PT1196427E - Esteróides da série dos androst-9 (11)-eno substituídos por halogéneo na posição c-19, substituídos na posição 5 ou condensados carbociclicamente nas posições 6, 10, processo para a sua utilização, bem como sua utilização - Google Patents
Esteróides da série dos androst-9 (11)-eno substituídos por halogéneo na posição c-19, substituídos na posição 5 ou condensados carbociclicamente nas posições 6, 10, processo para a sua utilização, bem como sua utilização Download PDFInfo
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Description
DESCRIÇÃO "ESTERÓIDES DA SÉRIE DOS ANDROST-9(11)-ENOS SUBSTITUÍDOS POR HALOGÉNEO NA POSIÇÃO C-19, SUBSTITUÍDOS NA POSIÇÃO 5 OU CONDENSADOS CARBOCICLICAMENTE NAS POSIÇÕES 6,10, PROCESSO PARA A SUA UTILIZAÇÃO, BEM COMO SUA UTILIZAÇÃO"
Root et al. descrevem antiandrogénios com um grupo 5β-0Ν em J. Endocrinol. 1976, 69, 11-21.
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral II
com um resíduo R com o significado de:
R = - (Cf^n-CHz-R1, - (Cf^n-CHz-OR1, - (CH2) n-CHz-OCOR1, -(CH2)n-CH2-SR1, - (CH2)n-CH2-NR1R2, -(CH2)n-CH0, -(CH2)n-CN onde n pode assumir os valores de 0-5 e os resíduos R1 e R2, independentemente um do outro, representam hidrogénio ou um resíduo carbonado com até 18 átomos de C, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, em que este resíduo pode 1 conter eventualmente grupos funcionais adicionais e elementos do anel carbocíclicos ou heterocíclicos. A sililação do grupo 17p-hidroxilo dos esteróides substituídos por halogéneo na posição 019 da série androst-9(ll)-eno da fórmula geral I,
I na qual X significa um resíduo de halogéneo, seleccionado de Br, I e conduz a um éter de sililo 17β da fórmula geral Ia O-grupo sililo
na qual significa X = halogéneo, seleccionado de Br, I, e este representa um produto intermédio importante para a síntese adicional, num assim denominado processo tandem, dos novos compostos da fórmula geral II.
Assim, a transformação com éster metílico do ácido mercaptoacético na presença de uma base adequada, como representado no exemplo da 17β-(terc-butiltrimetilsililoxi)-19- 2 iodo-androsta-4,9(11)-dien-3-ona 8, conduz à formação de um derivado com uma ponte tia 9. Os produtos de partida podem ser igualmente os outros derivados halogenados na posição C-19 sililados na posição 17β.
8 9
Deste modo, aproveita-se o grupo funcional na posição C-19, de modo a alcançar-se um ligação C-C com a posição terciária C-5. Como se sabe, a introdução estereosselectiva de grupos funcionais nas posições terciárias do esqueleto esteróide é um problema da química preparativa para o qual não existem soluções genéricas. Assim, embora a introdução de um grupo metilo 5β por transformação de testosterona com reagentes metalo-orgânicos seja com efeito conhecida (p. ex. C. Petrier et al., Tetrahedron Lett. 25, 3463, 1984), não se adequa contudo para a introdução de substituintes de alquilo superiores ou de grupos alquilo funcionalmente substituídos. 0 derivado com uma ponte tia 9 é depois transformado a compostos da fórmula geral II.
Segundo os conhecimentos adquiridos pela prática, descritos na literatura, da série normal (9(11)-saturada), o resultado da transformação do halóide sililado Ia, p. ex. do iodeto 8, com éster metílico do ácido mercaptoacético não era previsível. Tal como descrito por von Halpern et al. (Steroids 4, 1-30, 1964), 3
Santaniello e Caspi (J. Steroid Biochem. 7, 223-227, 1976) e
Wright et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1989, 1647-1655), a substituição nucleofilica na posição C-19 na presença do elemento estrutural 3-oxo-4-eno está extremamente dificultada e conduz predominantemente a reestruturações do esqueleto. Mais surpreendente ainda é o decurso sem problemas da reacção de um composto da fórmula Ia —» derivado com uma ponte tia 9, que deve ser interpretado mecanisticamente como uma troca nucleofilica entre halogéneo e enxofre com subsequente adição de Michael (processo de tandem). 0 esquema 1 ilustra uma via de síntese exemplificativa: Esquema 1
4 0 processo descrito pelo esquema 1 oferece uma série de possibilidades para preparar derivados da fórmula geral II. É óbvio que os produtos intermédios 13 e 14, p. ex., originam uma abundância de compostos para a preparação de tais esteróides novos.
