ES2350905T3 - Procedimiento para la preparación de 19-noresteroides 7-alfa-alquilados. - Google Patents
Procedimiento para la preparación de 19-noresteroides 7-alfa-alquilados. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: n es 9; R1 es Br; R2, R3 y R6 son hidrógeno; R4 es hidroxi; y R5 es metilo.
Description
Procedimiento para la preparación de
19-noresteroides
7-alfa-alquilados.
La invención se refiere a nuevos procedimientos
que resultan útiles en la preparación de compuestos farmacéuticos,
tales como fulvestrant.
Existe un creciente reconocimiento de la
necesidad de terapias terapéuticas efectivas para tratar los
pacientes de cáncer de mama que resulten menos tóxicas que la
quimioterapia. Desde el descubrimiento de la dependencia hormonal
de muchos cánceres de mama, se ha investigado extensivamente la
terapia endocrina.
El fulvestrant es un antiestrógeno puro que
representa un avance significativo en el tratamiento del cáncer de
mama. A pesar de su actividad antagonista pura, los estudios en
ratas ovariectomizadas han confirmado que el fulvestrant, en
contraste con el tamoxifeno, que actúa como el estrógeno reduciendo
la formación de hueso periostial, no altera los efectos de tipo
estrogénico o antiestrogénicos. El fulvestrant también presenta
ventajas claras en órganos diana aparte del tejido mamario.
El fulvestrant es un antiestrógeno puro
esteroideo que presenta una estructura química similar al estradiol.
Los estudios de la función del receptor de estrógeno (ER) han
demostrado que la unión del estradiol al ER inicia una secuencia de
sucesos. El fulvestrant antagoniza la acción del estrógeno al ocupar
el ER y evitar la activación génica estimulada por estrógenos,
interfiriendo de esta manera con los procesos relacionados con los
estrógenos esenciales para que se complete el ciclo celular.
El fulvestrant,
7-alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]-estra-1,3,5-(10)-trieno-3,17\beta-diol,
presenta la fórmula siguiente:
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La solicitud de patente WO nº 02/32922 describe
un procedimiento para la preparación de un compuesto intermediario
que resulta útil para preparar, por ejemplo, fulvestrant,
comprendiendo dicho procedimiento la aromatización de un compuesto,
y después, en caso necesario o deseado, llevar a cabo una o más de
las etapas siguientes: (i) eliminar cualquier grupo protector
hidroxi, (ii) convertir un grupo precursor en un grupo diferente de
este tipo.
La patente EP nº 0138504 se refiere a
determinados derivados 7\alpha-sustituidos del
estradiol y esteroides relacionados que presentan actividad
antiestrogénica. La patente US nº 4659516, la patente EP nº 0138504,
y Bowler, Steroides 54:71, 1989, describen un procedimiento para
preparar esteroides, tales como fulvestrant, mediante los que la
adición de 1,6-conjugado de un grupo alquilo a una
estra-4,6-dieno-3-ona
proporciona una proporción de 7\alpha-epímero a
7\beta-epímero de 1,2:1 (aislado). En el documento
WO nº 02/32922 se indica que la proporción de epímeros obtenida
utilizando este procedimiento a escala industrial es de 1,9:1.
La patente US nº 6288051 describe
7\alpha-(5-metilaminopentil)-estratrienos.
Sigue existiendo una necesidad en la técnica de
métodos mejorados para la preparación de fluvestrant y otros
19-noresteroides
7\alpha-alquilados.
\newpage
La invención se refiere a un compuesto A de
fórmula (I):
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en la
que:
n es 9, R_{1} es Br, R_{2}, R_{3} y
R_{6} son hidrógenos, R_{4} es hidroxi y R_{5} es metilo.
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La invención se refiere además a un
procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (VI):
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en la que R_{4} es hidroxi, que
comprende:
combinar el compuesto de fórmula (VI), en la que
R_{4} es un aciloxi C_{1-6}, con un alcohol
C_{1-6} y ácido mineral, a una temperatura de
entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 70ºC,
en la que:
n es 9, R_{2}, R_{3} y R_{6} son
hidrógenos, y R_{5} es metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización del procedimiento,
el ácido mineral es HBr.
En una forma de realización del procedimiento,
la temperatura es aproximadamente 60ºC.
En una forma de realización del procedimiento,
el procedimiento comprende además convertir el producto obtenido en
fulvestrant.
\newpage
Fulvestrant puede ser preparado mediante un
procedimiento que comprende:
- a)
- combinar el compuesto de fórmula 9294:
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con un solvente etéreo, con el fin
de obtener una
solución,
- b)
- añadir a la solución de la etapa a), gota a gota, una solución del compuesto de fórmula 9318:
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en un solvente etéreo con el fin de
obtener una primera mezcla de reacción que comprenda un compuesto de
fórmula
9295:
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\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- refrescar la primera mezcla de reacción,
- d)
- recuperar el compuesto 9295,
\newpage
- e)
- combinar el compuesto 9295 con acetonitrilo y dibromuro de trifenilfosfina durante un tiempo suficiente para convertir el compuesto 9295 en un compuesto de fórmula 9341:
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- f)
- aromatizar el anillo A del compuesto 9341 mediante reacción del compuesto 9341 con una mezcla de bromuro de litio y bromuro de cobre en acetonitrilo con el fin de obtener un compuesto de fórmula 9342:
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- g)
- combinar el compuesto 9342 con alcohol C_{1-6} y un ácido mineral, a una temperatura de entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 70ºC con el fin de obtener un compuesto de fórmula 9354:
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\newpage
- h)
- combinar el compuesto 9354 con un solvente seleccionado de entre un hidrocarburo aromático C_{1-6}, una alquil C_{1-4}-amida lineal o ramificada y mezclas de la misma y tiourea con el fin de proporcionar un compuesto de fórmula 9388:
y recuperar el compuesto
9388,
- i)
- combinar el compuesto 9388 con una base a temperatura ambiente con el fin de obtener un compuesto de fórmula 9389:
- j)
- combinar el compuesto 9389 con mesilato de 4,4,5,5,5-pentafluoropentano-1-ol a temperatura ambiente con el fin de proporcionar una segunda mezcla de reacción y después combinar la segunda mezcla de reacción con una base con el fin de obtener un compuesto de fórmula 9304:
y
- k)
- combinar el compuesto 9304 y una mezcla de un alcohol C_{1-4} y un solvente etéreo con una solución acuosa de un agente oxidante a una temperatura de aproximadamente 5ºC durante aproximadamente 12 horas con el fin de proporcionar fulvestrant.
