JP2003505393A - アンドロスト−９（１１）−エン系の新規なｃ−１９ハロゲン置換ステロイド、その製法方法およびその使用方法 - Google Patents
アンドロスト−９（１１）−エン系の新規なｃ−１９ハロゲン置換ステロイド、その製法方法およびその使用方法Info
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、アンドロスト−９（１１）−エン系列の新しいＣ−１９ハロゲン置換ステロイド、すなわち一般式（Ｉ）の１７β−ヒドロキシ−１９−ハロゲン−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンとその製法に関するものである。更に、式（Ｉ）の新しい放射性ハロゲン標識化合物を放射性薬品として使用することも、本発明の対象である。また、式（Ｉ）の非標識化合物を、一般式（ＩＩ）の新しい生物学的効果のある５β−置換アンドロスタ−９（１１）−エンおよび式（ＩＩＩ）の新しい６β，１９−シクロアンドロスタジエンを製造する原料製品として使用すること、ならびにその製法と使用法も、本発明の対象である。
Description
【０００１】
本発明は、アンドロスト−９（１１）−エン系列の新しいＣ−１９ハロゲン置
換ステロイド、すなわち一般式Ｉの１７β−ヒドロキシ−１９−ハロゲン−アン
ドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンとその製法に関するものである。
更に、同式の新しい放射性ハロゲン標識化合物を放射性薬品として使用すること
も、本発明の対象である。特に望ましくは、この化合物は前立腺の診断に使用で
きる。 その上、本発明は、式Ｉの非標識化合物を、一般式ＩＩの新しい生物学的効果
のある５β−置換アンドロスタ−９（１１）−エンおよび式ＩＩＩの新しい６β
，１９−シクロアンドロスタ−４，９（１１）−ジエンを製造する原料製品とし
て使用すること、ならびにその製法と使用法に関するものである。
換ステロイド、すなわち一般式Ｉの１７β−ヒドロキシ−１９−ハロゲン−アン
ドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンとその製法に関するものである。
更に、同式の新しい放射性ハロゲン標識化合物を放射性薬品として使用すること
も、本発明の対象である。特に望ましくは、この化合物は前立腺の診断に使用で
きる。 その上、本発明は、式Ｉの非標識化合物を、一般式ＩＩの新しい生物学的効果
のある５β−置換アンドロスタ−９（１１）−エンおよび式ＩＩＩの新しい６β
，１９−シクロアンドロスタ−４，９（１１）−ジエンを製造する原料製品とし
て使用すること、ならびにその製法と使用法に関するものである。
【０００２】
テストステロン（１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン）の
放射能標識によって診断上および治療上有用な薬剤を開発する基本的アプローチ
は、文献で知られている（S.J.BrandesおよびJ.E.Katzenellenbogen、Nucl.Med.
Biol. 15、53-67、1988）。しかしながら、これまで使用されてきたテストステ
ロン誘導体は、主に組織選択性が不充分である上、代謝が不安定であるために、
臨床現場に受け入れられなかった。 よって、本発明の課題は、放射性診断法により適した新しい化合物を見出すこ
とであった。
放射能標識によって診断上および治療上有用な薬剤を開発する基本的アプローチ
は、文献で知られている（S.J.BrandesおよびJ.E.Katzenellenbogen、Nucl.Med.
Biol. 15、53-67、1988）。しかしながら、これまで使用されてきたテストステ
ロン誘導体は、主に組織選択性が不充分である上、代謝が不安定であるために、
臨床現場に受け入れられなかった。 よって、本発明の課題は、放射性診断法により適した新しい化合物を見出すこ
とであった。
【０００３】
そこで、アンドロゲン受容体に対する圧倒的に高い親和力を特長とする一般式
Ｉの新しい１７β−ヒドロキシ−１９−ハロゲン−アンドロスタ−４，９（１１
）−ジエン−３−オンが見出された。
Ｉの新しい１７β−ヒドロキシ−１９−ハロゲン−アンドロスタ−４，９（１１
）−ジエン−３−オンが見出された。
【０００４】
【化７】
ここで、
Ｘ＝ハロゲン残余または放射性ハロゲン残余で、望ましくはＢｒ、Ｉ、125Ｉ、1 31
Ｉ、82Ｂｒ、または77Ｂｒである。
【０００５】
望ましいとされる薬剤は、化合物１７β−ヒドロキシ−１９−125ヨウ素−ア
ンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンである。また、化合物１７β−
ヒドロキシ−１９−ヨウ素−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン
および１９−臭素−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエ
ン−３−オンも、アンドロゲン受容体に対する高い親和力を示す。
ンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンである。また、化合物１７β−
ヒドロキシ−１９−ヨウ素−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン
および１９−臭素−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエ
ン−３−オンも、アンドロゲン受容体に対する高い親和力を示す。
【０００６】
一般式Ｉの新しい化合物は、特に放射性ハロゲン標識誘導体の形で診断に使用
するのに適しており、すぐれて、前立腺の画像描写およびその病態生理学的変化
の早期発見に使用するのに適している。 本発明による化合物は、従来公知のテストステロンの誘導体（J.N.Wright他、
J.Chem.Soc. Perkin I 1989、1647-1655）から９（１１）二重結合によって区別
される。この構造要素は、Ｃ−１９−メチル基を官能化する標準的方法（J.Kalv
oda他、Helv.Chim.Acta 46、1361、1963、およびM.AkhtarおよびD.H.R.Barton、
J.Chem.Soc. 88、1528、1964）から有利に区別される方法によってＣ−１９にお
いて官能基を導入する可能性を開拓する。
するのに適しており、すぐれて、前立腺の画像描写およびその病態生理学的変化
の早期発見に使用するのに適している。 本発明による化合物は、従来公知のテストステロンの誘導体（J.N.Wright他、
J.Chem.Soc. Perkin I 1989、1647-1655）から９（１１）二重結合によって区別
される。この構造要素は、Ｃ−１９−メチル基を官能化する標準的方法（J.Kalv
oda他、Helv.Chim.Acta 46、1361、1963、およびM.AkhtarおよびD.H.R.Barton、
J.Chem.Soc. 88、1528、1964）から有利に区別される方法によってＣ−１９にお
いて官能基を導入する可能性を開拓する。
【０００７】
本発明による一般式Ｉの化合物１７β−ヒドロキシ−１９−ハロゲン−アンド
ロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンの製造は、請求項４に従って行われ
、従属請求項５〜８は優先バリエーションである。 下の概略図１は、１７β−ヒドロキシ−１９−ヨウ素−アンドロスタ−４，９
（１１）−ジエン−３−オンの例に則した発明通りの合成過程を示す。
ロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンの製造は、請求項４に従って行われ
、従属請求項５〜８は優先バリエーションである。 下の概略図１は、１７β−ヒドロキシ−１９−ヨウ素−アンドロスタ−４，９
（１１）−ジエン−３−オンの例に則した発明通りの合成過程を示す。
【０００８】
【化８】
【０００９】
原材料は、Ｃ−１９−ヨウ化物７の製造に使用された、文献で知られているア
ルデヒド１（３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−１０β−
ホルミル−アンドロスト−９（１１）−エン−５α、１７β−ジオールである（
G.Neef他、Tetrahedron 49、833-840、1993）。
ルデヒド１（３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−１０β−
ホルミル−アンドロスト−９（１１）−エン−５α、１７β−ジオールである（
G.Neef他、Tetrahedron 49、833-840、1993）。
【００１０】
【化９】
【００１１】
しかし、意外なことに、従来公知の化合物７は、式Ｉの発明通りの最終製品の
製造に適していない。通常の脱ケタル／脱水と引き続いてのＣ−１７エステル鹸
化の条件のもとで、Ｃ−１９ヨウ素置換は得られないままである。 概略図１に描かれた方法だけが、最終製品を高い収率、高い純度で製造するこ
とを保証し、一般式Ｉの目標化合物の合成を可能にする。
製造に適していない。通常の脱ケタル／脱水と引き続いてのＣ−１７エステル鹸
化の条件のもとで、Ｃ−１９ヨウ素置換は得られないままである。 概略図１に描かれた方法だけが、最終製品を高い収率、高い純度で製造するこ
とを保証し、一般式Ｉの目標化合物の合成を可能にする。
【００１２】
発明通りの方法の第１ステップにおいて、先ず、中間物２を生成した上でシリ
ル化によってＣ−１７βヒドロキシ基を保護する。水素化物転移試薬、例えば水
素化ホウ素ナトリウムや水素化アルミニウムリチウムを使って、化合物２を通常
の仕方でアルコール３に還元する。次に、Ｎｅｅｆ他（Tetrahedron 49、833、1
993）の述べた条件のもとで、アルコール３を更にヨウ化物４に置換する。ここ
で、僅かに過剰の量の元素ヨウ素だけを反応に使用しなければならない。特に反
応シーケンスを最終の放射性標識化合物に転移させる方法を実施する際、これは
