ITMI941846A1 - Processo per la preparazione del gestodene - Google Patents
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Description
Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
"Processo per la preparazione del Gestodene"
Oggetto della presente invenzione è un procedimento per la preparazione del Gestodene (17a-etinil-17β-idrossi-18-metil-4,15 estradien-3-one) farmaco ben noto per l'attività progestinica, avente formula di struttura:
Come prodotto di partenza viene impiegato il composto (-) estra -1,3,5(10).8 - tetraen - 3 metossi-18 metil - 17 β-idrossi con formula di struttura:
Il procedimento secondo l'invenzione a fronte dei procedimenti noti risulta nuovo e originale per il prodotto,di partenza impiegato e per la sequenza delle fasi operative, alcune delle quali sono sostanzialmente diverse da quelle dei precedenti nota. Il procedimento secondo l'invenzione presenta nel suo insieme, rispetto ai precedenti noti , notevoli vantaggi per quanto riguarda la facilità di separazione e la purezza sia degli intermedi che del prodotto finale, come verrà puntualizzato nel seguito.
Tecnica nota
La preparazione descritta dal brevetto base del "Gestodene" USP 4.081.537 consiste sostanzialmente nei seguenti stadi:
Nel 1° stadio l'introduzione di OH nella posizione 15 è realizzata con un procedimento microbiologico alquanto laborioso. Successivamente.si ha la protezione del CO in posizione 3 mediante formazione di un chetale con 2,2 dimetil - 1,3 propandiolo. la conversione in OH del gruppo metilsolfonilossi, la successiva eliminazione di acido metilsolfonico disidratazione con -formazione del doppio legame in 15-16 ed infine la etinilazione-in 17 e l'eliminazione del gruppo chetalico protettivo in 3·
Nel brevetto USA 4.923.640 viene descritta la sintesi del Gestodene basata sullo schema seguente:
Il primo processo (USA 4081537) è abbastanza complesso per la difficoltà di funzionalizzare la posizione 15 o 16: la bromurazione in C16 comporta la formazione di sottoprodotti e perciò un rendimento nel complesso basso mentre la introduzióne di un ossidrile in C15 si ottiene mediante un passaggio microbiologico costoso.
Il secondo processo (USA 4-923-640) ha il difetto di introdurre il doppio legame in 15-16 in uno stadio iniziale della sintesi; questo doppio legame è sempre ridotto parzialmente ogni volta che la molecola si trova in condizioni riducenti, come nella successiva riduzione ad alcool o durante la riduzione dell'anello aromatico a cicloesadienile; questo fatto comporta una difficoltà di purificazione dal prodotto saturo corrispondente-ed in definitiva un abbassamento del rendimento globale.
Procedimento secondo l'invenzione
Come già precisato all'inizio il prodotto di-partenza nel procedimento secondo l'invenzione è quello di formula:
Si può preparare secondo la metodica decritta in J.C.S. 4472 (1964) H. Smitt et al. a partire da 2-etil-ciclopentan-1,3-dione e 1-vinil-1-idrossi-1,2,3.4-tetraidro-6metossi-naftalene ottenendosi il racemo (±)estra - 1,3.5(10).8-tetraene-3-metossi-18-metil-17P-idrossi dal quale si ottiene l’isomero levo (-) estra-1,3.5(10).8-tetraene-3-®etossi-l8-metil-17β-idrossi operando secondo Cheto. Pharm. Bull. 13 n. 11, 1289 (1965) K. Hiraga.
Nella 1° fase del procedimento secondo 1'invenzione esso viene idrogenato con eliminazione del doppio legame in 8 mediante Li metallico sciolto in NH3 liquida, a bassa temperatura, in un solvente di reazione costituito preferibilmente da THF. Sono possibili anche altri solventi aprotici polari quali: dietiletere, diossano,etilenglicoledimetiletere.
Si opera a temperatura non superiore a - 55°C in presenza di anilina.