Os compostos da fórmula geral II são uma nova classe de esteróides com actividade antiandrogénica e adequam-se, deste modo, para o tratamento de doenças dependentes de androgénio (carcinoma da próstata, hiperplasia da próstata). 0 objecto da invenção são, a par dos compostos da fórmula geral II de acordo com a reivindicação 1, a sua utilização de acordo com a reivindicação 2, bem como agentes farmacêuticos contendo os mesmos de acordo com a reivindicação 3, que contêm pelo menos um composto da fórmula geral II como componente activo.
Os exemplos seguintes devem explicar mais detalhadamente a invenção sem a limitar aos mesmos.
Preparação dos compostos de partida
Exemplo A: 17^-Hidroxi-19-iodo-androsta-4,9 (11) -dien-3-ona a. 17 β —(terc-Butildimetilsililoxi)-3,3-(2,2-dimetil- trimetilenodioxi)-10p-formil-androst-9(11)-en-5a-ol (2)
Agita-se uma solução de 5,0 g (12,4 mmole) de 3,3-(2,2-dimetil-trimetilenodioxi)-10p-formil-androst-9(11)-eno-5a, 17 β— diol, após adição de 3,43 g (50,4 mmole) de imidazole e 4,46 mL 5 (14,7 mmole) de uma solução 3,3 M de terc-butildimetilclorossilano, em hexano, 16 h à temperatura ambiente. Para o processamento dilui-se com água e extrai-se com acetato de etilo. Após cromatografia em silica gel com hexano/acetato de etilo 1:9, obtêm-se 5,60 g (87,0% do valor teórico) do éter de sililo com o ponto de fusão 168-170 °C (hexano), [a]D -179,3° (CHC13=, c = 0,5). RMN de ΧΗ (CDC13, 300 MHz): δ = 0,61 ppm (s, 3H,H-18); 0,87 (s,9H,Si-tBu); 0,93 e 0,94 (2s, por cada 3H, cetal-Me) ; 3,63 (t,J = 8 Hz, 1H,H-17); 4,45 (s,1H,OH); 5,62 (m,1H, H-ll) ; 9,07 (s,lH,CHO). b. 17 β— (terc-Butildimetilsililoxi)-3,3-(2,2-dimetil- trimetilenodioxi) -androst-9 (11) -eno-5a, 19-diol (_3)
Mistura-se uma solução de 2,58 g (4,97 mmole) do produto obtido em a. em 26 mL de THF e 26 mL de metanol, a 0 °C, com 211 mg (5,57 mmole) de boro-hidreto de sódio e agita-se 1,5 h a 0 °C. Após nova adição de 105 mg (2,78 mmole) de NaBH4, agita-se 75 min. adicionais, a 0 °C, mistura-se subsequentemente a mistura reaccional por agitação em água gelada e extrai-se com acetato de etilo. Emprega-se o produto bruto cristalino (2,46 g, 95% do valor teórico) na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 2H (CDC13, 300 MHz): δ = 0,67 ppm (s,3H,H-18); 0,87 (s,9H,Si-tBu) ; 0,93 e 0,99 (2s, por cada 3H, cetal-Me); 3,41-3,73 (m, 7H,CH2OH, CH20, H-17) ; 4,51 (s,l Η, 5a-OH) ; 5,45 (d, J = 7,5
Hz,1H,H-ll) . 6 17 β — (terc-Butildimetilsililoxi)-3,3-(2,2-dimetil- c. trimetilenodioxi)-19-iodo-androst-9(11)-en-5a-ol (£) A uma solução de 16,07 g (30,9 mmole) do álcool preparado segundo o exemplo Ab em 225 mL de THF junta-se, à temperatura ambiente, 20,72 g (79,0 mmole) de trifenilfosfina e 5,38 g (79,0 mmole) de imidazole. Sob arrefecimento com água gelada, adicionam-se depois, em porções, durante cerca de 5 min., 10,03 g (39,5 mmole) de iodo à mistura reaccional e agita-se subsequentemente 1,5 h à temperatura ambiente (23 °C) . Para o processamento verte-se a solução reaccional em cerca de 2 L