5\beta-androst-9(11)-eno (Ejemplo De) y 948 mg (15,11 mmol) de KCN en 48 ml de DMF se agita durante 36 horas a 60ºC bajo argón. Después del enfriamiento, se vierte en una solución 1 N de NaOH enfriada con hielo y se extrae con diclorometano. Después de una cromatografía del producto bruto a través de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo, se obtienen 1,56 g (75,5% de la teoría) del nitrilo, que tiene un p.f. de 194-195ºC (en hexano), [\alpha]_{D} +15,0º (CHCl_{3},
c = 0,5).
b. 3\beta,17\beta-Dihidroxi-5\beta-androst-9(11)-en-5-propanonitrilo
Una solución de 300 mg (0,52 mmol) del nitrilo precedente en 30 ml de THF, después de la adición de 2,67 g (10,3 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio, se agita durante 2 horas a 60ºC y se trata en las condiciones del Ejemplo Dg. Después de una cristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo, se obtienen 140 mg (77,8%) con un p.f. de 203º, [\alpha]_{D} +20,9º (CHCl_{3}, c = 0,496). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta = 0,69 ppm (s, 3H, H-18); 1,01 (s, 3H, H-19); 2,52-2,75 (m, 2H, CH_{2}CN); 3,73 (t, J = 8 Hz, 1H, H-17); 4,10 (s(br), 1H, H-3); 5,48 (m, 1H, H-11).

Claims (3)

1. Compuestos de la fórmula general II,
con el radical R en el significado de: R = -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-R^{1}, -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-OR^{1}, -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-OCOR^{1}, -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-SR^{1}, -(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NR^{1}R^{2}, -(CH_{2})_{n}-CHO, -(CH_{2})_{n}-CN,
en donde n puede adoptar los valores de 0-5, y los radicales R^{1} y R^{2} representan, independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical hidrocarbilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, con hasta 18 átomos de C, pudiendo contener este radical eventualmente otros grupos funcionales adicionales y elementos anulares carbocíclicos o heterocíclicos.
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2. Utilización de los compuestos de las fórmulas generales II de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a la terapia de enfermedades dependientes de andrógenos.
3. Agentes farmacéuticos, que contienen por lo menos un derivado de la fórmula general II y sustancias coadyuvantes o de vehículo fisiológicamente compatibles, usuales en la galénica.
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