特に有利であるとみなすことができる。
ル化によってＣ−１７βヒドロキシ基を保護する。水素化物転移試薬、例えば水
素化ホウ素ナトリウムや水素化アルミニウムリチウムを使って、化合物２を通常
の仕方でアルコール３に還元する。次に、Ｎｅｅｆ他（Tetrahedron 49、833、1
993）の述べた条件のもとで、アルコール３を更にヨウ化物４に置換する。ここ
で、僅かに過剰の量の元素ヨウ素だけを反応に使用しなければならない。特に反
応シーケンスを最終の放射性標識化合物に転移させる方法を実施する際、これは
特に有利であるとみなすことができる。
【００１３】
原理的には想像できることであるが、単段プロセスにおいて酸での処理によっ
てヨウ化物４を式Ｉの最終製品６に直接転換することはできない。これを成功さ
せるためには、本発明による方法を段階的に進めることが重要である。 そこで先ず、標準条件（例えば塩化チオニル／ピリジンを使用）のもとで、二
重結合異性体５ａと５ｂの混合物の生成につながる水解を行う。続く別個のステ
ップにおいて、混合物５ａ、ｂを分離することなくきれいに目標化合物６（式Ｉ
、Ｘ＝１）に移行させる。この最終的な合成ステップは、３ケタル基の分解とＣ
−１７βのシリルエーテル分解を包含し、望ましくは、トリフルオロ酢酸や硫酸
などの強プロトン酸を使って行う。
てヨウ化物４を式Ｉの最終製品６に直接転換することはできない。これを成功さ
せるためには、本発明による方法を段階的に進めることが重要である。 そこで先ず、標準条件（例えば塩化チオニル／ピリジンを使用）のもとで、二
重結合異性体５ａと５ｂの混合物の生成につながる水解を行う。続く別個のステ
ップにおいて、混合物５ａ、ｂを分離することなくきれいに目標化合物６（式Ｉ
、Ｘ＝１）に移行させる。この最終的な合成ステップは、３ケタル基の分解とＣ
−１７βのシリルエーテル分解を包含し、望ましくは、トリフルオロ酢酸や硫酸
などの強プロトン酸を使って行う。
【００１４】
一般式Ｉの残余Ｘについてヨウ素を例に挙げて示した合成は、臭素化物および
放射性標識ハロゲン化物の製造のためにも同様の仕方で行われる。 ハロゲン、特に放射性ハロゲンをほぼ化学量論的な量で使用することにより、
本発明による方法は、コスト的に好ましく、環境を損なわないだけでなく、比活
性度の高い最終化合物の製造も可能にする。 一般式Ｉの物質は、Ｃ−１９位置のハロゲン置換基が嵩張るにも拘わらず、高
い親和力をもってアンドロゲン受容体に結合する。
放射性標識ハロゲン化物の製造のためにも同様の仕方で行われる。 ハロゲン、特に放射性ハロゲンをほぼ化学量論的な量で使用することにより、
本発明による方法は、コスト的に好ましく、環境を損なわないだけでなく、比活
性度の高い最終化合物の製造も可能にする。 一般式Ｉの物質は、Ｃ−１９位置のハロゲン置換基が嵩張るにも拘わらず、高
い親和力をもってアンドロゲン受容体に結合する。
【００１５】
その生化学的性質と薬物動態学的性質により、発明通りの化合物は、診断的方
法での使用に抜群に適している。 例えば、ＩＣ50値が５７ｎｍｏｌ／ｌのヨウ化物６（式Ｉ、Ｘ＝１）は、確か
に対照標準（3Ｈ−メチルトリエノロンＲ１８８１）と比べて結合親和力が多少
弱いが、人間の前立腺組織に対して高い比結合度を示すレベルに留まっている。
法での使用に抜群に適している。 例えば、ＩＣ50値が５７ｎｍｏｌ／ｌのヨウ化物６（式Ｉ、Ｘ＝１）は、確か
に対照標準（3Ｈ−メチルトリエノロンＲ１８８１）と比べて結合親和力が多少
弱いが、人間の前立腺組織に対して高い比結合度を示すレベルに留まっている。
【００１６】
それでも、前立腺の画像描写には、高い比結合度が要求されるだけでなく、血
清中の輸送蛋白との結合が欠けている、または明らかに低減していることも必要
とされる（S.J.BrandesおよびJ.E.Katzenellenbogen、Nucl.Med.Biol. 15、53-6
7、1988）。アンドロゲンの輸送にとって決定的な意味を持つ血清蛋白は、ＳＨ
ＢＧ（ステロイド・ホルモン結合グロブリン）である。ヨウ化物６のＳＨＢＧ親
和力は、標準ＤＨＴ（５α−ジヒドロテストステロン）と比べて１９７分の１ほ
どの低さである。これで、アンドロゲン受容体含有組織をコントラスト豊かに写
像するための更なる前提が満たされたことになる。
清中の輸送蛋白との結合が欠けている、または明らかに低減していることも必要
とされる（S.J.BrandesおよびJ.E.Katzenellenbogen、Nucl.Med.Biol. 15、53-6
7、1988）。アンドロゲンの輸送にとって決定的な意味を持つ血清蛋白は、ＳＨ
ＢＧ（ステロイド・ホルモン結合グロブリン）である。ヨウ化物６のＳＨＢＧ親
和力は、標準ＤＨＴ（５α−ジヒドロテストステロン）と比べて１９７分の１ほ
どの低さである。これで、アンドロゲン受容体含有組織をコントラスト豊かに写
像するための更なる前提が満たされたことになる。
【００１７】
よって、本発明の対象は、一般式Ｉの化合物を請求項９〜１０に記載の診断薬
として使用することでもある。その望ましい用途は、前立腺の画像描写およびそ
の病態生理学的変化の早期発見である。 診断目的に使用されるほか、発明通りの式Ｉの非標識化合物は、請求項１１に
記載の新しい特異な置換ステロイドを製造する有用な原材料としても使用される
。 そこで、発明通りのアンドロスト−９（１１）−エン系列のＣ−１９ハロゲン
置換ステロイドの１７β−ヒドロキシ基をシリル化すると、一般式Ｉａ
として使用することでもある。その望ましい用途は、前立腺の画像描写およびそ
の病態生理学的変化の早期発見である。 診断目的に使用されるほか、発明通りの式Ｉの非標識化合物は、請求項１１に
記載の新しい特異な置換ステロイドを製造する有用な原材料としても使用される
。 そこで、発明通りのアンドロスト−９（１１）−エン系列のＣ−１９ハロゲン
置換ステロイドの１７β−ヒドロキシ基をシリル化すると、一般式Ｉａ
【００１８】
【化１０】
【００１９】
の１７β−シリルエーテルが生成されることになる。ここで、Ｘ＝ハロゲン（Ｂ
ｒから選び出された）を意味し、いわゆるタンデムプロセスにおいて更に一般式
ＩＩの新しい化合物に合成する上で重要な中間物である。その上、式Ｉａの中間
物は、一般式ＩＩＩの新しい６β，１９−シクロアンドロスタ−４，９（１１）
−ジエンの製造に使用される。
ｒから選び出された）を意味し、いわゆるタンデムプロセスにおいて更に一般式
ＩＩの新しい化合物に合成する上で重要な中間物である。その上、式Ｉａの中間
物は、一般式ＩＩＩの新しい６β，１９−シクロアンドロスタ−４，９（１１）
−ジエンの製造に使用される。
【００２０】
そうすると、１７β−（第三ブチルトリメチルシリルオキシ）−１９−ヨウ素
−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン８の例で示す通り、チア橋
かけ結合誘導体９の生成に適した塩基の介在下でメルカプト酢酸メチルエステル
との置換が進行する。原材料は、他の非標識１７β−シリル化Ｃ−１９―ハロゲ
ン誘導体であってもよい。
−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン８の例で示す通り、チア橋
かけ結合誘導体９の生成に適した塩基の介在下でメルカプト酢酸メチルエステル
との置換が進行する。原材料は、他の非標識１７β−シリル化Ｃ−１９―ハロゲ
ン誘導体であってもよい。
【００２１】
【化１１】
【００２２】
このようにして、Ｃ−１９の官能基は、第三位置Ｃ−５とのＣ−Ｃ結合を達成
するために活用される。周知の通り、官能基をステロイド基質の第三位置に立体
選択的に導入するのは、一般的解決が当てはまらないプレパラトリ・ケミストリ
の問題である。つまり、５β−メチル基の導入は、確かにテストステロンを金属
有機試薬で置換することによって知られているが（例えば、C.Petrier他、Tetra
hedron Left. 25、3463、1984）、より高位のアルキル置換基または官能置換ア
ルキル基の導入には適していない。
するために活用される。周知の通り、官能基をステロイド基質の第三位置に立体
選択的に導入するのは、一般的解決が当てはまらないプレパラトリ・ケミストリ
の問題である。つまり、５β−メチル基の導入は、確かにテストステロンを金属
有機試薬で置換することによって知られているが（例えば、C.Petrier他、Tetra
hedron Left. 25、3463、1984）、より高位のアルキル置換基または官能置換ア
ルキル基の導入には適していない。
【００２３】
チア橋かけ結合誘導体９は、そこで一般式ＩＩの化合物に置換される。
【化１２】
【００２４】
ここで、残余Ｒは、
Ｒ＝−(ＣＨ2)n−ＣＨ2−Ｒ1、−(ＣＨ2)n−ＣＨ2−ＯＲ1、−(ＣＨ2)n−ＣＨ2
−ＯＣＯＲ1、−(ＣＨ2)n−ＣＨ2−ＳＲ1、−(ＣＨ2)n−ＣＨ2−ＮＲ1Ｒ2、−(
ＣＨ2)n−ＣＨＯ、−(ＣＨ2)n−ＣＮであり、ここで、ｎは０〜５の値を取るこ
とができ、残余Ｒ1とＲ2は、水素またはＣ原子１８個以下の直鎖型または分枝型
、飽和型または不飽和型の炭化水素残余に関して互いに独立しており、この残余
は、場合によっては追加の官能基および炭素環式または複素環式の環状要素を含
有してよい。
−ＯＣＯＲ1、−(ＣＨ2)n−ＣＨ2−ＳＲ1、−(ＣＨ2)n−ＣＨ2−ＮＲ1Ｒ2、−(
ＣＨ2)n−ＣＨＯ、−(ＣＨ2)n−ＣＮであり、ここで、ｎは０〜５の値を取るこ
とができ、残余Ｒ1とＲ2は、水素またはＣ原子１８個以下の直鎖型または分枝型
、飽和型または不飽和型の炭化水素残余に関して互いに独立しており、この残余
は、場合によっては追加の官能基および炭素環式または複素環式の環状要素を含
有してよい。
【００２５】
文献に記載の標準系列（９（１１）−飽和型）からの経験によれば、シリル化
されたハロゲン化物、例えばヨウ化物８をメルカプト酢酸メチルエステルで置換
した結果は予見できなかった。Halpern他（Steroids 4、1-30、1964）、Santani
elloおよびCapsi（J.Steroid Biochem. 7、223-227、1976）およびWright他（J.