La figura 1 es un esquema que representa un
método para preparar un intermediario, que resulta útil en la
preparación de fluvestrant.
La figura 2 es un esquema que representa un
método para preparar un intermediario, que resulta útil en la
preparación de fluvestrant.
La figura 3 es un esquema que representa un
método para preparar un intermediario, que resulta útil en la
preparación de fluvestrant.
La figura 4 es un esquema que representa un
método para preparar un intermediario, que resulta útil en la
preparación de fluvestrant.
La figura 5 es un esquema que representa un
método para preparar un intermediario, que resulta útil en la
preparación de fluvestrant.
La figura 6 es un esquema que representa un
método para preparar un intermediario, que resulta útil en la
preparación de fluvestrant.
La figura 7 es un esquema que representa un
método para preparar un intermediario, que resulta útil en la
preparación de fluvestrant.
La figura 8 es un esquema que representa un
método para preparar fluvestrant.
La figura 9 es un esquema que representa un
método para preparar fluvestrant según el método de la
invención.
La figura 10 es un esquema que representa un
método para preparar fluvestrant.
La figura 11 es un esquema que representa un
método para preparar fluvestrant según el método de la
invención.
La figura 12 es un esquema que representa un
método para preparar fluvestrant.
La figura 13 es un esquema que representa un
método para preparar fluvestrant.
La expresión "grupo precursor", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo funcional que
puede convertirse fácilmente en otro grupo funcional. De acuerdo con
lo expuesto anteriormente, la expresión "un grupo R_{4} o un
grupo precursor del mismo" se refiere a un grupo R_{4} o a un
grupo que puede convertirse fácilmente en R_{4}. A título de
ejemplo representativo, los ésteres son grupos precursores de un
alcohol debido a que el éster puede hidrolizarse fácilmente para
proporcionar el alcohol.
La expresión "grupo protector de hidroxi" o
"hidroxi protegido", tal como se utiliza en la presente memoria
se refiere a un grupo que puede sustituir al hidrógeno de un
hidroxilo, es decir, el hidrógeno de un grupo -OH, y después ser
posteriormente eliminado y sustituido por un hidrógeno para reformar
el grupo hidroxilo. El grupo protector de hidroxilo impide que el
hidroxilo reaccione bajo un conjunto dado de condiciones, que
típicamente resultan necesarias para llevar a cabo una reacción en
otra parte de una molécula. Tras la reacción en la otra parte de la
molécula, el grupo protector de hidroxilo puede eliminarse,
proporcionando el grupo hidroxilo. Puede encontrarse una lista de
los grupos protectores de hidroxilo adecuados en: Protective Groups
in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley, New York, 1999.
Entre los grupos protectores de hidroxilo representativos están
comprendidos de manera no limitativa, éteres alquílicos o arílicos,
y éteres y ésteres silílicos.
Entre los grupos protectores de hidroxilo
representativos están comprendidos de manera no limitativa:
- éteres metílicos, que comprenden de manera no limitativa, metoximetilo, metiltiometilo, t-butiltiometilo, (fenildimietildiil)metoxi-metilo, benciloximetilo, p-metoxibencil-oximetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guaiacolmetilo, t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropirán-2-ilo, 3-bromotetrahidropirán-2-ilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxi-tetrahidropirán-2-ilo, 4-metoxitetrahidrotiopirán-2-ilo, 4-metoxitetrahidrotio-pirán-2-il-S,S-dióxido, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidín-4-ilo, 1,4-dioxán-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofurán-2-ilo,
- éteres etílicos, que comprenden de manera no limitativa, 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-i-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo y 2,4-dinitrofenilo,
- éteres bencílicos, que comprenden de manera no limitativa, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2-picolilo y 4-picolilo, 3-metil-2-picolil-N-óxido, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromo-fenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4''-tris-(levulinoiloxi- fenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)-metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolán-2-ilo, y S,s-dióxido de bencisotiazolilo,
- éteres silílicos, que comprenden de manera no limitativa, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetiltexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butil-difenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo y t-butilmetoxifenilsililo,
- ésteres, que comprenden de manera no limitativa, formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, tricloroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-(fosfato)fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato y 2,4,6-trimetilbenzoato,
- carbonatos, que comprenden de manera no limitativa, carbonato de metilo, 9-fluorenil-metilcarbonato, carbonato de etilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo, carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo, carbonato de 2-(fenilsulfonil)etilo, carbonato de 2-(trifenilfosfono)etilo, carbonato de isobutilo, carbonato de vinilo, carbonato de alilo, carbonato de p-nitrofenilo, carbonato de bencilo, carbonato de p-metoxibencilo, carbonato de 3,4-dimetoxibencilo, carbonato de o-nitrobencilo, carbonato de p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, carbonato de 4-etoxi-1-naftilo y ditiocarbonato de metilo,
- grupos protectores con escisión asistida, que comprenden de manera no limitativa 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, carbonato de 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)-butirato y 2-(metiltiometoximetil)benzoato,
- ésteres diversos, que comprenden de manera no limitativa, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxi-acetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato (tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-benzoato, a-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo y 2,4-dinitrofenil-sulfenato,
- sulfonatos, que comprenden de manera no limitativa, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato, y
- derivados sililo, que comprenden de manera no limitativa, grupo di-t-butilsilileno, derivado 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxianilideno), derivado tetra-t-butoxidisiloxano-1,3-diilideno, carbonatos cíclicos, boronatos cíclicos, boronato de etilo y boronato de fenilo.