de uma solução aquosa a 5 por cento de tiossulfato de sódio que havia sido arrefecida aos +5 °C e extrai-se com acetato de etilo. Após cromatografia do produto bruto em sílica gel com hexano/acetato de etilo 9:1, obtêm-se 17,0 g (87,2% do valor teórico) do iodeto como óleo incolor. RMN de ^ (CDCI3, 300 MHz) : δ = 0,80 ppm (s,3H,H-18); 0,88 (s,9H,Si-tBu); 0,92 e 2,00 (2s,por cada 3H,cetal-Me); 3,41 - 3,74 (m,7H, CH2I, CH20, H-17); 4,50 (s,1H, 5a-0H); 5,30 (d,J= 7,5 Hz,lH,H-ll). d. 17 β—(terc-Butildimetilsililoxi)-3,3-(2,2-dimetil- trimetilenodioxi)-19-iodo-androsta-5,9(11)-dieno (5a) e 17β—(terc-butildimetilsililoxi)-3,3- (2,2- dimetiltrimetilenodioxi)-19-iodo-androsta-4,9(11)-dieno (5b)
Dissolve-se o produto obtido no exemplo Ac (16,95 g, 26,9 mmole) em 85 mL de piridina. Sob arrefecimento com água gelada adiciona-se, gota a gota, durante cerca de 15 min., 3,91 mL (53,8 mmole) de cloreto de tionilo e agita-se posteriormente 45 min. sob arrefecimento com água gelada. Mistura-se a suspensão amarela assim originada por agitação em 7 cerca de 1 L de uma mistura de solução saturada de cloreto de sódio (500 mL) e solução saturada de NaHCCh e extrai-se com acetato de etilo.
Após a secagem dos extractos de EE sobre Na2S04 e a concentração do produto bruto obtido, recolhe-se várias vezes em tolueno, para a eliminação de resíduos de piridina, e concentra-se no vácuo. Deste modo obtêm-se 14,85 g de uma mistura bruta dos produtos da desidratação isoméricos que é utilizada sem purificação adicional na reacção seguinte. e. 17p-Hidroxi-19-iodo-androsta-4, 9 (11)-dien-3-ona (_6)
Agita-se uma solução de 14,85 g (24,3 mmole) da mistura de isómeros obtida em Ad em 325 mL de diclorometano e 32 mL de água, após adição de 64,6 mL (870 mmole) de ácido trifluoroacético, 4 h à temperatura ambiente. Subsequentemente dilui-se com 200 mL de diclorometano, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio e solução de NaHCCb, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Submete-se o produto bruto a cromatografia através de sílica gel com hexano/acetato de etilo 1:1 que fornece, após recristalização do produto principal a partir de éter di-isopropílico/acetato de etilo, 6,62 g (66,1% do valor teórico) do composto em título com o ponto de fusão
146 °C (decomp.) [α]o 1 hO o o (CHC13, c = 0,510) . RMN de XH (CDC1 300 MHz): δ = 0,87 ppm (s,3H,H- •18); 3,56 (AB-q,J = 12 4 Hz ,2H,H—19); 3,78 (t, J = 9 Hz,1H,H-17 ) ; 5,60 (d, J 7,5 Hz,1H,H-ll); 5,85 (d,J = 1,5 Hz,lH,H-4). 8
Exemplo B: 19-Bromo-17p-hidroxi-androsta-4,9(11)-dien-3-ona
Em analogia com o procedimento de acordo com o exemplo A, utilizando bromo elementar em vez de iodo na etapa Ac, após dissociação da água (analogamente ao exemplo Ad) e tratamento ácido (exemplo Ae), obtém-se o composto em titulo com o ponto de fusão 149 °C (decomp.), [a]D +20,4° (CHC13, c = 0,509). RMN de 1R (CDC13, 300 MHz) : δ = 0,80 ppm (s,3H, H-18) ; 3,64 (s,2H,H-19); 3,77 (t,J = 8 Hz, 1H,H-17) ; 5,64 (d,J = 7,5 Hz, 1H, H-ll) ; 5,89 (d, J = 1 Hz, 1 Η, H-4 ) .