Chem.Soc. Perkin Trans.I、1989、1647-1655）が述べた通り、３−オキソ−４
−エン−構造要素の介在下でＣ−１９の求核置換を行うことはきわめて困難であ
り、圧倒的に基質の転位につながる。
されたハロゲン化物、例えばヨウ化物８をメルカプト酢酸メチルエステルで置換
した結果は予見できなかった。Halpern他（Steroids 4、1-30、1964）、Santani
elloおよびCapsi（J.Steroid Biochem. 7、223-227、1976）およびWright他（J.
Chem.Soc. Perkin Trans.I、1989、1647-1655）が述べた通り、３−オキソ−４
−エン−構造要素の介在下でＣ−１９の求核置換を行うことはきわめて困難であ
り、圧倒的に基質の転位につながる。
【００２６】
ますます意外であるのは、式Ｉａの化合物→チア橋かけ結合誘導体９の反応の
円滑な推移で、これは、力学的には、後にミヒャエル添加が続く求核ハロゲン−
イオウ交換と解することができる（タンデムプロセス）。 概略図２は、合成過程の一例を示す。
円滑な推移で、これは、力学的には、後にミヒャエル添加が続く求核ハロゲン−
イオウ交換と解することができる（タンデムプロセス）。 概略図２は、合成過程の一例を示す。
【００２７】
【化１３】
【００２８】
概略図２で図解された方法は、一般式ＩＩの誘導体を製造する一連の可能性を
提供する。例えば１３および１４がこのような新しいステロイドを製造するたく
さんの化合物をもたらすことは、明白である。 一般式ＩＩの化合物は、抗男性ホルモン効果のある新しい等級のステロイドで
、従って、アンドロゲン依存疾病（前立腺ガン、前立腺肥大症）の治療に好適で
ある。 よって、本発明の対象は、請求項１２に記載の一般式ＩＩの化合物、請求項１
３に記載のその製法、および請求項１４に記載のその使用法でもある。
提供する。例えば１３および１４がこのような新しいステロイドを製造するたく
さんの化合物をもたらすことは、明白である。 一般式ＩＩの化合物は、抗男性ホルモン効果のある新しい等級のステロイドで
、従って、アンドロゲン依存疾病（前立腺ガン、前立腺肥大症）の治療に好適で
ある。 よって、本発明の対象は、請求項１２に記載の一般式ＩＩの化合物、請求項１
３に記載のその製法、および請求項１４に記載のその使用法でもある。
【００２９】
一般式ＩＩＩの新しい化合物は、請求項１７に従い、一般式Ｉａの１７βシリ
ルエーテルから製造される。 そこで、一般式Ｉａのシリル化されたヨウ化物８を非プロトン性溶媒（例えば
ＴＨＦ、ＤＭＦ）中の非求核塩基（例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミン
、フッ化物）で処理すると、シクロステロイド１８のが生成されることになる。
ルエーテルから製造される。 そこで、一般式Ｉａのシリル化されたヨウ化物８を非プロトン性溶媒（例えば
ＴＨＦ、ＤＭＦ）中の非求核塩基（例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミン
、フッ化物）で処理すると、シクロステロイド１８のが生成されることになる。
【００３０】
【化１４】
【００３１】
従来通りのシリルエーテル分解（フッ化テトラブチルアンモニウム）の後に生
じるのが新しいテストステロン誘導体１９、すなわち１７β−ヒドロキシ―６β
，１９−シクロアンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンである。標準
方法（エステル化、エーテル化、酸化）により、１９は、単純な仕方で一般式Ｉ
ＩＩの別の化合物、すなわち、芳香族酵素や５α還元酵素を抑制する効果の大き
いことを特徴とする化合物に置換される。
じるのが新しいテストステロン誘導体１９、すなわち１７β−ヒドロキシ―６β
，１９−シクロアンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンである。標準
方法（エステル化、エーテル化、酸化）により、１９は、単純な仕方で一般式Ｉ
ＩＩの別の化合物、すなわち、芳香族酵素や５α還元酵素を抑制する効果の大き
いことを特徴とする化合物に置換される。
【００３２】
従って、本発明の対象は、請求項１６に記載の式ＩＩＩの新しい６β，１９−
シクロアンドロスタジエン、ならびに、請求項２１に記載のその製法およびその
使用法でもある。
シクロアンドロスタジエン、ならびに、請求項２１に記載のその製法およびその
使用法でもある。
【化１５】
【００３３】
ここで、
Ｘ＝０または基１７β−ＯＲ、１７α−Ｈで、ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル
、Ｃ１〜Ｃ１０−アキルを意味し、そこで、アキル残余は、脂肪族または芳香族
のカルボン酸から誘導される。 また、本発明の対象は、一般式Ｉの発明通りの化合物からの中間物として生じ
、一般式ＩＩの新しい５β置換ステロイドと式ＩＩＩの６β，１９−シクロアン
ドロスタジエンにとって強雨通の原材料である一般式Ｉａの１７β−シリルエー
テルである。 本発明はまた、活性成分として一般式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物
を少なくとも１つ含有する請求項２４に記載の薬剤の包含する。
、Ｃ１〜Ｃ１０−アキルを意味し、そこで、アキル残余は、脂肪族または芳香族
のカルボン酸から誘導される。 また、本発明の対象は、一般式Ｉの発明通りの化合物からの中間物として生じ
、一般式ＩＩの新しい５β置換ステロイドと式ＩＩＩの６β，１９−シクロアン
ドロスタジエンにとって強雨通の原材料である一般式Ｉａの１７β−シリルエー
テルである。 本発明はまた、活性成分として一般式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物
を少なくとも１つ含有する請求項２４に記載の薬剤の包含する。
【００３４】
以下、本発明を例に則して詳細に説明するが、これだけに限るものではない。例1
:17β-ヒドロキシ-19-イオド-アンドロスタ-4.9(11)-ジエン-3-オン
a.17β-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3.3-(2.2-ジメチル-トリメチレ
ンジオキシ)-10β-ホルミル-アンドロスト-9(11)-エン-5α-オール(2)
ンジオキシ)-10β-ホルミル-アンドロスト-9(11)-エン-5α-オール(2)
【００３５】
3.3-(2.2-ジメチル-トリメチレンジオキシ)-10β-ホルミル-アンドロスト-9(1
1)-エン-5α,17β-ジオールの溶液5.0g(12.4mmol)に、イミダゾール3.43g(50.4m
mol)と第3ブチルジメチルクロロシランの3.3M溶液4.46ml(14.7mmol)を添加後、
ヘキサンに溶かし室温下で16時間撹拌する。精製するために水で希釈し、エチル
酢酸で抽出する。シリカゲルとヘキサン/エチル酢酸1:9の混液を用いたクロマト
グラフィにより、融点168-170°C(ヘキサン)、[α]D-179.3°(CHCl3,c=0.5)のシ
リルエーテル5.60g(理論値の87.0%)を得る。1H-NMR(CDCl3,300MHz);δ=0.61ppm(
s,3H,H-18);0.87(s,9H,Si-tBu);0.93および0.94(2s,各々3H,ケタール-Me);3.63(
t,J=8Hz,1H,H-17);4.45(s,1H,OH);5.62(m,1H,H-11);9.07(s,1H,CHO)。
1)-エン-5α,17β-ジオールの溶液5.0g(12.4mmol)に、イミダゾール3.43g(50.4m
mol)と第3ブチルジメチルクロロシランの3.3M溶液4.46ml(14.7mmol)を添加後、
ヘキサンに溶かし室温下で16時間撹拌する。精製するために水で希釈し、エチル
酢酸で抽出する。シリカゲルとヘキサン/エチル酢酸1:9の混液を用いたクロマト
グラフィにより、融点168-170°C(ヘキサン)、[α]D-179.3°(CHCl3,c=0.5)のシ
リルエーテル5.60g(理論値の87.0%)を得る。1H-NMR(CDCl3,300MHz);δ=0.61ppm(
s,3H,H-18);0.87(s,9H,Si-tBu);0.93および0.94(2s,各々3H,ケタール-Me);3.63(
t,J=8Hz,1H,H-17);4.45(s,1H,OH);5.62(m,1H,H-11);9.07(s,1H,CHO)。
【００３６】
b.17β-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3.3-(2.2-ジメチル-トリメチレ
ンジオキシ)-アンドロスト-9(11)-エン-5α,19-ジオール(3) 例1aで得た生成物2.58g(4.97mmol)を26mlTHFと26mlメタノールに溶かした溶液
を、0°C下で水素化ホウ素ナトリウム211mg(5.57mmol)と混ぜ、0°Cで1.5時間撹
拌する。NaBH4105mg(2.78mmol)を再度添加後、さらに0°Cで75分間撹拌し、次い
で反応混合物を撹拌しながら氷水に入れ、エチル酢酸で抽出する。結晶化した粗
生成物(2.46g、理論値の95%)をそれ以上精製せずに、後続の段階で使用する。1H
-NMR(CDCl3,300MHz);δ=0.67ppm(s,3H,H-18);0.87(s,9H,Si-tBu);0.93および0.9
9(2s,各々3H,ケタール-Me);3.41-3.73(m,7H,CH2OH,CH2O,H-17);4.51(s,1H,5α-O
H);5.45(d,J=7.5Hz,1H,H-11)。
ンジオキシ)-アンドロスト-9(11)-エン-5α,19-ジオール(3) 例1aで得た生成物2.58g(4.97mmol)を26mlTHFと26mlメタノールに溶かした溶液