Si ottiene il composto:
Nella fase 2° successiva si effettua la riduzione dell’anello· aromatico a cicloesadienile mediante reazione con Li metallico sciolto in NH-3 liquida,in presenza di ter. butanolo con solvente di· reazione THF. Sono possibili anche altri solventi ' di reazione quali: dietiletere.diossano, etilenglicoledimetiletere. Inoltre il ter . butanolo può essere sostituito con etanolo , metanolo, etilenglicolemonometiletere. Si opera tra - 55°C e -60"C.Si ottiene il composto:
Nella fase 3 <* >si sostituisce il gruppo metossi in posizione ' 3 ricostituendo il gruppo >C=0 mediante reazione di idrolisi effettuata in presenza di HC1 acquoso in solvente di reazione THF, e conseguentemente conversione dell'enolo nella forma chetonica e contemporanea trasposizione del doppio legame da 5”1Q a 4-5 (formazione di struttura dienica coniugata). Si può usare come solvente di reazione anche l'acetato di etile o il metanolo. Si ottiene così il composto: ;;;;;Nella fase 4° si realizza la protezione del gruppo chetonico in ,3 convertendolo nel gruppo etilenacetale (o altro gruppo acetalico) ;;mediante reazione con glicole etilenico ( o altro glicole ) catalizzata con acido paratoluensolfonico e con disidratazione azeotropica in presenza di toluene. Si ha contemporaneamente la trasposizione del doppio legame nella posizione 5-6 o 5-10 con formazione dei due isomeri: ;;;;;Nella fase 5° si converte l' ossidrile in posizione 17 a gruppo chetonico mediante reazione con isopropilato di Al in presenza di metiletilchetone con solvente di reazione toluene o altro solvente adatto secondo il metodo di Oppenauer (Ree. Trav. Chi. ;56 137 U937 ) ; Org. React. 6 207 (1951) . J.O. C . 28 1431 (1963) ) . Si opera alla temperatura di ebollizione del solvente. Questa ossidazione può essere ottenuta anche con molti altri ossidanti quali: ;N-Br(Cl,I)succinimmide,manganese biossido,Ru tetrossido,potassio permanganato, sodio ipoclorito, diclorodicianobenzochinone anche se i più specifici sono gli alcoolati di alluminio (isopropilato, terbutilato) con metiletilchetone. ;Si ottengono i due isomeri: ;;;Nella fase 6° la miscela dei due isomeri Va e Vb è sottoposta a silanizzazione per la protezione dell'ossidrile in posizione 17 {derivante dalla enolizzazione del 17 - cheto derivato di formula V). La silanizzazione viene effettuata preferibilmente con trimetilsililacetato d'etile in presenza di tetrabutilammonio fluoruro quale catalizzatore. In una seconda fase comprendente la reazione con Pd (II) acetato (quale ossidante) si ripristina il gruppo chetonico e si realizza un doppio legame in posizione 15-l6. Si ottiene cosi il composto nelle due forme isomere (corrispondenti agli isomeri di partenza): ;;;;;Nella successiva fase 7° si realizza la etinilazione in posizione 17 mediante reazione a bassa temperatura con acetiluro di Li complessato con etilendiammina in presenza di THF o altro ;solvente adatto, tra - 5°C e temperatura ambiente. Si usa preferibilmente il prodotto della ditta Fluka di formula Li C=CH H2NCH2CH2NH2. ;Si ottiene cosi il composto nelle due forme isomere (corrispondenti agli isomeri di partenza): ;;;;Nella fase 8<* >infine
il composto VII (miscela degli isomeri a b) viene sottoposto-a idrolisi con HC1 acquoso in THF a 45° - 50°C. Si ottiene così il prodotto finale "Gestodene" a seguito del ripristino del gruppo >CO in posizione 3 e conseguente trasposizione del doppio legame dalla posizione 5<_>6 o 5-10 nella posizione 4-5· Dalla miscela degli isomeri Vlla e Vllb si ottiene cosi il composto Gestodene di formula:
Nel procedimento secondo l ' invenzione è rilevante il fatto che sia gli intermedi a) con doppio legame in 5<_>6 sia i corrispondenti isomeri b) con doppio legame in 5-10, vengono alla fine convertiti nel prodotto voluto il Gestodene..Pertanto la formazione dei due isomeri non comporta problemi di separazione o diminuzione di resa finale.