Exemplo C: Éster metílico do ácido 17β-(terc- butildimetilsililoxi) -3-oxo-2'ff/5'fí-tieno[3' ,4' : 5,10]-5p-estr-9(11)-eno-2'ξ-carboxílico a. 17 β—(terc-Butildimetilsililoxi)-19-iodo-androsta- 4,9 (11)-dien-3-ona (8)
Agita-se uma solução reaccional, constituída por 7,36 g (17,9 mmole) de 17p-hidroxi-19-iodo-androsta-4,9(11)-dien-3-ona, 7,48 g (110 mmole) de imidazole e 9,72 mL (32,1 mmole) de terc-butildimetilclorossilano (3,3 M em hexano) em 40 mL de DMF, 16 h à temperatura ambiente e processa-se como habitualmente (exemplo Aa).
Obtêm-se 8,95 g (95% do valor teórico) do éter de sililo. RMN de (CDC13, 300 MHz): δ = 0,82 ppm (s,3H, H-18); 0,90 (s, 9H,Si-tBu) ; 3,57 (t,J = 11 Hz,2H,H-19); 3,68 (t,J = 9
Hz,1H,H-17); 5,59 (d,J = 7,5 Hz, 1H, H-ll); 5,85 (d,J = 1,5 Hz, 1H,H-4) . 9 b. Éster metílico do ácido 17p-(terc-butildimetilsililoxi)-3-ΟΧΟ-2'H,5'H-tieno[3',4':5,10]-5p-estr-9 (11)-eno-2'ξ-carboxílico A uma suspensão de 1,38 g (46,1 mmole) de hidreto de sódio (80% em óleo) em 92,5 mL de dimetilformamida, junta-se, gota a gota, sob arrefecimento com água gelada, ao longo de 3 min., 2,92 mL (32,2 mmole) de éster metilico do ácido mercaptoacético e agita-se 15 min. adicionais. Em seguida adiciona-se, gota a gota, uma solução de 8,95 g (17,7 mmole) de 17p-(terc- butildimetilsililoxi)-19-iodandrosta-4,9(11)-dien-3-ona em 111 mL de DMF e agita-se 3 h à temperatura ambiente. Para o processamento, verte-se em solução saturada gelada de NH4-C1 e extrai-se com acetato de etilo. Após cromatografia do produto bruto em sílica gel com hexano/acetato de etilo 3:1 obtêm-se 7,08 g (79,2% do valor teórico) do composto em título como mistura de isómeros em C-2' . RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 2' (R)-isomérico) : δ = 0,62 ppm (s,3H,H-18); 0,89 (s, 9H,Si-tBu); 3,42 e 3,68 (2d,J = 10 Hz, por cada 1H,H-19); 3,70 (t,J = 9
Hz,1H,H-17); 3,75 (s,3H,COOMe) ; 4,01 (s, 1H, H-2'); 5,83 (d,J = 7,5 Hz,1H,H-ll) . 10
Exemplo D: 5-[2-(2-Pirimidilsulfanil)-etil]-5p-androst- 9(11)-βηο-3β,17β-<ϋο1 (16) a. Éster metílico do ácido 17β-(terc-butildimetilsililoxi)-3p-hidroxi -2Ή, 5Ή- tieno [ 3' ,4' :5,10]-5p-estr-9(ll) -eno-2' ξ-carboxílico (10) A uma solução de 3,20 g (6,34 mmole) da mistura de isómeros obtida no exemplo 3b em 69 mL de THF, junta-se, em porções, sob arrefecimento com água gelada, 4,36 g (17,1 mmole) de hidreto de tri-terc-butoxialumínio e litio. Após adição, agita-se 3 h à temperatura ambiente, decompõe-se o agente redutor em excesso através da adição cuidadosa de cerca de 15 mL de água, filtra-se sobre celite, verte-se o filtrado em cerca de 300 mL de solução aquosa a 5% de cloreto de amónio e extrai-se com acetato de etilo. Submete-se o produto bruto a cromatografia através de silica gel com hexano/acetato de etilo 2:1 que fornece 2,35 g (73,1% do valor teórico) do produto da redução. b. Éster metilico do ácido 3β,17p-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-2'H,5'H-tieno[3' ,4' :5,10] -5p-estr-9(11) -eno-2'ξ-carboxílico (11) A partir de 2,35 g (4,64 mmole) do produto da redução obtido em Da, 2, 41 g (35,4 mmole) de imidazole e 3,14 mL (10,4 mmole) de uma solução de hexano 3, 3 M de terc-butildimetilclorossilano em 10,2 mL de DMF, sob as condições do exemplo Ba, obtêm-se 2,67 g (92,6% do valor teórico) do éter de sililo. 