を、0°C下で水素化ホウ素ナトリウム211mg(5.57mmol)と混ぜ、0°Cで1.5時間撹
拌する。NaBH4105mg(2.78mmol)を再度添加後、さらに0°Cで75分間撹拌し、次い
で反応混合物を撹拌しながら氷水に入れ、エチル酢酸で抽出する。結晶化した粗
生成物(2.46g、理論値の95%)をそれ以上精製せずに、後続の段階で使用する。1H
-NMR(CDCl3,300MHz);δ=0.67ppm(s,3H,H-18);0.87(s,9H,Si-tBu);0.93および0.9
9(2s,各々3H,ケタール-Me);3.41-3.73(m,7H,CH2OH,CH2O,H-17);4.51(s,1H,5α-O
H);5.45(d,J=7.5Hz,1H,H-11)。
【００３７】
c.17β-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3.3-(2.2-ジメチル-トリメチレ
ンジオキシ)-19-イオド-アンドロスト-9(11)-エン-5α-オール(4) 例1bに従って作製したアルコールの溶液16.07g(30.9mmol)に、室温下でトリフ
ェニルホスフィン20.72g(79.0mmol)とイミダゾール5.38g(79.0mmol)を添加する
。次いで氷冷しながら、ヨウ素10.03g(39.5mmol)を約5分間少しずつ加えた後、
周囲温度(23°C)下で1.5時間撹拌する。
ンジオキシ)-19-イオド-アンドロスト-9(11)-エン-5α-オール(4) 例1bに従って作製したアルコールの溶液16.07g(30.9mmol)に、室温下でトリフ
ェニルホスフィン20.72g(79.0mmol)とイミダゾール5.38g(79.0mmol)を添加する
。次いで氷冷しながら、ヨウ素10.03g(39.5mmol)を約5分間少しずつ加えた後、
周囲温度(23°C)下で1.5時間撹拌する。
【００３８】
精製するためにこの反応溶液を＋5°Cに冷やした5%チオ硫酸ナトリウム水溶液
約2リットルに注ぎ、エチル酢酸で抽出する。粗生成物をシリカゲルとヘキサン/
エチル酢酸9:1の混液を用いたクロマトグラフィにかけ、ヨウ化物17.0g(理論値
の87.2%)を無色油として生成する。1H-NMR(CDCl3,300MHz);δ=0.80ppm(s,3H,H-1
8);0.88(s,9H,Si-tBu);0.92および2.00(2s,各々3H,ケタール-Me);3.41-3.74(m,7
H,CH2l,CH2O,H-17);4.50(s,1H,5α-OH);5.30(d,J=7.5Hz,1H,H-11)。
約2リットルに注ぎ、エチル酢酸で抽出する。粗生成物をシリカゲルとヘキサン/
エチル酢酸9:1の混液を用いたクロマトグラフィにかけ、ヨウ化物17.0g(理論値
の87.2%)を無色油として生成する。1H-NMR(CDCl3,300MHz);δ=0.80ppm(s,3H,H-1
8);0.88(s,9H,Si-tBu);0.92および2.00(2s,各々3H,ケタール-Me);3.41-3.74(m,7
H,CH2l,CH2O,H-17);4.50(s,1H,5α-OH);5.30(d,J=7.5Hz,1H,H-11)。
【００３９】
d.17β-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3.3-(2.2-ジメチル-トリメチレ
ンジオキシ)-19-イオド-アンドロスタ-5.9(11)-ジエン-(5a)および17β-(tert-
ブチルジメチルシリルオキシ)-3.3-(2.2-ジメチル-トリメチレンジオキシ)-19-
ヨウ素-アンドロスタ-4.9(11)-ジエン-(5b) 例1cで得た生成物(16.95g、26.9mmol)をピリジン85mlに溶かす。氷冷しながら
塩化チオニル3.91ml(53.8mmol)を約15分間滴下し、氷冷しながら45分間撹拌する
。発生した黄色の懸濁液を飽和食塩溶液(500ml)と飽和NaHCO3溶液の混合物約1リ
ットルに撹拌しながら入れて、エチル酢酸で抽出する。EE抽出物をNa2SO4で乾燥
させて濃縮後に得られた生成物を数回トルオールに取ってピリジン残渣を除き、
真空中で濃縮する。これにより異性脱水生成物の粗混合物14.85gが得られ、これ
をそれ以上精製せずに後続段階で使用する。
ンジオキシ)-19-イオド-アンドロスタ-5.9(11)-ジエン-(5a)および17β-(tert-
ブチルジメチルシリルオキシ)-3.3-(2.2-ジメチル-トリメチレンジオキシ)-19-
ヨウ素-アンドロスタ-4.9(11)-ジエン-(5b) 例1cで得た生成物(16.95g、26.9mmol)をピリジン85mlに溶かす。氷冷しながら
塩化チオニル3.91ml(53.8mmol)を約15分間滴下し、氷冷しながら45分間撹拌する
。発生した黄色の懸濁液を飽和食塩溶液(500ml)と飽和NaHCO3溶液の混合物約1リ
ットルに撹拌しながら入れて、エチル酢酸で抽出する。EE抽出物をNa2SO4で乾燥
させて濃縮後に得られた生成物を数回トルオールに取ってピリジン残渣を除き、
真空中で濃縮する。これにより異性脱水生成物の粗混合物14.85gが得られ、これ
をそれ以上精製せずに後続段階で使用する。
【００４０】
e.17β-ヒドロキシ-19-イオド-アンドロスタ-4.9(11)-ジエン-3-オン(6)
例1dで得た異性体混合物14.85g(24.3mmol)を325mlのジクロメタンおよび32ml
の水に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸64.6ml(870mmol)を添加し、室温下で4
時間撹拌する。次いでジクロメタン200mlで希釈し、飽和食塩溶液とNaHCO3溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。粗生成物をシリカゲルとヘキ
サン/エチル酢酸1:1の混液を用いたクロマトグラフィにかけ、主生成物をジイソ
プロピルエーテル/エチル酢酸から再結晶させると融点146°C(分解)、[α]D-2.0
°(CHCl3,c=0.510)の表題化合物6.62g(理論値の66.1%)が得られる。1H-NMR(CDCl
3,300MHz);δ=0.87ppm(s,3H,H-18);3.56(AB-q,J=12および4Hz,2H,H-19);3.78(t,
J=9Hz,1H,H-17);5.60(d,J=7.5Hz,1H,H-11);5.85(d,J=1.5Hz,1H,H-4)。
の水に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸64.6ml(870mmol)を添加し、室温下で4
時間撹拌する。次いでジクロメタン200mlで希釈し、飽和食塩溶液とNaHCO3溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。粗生成物をシリカゲルとヘキ
サン/エチル酢酸1:1の混液を用いたクロマトグラフィにかけ、主生成物をジイソ
プロピルエーテル/エチル酢酸から再結晶させると融点146°C(分解)、[α]D-2.0
°(CHCl3,c=0.510)の表題化合物6.62g(理論値の66.1%)が得られる。1H-NMR(CDCl
3,300MHz);δ=0.87ppm(s,3H,H-18);3.56(AB-q,J=12および4Hz,2H,H-19);3.78(t,
J=9Hz,1H,H-17);5.60(d,J=7.5Hz,1H,H-11);5.85(d,J=1.5Hz,1H,H-4)。
【００４１】例2
:19-ブロム-17β-ヒドロキシ-アンドロスタ-4.9(11)-ジエン-3-オン
例1のやり方に準じて、1c段階でヨウ素の代わりに臭素を使用すると、脱水(例
1dに準じる)および酸処理(例1e)の後で、融点149°C(分解)、[α]D＋20.4°(CHC
l3,c=0.509)の表題化合物が得られる。1H-NMR(CDCl3,300MHz);δ=0.80ppm(s,3H,
H-18);3.64(s,2H,H-19);3.77(t,J=8Hz,1H,H-17);5.64(d,J=7.5Hz,1H,H-11);5.89
(d,J=1Hz,1H,H-4)。
1dに準じる)および酸処理(例1e)の後で、融点149°C(分解)、[α]D＋20.4°(CHC
l3,c=0.509)の表題化合物が得られる。1H-NMR(CDCl3,300MHz);δ=0.80ppm(s,3H,
H-18);3.64(s,2H,H-19);3.77(t,J=8Hz,1H,H-17);5.64(d,J=7.5Hz,1H,H-11);5.89
(d,J=1Hz,1H,H-4)。
【００４２】例3
:17β-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-オキソ-2′H,5′H-チエノ[3′ ,4′:5,10]-5β-エストル-9(11)-エン-2′ξ-カルボン酸メチルエステル
a.17β-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-19-イオド-アンドロスタ-4.9(11
)-ジエン-3-オン(8) 17β-ヒドロキシ-19-イオド-アンドロスタ-4.9(11)-ジエン-3-オン7.36g(17.9
mmol)、イミダゾール7.48g(110mmol)、第3ブチルジメチクロロシラン(3.3Mヘキ
サン)9.72ml(32.1mmol)を40mlDMFに溶かした反応溶液を、室温下で16時間撹拌し
、通常(例1a)のように精製する。これによりシリルエーテル8.95g(理論値の95%)
が得られる。1H-NMR(CDCl3,300MHz);δ=0.82ppm(s,3H,H-18);0.90(s,9H,Si-tBu)
;3.57(t,J=11Hz,2H,H-19);3.68(t,J=9Hz,1H,H-17);5.59(d,J=7.5Hz,1H,H-11);5.