Nel procedimento secondo l'invenzione in generale si possono usare i prodotti intermedi tal quali come ottenuti nella fase operativa precedente senza necessità di isolarli allo stato puro mediante separazione di prodotti secondari eventualmente presenti.
Rispetto al procedimento noto dal brevetto USA 4.923 - 640 il procedimento secondo l' invenzione è caratterizzato dal fatto che l' introduzione del doppio legame in 15-16 avviene nella penultima fase del processo mentre secondo il procedimento noto dove detto doppio legame viene introdotto già nella 2° fase, ogni volta che il prodotto si trova in ambiente di reazione riducente questo doppio legame viene parzialmente ridotto ed il prodotto finale è molto difficilmente separabile dal corrispondente composito saturo.
Altra differenza con il suddetto procedimento noto è che nel procedimento secondo l'invenzione la funzione chetonica in 3 viene protetta-come etilenchetale: questo causa lo spostaménto del doppio legame in 5-6 (o 5-10) con stabilizzazione del primo anello che altrimenti (nella struttura cicloesadienile) è molto -ensibile all'ossidazione con ritorno alla struttura aromatica. La stabilizzazione in forma di gruppo metossi secondo ,il procedimento noto suddetto comporta infatti una parziale aromatizzazione dell'anello quando per l'introduzione del doppio legame in 15-16 si deve operare in condizioni ossidanti.
L'intermedio' descritto nel processo secondo la presente invenzione: ' 3.3-etilendiossi-l8 metil-5,15 estradiene-17-one (vedi esempio 6) è un nuovo prodotto, non descritto in letteratura: un prodotto analogo il 3.3 (2'., 2'-dimetil-1',3'-propileni diossi è descritto dal brevetto USA 4.081.537·
Gli esempi riportati sono indicativi e non limitativi delle possibilità di realizzazione del procedimento secondo l'invenzione.
Esempio 1
SINTESI INTERMEDIO Ila
Estra-1.3,5(10)-trien-3-metossi-l8-metil-17P-idrossi
Una soluzione costituita da 200 g di (-) Estra-1,3.5.(10).18-tetraen-3-metossi-l8-metil-17β-idrossi, 5.7 l di tetraidrofurano, 1,78 1 di anilina e 20 mg di litio metallico, viene caricata in un reattore anidro e sotto azoto, contenente 5 l di ammoniaca liquida, mantenendo la temperatura sotto i -55°C· Si aggiungono quindi a porzioni 28 g di litio metallico, mantenendo la temperatura tra -60 e -55°C.
Si lascia sotto agitazione per 2 ore, quindi si spegne la miscela di reazione travasandola su una miscela costituita da 667 g di trietilammina cloridrato e 2 1 di tetraidrofurano , preventivamente raffreddata a - 60°C.
A fine spegnimento si aggiungono 60 l di acqua e ghiaccio ejsi èstrae con toluene. La fase organica viene lavata con acqua acida per eliminare l ' anilina, anidrificata su sodio solfato, filtrata e concentrata a secco . Il residuo viene cristallizato da isopropanolo. Si ottengono 184 g di intermedio Ila.
Esempio 2
SINTESI INTERMEDIO Ilb
Estra-2,5(10)-dien-3-metossi-18-metil-17β-idrossi
In un pallone contenente 11 di ammoniaca liquida e mantenuto' a -50°C, viene gocciolata una soluzione di 38 g (0,126 moli),di intermedio IIa sciolti in 2200 mi di tetraidrofurano distilla|to su sodio e 775 ml di tert-butanolo. Mantenendo la temperatura a -60°C si caricano a porzioni 25 g (3.6 moli) di litio metallico fino al permanere di una soluzione blu scuro.
A reazione completa si spegne raffreddando a -65°C e aggiungendo a porzioni 545 g (3.96 moli) di cloridrato di trietilammina. jSi lascia quindi evaporare l'ammoniaca.
Il residuo viene sospeso in acqua ed estratto con toluene.(La fase organica viene lavata prima con acqua acida, quindi con acqua fino a pH neutro. Si separano le fasi e la fase organica viene anidrificata su sodio solfato, filtrata e concentrata1 a secco. Si ottengono 43 g di intermedio IIb grezzo.