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Un grupo protector de hidroxi preferido es el
SiR_{8}R_{9}R_{10}, en el que R_{8}, R_{9} y R_{10} son
alquilo o alquilo ramificado que contiene entre 1 y 6 átomos de
carbono. Más preferentemente, R_{8} y R_{9} son metilo y
R_{10} es t-butilo.
En la presente memoria, los anillos de los
compuestos de la invención se denominan utilizando las letras
utilizadas convencionalmente para referirse a los anillos de un
esteroide, tal como se ilustra a continuación:
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De acuerdo con lo expuesto anteriormente, el
anillo A de un esteroide es el anillo situado más a la izquierda
del compuesto de la fórmula dibujada anteriormente.
El término "aromatización" tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere a modificar una estructura
de anillo que no es aromática, es decir, insaturada o parcialmente
saturada, convirtiéndola en un sistema de anillos que es aromático,
es decir, un sistema de anillos que presenta una nube cíclica de
4n+2 electrones \pi deslocalizados.
\newpage
Un aspecto de la presente invención es un
compuesto de fórmula (I):
en la
que:
n es 9, R_{1} es Br, R_{2}, R_{3} y
R_{6} son hidrógenos, R_{4} es hidroxi y R_{5} es metilo.
Dicho compuesto de fórmula (I) corresponde al compuesto 9354 en la
figura 7.
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Otro aspecto de la invención es un procedimiento
para la preparación de fulvestrant, que comprende:
- a)
- combinar el compuesto de fórmula 9294:
con un solvente etéreo, con el fin
de obtener una
solución,
- b)
- añadir a la solución de la etapa a), gota a gota, una solución del compuesto de fórmula 9318:
en un solvente etéreo con el fin de
obtener una primera mezcla de reacción que comprende un compuesto de
fórmula
9295,
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- refrescar la primera mezcla de reacción,
- d)
- recuperar el compuesto 9295,
- e)
- combinar el compuesto 9295 con acetonitrilo y dibromuro de trifenilfosfina durante un tiempo suficiente para convertir el compuesto 9295 en un compuesto de fórmula 9341:
\vskip1.000000\baselineskip
- f)
- aromatizar el anillo A del compuesto 9341 mediante la reacción del compuesto 9341 con una mezcla de bromuro de litio y bromuro de cobre en acetonitrilo con el fin de obtener un compuesto de fórmula 9342:
\newpage
- g)
- combinar el compuesto 9342 con alcohol C_{1-6} y un ácido mineral, a una temperatura de entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 70ºC con el fin de obtener un compuesto de fórmula 9354:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- h)
- combinar el compuesto 9354 con un compuesto de fórmula 9382:
HS(CH_{2})_{3}CF_{2}CF_{3}
\hskip2cm9383;
en presencia de una amida y de una
base álcali con el fin de obtener el compuesto
9304:
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\vskip1.000000\baselineskip
y
- i)
- combinar el compuesto 9304 y una mezcla de un alcohol C_{1-4} y un solvente etéreo con una solución acuosa de una agente oxidante a una temperatura de aproximadamente 5ºC durante aproximadamente 12 horas con el fin de proporcionar fulvestrant.
\vskip1.000000\baselineskip
El fulvestrant puede recuperarse mediante
cualquier método conocido en la técnica, tal como mediante
evaporación de los solventes, y puede purificarse adicionalmente
mediante cristalización a partir de un hidrocarburo aromático
C_{1-6}.
En una forma de realización, la solución del
compuesto de fórmula 9318 se añade a la solución del compuesto de
fórmula 9294 a una temperatura de entre aproximadamente -60ºC y
aproximadamente 30ºC.