85(d,J=1.5Hz,1H,H-4)。
)-ジエン-3-オン(8) 17β-ヒドロキシ-19-イオド-アンドロスタ-4.9(11)-ジエン-3-オン7.36g(17.9
mmol)、イミダゾール7.48g(110mmol)、第3ブチルジメチクロロシラン(3.3Mヘキ
サン)9.72ml(32.1mmol)を40mlDMFに溶かした反応溶液を、室温下で16時間撹拌し
、通常(例1a)のように精製する。これによりシリルエーテル8.95g(理論値の95%)
が得られる。1H-NMR(CDCl3,300MHz);δ=0.82ppm(s,3H,H-18);0.90(s,9H,Si-tBu)
;3.57(t,J=11Hz,2H,H-19);3.68(t,J=9Hz,1H,H-17);5.59(d,J=7.5Hz,1H,H-11);5.
85(d,J=1.5Hz,1H,H-4)。
【００４３】
b.17β-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-オキソ-2′H,5′H-チエノ[3′
,4′:5,10]-5β-エストル-9(11)-エン-2′ξ-カルボン酸メチルエステル 水素化ナトリウム(油80%)1.38g(46.1mmol)をジメチルホルムアミド92.5mlに分
散させた懸濁液を氷冷しながら、メルカプト酢酸メチルエステル2.92ml(32.2mmo
l)を3分以内に滴下し、さらに15分間撹拌する。次いで、17β-(tert-ブチルジメ
チルシリルオキシ)-19-イオド-アンドロスタ-4.9(11)-ジエン-3-オン8.95g(17.7
mmol)を111mlDMFに溶かした溶液を滴下し、室温下で3時間撹拌する。
,4′:5,10]-5β-エストル-9(11)-エン-2′ξ-カルボン酸メチルエステル 水素化ナトリウム(油80%)1.38g(46.1mmol)をジメチルホルムアミド92.5mlに分
散させた懸濁液を氷冷しながら、メルカプト酢酸メチルエステル2.92ml(32.2mmo
l)を3分以内に滴下し、さらに15分間撹拌する。次いで、17β-(tert-ブチルジメ
チルシリルオキシ)-19-イオド-アンドロスタ-4.9(11)-ジエン-3-オン8.95g(17.7
mmol)を111mlDMFに溶かした溶液を滴下し、室温下で3時間撹拌する。
【００４４】
精製するために氷冷した飽和NH4-Cl溶液に注ぎ、エチル酢酸で抽出する。粗生
成物をシリカゲルとヘキサン/エチル酢酸3:1の混液を用いたクロマトグラフィに
かけると、表題化合物7.08g(理論値の79.2%)がC-2′の異性体混合物として得ら
れる。1H-NMR(CDCl3,300MHz,2′(R)-異性体);δ=0.62ppm(s,3H,H-18);0.89(s,9H
,Si-tBu);3.42および3.68(2d,J=10Hz,各々1H,H-19);3.70(t,J=9Hz,1H,H-17);3.7
5(s,3H,COOMe);4.01(s,1H,H-2′);5.83(d,J=7.5Hz,1H,H-11)。
成物をシリカゲルとヘキサン/エチル酢酸3:1の混液を用いたクロマトグラフィに
かけると、表題化合物7.08g(理論値の79.2%)がC-2′の異性体混合物として得ら
れる。1H-NMR(CDCl3,300MHz,2′(R)-異性体);δ=0.62ppm(s,3H,H-18);0.89(s,9H
,Si-tBu);3.42および3.68(2d,J=10Hz,各々1H,H-19);3.70(t,J=9Hz,1H,H-17);3.7
5(s,3H,COOMe);4.01(s,1H,H-2′);5.83(d,J=7.5Hz,1H,H-11)。
【００４５】例4
:5-[2-(2-ピリミジルスルファニル)-エチル]-5β-アンドロスト-9(11)-エン- 3β,17β-ジオール(16)
a.17β-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3β-ヒドロキシ-2′H,5′H-チエノ
[3′,4′:5,10]-5β-エストル-9(11)-エン-2′ξ-カルボン酸メチルエステル(10
) 例3bで得た異性体混合物3.20g(6.34mmol)を69mlTHFに溶かした溶液に、リチウ
ム-トリ-tert-ブトキシ水素化アルミニウム4.36g(17.1mmol)を氷冷しながら少し
ずつ添加する。添加後室温下で3時間撹拌し、約15mlの水を慎重に加えて過剰な
反応生成物を分解し、セライトで濾過し、濾液を5%塩化アンモニウム水溶液約30
0mlに注ぎ、エチル酢酸で抽出する。粗生成物をシリカゲルとヘキサン/エチル酢
酸2:1の混液を用いたクロマトグラフィにかけると、還元生成物2.35(理論値の73
.1%)を得る。
[3′,4′:5,10]-5β-エストル-9(11)-エン-2′ξ-カルボン酸メチルエステル(10
) 例3bで得た異性体混合物3.20g(6.34mmol)を69mlTHFに溶かした溶液に、リチウ
ム-トリ-tert-ブトキシ水素化アルミニウム4.36g(17.1mmol)を氷冷しながら少し
ずつ添加する。添加後室温下で3時間撹拌し、約15mlの水を慎重に加えて過剰な
反応生成物を分解し、セライトで濾過し、濾液を5%塩化アンモニウム水溶液約30
0mlに注ぎ、エチル酢酸で抽出する。粗生成物をシリカゲルとヘキサン/エチル酢
酸2:1の混液を用いたクロマトグラフィにかけると、還元生成物2.35(理論値の73
.1%)を得る。
【００４６】
b.3β,17β-ビス-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2′H,5′H-チエノ[3′
,4′:5,10]-5β-エストル-9(11)-エン-2′ξ-カルボン酸メチルエステル(11) 例4aで得た還元生成物2.35g(4.64mmol)、イミダゾール2.41g(35.4mmol)および
tert-ブチルジメチルクロロシランの3.3Mヘキサン溶液3.14ml(10.4mmol)を10.2m
lDMFに溶かすと、例2aの条件下でシリルエーテル2.67g(理論値の92.6%)を得る。
,4′:5,10]-5β-エストル-9(11)-エン-2′ξ-カルボン酸メチルエステル(11) 例4aで得た還元生成物2.35g(4.64mmol)、イミダゾール2.41g(35.4mmol)および
tert-ブチルジメチルクロロシランの3.3Mヘキサン溶液3.14ml(10.4mmol)を10.2m
lDMFに溶かすと、例2aの条件下でシリルエーテル2.67g(理論値の92.6%)を得る。
【００４７】
c.3β,17β-ビス-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2′H,5′H-チエノ[3′
,4′:5,10]-5β-エストル-9(11)-エン-2′ξ-メタノール(12) リチウム水素化アルミニウム193ml(5.09mmol)を5.4mlTHFに分散させた懸濁液
に、例4bで得た生成物2.67g(4.50mmol)を12.3mlTHFに溶かした溶液を氷冷しなが
ら滴下する。次いで氷冷しながら2.5時間撹拌し、約2mlの水を慎重に加えて過剰
なLiAlH4を分解し、さらに室温下で30分間撹拌し、セライトで濾過し、濾滓をTH
Fとエチル酢酸で洗浄し、濾液を約300mlの水に取り、エチル酢酸相を分離する。
エチル酢酸で水相を徹底的に再抽出した後、EE抽出物をいっしょにして、Na2SO4
で乾燥、濃縮する。こうして得た粗生成物(2.36g、理論値の100%)をそれ以上精
製せずに後続段階で使用する。
,4′:5,10]-5β-エストル-9(11)-エン-2′ξ-メタノール(12) リチウム水素化アルミニウム193ml(5.09mmol)を5.4mlTHFに分散させた懸濁液
に、例4bで得た生成物2.67g(4.50mmol)を12.3mlTHFに溶かした溶液を氷冷しなが
ら滴下する。次いで氷冷しながら2.5時間撹拌し、約2mlの水を慎重に加えて過剰
なLiAlH4を分解し、さらに室温下で30分間撹拌し、セライトで濾過し、濾滓をTH
Fとエチル酢酸で洗浄し、濾液を約300mlの水に取り、エチル酢酸相を分離する。
エチル酢酸で水相を徹底的に再抽出した後、EE抽出物をいっしょにして、Na2SO4
で乾燥、濃縮する。こうして得た粗生成物(2.36g、理論値の100%)をそれ以上精
製せずに後続段階で使用する。
【００４８】
分析の目的で、粗生成物の試料をエタノールから再結晶させる。こうすると純
粋な2′(R)異性体が得られる。融点177°C、[α]D-16.3°(CHCl3,c=0.516)。1H-
NMR(CDCl3,300MHz);δ=0.62ppm(s,3H,H-18);0.88および0.90(2s,各々9H,Si-tBu)
;2.25および3.22(2d,J=10Hz、各々1H,H-19);3.65(t,J=9Hz,1H,H-17);3.70および