Esempio 3
SINTESI INTERMEDIO III
Estra-4-en-3-one-l8-metil-17β-idrossi
41 g di intermedio IIb grezzo ottenuti dalla reazione precedente (teorici 36 g = 0,12 moli) vengono sciolti in 1600 mi ,di tetraidrofurano. Mantenendo la temperatura sotto i 20°C ed operando in atmosfera inerte, si gocciolano 150 ml di acido cloridrico diluito 1:1 (0,78 moli). Si scalda a 30°C e si mantiene-a questa temperatura per circa 1 ora. Si scarica quindi in 500 ml di acqua e si estrae con 500 mi di toluene.
La fase organica viene lavata con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 10%, quindi con acqua fino a pH neutro. Si separano le fasi e la fase organica viene anidrifificata:su sodio solfato, filtrata e concentrata a secco.
Si ottengono 38,5 g di un solido bianco che vengono lavati in una miscela 1:1 esano, etere. Si raffredda con bagno di acqua e ghiaccio e si filtra.
Si ottengono 28,20 g di intemedio III con le seguenti caratteristiche: purezza HPLC 98.7% (colonna: Merck Select B,
SINTESI INTERMEDIO IV
3.3-etilendiossi-estra-5-en-l8-metil-17P-idrossi 3.3-etilendiossi-estra-5 ( 10) -en-l8-metil-17p-idrossi .
In un pallone con distillatore di Marcusson si caricano 7 ,8 g di acido paratoluensolfonico monoidrato (0,04 moli) e 1500 ml di toluene. Si distilla per anidrificare, quindi si caricano, a temperatura ambiente, 27 g di intermedio III (0,094 moli) e ,314 mi di glicole etilenico ( 5 , 625 moli ) . Si scalda a 110 °C , distillando il toluene e l ' acqua che si forma nella reazione. Si reintegra il toluene distillato per un volume finale di circa 1200 mi.
A reazione completata (controllo TLC: eluente esano - acetato d'etile 1:1, rivelatore UV e vanillina 1 % in acido solforico))si scarica la miscela di reazione in 1000 mi di una soluzione al10% di sodio bicarbonato in acqua, preventivamente raffreddata a 0°C. Si agita per 20 minuti quindi si separano le fasi, si lava,la fase organica con acqua fino a ph neutro. La fase organica viene quindi anidrificata su sodio solfato, filtrata e concentrata a secco.
Si ottengono 32,8 g di solido amorfo, costituito dalla miscela dei due isomeri IVa e IVb.
Esempio 5
SINTESI INTERMEDIO V
3 ,3-etilendiossi-estra-5-en-17-one-l8-metil, 3,3-etilendiossiestra-5(10)-en-17-one-18-metil.
In un pallone con distillatore di Marcusson si caricano 30 g di intermedio IV (0,09 moli) in forma di miscela dei due isomeri, 225 mi di 2-butanone e 1000 mi di toluene. Si inertizza con azoto, quindi si gocciolano 25.7 g di isopropilato d'alluminio (0,126 moli) sciolti in 210 mi di toluene.
Si scalda quindi a riflusso distillando il solvente e reintegrando con 2-butanone.
Dopo 3 ore e 30 minuti a riflusso (solvente complessivamente distillato = 400 cc), si raffredda a temperatura ambiente,·si versa in una soluzione acquosa gelata al 10% di bicarbonato-di sodio e si agita per 20 minuti. Si filtrano i sali di alluminio su celite quindi si separano le fasi.
Si riestrae la fase acquosa per due volte con 450 mi di toluene. Le fasi organiche riunite vengono,lavate con una soluzione al 103⁄4 di bicarbonato di sodio in acqua e poi con·sola acqua fino a;pH neutro. La fase organica viene quindi anidrificata su sodio solfato, filtrata e concentrata a secco. Si ottengono 32,5 g!di olio giallo.
Il residuo, ripreso con 40 mi di etere etilico, cristallizza dando un solido bianco, che lavato in esano, filtrato ed essiccato, fornisce 12,2 g di solido cristallino, costituito da una miscela circa 6:4 dèi due isomeri Va e Via.