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Otro aspecto de la invención es un procedimiento
para la preparación de fulvestrant, que comprende:
- a)
- combinar el compuesto de fórmula 9294:
\vskip1.000000\baselineskip
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con un solvente etéreo, con el fin
de obtener una
solución,
- b)
- añadir a la solución de la etapa a), gota a gota, una solución del compuesto de fórmula 9318:
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en un solvente etéreo con el fin de
obtener una primera mezcla de reacción que comprende un compuesto de
fórmula
9295,
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\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- refrescar la primera mezcla de reacción,
- d)
- recuperar el compuesto 9295,
\newpage
- e)
- combinar el compuesto 9295 con acetonitrilo y dibromuro de trifenilfosfina durante un tiempo suficiente para convertir el compuesto 9295 en un compuesto de fórmula 9341:
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- f)
- aromatizar el anillo A del compuesto 9341 mediante la reacción del compuesto 9341 con una mezcla de bromuro de litio y bromuro de cobre en acetonitrilo con el fin de obtener un compuesto de fórmula 9342:
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- g)
- combinar el compuesto 9342 con alcohol C_{1-6} y un ácido mineral, a una temperatura de entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 70ºC con el fin de obtener un compuesto de fórmula 9354:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- h)
- combinar el compuesto 9354 con un solvente seleccionado de entre un hidrocarburo aromático C_{1-6}, una alquil C_{1-4}-amida lineal o ramificada y mezclas de los mismos y tiourea con el fin de proporcionar un compuesto de fórmula 9388:
y recuperar el compuesto
9388,
- i)
- combinar el compuesto 9388 con una base a temperatura ambiente con el fin de obtener un compuesto de fórmula 9389:
- j)
- combinar el compuesto 9389 con mesilato de 4,4,5,5,5-pentafluoropentano-1-ol a temperatura ambiente con el fin de proporcionar una segunda mezcla de reacción y después combinar la segunda mezcla de reacción con una base con el fin de obtener un compuesto de fórmula 9304:
y
- k)
- combinar el compuesto 9304 y una mezcla de un alcohol C_{1-4} y un solvente etéreo con una solución acuosa de un agente oxidante a una temperatura de aproximadamente 5ºC durante aproximadamente 12 horas con el fin de proporcionar fulvestrant.
\vskip1.000000\baselineskip
El fulvestrant puede recuperarse mediante
cualquier método conocido de la técnica, tal como mediante la
evaporación de los solventes, y puede purificarse adicionalmente
mediante cristalización a partir de un hidrocarburo aromático
C_{1-6}.
En una forma de realización, la solución del
compuesto de fórmula 9318 se añade a la solución del compuesto de
fórmula 9294 a una temperatura de entre aproximadamente -60ºC y
aproximadamente 30ºC.
Siguiendo el método del Ejemplo 1 de la patente
EP nº 138504, al reactivo de Grignard, Cp 9318, formado a partir de
24,2 gramos de
9-bromo-1-nonanol
TBDMS (es decir, bromuro de
9-(dimetil-t-butilsiloxi)nonilo),
enfriado a -30ºC, se añadieron 6,6 gramos de yoduro de cobre (I).
Tras agitar durante 10 minutos, se añadió una solución de 10 gramos
de acetato de
17\beta-hidroxi-estra-4,6-dieno-3-ona,
Cp 9294 (es decir, acetato de
6-dehidro-19-nortestosterona)
en tetrahidrofurano, y se prolongó la agitación durante 90 minutos.
Tras refrescar con ácido acético, el producto, acetato de
17\beta-hidroxi-7\alpha-[9-[[1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]nonil]-estr-4-en-3-ona,
Cp 9295, se examinó mediante análisis de HPLC y se descubrió que
presentaba una proporción 7\alpha/7\beta de 2,3:1.
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Siguiendo el método del Ejemplo 2 de la patente
WO nº 02/32922, se encontró que la proporción 7\alpha/7\beta
era de 2,5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1
A una mezcla de 100 gramos de
1-bromononanol, 33 gramos de imidazol y 250 gramos
de dimetilformamida se le añadieron 70,2 gramos de
terc-butil-clorodimetilsilano y la
mezcla de reacción se agitó durante 2 horas.
La mezcla se diluyó con 750 gramos de agua y 220
gramos de tolueno, y se separaron las fases. La fase acuosa se
extrajo nuevamente con 90 gramos de tolueno.
Las fases orgánicas agrupadas se lavaron con 100
gramos de agua, y se evaporaron al vacío a 80ºC. El residuo de
9-bromo-1-nonanol
TBDMS se disolvió en 500 gramos de tetrahidrofurano anhidro.
En un matraz de 2 litros dotado de agitador,
baño de calentamiento, condensador, atmósfera de nitrógeno y
termómetro, se cargaron 10,88 gramos de torneaduras de magnesio y
100 gramos de tetrahidrofurano y se calentaron hasta 45ºC.
Se añadió una cantidad reducida de
9-bromo-1-nonanol
TBDMS para iniciar la reacción, y después, la solución restante se
añadió gota a gota a velocidad suficiente para mantener la mezcla de
reacción bajo reflujo.
Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción
se sometió a reflujo durante una hora adicional, se enfrió
posteriormente a aproximadamente 40ºC y se filtró bajo nitrógeno a
través de un filtro en línea de vidrio sinterizado (para eliminar
algo del magnesio residual) y se diluyó a aproximadamente 1,15
litros. La solución del reactivo se mantuvo a temperatura ambiente
bajo nitrógeno.
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Ejemplo preparativo
2
Se disolvieron 10 gramos de acetato de
nandrolona, Cp 9294 (acetato de
6-dehidro-17\beta-hidroxi-estra-4,6-dietno-3-ona),
en 60 gramos de tetrahidrofurano y se añadieron 1,5 gramos de
cloruro de cobre (I). La suspensión se enfrió bajo una atmósfera de
nitrógeno a -20ºC y se añadieron gota a gota durante 120 minutos 117
gramos de una solución aproximadamente 0,39 M del reactivo de
Grignard, Cp 9318, formado a partir de
9-bromo-1-nonanol
TBDMS (bromuro de
9-(dimetil-terc-butilsililoxi)nonil-magnesio).