3.87(2m、各々1H,CH2OH);4.06(s(br),1H,H-3);4.95(q,J=6および2Hz,1H,H-2′);
5.59(d,J=7.5Hz、1H,H-11)。
粋な2′(R)異性体が得られる。融点177°C、[α]D-16.3°(CHCl3,c=0.516)。1H-
NMR(CDCl3,300MHz);δ=0.62ppm(s,3H,H-18);0.88および0.90(2s,各々9H,Si-tBu)
;2.25および3.22(2d,J=10Hz、各々1H,H-19);3.65(t,J=9Hz,1H,H-17);3.70および
3.87(2m、各々1H,CH2OH);4.06(s(br),1H,H-3);4.95(q,J=6および2Hz,1H,H-2′);
5.59(d,J=7.5Hz、1H,H-11)。
【００４９】
d.3β,17β-ビス-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-(2-ヒドロキシエチ
ル)-5β-アンドロスト-9(11)-エン(13) 上で得た生成物2.36g(3.98mmol)とラネー・ニッケル10gとをエタノール92mlに
分散させた懸濁液を還流させながら3時間加熱する。反応溶液を冷却後、ジクロ
メタン100mlで分解し、セライトで濾過する。濾滓をジクロメタンで徹底的に洗
浄する。濾液を濃縮すると粗生成物2.36gが残り、これをシリカゲルとヘキサン/
エチル酢酸2:1の混液を用いたクロマトグラフィにかける。主留分により結晶化
した脱硫生成物1.88g(理論値の83.9%)が得られる。
ル)-5β-アンドロスト-9(11)-エン(13) 上で得た生成物2.36g(3.98mmol)とラネー・ニッケル10gとをエタノール92mlに
分散させた懸濁液を還流させながら3時間加熱する。反応溶液を冷却後、ジクロ
メタン100mlで分解し、セライトで濾過する。濾滓をジクロメタンで徹底的に洗
浄する。濾液を濃縮すると粗生成物2.36gが残り、これをシリカゲルとヘキサン/
エチル酢酸2:1の混液を用いたクロマトグラフィにかける。主留分により結晶化
した脱硫生成物1.88g(理論値の83.9%)が得られる。
【００５０】
e.3β,17β-ビス-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-(2-イオドエチル)-5
β-アンドロスト-9(11)-エン(14) 例4dで生成したアルコール1.88g(3.34mmol)、2.24g(8.53mmol)、イミダゾール
580mg(8.53mmol)およびヨウ素1.09g(4.28mmol)をTHF24.3mlに溶かすと、例1cの
条件下でヨウ化物1.85g(理論値の82.3%)が得られる。1H-NMR(CDCl3,300MHz);δ=
0.64ppm(s,3H,H-18);0.88および0.93(2s,各々9H,Si-tBu);0.99(s,3H,H-19);3.20
および3.42(2m、各々1H,CH2l);3.63(t,J=9Hz、1H,H-17);4.05(s(br),1H,H-3);5.
42(d,J=7.5および2Hz,1H,H-11)。
β-アンドロスト-9(11)-エン(14) 例4dで生成したアルコール1.88g(3.34mmol)、2.24g(8.53mmol)、イミダゾール
580mg(8.53mmol)およびヨウ素1.09g(4.28mmol)をTHF24.3mlに溶かすと、例1cの
条件下でヨウ化物1.85g(理論値の82.3%)が得られる。1H-NMR(CDCl3,300MHz);δ=
0.64ppm(s,3H,H-18);0.88および0.93(2s,各々9H,Si-tBu);0.99(s,3H,H-19);3.20
および3.42(2m、各々1H,CH2l);3.63(t,J=9Hz、1H,H-17);4.05(s(br),1H,H-3);5.
42(d,J=7.5および2Hz,1H,H-11)。
【００５１】
f.3β,17β-ビス-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-[2-(2-ピリミジルス
ルファニル)-エチル]-5β-アンドロスト-9(11)-エン(15) NaH(油55%)111mgを5mlDMFに分散させた懸濁液に、ピリミジン-2-チオール199m
g(1.77mmol)を添加して室温下で15分間撹拌し、次いで上で得られたヨウ化物655
mg(0.97mmol)を6mlTHF)および6mlジエチルエーテル溶かした溶液と少量ずつ混合
する。周囲温度下で21時間撹拌し、氷冷した飽和NaCl溶液に注ぎ、エチル酢酸で
抽出する。シリカゲルとヘキサン/エチル酢酸9:1の混液を用いたクロマトグラフ
ィにより、結晶化した置換生成物600g(理論値の93.8.%)が得られる。
ルファニル)-エチル]-5β-アンドロスト-9(11)-エン(15) NaH(油55%)111mgを5mlDMFに分散させた懸濁液に、ピリミジン-2-チオール199m
g(1.77mmol)を添加して室温下で15分間撹拌し、次いで上で得られたヨウ化物655
mg(0.97mmol)を6mlTHF)および6mlジエチルエーテル溶かした溶液と少量ずつ混合
する。周囲温度下で21時間撹拌し、氷冷した飽和NaCl溶液に注ぎ、エチル酢酸で
抽出する。シリカゲルとヘキサン/エチル酢酸9:1の混液を用いたクロマトグラフ
ィにより、結晶化した置換生成物600g(理論値の93.8.%)が得られる。
【００５２】
g.5-[2-(2-ピリミジルスルファニル)-エチル]-5β-アンドロスト-9(11)-エン-
3β,17β-ジオール(16) 例4fで得た生成物590mg(0.89mmol)を26.1mlTHFに溶かした溶液に、テトラブチ
ルフッ化アンモニウム(Bu4NF・3H2O)2.76g(8.74mmol)を添加して60°Cで8時間撹
拌する。冷却後、飽和NaHCO3溶液に注ぎ、エチル酢酸で抽出する。シリカゲルと
ヘキサン/エチル酢酸4:1の混液を用いたクロマトグラフィにより、融点209°C、
[α]D-27.4°(MeOH,c=0.507)の表題化合物250mg(理論値の67.5%)が得られる。1H
-NMR(DMSO-d6,300MHz);δ=0.59ppm(s,3H,H-18);0.93(s,3H,H-19);3.56(m,1H,H-1
7);3.93(s(br),1H,OH);4.30(s(br),1H,H-3);4.40(m,1H,OH);5.46(d,J=5Hz,2H,H-
4′およびH-6′)。 相応のチオールを使用すると、例4の方法でその他の最終生成物が得られる。
3β,17β-ジオール(16) 例4fで得た生成物590mg(0.89mmol)を26.1mlTHFに溶かした溶液に、テトラブチ
ルフッ化アンモニウム(Bu4NF・3H2O)2.76g(8.74mmol)を添加して60°Cで8時間撹
拌する。冷却後、飽和NaHCO3溶液に注ぎ、エチル酢酸で抽出する。シリカゲルと
ヘキサン/エチル酢酸4:1の混液を用いたクロマトグラフィにより、融点209°C、
[α]D-27.4°(MeOH,c=0.507)の表題化合物250mg(理論値の67.5%)が得られる。1H
-NMR(DMSO-d6,300MHz);δ=0.59ppm(s,3H,H-18);0.93(s,3H,H-19);3.56(m,1H,H-1
7);3.93(s(br),1H,OH);4.30(s(br),1H,H-3);4.40(m,1H,OH);5.46(d,J=5Hz,2H,H-
4′およびH-6′)。 相応のチオールを使用すると、例4の方法でその他の最終生成物が得られる。
【００５３】
1. 5-[2-(ヘプチルスルファニル)-エチル]-5β-アンドロスト-9(11)-エン-3β
,17β-ジオール、融点126°C(ヘキサン/エチル酢酸)、[α]D-15.0°(CHCl3,c=0.
453)。 2. 5-[2-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-スルファニル]エチル]-5β-ア
ンドロスト-9(11)-エン-3β,17β-ジオール、融点212°C(ヘキサン/エチル酢酸)
、[α]D＋85.5°(CHCl3,c=0.503)。1H-NMR(CDCl3,300MHz);δ=0.69ppm(s,3H,H-1
8);1.01(s,3H,H-19);3.55(s,3H,Nme);3.74(t,J=8Hz,1H,H-17);5.48(m,1H,H-11);
6.87(d,J=0.5Hz,1H,イミダゾール-H);7.00(d,J=0.5Hz,1H,イミダゾール-H)。
,17β-ジオール、融点126°C(ヘキサン/エチル酢酸)、[α]D-15.0°(CHCl3,c=0.