11 c. 3β,17p-Bis- (terc-butildimetilsililoxi)-2'H,5'H- tieno[3',4' :5,10]-5β-Θ3ΐΓ-9(11)-eno-2'ξ-metanol (12) A uma suspensão de 193 mg (5,09 mmole) de hidreto de alumínio e lítio em 5,4 mL de THF, junta-se, gota a gota, sob arrefecimento com água gelada, uma solução de 2,67 g (4,50 mmole) do produto obtido no exemplo Db em 12,3 mL de THF. Agita-se 2,5 h sob arrefecimento com água gelada, decompõe-se depois o LiAlH4 em excesso através da adição cuidadosa de 2 mL de água, agita-se 30 min. adicionais à temperatura ambiente, filtra-se através de celite, lava-se o resíduo da filtração com THF e acetato de etilo, recolhe-se o filtrado em cerca de 300 mL de água e separa-se a fase de acetato de etilo. Após extracção cuidadosa posterior da fase aquosa com acetato de etilo, reúne-se os extractos de EE, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se. Emprega-se o produto bruto assim obtido (2,36 g, 100% do valor teórico), sem purificação adicional, na etapa seguinte.
Para fins analíticos, recristaliza-se uma amostra do produto bruto a partir de etanol. Deste modo pode obter-se o isómero 2' (R) puro. Ponto de fusão 177 °C, [a] d +16,3° (CHCI3, C = 0,516). RMN de XH (CDCI3, 300 MHz) : δ = 0,62 ppm (s,3H,H-18); 0,88 e 0,90 (2s, por cada 9H,Si-tBu); 2,25 e 3,22 (2d,J = 10 Hz, por cada 1H,H-19); 3,65 (t,J = 9 Hz,lH,H-17); 3,70 e 3,87 (2m, por cada 1H, CH2OH) ; 4,06 (s (br) , 1H, H-3) ; 4,95 (q,J = 6 e 2
Hz, 1H, H-2' ); 5,59 (d,J = 7,5 Hz,lH,H-ll). 12 d. 3β, 17p-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5- (2- hidroxietil)-5β-8ηάΓθ3ΐ-9(11)-eno (13)
Aquece-se uma suspensão de 2,36 g (3,98 mmole) do produto obtido anteriormente e 10 g de níquel de Raney em 92 mL de etanol, 3 h sob refluxo. Após o arrefecimento, mistura-se a solução reaccional com 100 mL de diclorometano e filtra-se através de celite. Lava-se o resíduo do filtro cuidadosamente com diclorometano. Após a concentração do filtrado remanescem 2,36 g de um produto bruto, que é submetido a cromatografia através de sílica gel com hexano/acetato de etilo. A fracção principal fornece 1,88 g (83,9% do valor teórico) do produto de dessulfuração cristalino. e. 3β,ΐνβ-Bis - (terc-butildimetilsililoxi)-5-(2-iodetil)-5β- androst-9(11)-eno (14)
Sob as condições do exemplo Ac, a partir de 1,88 g (3,34 mmole) do álcool formado em Dd, 2,24 g (8,53 mmole), 580 mg (8,53 mmole) de imidazole e 1,09 g (4,29 mmole) de iodo em 24,3 mL de THF, após realização análoga e processamento, obtêm-se 1,85 g (82,3% do valor teórico) do iodeto. RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) : δ = 0,64 ppm (s,3H, H-18); 0,88 e 0,93 (2s, por cada 9H,Si-tBu); 0,99 (s, 3H, H-19) ; 3,20 e 3,42 (2m, por cada 1H,CH21); 3,63 (t,J = 9 Hz,l H,H-17); 4,05 (s (br),1H,H-3) ; 5,42 (d,J = 7,5 Hz,1H,H-11). 13 3β,17p-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5-[2- (2- f. pirimidilsulfanil)-etil]-5p-androst-9(11)-eno (15)