A continuación, se añadieron 10 gramos de ácido acético, y se
prolongó la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. A
continuación, se abrió el matraz a la atmósfera y se añadió una
solución de 10 gramos de cloruro amónico más 15 gramos de una
solución de hidróxido amónico al 25% en 73 gramos de agua, y se
prolongó la agitación durante 2 horas. Se separaron las fases y la
fase superior se lavó con una solución de 5 gramos de cloruro
amónico en 37 gramos de agua. Se separó la fase superior y se
evaporó el solvente bajo presión reducida, proporcionando un residuo
aceitoso que se disolvió en diclorometano (100 gramos) y se lavó
adicionalmente con 50 gramos de agua. La fase inferior se separó y
el solvente se evaporó bajo presión reducida, proporcionando un
aceite (26,0 gramos) que contenía 16,9 gramos de acetato de
17\beta-hidroxi-7\alpha-[9-[[1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]nonil]-estr-4-en-3-ona,
Cp 9295, mediante ensayo de HPLC (93% del nivel teórico) que
presentaba una proporción 7\alpha/7\beta de 12,1:1.
El aceite se purificó adicionalmente mediante
cromatografía utilizando 200 gramos de gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo al 5% en tolueno. La fracción principal, tras la
evaporación del solvente, rindió Cp 9295 en forma de un aceite (16,
8 gramos) que contenía 15,9 gramos de acetato de
17\beta-hidroxi-7\alpha-[9-[[1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]nonil]-estr-4-en-3-ona
mediante ensayo de HPLC (87,5%), que presentaba una proporción
7-alfa/7-beta de 96,4:3,6. Una
fracción posterior (0,5 gramos) contenía principalmente el isómero
7-\beta (proporción 7\alpha/7\beta de
aproximadamente 1:3).
La tasa de adición de bromuro de
9-(dimetil-terc-butilsililoxi)nonil-magnesio,
Cp 9318, fue de: 0,041 moles de bromuro de
9-(dimetil-terc-butilsililoxi)nonil-magnesio
añadidos por cada 0,032 moles de acetato de nandrolona en 120
minutos. Lo expuesto anteriormente se traducía en 1,28 equivalentes
molares en 120 minutos, o un promedio de aproximadamente 0,011
equivalentes molares por minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
3
Se disolvieron 10 gramos de acetato de
nandrolona (acetato de
6-dehidro-17\beta-hidroxi-estra-4,6-dieno-3-ona),
Cp 9294, en 54 gramos de tetrahidrofurano y se añadió 1 gramo de
cloruro de cobre (I). La suspensión se enfrió bajo una atmósfera de
nitrógeno a -20ºC y se añadieron gota a gota durante 75 minutos 146
gramos de una solución 0,346 M de bromuro de
9-(dimetil-terc-butilsililoxi)nonil-magnesio,
Cp 9318 (es decir, el reactivo de Grignard a partir de
9-bromo-1-nonanol
TBDMS). Se añadieron 10 gramos de ácido acético y se prolongó la
agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. A
continuación, se abrió el matraz a la atmósfera y se añadió una
solución de 10 gramos de cloruro amónico más 15 gramos de una
solución de hidróxido amónico al 25% en 73 gramos de agua, y se
prolongó la agitación durante 2 horas. Se separaron las fases y se
extrajo nuevamente la fase superior con una solución de 5 gramos de
cloruro amónico más 0,5 gramos de una solución de hidróxido amónico
al 25% en 37 gramos de agua. Se separó la fase superior y se
evaporó el solvente bajo presión reducida, proporcionando un
residuo aceitoso que contenía 16,2 gramos de acetato de
17\beta-hidroxi-7\alpha-[9-[[1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]nonil]-estr-4-en-3-ona,
Cp 9295, mediante ensayo de HPLC (89% del nivel teórico) que
presentaba una proporción 7\alpha/7\beta de 9,2:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
4
Se disolvieron 5 gramos de acetato de nandrolona
(acetato de
6-dehidro-17\beta-hidroxi-estra-4,6-dieno-3-ona),
Cp 9294, en 60 gramos de tetrahidrofurano y se añadieron 0,5 gramos
de bromuro de cobre (I). La suspensión se enfrió bajo una atmósfera
de nitrógeno a -15ºC y se añadieron gota a gota durante 120 minutos
90 gramos de una solución aproximadamente 0,39 M de bromuro de
9-(dimetil-terc-butilsililoxi)nonil-magnesio,
Cp 9318 (es decir, el reactivo de Grignard de
9-bromo-1-nonanol
TBDMS). Tras una hora adicional, se añadieron 5,4 gramos de ácido
acético y se prolongó la agitación durante 60 minutos a temperatura
ambiente. Seguidamente, el matraz se abrió a la atmósfera y se
añadió una solución de 7 gramos de cloruro amónico más 10 gramos de
una solución de hidróxido amónico al 25% en 50 gramos de agua, y se
prolongó la agitación durante 12 horas. Se separaron las fases y la
fase superior se lavó con una solución de 2 gramos de cloruro
amónico en 10 gramos de agua. A continuación, se separó la fase
superior y el solvente se evaporó bajo presión reducida,
proporcionando un residuo aceitoso que se disolvió en diclorometano
(100 gramos) y se lavó adicionalmente con 50 gramos de agua. Se
separó la fase inferior y el solvente se evaporó bajo presión
reducida con el fin de proporcionar un aceite, Cp 9295 (18,0
gramos) que presentaba una proporción 7\alpha/7\beta de 7,1:1
mediante HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
5
Se disolvieron 5 gramos de acetato de nandrolona
(acetato de
6-dehidro-17\beta-hidroxi-estra-4,6-dieno-3-ona,
Cp 9294) en 50 gramos de tetrahidrofurano y se añadieron 2,5 gramos
de yoduro de cobre (I). La suspensión se enfrió bajo una atmósfera
de nitrógeno a -20ºC y se añadieron gota agota durante 120 minutos
una/7 solución de aproximadamente 0,30 M de bromuro de
9-(dimetil-terc-butilsililoxi)nonil-magnesio,
Cp 9318 (es decir, el reactivo de Grignard de
9-bromo-1-nonanol
TBDMS), manteniendo simultáneamente la temperatura de la mezcla de
reacción entre -10ºC y
-20ºC. Tras la adición de 60 gramos del reactivo de Grignard, se demostró mediante análisis de HPLC que la reacción no se había completado, pero que contenía el producto acetato de 17\beta-hidroxi-7\alpha-[9-[[1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]nonil]-estr-4-en-3-ona, Cp 9295, con una proporción 7\alpha/7\beta de 8,0:1. Tras completar la adición y tras una hora adicional de agitación, se añadieron 4,5 gramos de ácido acético, y se prolongó la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se abrió el matraz a la atmósfera y se añadió una solución de 7,5 gramos de cloruro amónico en 80 gramos de agua y se prolongó la agitación durante 12 horas. Se separaron las fases y se lavó la fase superior con una solución de 2 gramos de cloruro amónico en 10 gramos de agua. Se separó la fase superior y se evaporó el solvente bajo presión reducida, proporcionando aceite (13,9 gramos) que presentaba una proporción 7\alpha/7\beta de 7,7:1 según la HPLC.