453)。 2. 5-[2-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-スルファニル]エチル]-5β-ア
ンドロスト-9(11)-エン-3β,17β-ジオール、融点212°C(ヘキサン/エチル酢酸)
、[α]D＋85.5°(CHCl3,c=0.503)。1H-NMR(CDCl3,300MHz);δ=0.69ppm(s,3H,H-1
8);1.01(s,3H,H-19);3.55(s,3H,Nme);3.74(t,J=8Hz,1H,H-17);5.48(m,1H,H-11);
6.87(d,J=0.5Hz,1H,イミダゾール-H);7.00(d,J=0.5Hz,1H,イミダゾール-H)。
【００５４】
3. 5-[2-(ベンゾチアゾール-2-イル)-スルファニル]-5β-アンドロスト-9(11)
-エン-3β,17β-ジオール、[α]D＋99.0°(CHCl3,c=0.5)。1H-NMR(CDCl3,300MHz
);δ=0.69ppm(s,3H,H-18);1.01(s,3H,H-19);4.18(s,1H,H-3);5.50(m,1H,H-11);7
.27(dd,J=7.5および8Hz,1H,芳香族-H);7.73(d,J=7.5Hz,1H,芳香族-H);7.88(d,J=
7.5Hz,1H,芳香族-H)。 4. 5-[2-(チエン-2-イル)-スルファニル]エチル-5β-アンドロスト-9(11)-エ
ン-3β,17β-ジオール、融点156°C[α]D＋3.0°(CHCl3,c=0.47)。1H-NMR(CDCl3
,300MHz);δ=0.65ppm(s,3H,H-18);0.99(s,3H,H-19);2.75(m,1H,CH2S);3.08(m,1H
,CH2S);3.72(t,J=8Hz,1H,H-17);4.06(s(br),1H,H-3);5.45(m,1H,H-11);6.95(dd,
J=4および7Hz,1H,チエニル-H);7.12(dd,J=1および4Hz,1H,チエニル-H);7.32(dd,
J=1および7Hz,1H,チエニル-H)。
-エン-3β,17β-ジオール、[α]D＋99.0°(CHCl3,c=0.5)。1H-NMR(CDCl3,300MHz
);δ=0.69ppm(s,3H,H-18);1.01(s,3H,H-19);4.18(s,1H,H-3);5.50(m,1H,H-11);7
.27(dd,J=7.5および8Hz,1H,芳香族-H);7.73(d,J=7.5Hz,1H,芳香族-H);7.88(d,J=
7.5Hz,1H,芳香族-H)。 4. 5-[2-(チエン-2-イル)-スルファニル]エチル-5β-アンドロスト-9(11)-エ
ン-3β,17β-ジオール、融点156°C[α]D＋3.0°(CHCl3,c=0.47)。1H-NMR(CDCl3
,300MHz);δ=0.65ppm(s,3H,H-18);0.99(s,3H,H-19);2.75(m,1H,CH2S);3.08(m,1H
,CH2S);3.72(t,J=8Hz,1H,H-17);4.06(s(br),1H,H-3);5.45(m,1H,H-11);6.95(dd,
J=4および7Hz,1H,チエニル-H);7.12(dd,J=1および4Hz,1H,チエニル-H);7.32(dd,
J=1および7Hz,1H,チエニル-H)。
【００５５】例5
:5-エチル-5β-アンドロスト-9(11)-エン-3β,17β-ジオール
3β,17β-ビス-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-[2-イオドエチル-5β-
アンドロスト-9(11)-エン(例4e)2.25g(3.34mmol)の溶液にアゾビスイソブチルニ
トリル50mgを添加して80°Cに加熱し、トリブチル水素化スズ2mlを少量ずつ混ぜ
る。80°Cでさらに60分間撹拌し、冷却後、5%フッ化ナトリウム水溶液150mlに注
ぐ。エチル酢酸で抽出した後に得られる粗生成物を、例1gの条件下でTHFに溶か
したテトラブチルフッ化アンモニウムで処理する。クロマトグラフィにより融点
165°C(ヘキサン/エチル酢酸)、[α]D-18.8°(CHCl3,c=0.493)の表題化合物720m
g(理論値の67.8%)が得られる。
アンドロスト-9(11)-エン(例4e)2.25g(3.34mmol)の溶液にアゾビスイソブチルニ
トリル50mgを添加して80°Cに加熱し、トリブチル水素化スズ2mlを少量ずつ混ぜ
る。80°Cでさらに60分間撹拌し、冷却後、5%フッ化ナトリウム水溶液150mlに注
ぐ。エチル酢酸で抽出した後に得られる粗生成物を、例1gの条件下でTHFに溶か
したテトラブチルフッ化アンモニウムで処理する。クロマトグラフィにより融点
165°C(ヘキサン/エチル酢酸)、[α]D-18.8°(CHCl3,c=0.493)の表題化合物720m
g(理論値の67.8%)が得られる。
【００５６】例6
:3β,17β-ジヒドロキシ-5β-アンドロスト-9(11)-エン-5-プロパニトリル
a.3β,17β-ビス-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5β-アンドロスト-9(1
1)-エン-5-プロパニトリル 3β,17β-ビス-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-(2-イオドエチル)-5β
-アンドロスト)-9(11)-エン(例4e)2.23g(3.31mmol)とKCN948mg(15.11mmol)を48m
lDMFに分散させた懸濁液をアルゴン雰囲気において60°Cで36時間撹拌する。冷
却後、氷冷1NNaOH溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。粗生成物をシリカゲ
ルとヘキサン/エチル酢酸4:1の混液を用いたクロマトグラフィにかけると、融点
194-195°C(ヘキサン)、[α]D-15.0°(CHCl3,c=0.5)のニトリル1.56g(理論値の7
5.5%)が得られる。
1)-エン-5-プロパニトリル 3β,17β-ビス-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-(2-イオドエチル)-5β
-アンドロスト)-9(11)-エン(例4e)2.23g(3.31mmol)とKCN948mg(15.11mmol)を48m
lDMFに分散させた懸濁液をアルゴン雰囲気において60°Cで36時間撹拌する。冷
却後、氷冷1NNaOH溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。粗生成物をシリカゲ
ルとヘキサン/エチル酢酸4:1の混液を用いたクロマトグラフィにかけると、融点
194-195°C(ヘキサン)、[α]D-15.0°(CHCl3,c=0.5)のニトリル1.56g(理論値の7
5.5%)が得られる。
【００５７】
b.3β,17β-ジヒドロキシ-5β-アンドロスト-9(11)-エン-5-プロパニトリル
上記のニトリル300mg(0.52mmol)を30mlTHFに溶かした溶液300mg(0.52mmol)に
、テトラブチルフルオロアンモニウム2.67g(10.3mmol)を添加して60°Cで2時間
撹拌し、例1gの条件で精製する。ヘキサン/エチル酢酸から結晶化させて、融点2
03°C、[α]D＋20.9°(CHCl3,c=0.496)を得る。1H-NMR(CDCl3,300MHz);δ=0.69p
pm(s,3H,H-18);1.01(s,3H,H-19);2.52(m,2H,CH2CN);3.73(t,J=8Hz,1H,H-17);4.1
0(s(br),1H,H-3);5.48(m,1H,H-11)。
、テトラブチルフルオロアンモニウム2.67g(10.3mmol)を添加して60°Cで2時間
撹拌し、例1gの条件で精製する。ヘキサン/エチル酢酸から結晶化させて、融点2
03°C、[α]D＋20.9°(CHCl3,c=0.496)を得る。1H-NMR(CDCl3,300MHz);δ=0.69p
pm(s,3H,H-18);1.01(s,3H,H-19);2.52(m,2H,CH2CN);3.73(t,J=8Hz,1H,H-17);4.1
0(s(br),1H,H-3);5.48(m,1H,H-11)。
【００５８】例7
:17β-ヒドロキシ-6β,19-シクロアンドロスタ-4,9(11)-ジエン-3-オン
a.17β-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6β,19-シクロアンドロスタ-4,9
(11)-ジエン-3-オン(18) NaH(油55%)650mg(14.9mmol)を30mlDMFに分散させた懸濁液を、17β-(tert-ブ
チルジメチルシリルオキシ)-19-イオド-アンドロスタ-4,9(11)-ジエン-3-オン(8
)3.00mg(5.70mmol)を35mlDMFと6.5mlジエチルエーテルに溶かした溶液と少量ず
つ混ぜる。25°Cで2.5時間撹拌した後、氷冷したNaCL溶液に注ぎ、 エチル酢酸
で抽出する。クロマトグラフィで精製後、結晶化した17β-(第3ブチルジメチル
シリルオキシ)-6β,19-シクロアンドロスタ-4,9(11)-ジエン-3-オン1.98g(理論
値の79.2%)が得られる。
(11)-ジエン-3-オン(18) NaH(油55%)650mg(14.9mmol)を30mlDMFに分散させた懸濁液を、17β-(tert-ブ
チルジメチルシリルオキシ)-19-イオド-アンドロスタ-4,9(11)-ジエン-3-オン(8
)3.00mg(5.70mmol)を35mlDMFと6.5mlジエチルエーテルに溶かした溶液と少量ず
つ混ぜる。25°Cで2.5時間撹拌した後、氷冷したNaCL溶液に注ぎ、 エチル酢酸
で抽出する。クロマトグラフィで精製後、結晶化した17β-(第3ブチルジメチル
シリルオキシ)-6β,19-シクロアンドロスタ-4,9(11)-ジエン-3-オン1.98g(理論
値の79.2%)が得られる。
【００５９】
b.17β-ヒドロキシ-6β,19-シクロアンドロスタ-4,9(11)-ジエン-3-オン(19)
上で得られた生成物680g(1.33mmol)とテトラブチルフッ化アンモニウム(Bu4NF
・3H2O)4.09g(13.0mmol)の溶液を60°Cで2時間撹拌する。例3gおよびシリカゲル
とエチル酢酸を用いたクロマトグラフィで精製後、表題化合物370mg(理論値の97
.8%)を得る。試料をヘキサン/エチル酢酸から再結晶させると融点176ー179°C、