Il prodotto ha le seguenti caratteristiche analitiche: <1>H NMR (CDC13) δ 0.7-0,8 (2 t sovrapposti di Va e Vb, 3H, CH3), 0,9-2,5 (m, 22H), 3.9-4,0 (m,.4H, CH2 chetale ciclico), 5.45 (m, 0,6H,|H-6 di Va); Massa picchi m/z 330 (molecolare), 301 (-CH2CH3); Massa (FAB) M+l 33Γ; punto di fusione 115 - 120°C; Spettro IR C=0 1730 cm-1.
Trattandosi di una miscela il potere rotatorio non è stato determinato in quanto poco significativo.
Esempio 6
SINTESI INTERMEDIO VI
3,3-etilendiossi-Estra-5.15-dien-17-one-18-metil. 3.3-etilendiossi-estra-5(10),15-dien-17-one-l8-metil.
In un pallone perfettamente anidro si caricano 11 mi di soluzione 1 M in THF di tetrabutilammoniofluoruro (11 mmoli), si porta quindi a secco applicando un vuoto non inferiore a 0,5 mmHg e riscaldando a 70"C. Si lascia in queste condizioni per 30 minuti, quindi si raffredda a temperatura ambiente e, sotto azoto, si caricano 12 g di intermedio V in forma di miscela dei due isomeri (0,036 moli) sciolti in 150 mi di tetraidrofurano distillato su sodio. Si distillano 30 mi di tetraidrofurano, si riporta a temperatura ambiente e si aggiungono 44 ml di trimetilsililacetato di etile (0,24 moli). Si scalda a 30 - 35°C per 6 ore.
A fine reazione si raffredda a temperatura ambiente e si spegne la reazione in una miscela costituita da 410 mi di sodio bicarbonato al 10% in acqua e 185 ml di esano.
Si estrae con toluene, si separano le fasi, la fase organica viene anidrificata su sodio solfato, filtrata e concentrataI a secco.
Si ottengono 25 g di olio giallo {intermedio V ellenizzato)che vengono immediatamente sciolti in 735 ml di acetonitrile distillato su pentossido di fosforo.
Questa soluzione, caricata in un pallone perfettamente anidro e sotto azoto, viene scaldata a 35 - 40°C ed addizionata di 12,1 -g di palladio acetato (0,054 moli).Si lascia a sè per una notte. A reazione ultimata si aggiunge carbone, si agita per 30 minuti, quindi si filtra, si tratta con tioacetamide per eliminare completamente il Pd e si concentra a secco.
Si ottengono 13.75 g di prodotto VI come olio.
Una parte di questo olio, trattata con metanolo, cristallizza fornendo un solido cristallino costituito da una miscela circa
Trattandosi di una miscela il potere rotatorio non è stato determinato in quanto poco significativo.
Esempio 7
SINTESI INTERMEDIO VII
3,3-etilendiossi-estra-5. 15-dien-18-metil-17a-etinil-17β-idrossi, 3.3-etilendiossi-estra-5(10) ,15-dien-18-metia-17a-etinil-17β-idrossi .
In un pallone si caricano 11 g di intermedio VI (0,0335 moli) e 550 ml di tetraidrofurano distillato su sodio.
Si raffredda a -5“C e, lavorando sotto azoto, si aggiungono 15.4 g di acetiluro di litio complessato con etilendiammina (0,1675 moli) in circa 10 minuti. Si lascia rinvenire a temperatuIra ambiente quindi si scarica in una soluzione costituita da 31 g di cloruro d'ammonio sciolti in 370 mi di acqua a 0°C. Si agita per 30 minuti, quindi si estrae con toluene.
Si separano le fasi; la fase orgànica viene anidrificata su sodio solfato, filtrata,e concentrata a secco.
Si ottengono 11,2 g di intermedio VII.
Un campione di intermedio VII grezzo, cristallizzato da esano,'ha fornito un solido cristallino costituito principalmente dall ' isomero Vllb, con le seguenti caratteristiche analitiche: <1>H
SINTESI GEST0DENE
Estra-4 , 15-dien-3-one-18-metil-17αt-etinil-17β-idrossi
In un pallone si caricano 11 g di intermedio VII sciolto in 500 mi di tetraidrofurano. Sotto azoto si sgocciolano 40 ml di acido cloridrico diluito 1:1. Si scalda quindi a 45_50°C per 2 ore. A reazione completa ai raffredda e si scarica in una miscela di17 g di bicarbonato di sodio sciolti in 370 mi di acqua a 0°C.