Agita-se uma suspensão de 111 mg (2,54 mmole) de NaH (55% em óleo) em 5 mL de DMF após adição de 199 mg (1,77 mmole) de pirimidino-2-tiol, 15 min. à temperatura ambiente, e mistura-se subsequentemente, gota a gota, com uma solução de 655 mg (0,97 mmole) do iodeto obtido anteriormente em 6 mL de THF e 6 mL de éter dietilico. Agita-se 21 h à temperatura ambiente, verte-se em solução saturada gelada de NaCl e extrai-se com acetato de etilo. Após cromatografia através de silica gel com hexano/acetato de etilo 9:1, obtêm-se 600 mg (93,8% do valor teórico) do produto da substituição cristalino. g. 5-[2-(2-Pirimidilsulfanil)-etil]-5p-androst-9(11)-eno- 3β,17β-όίο1 (16)
Agita-se uma solução de 590 mg (0,89 mmole) do produto obtido no exemplo Df em 26,1 mL de THF, após adição de 2,76 g (8,74 mmole) de fluoreto de tetrabutilamónio (BU4NF · 3 H20), 8 h a 60 °C. Após o arrefecimento verte-se em solução saturada de NaHC03 e extrai-se com acetato de etilo. Após cromatografia através de silica gel com hexano/acetato de etilo 4:1 e recristalização do produto principal a partir de etanol/éter di-isopropilico, obtêm-se 250 mg (67,5% do valor teórico) do composto em titulo com o ponto de fusão 209 °C, [a]D -27,4° (MeOH, C = 0,507). RMN de XH (DMSO-d6, 300 MHz) : δ = 0,59 ppm (s,3H,H-18) ; 0,93 (s,3H,H-19); 3,56 (m,lH,H-17); 3,93 (s(br) ,ΙΗ,ΟΗ) ; 4,30 (s (br) , 1H, H-3) ; 4,40 (m,lH,OH); 5,46 (d, J = 7,5 Hz,1H,H-ll); 7,17 (t,J = 5 Hz,lH,H-5'); 8,60 (d,J = 5
Hz,2H,H-4' e H-6') . 14
Utilizando os tióis correspondentes obtêm-se compostos de partida adicionais segundo o processo do exemplo D: 1. 5-[2-(Heptilsulfanil)-etil]-5p-androst-9(11)-θηο-3β,17β-diol, ponto de fusão 126 °C (hexano/acetato de etilo) , [a]D +15,0° (CHC13, c = 0,453) . 2. 5-[2-[(l-Metil-lH-imidazol-2-il)-sulfanil]etil]-5β- androst-9(11)-θηο-3β,17β-άϊο1, ponto de fusão 212 °C (hexano/acetato de etilo), [a]D +85,5° (CHC13, c = 0,503). RMN de XH (CDC13, 300 MHz): δ = 0,69 ppm (s,3H,H-18); 1,01 (s,3H,H-19); 3,55 (s,3H,Nme); 3,74 (t,J = 8 Hz,lH,H-17); 5,48 (m,lH,H-ll); 6,87 (d,J = 0,5 Hz,1H,imidazole-H); 7,00 (d,J =0,5 Hz,1H,imidazole-H). 3. 5-[2-(Benzotiazol-2-il)-sulfanil]-5β-androst-9(11)-eno- 3β,17β-άϊο1, [a]D +99,0° (CHCla, c = 0,5). RMN de XH (CDC13, 300 MHz): δ = 0,69 ppm (s,3H,H-18); 1,01 (s,3H,H-19); 4,18 (s, 1H, H-3) ; 5,50 (m,lH,H-ll); 7,27 (dd,J = 7,5 e 8 Hz,1H,arom.-H); 7,41 (dd,J = 7,5 e 8 Hz,1H,arom.-H) ; 7,73 (d,J 0 7,5 Hz,1H,arom.-H); 7,88 (d,J = 7,5 Hz, 1H,arom.-H). 4. 5- [2- (Tien-2-il) -sulfanil] β^1-5β-3ηάι:ο3^9 (11) -eno- 3β,17β-άϊο1, ponto de fusão 156 °C [a]D +3,0° (CHC13, c = 0,47). RMN de XH (CDC13, 300 MHz): δ = 0,65 ppm (s,3H,H-18); 0,99 (s, 3H, H-19) ; 2,75 (m,lH,CH2S); 3,08 (m, 1H, CH2S); 3,72 (t,J = 8 Hz,1H,H-17); 4,06 (s(br),1H,H-3); 5,45 (m,lH,H- 11); 6,95 (dd,J = 4 e 7 Hz,1H,tienil-H) ; 7,12 (dd,J = 1 e 4 Hz,1H,tienil-H); 7,32 (dd,J 0 1 e 7 Ηζ,ΙΗ, tienil-H). 15
Preparação de compostos da fórmula geral II:
Exemplo 1: 5-Etil-5p-androst-9(11)-eno-3p,17p-diol
Aquece-se uma solução de 2,25 g (3,34 mmole) de 3p,17p-bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5-(2-iodetil-5p-androst-9(11)-eno (exemplo De), após adição de 50 mg de azobisiso-butironitrilo, até aos 80 °C e mistura-se, gota a gota, com 2 mL de hidreto de tributilestanho. Agita-se 60 min. adicionais a 80 °C e verte-se, após o arrefecimento, em 150 mL de uma solução aquosa a 5% de fluoreto de sódio. Trata-se o produto bruto obtido, após extracção com acetato de etilo sob as condições dos exemplos Dg, com fluoreto de tetrabutilamónio em THF. Após cromatografia, obtêm-se 720 mg (67,8%) do composto em titulo com o ponto de fusão 165 °C (hexano/acetato de etilo), [a]D +18,8 (CHCI3, c = 0,493).
Exemplo 2: 3p,17p-Di-hidroxi-5p-androst-9(11)-eno-5- propanitrilo a. 3β,17 β-Bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5p-androst- 9(11)eno-5-propanitrilo
Agita-se uma suspensão de 2,23 g (3,31 mmole) de 3β,17β— bis-(terc-butildimetilsililoxi)-5-(2-iodetil)-5p-androst-9(11)-eno (exemplo De) e 948 mg (15,11 mmole) de KCN em 48 mL de DMF, 36 horas a 60 °C, sob árgon. Após o arrefecimento, verte-se em solução gelada 1 N de NaOH e extrai-se com diclorometano. Após cromatografia do produto bruto através de silica gel com 16 hexano/acetato de etilo, obtêm-se 1,56 g (75,5% do valor teórico) do nitrilo com o ponto de fusão 194-195 °C (hexano), [a] D +15,0° (CHC13, c = 0,5) . b. 3β, 17p-Di-hidroxi-5p-androst-9(11)-eno-5-propanitrilo
Agita-se uma solução de 300 mg (0,52 mmole) do nitrilo anterior em 30 mL de THF, após adição de 2,67 g (10,3 mmole) de fluoreto de tetrabutilamónio, 2 horas a 60 °C e processa-se sob as condições do exemplo Dg. Após cristalização a partir de hexano/acetato de etilo, obtêm-se 140 mg (77,8%) com o ponto de fusão 203 °C, [a] D +20,9° (CHC13, c = 0, 496). RMN de ΧΗ (CDC13, 300 MHz): δ = 0,69 ppm (s,3H,H-18); 1,01 (s,3H,H-19); 2,52-2,75 (m, 2H, CH2CN) ; 3,73 (t, J = 8 Hz,lH,H-17); 4,10 (s (br), 1H, H-3) ; 5,48 (m,1H,H-ll) .
Lisboa, 1 de Agosto de 2007 17
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula geral II com o resíduo R com o significado de: R = - (CH2) n-CH2-R\ - (CH2) n-CH2-OR\ -(CH2)n-CH2-OCOR1, - (CH2)n-CH2-SR1, - (CH2) n-CH2-NR1R2, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n-CN, onde n pode assumir os valores de 0-5 e os resíduos R1 e R2, independentemente um do outro, representam hidrogénio ou um resíduo carbonado de cadeia linear ou ramificado, saturado ou insaturado com até 18 átomos de C, em que este resíduo pode conter eventualmente grupos funcionais adicionais e elementos do anel carbociclicos ou heterocíclicos.
- 2. Utilização dos compostos da fórmula geral II de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para a terapia de doenças dependentes de androgénio.
- 3. Agentes farmacêuticos contendo pelo menos um derivado da fórmula geral II e substâncias auxiliares e de suporte fisiologicamente aceitáveis, habituais na galénica. Lisboa, 1 de Agosto de 2007
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