-20ºC. Tras la adición de 60 gramos del reactivo de Grignard, se demostró mediante análisis de HPLC que la reacción no se había completado, pero que contenía el producto acetato de 17\beta-hidroxi-7\alpha-[9-[[1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]nonil]-estr-4-en-3-ona, Cp 9295, con una proporción 7\alpha/7\beta de 8,0:1. Tras completar la adición y tras una hora adicional de agitación, se añadieron 4,5 gramos de ácido acético, y se prolongó la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se abrió el matraz a la atmósfera y se añadió una solución de 7,5 gramos de cloruro amónico en 80 gramos de agua y se prolongó la agitación durante 12 horas. Se separaron las fases y se lavó la fase superior con una solución de 2 gramos de cloruro amónico en 10 gramos de agua. Se separó la fase superior y se evaporó el solvente bajo presión reducida, proporcionando aceite (13,9 gramos) que presentaba una proporción 7\alpha/7\beta de 7,7:1 según la HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
6
Se disolvieron 10 gramos de acetato de
nandrolona (acetato de
6-dehidro-17\beta-hidroxi-estra-4,6-dieno-3-ona),
Cp 9294, en 60 gramos de tetrahidrofurano y se añadieron 1,5 gramos
de cloruro de cobre (I). La suspensión se enfrió bajo una atmósfera
de nitrógeno a -20ºC y se añadieron gota a gota durante 120 minutos
117 gramos de una solución aproximadamente 0,39 M de bromuro de
9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)tio]nonil-magnesio,
Cp 9330. A continuación, se añadieron 10 gramos de ácido acético, y
se prolongó la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Seguidamente, se abrió el matraz a la atmósfera y se añadió una
solución de 10 gramos de cloruro amónico más 15 gramos de una
solución de hidróxido amónico al 25% en 73 gramos de agua, y se
prolongó la agitación durante 2 horas. Se separaron las fases y se
lavó la fase superior con una solución de 5 gramos de cloruro
amónico en 37 gramos de agua. A continuación, se separó la fase
superior y se evaporó el solvente, proporcionando un residuo
aceitoso que se disolvió en diclorometano (100 gramos) y se lavó
adicionalmente con 50 gramos de agua. La evaporación de la fase
inferior proporcionó un aceite que contenía acetato de
17\beta-hidroxi-7\alpha-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)tio]nonil]-estr-4-en-3-ona,
Cp 9331, con una proporción 7\alpha/7\beta de 9,1:1 mediante
ensayo de HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
7
Se disolvieron 190 gramos de Cp 9295 crudo
(acetato de
17\beta-hidroxi-7\alpha-[9-[[1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]nonil]-estr-4-en-3-ona),
preparados a partir de 75 gramos de acetato de
6-dehidronandrolona utilizando las condiciones del
Ejemplo 4, en 100 gramos de acetonitrilo, y se añadieron a una
suspensión a una temperatura de entre 10ºC y 12ºC de dibromuro de
trifenilfosfina (preparada mediante la adición de 140 gramos de
bromo a 240 gramos de trifenilfosfina en 1.200 gramos de
acetonitrilo). Se dejó que se incrementase la temperatura hasta la
temperatura ambiente y tras 0,5 horas se había completado la
conversión en Cp 9341, según la HPLC. La suspensión se diluyó con
1.000 gramos de tolueno, se neutralizó con aproximadamente 112
gramos de solución de hidróxido amónico al 25% y se separaron las
fases. Se lavó la fase superior (orgánica) con agua (100 gramos) y
después se evaporó hasta formar un residuo aceitoso. Se introdujo
el residuo en tolueno y se agitó a una temperatura de entre 5ºC y
10ºC con el fin de precipitar la mayor parte del producto secundario
óxido de trifenilfosfina. Se separó mediante filtración el producto
secundario y se enjuagó con tolueno, y el filtrado se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (1.250 gramos) eluyendo con
tolueno. Peso de Cp 9341 puro obtenido: 87 gramos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
8
Se disolvieron 190 gramos de Cp 9295 crudo
(acetato de
17\beta-hidroxi-7\alpha-[9-[[1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]nonil]-estr-4-en-3-ona),
preparados a partir de 75 gramos de acetato de
6-dehidronandrolona (Cp 9294) utilizando las
condiciones del Ejemplo 4, en 750 gramos de metanol y se enfriaron a
una temperatura de entre 5ºC y 10ºC bajo nitrógeno. La solución se
trató con una solución de ácido hidroclórico al 32% (15 gramos) en
agua (45 gramos) y se mantuvo a una temperatura de entre 5ºC y 10ºC
durante 30 a 60 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó
mediante la carga de una solución de hidróxido amónico al 25% (15
gramos) en agua apirogénica destilada (45 gramos) y se evaporó bajo
vacío formando un residuo aceitoso. El residuo se disolvió en
diclorometano, se extrajo con agua y se evaporó hasta formar un
residuo aceitoso. Peso de Cp 9297 crudo obtenido: aproximadamente
150 gramos.