Si estrae con toluene e si separano le fasi. La fase organica viene lavata con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio, quindi con acqua fino a pH neutro. Il toluene viene quindi anidrificato su sodio solfato, filtrato e concentrato a secco. Si ottengono circa 8,7 S di solido che vengono cromatografati su 700 g di gel di silice eluendo con esano/acetato d'etile 7:3 Le frazioni contenenti il gestodene sono state riunite, concentrate a secco e cristallizzate da acetato d'etile.
Si ottengono 3.1 S di Gestodene con le seguenti caratteristiche
Claims (4)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per preparare 17a-etinil-17β -idrossi-18-metil-4 ,15 estradien (Gestodene) a partire da {-) estra-l , 3.5 ( 10) ,8-tetraen-3-metossi-l8-metil-17β-idrossi, comprendente le seguenti fasi operative: a) il composto di partenza viene fatto reagire con Li metallico sciolto in NH3 liquido, a temperatura non superióre a -55°C, in un solvente aprotico polare ed in presenza di anilina, ottenendo, a seguito di idrogenazione del doppio legame in 8, l ' intermedio; b) l' intermedio (IIa) viene fatto reagire con Li sciolto" in NH3 liquido in presenza di un alcanolo . in un solvente aprotico polare, a temperatura tra -55° e -60° C, ottenendo, a seguito di idrogenazione di doppio legame nell ' anello aromatico . 1 ' intermedio : c) l' intermedio (IIb) viene trattato con HC1 acquoso in solvente di reazione costituito da THF o altro solvente adatto ottenendosi così, a seguito di idrolisi del gruppo CH30- conseguente conversione dell'enolo nella forma chetonica e spontanea trasposizione del doppio legame da 5-10 a 4-5, l'intermedio: d) il gruppo chetonico in posizione 3 dell'intermedio (III) viene convertito in gruppo etilenacetale (o altro gruppo acetalico) mediante reazione con glicole catalizzata con acido P. toluensòlfonico e disidratazione azeotropica in toluene;, ottenendosi a seguito della concomitante trasposizione del doppiò legame in 4-5 nella posizione 5-6 o 5-10, una miscela di due isomeri: e) si converte l'ossidrile in posizione 17 dell'intermedio IV (miscela degli isomeri a e b) in gruppo chetonico mediantè reazione con un chetone in presenza di alcolato di Al in un solvente di reazione (toluene), ottenendosi una miscela dei due isomeri: f) sulla miscela degli isomeri ottenuta nella fase precedente si procede alla silanizzazione dell'ossidrile in posizione 17. derivante da enolizzazione del gruppo chetonico, mediante trimetilsililacetato d’etile con tetrabutilammonio fluoruro quale catalizzatore, seguita da ossidazione con Pd(II) acetato ie conseguente formazione di doppio legame in 15-16, ottenendosi una miscela dei due isomeri: g) sulla miscela di isomeri VIa VIb si effettua la etinilazione in posizione 17 mediante reazione con acetiluro di Li complessato con etilendiammina in tetraidrofurano, a temperatura ambiente o inferiore fino a -5°C, ottenendosi cosi una miscela dei due isomero. : h) la miscela degli isomeri Vlla Vllb sottoposta a idrolisi con HC1 acquoso in tetraidrofurano a 45°+ 50°C, a seguito del ripristino del gruppo chetonico in posizione 3 e della trasposizione del doppio legame della posizione 5-6 o 5-10 nella posizione 4-5. si converte nel composto Gestodene.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che nella fase oprativa a) si impiega un solvente di reazione scelto tra: THF, dietiletere, diossano, etilenglicoledimetiletere.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che nella fase operativa b) si usa un alcanolo scelto tra': THF, diossano, dietiletere, etilenglicole dimetiletere.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato fatto che nella fase operativa e) si impiega quale chetone il metiletilchetoné e quale alcolato di Al 1'isopropilato. (PAS/lm/ub)
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