El residuo aceitoso se disolvió en diclorometano
(975 gramos) y trietilamina (60 gramos), se enfrió a una
temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC, y se trató a esta
temperatura con cloruro de metanosulfonilo (48 gramos). La
temperatura de la mezcla de reacción se llevó a una temperatura de
entre 20ºC y 25ºC, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante
30 a 60 minutos.
En ausencia de material de partida, se añadió
una solución de cloruro sódico (75 gramos) en agua (1.125 gramos) y
la mezcla se agitó durante 2 a 3 horas a temperatura ambiente. Se
separaron las fases y la fase (orgánica) inferior se extrajo
nuevamente con una solución de cloruro sódico (75 gramos) en agua
(1.125 gramos). Se evaporó la fase (orgánica) inferior a presión
atmosférica hasta formar un residuo aceitoso. Peso de Cp 9326 crudo
obtenido: aproximadamente 175 gramos.
Se disolvió el residuo aceitoso en acetonitrilo
(375 gramos) y se añadió bromuro de litio (41,2 gramos). La mezcla
se calentó a una temperatura de entre 55ºC y 60ºC durante 1,5 a 2
horas, y después se evaporó al vacío hasta formar un residuo
aceitoso. El residuo se disolvió en tolueno (650 gramos) y la
solución se agitó a una temperatura de entre 35ºC y 40ºC con una
solución de cloruro sódico (75 gramos) en agua (1.125 gramos)
durante 0,5 horas. Se separaron las fases y se lavó la fase
(orgánica) superior con agua (375 gramos) y después se evaporó
hasta formar un residuo aceitoso. Peso de Cp 9341 crudo obtenido:
aproximadamente 165 gramos.
En caso necesario, el producto puede purificarse
adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice (1.120
gramos) eluyendo con tolueno. Peso de Cp 9341 puro obtenido: 95
gramos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
9
Se disolvieron 37 gramos de Cp 9341 y 6,15
gramos de bromuro de litio en 629 gramos de acetonitrilo y se
añadieron 18,5 gramos de bromuro de cobre (II). La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 7 horas, y después se diluyó con una
solución de 74 gramos de cloruro amónico en 942 gramos de agua. La
mezcla se diluyó adicionalmente con 37 gramos de solución de
hidróxido amónico al 25% y 185 gramos de acetato de etilo y se dejó
durante la noche bajo agitación en un matraz abierto. Se separaron
las fases y la fase (orgánica) superior se evaporó hasta formar un
residuo aceitoso, que se disolvió en 500 gramos de diclorometano y
se lavó con 370 gramos de agua. Se separaron las fases y se evaporó
la fase (orgánica) inferior hasta formar un residuo aceitoso, que
se disolvió en 500 gramos de diclorometano y se lavó con 370 gramos
de agua. Se separaron las fases y se evaporó la fase (orgánica)
inferior hasta formar un residuo aceitoso. Peso de Cp 9342 obtenido:
36,5 gramos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
10
A 61,7 gramos de Cp 9342 en 494 gramos de
metanol se les añadieron 123,4 gramos de ácido hidrobrómico al 48%
y la mezcla se calentó a 60ºC durante 0,8 horas. La mezcla se enfrió
lentamente a 5ºC y se sembró con un cristal de Cp 9354. Tras 1
hora, la suspensión se filtró y los cristales se enjuagaron con una
mezcla fría de 100 gramos de metanol y 30 gramos de agua. Tras
secar al vacío a 60ºC hasta peso constante, se obtuvieron 46 gramos
de Cp 9354.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
11
Se enfrió bajo nitrógeno una solución de 70,5
gramos de
4,4,5,5,5-pentafluoropentán-1-ol
en 1.330 gramos de diclorometano y se diluyó con 59 gramos de
trietilamina seguido de 54,5 gramos de cloruro de metanosulfonilo.
La solución se mantuvo a 20ºC durante 2 horas y después se diluyó
con 1.000 gramos de agua y se agitó durante la noche. La
evaporación de la fase orgánica proporcionó 109 gramos de Cp
9360.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
12
Se calentaron 29 gramos de Cp 9342 a 80ºC
durante 16 horas en 198 gramos de tolueno y 99 gramos de isopropanol
con 5,3 gramos (1,25 equivalentes) de tiourea. La mezcla de
reacción se evaporó al vacío hasta formar un residuo aceitoso que
es Cp 9361 que se diluyó con 250 gramos de dimetilacetamida, seguido
de la combinación con 13,7 gramos de Cp 9360 (preparado en el
Ejemplo 11) y el tratamiento a temperatura ambiente durante 1 hora
con 22,3 gramos de solución de hidróxido sódico al 50%,
proporcionando Cp 9363. La hidrólisis del grupo
17-acetato se llevó a cabo mediante tratamiento a
temperatura ambiente durante 1 hora con una solución de 5 gramos de
hidróxido potásico en 45 gramos de metanol. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con una mezcla de tolueno y acetato de
etilo (1:1). La evaporación de los extractos proporcionó 36 gramos
de Cp 9304 crudo.
El producto crudo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (290 gramos), eluyendo con
tolueno/acetato de etilo (95:5), proporcionando 21 gramos de Cp
9304 puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
13
Se calentaron 40 gramos de Cp 9360 (preparado
según el Ejemplo 11) a 80ºC durante 16 horas con 14,8 gramos de
tiourea y 345 gramos de dimetilacetamida, proporcionando 400 gramos
de una solución al 10% de Cp 9383.
A 90,7 gramos de la solución al 10% de Cp 9383
se les añadió una solución de 18,5 gramos de Cp 9342 en 76 gramos
de dimetilacetamida y la mezcla se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se trató con 9 gramos de solución de hidróxido sódico al
50% durante 0,6 horas. Tras neutralizar con 15 gramos de ácido
acético, la mezcla de reacción seguidamente se vertió en agua y se
extrajo con tolueno. La evaporación de la fase orgánica proporcionó
30 gramos de Cp 9363.
Se disolvieron 30 gramos de Cp 9363 en 185
gramos de metanol bajo nitrógeno y la solución se trató durante 4
horas a temperatura ambiente con una solución de 9,25 gramos de
hidróxido potásico en metanol. Tras la neutralización con 13,9
gramos de ácido acético, la mezcla se evaporó al vacío, después se
disolvió en diclorometano, se extrajo con agua y se evaporó,
proporcionando Cp 9304 crudo.
El producto crudo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con tolueno/acetato de
etilo (95:5), proporcionando Cp 9304 purificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 10 gramos de Cp 9354 y 1,91 gramos
de tiourea en 100 gramos de dimetilacetamida (que proporciona Cp
9388) se calentó a 80ºC durante 16 horas, se enfrió a 20ºC/25ºC y se
trató con 5,3 gramos de Cp 9360 (preparado tal como en el Ejemplo
10), seguido de 5,05 gramos de solución de hidróxido sódico al 50%.
Tras 1 hora, la mezcla de reacción se neutralizó con 7,5 gramos de
ácido acético, se diluyó con agua, y se extrajo con tolueno/acetato
de etilo (1:1). La evaporación de la fase orgánica al vacío
proporcionó un residuo aceitoso de Cp 9304.
El producto crudo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con tolueno/acetato de
etilo (95:5), proporcionando Cp 9304 purificado.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 20,5 gramos de Cp 9354 en 100
gramos de dimetilacetamida se le añadieron 109 gramos de una
solución al 10% de Cp 9383 (preparada a partir de Cp 9382, del
Ejemplo 10), seguido de 10,3 gramos de solución de hidróxido sódico
al 50%. Tras 1 hora, la mezcla de reacción se neutralizó con 15
gramos de ácido acético, se diluyó con agua, y se extrajo con
tolueno/acetato de etilo (1:1). La evaporación de la fase orgánica
al vacío proporcionó 30 gramos de Cp 9304. El producto crudo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice (250 gramos),
eluyendo con tolueno/acetato de etilo (95:5), proporcionando 25,3
gramos de Cp 9304 puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
16
Una solución de 40,5 gramos de Cp 9363 en 320
gramos de tetrahidrofurano y 81 gramos de metanol se enfrió a 5ºC y
se trató con una solución tibia de 27 gramos de
(meta)peryodato sódico en 183 gramos de agua. La mezcla se
dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche, se concentró
al vacío y después se disolvió en diclorometano, se extrajo con
agua y se evaporó, proporcionando 40 gramos de Cp 9368
(17-acetato de fulvestrant).
El residuo aceitoso de Cp 9368 (40 gramos) se
disolvió en 320 gramos de metanol bajo nitrógeno y se trató durante
3 horas a temperatura ambiente con una solución de 20 gramos de
hidróxido potásico en 128 gramos de metanol. Tras la neutralización
con 30 gramos de ácido acético, la mezcla de reacción se concentró
al vacío y después se disolvió en diclorometano, se extrajo con
agua y se evaporó. El residuo aceitoso se cristalizó a partir de
400 gramos de tolueno, después se secó al vacío hasta peso
constante. Se obtuvieron 26,6 gramos de fulvestrant.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 41 gramos de Cp 9304 en 328
gramos de tetrahidrofurano y 82 gramos de metanol se enfrió a 5ºC y
se trató con una solución tibia de 27 gramos de
(meta)peryodato sódico en 185 gramos de agua. La mezcla se
dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche, se concentró
al vacío y después se disolvió en diclorometano, se extrajo con
agua, se evaporó, y se cristalizó a partir de tolueno,
proporcionando 28 gramos de Cp 9305 (fulvestrant). Puede llevarse a
cabo la purificación adicional mediante recristalización a partir de
acetato de etilo.
Claims (5)
1. Compuesto de fórmula (I):
en la
que:
n es 9;
R_{1} es Br;
R_{2}, R_{3} y R_{6} son hidrógeno;
R_{4} es hidroxi; y
R_{5} es metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento para la preparación del
compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende
combinar el compuesto de fórmula (VI):
en la que n y R_{2}, R_{3},
R_{5} y R_{6} son como se ha definido en la reivindicación 1, y
R_{4} es aciloxi C_{1-6}, con un alcohol
C_{1-6} y ácido mineral, a una temperatura de 50ºC
a
70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el ácido mineral es el ácido hidrobrómico.
4. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 3,
en el que la temperatura es 60ºC.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4, que comprende además convertir el producto
obtenido en fulvestrant.
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|---|---|---|---|
| US59168904P | 2004-07-27 | 2004-07-27 | |
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-
2005
- 2005-07-27 ES ES05776411T patent/ES2350905T3/es active Active
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