[α]D-232.9°(CHCl3,c=0.502)の無色の結晶が得られる。1H-NMR(CDCl3,300MHz)
;δ=0.80ppm(s,3H,H-18);3.78(t,J=9Hz,1H,H-17);5.60(m,2H,H-4およびH-11)。
・3H2O)4.09g(13.0mmol)の溶液を60°Cで2時間撹拌する。例3gおよびシリカゲル
とエチル酢酸を用いたクロマトグラフィで精製後、表題化合物370mg(理論値の97
.8%)を得る。試料をヘキサン/エチル酢酸から再結晶させると融点176ー179°C、
[α]D-232.9°(CHCl3,c=0.502)の無色の結晶が得られる。1H-NMR(CDCl3,300MHz)
;δ=0.80ppm(s,3H,H-18);3.78(t,J=9Hz,1H,H-17);5.60(m,2H,H-4およびH-11)。
【００６０】例8
:6β,19-シクロアンドロスト-4,9(11)-ジエン-3.17-ジオン
例7bで得たアルコール450mg(1.58mmol)の溶液を氷冷して、ジョンズ試薬0.98m
lと少量ずつ混ぜ、室温下で60分間撹拌する。次いで5%チオ硫酸ナトリウム水溶
液に注ぎ、エチル酢酸で抽出する。シリカゲルとヘキサン/エチル酢酸の混液を
用いたクロマトグラフィにかけると、融点139°C、[α]D-109.2°(CHCl3,c=0.51
1)のケトン138mg(理論値の30.9%)が得られる。1H-NMR(CDCl3,300MHz);δ=0.95pp
m(s,3H,H-18);3.33(t,J=6Hz,1H,H-6);5.64(m,2H,H-4,H-11)。
lと少量ずつ混ぜ、室温下で60分間撹拌する。次いで5%チオ硫酸ナトリウム水溶
液に注ぎ、エチル酢酸で抽出する。シリカゲルとヘキサン/エチル酢酸の混液を
用いたクロマトグラフィにかけると、融点139°C、[α]D-109.2°(CHCl3,c=0.51
1)のケトン138mg(理論値の30.9%)が得られる。1H-NMR(CDCl3,300MHz);δ=0.95pp
m(s,3H,H-18);3.33(t,J=6Hz,1H,H-6);5.64(m,2H,H-4,H-11)。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｂ 59/00
Ｃ０７Ｂ 59/00 Ｃ０７Ｊ 53/00
Ｃ０７Ｊ 53/00 Ａ６１Ｋ 49/02 Ｃ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，
ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ
Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ
，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，
ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ
Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ
，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，
ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ
Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ
，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 フリッツェマイアー，カール−ハインリヒ
ドイツ連邦共和国，デー−13505 ベルリ
ン，ラベンシュトラーセ ５アー
Ｆターム(参考） 4C085 HH03 KA29 KB39 LL11 LL18
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 DA09
MA01 MA04 NA14 ZA81 ZB26
ZC02
4C091 AA01 BB05 BB10 CC01 DD01
EE07 FF01 GG01 HH01 JJ04
KK01 LL01 MM01 NN01 PA02
PA09 QQ02 QQ05 QQ17 RR05
RR10 SS07
4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AC30
AC84 BE53
Claims (23)
- 【請求項１】 一般式Ｉの１７β−ヒドロキシ−１９−ハロゲン−アンドロ
スタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンであって、 【化１】 ここで、Ｘ＝ハロゲン残余または放射性ハロゲン残余である。 - 【請求項２】 請求項１に記載の１７β−ヒドロキシ−１９−ハロゲン−ア
ンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンであって、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、125
Ｉ、131Ｉ、82Ｂｒ、または77Ｂｒであることを特徴とする化合物。 - 【請求項３】 請求項１または２の一に記載の１７β−ヒドロキシ−１９−
ハロゲン−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンであって、 １７β−ヒドロキシ−１９−ヨウ素−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−
３−オン、 １７β−ヒドロキシ−１９−125ヨウ素−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエ
ン−３−オン、または １９−臭素−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３
−オン を特徴とする化合物。 - 【請求項４】 請求項１〜３の一に記載の一般式Ｉの１７β−ヒドロキシ−
１９−ハロゲン−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンを製造する
方法であって、 ３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−１０β−ホルミル−ア
ンドロスト−９（１１）−エン−５α、１７β−ジオールを原材料として、 ａ）Ｃ−１７βヒドロキシ基をシリル化によって保護する、 ｂ）１０βホルミル基をＣ−１９−ヒドロキシ化合物に還元する、 ｃ）こうして出来た１７β―シリル化−３，３−（２，２−ジメチル−トリメチ
レンジオキシ）−アンドロスト−９（１１）−エン−５α、１９−ジオールを、
ＢｒまたはＩから選び出された元素ハロゲンまたは放射性ハロゲンで置換し、１
７β―シリル化−３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−１９
−ハロゲン−アンドロスト−９（１１）−エン−５α−オールに置換する、 ｄ）水を分解する、 ｅ）こうして出来た、１７β―シリル化−３，３−（２，２−ジメチル−トリメ
チレンジオキシ）−１９−ハロゲン−アンドロスタ−５，９（１１）−ジエンと
１７β―シリル化−３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−１
９−ハロゲン−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエンとの異性体混合物を強プ
ロトン酸と混合し、目標化合物Ｉを生成させる ことを特徴とする方法。 - 【請求項５】 請求項４に記載の方法であって、Ｃ−１９−ヒドロキシ化合
物への還元を、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムまたは水
素化アルミニウムジイソブチルを使って行うことを特徴とする方法。 - 【請求項６】 請求項４または５に記載の方法であって、ハロゲンまたは放
射性ハロゲンを僅かに過剰の量添加することを特徴とする方法。 - 【請求項７】 請求項４〜６に記載の方法であって、水解を標準条件のもと
で、望ましくは、塩化チオニル／ピリジンを使って行うことを特徴とする方法。 - 【請求項８】 請求項４〜７に記載の方法であって、強プロトン酸としてト
リフルオロ酢酸、硫酸またはメタンスルホン酸を使用することを特徴とする方法
。 - 【請求項９】 請求項１〜３の一に記載の一般式Ｉの化合物を診断薬として
使用する方法。 - 【請求項１０】 請求項９に記載の化合物を前立腺の画像描写およびその病
態生理学的変化の早期発見に使用する方法。 - 【請求項１１】 請求項１〜３の一に記載の一般式Ｉの非標識化合物を、一
般式ＩＩの５β−置換アンドロスト−９（１１）−エンを製造する原材料として
使用する方法であって、その中の残余Ｒが、Ｒ＝−(ＣＨ2)n−ＣＨ2−Ｒ1、−(
ＣＨ2)n−ＣＨ2−ＯＲ1、−(ＣＨ2)n−ＣＨ2−ＯＣＯＲ1、−(ＣＨ2)n−ＣＨ2−
ＳＲ1、−(ＣＨ2)n−ＣＨ2−ＮＲ1Ｒ2、−(ＣＨ2)n−ＣＨＯ、−(ＣＨ2)n−ＣＮ
であり、ここで、ｎは０〜５の値を取ることができ、残余Ｒ1とＲ2は、水素また
はＣ原子１８個以下の直鎖型または分枝型、飽和型または不飽和型の炭化水素残
余に関して互いに独立しており、この残余が、場合によっては追加の官能基およ
び炭素環式または複素環式の環状要素を含有してよい方法。 【化２】 - 【請求項１２】 一般式ＩＩの化合物であって、その中の残余Ｒが、Ｒ＝−
(ＣＨ2)n−ＣＨ2−Ｒ1、−(ＣＨ2)n−ＣＨ2−ＯＲ1、−(ＣＨ2)n−ＣＨ2−ＯＣ
ＯＲ1、−(ＣＨ2)n−ＣＨ2−ＳＲ1、−(ＣＨ2)n−ＣＨ2−ＮＲ1Ｒ2、−(ＣＨ2)n −ＣＨＯ、−(ＣＨ2)n−ＣＮであり、ここで、ｎは０〜５の値を取ることができ
、残余Ｒ1とＲ2は、水素またはＣ原子１８個以下の直鎖型または分枝型、飽和型
または不飽和型の炭化水素残余に関して互いに独立しており、この残余が、場合
によっては追加の官能基および炭素環式または複素環式の環状要素を含有してよ
い化合物。 【化３】 - 【請求項１３】 請求項１２に記載の一般式ＩＩの５β−置換アンドロスト
−９（１１）−エンを製造する方法であって、一般式Ｉの化合物を１７β−シリ
ルエーテルＩａに置換し、更にメルカプト酢酸メチルエステルで置換し、それで
、１７β―シリル化−３−オキソ−２’Ｈ，５’Ｈ−チエノ［３’，４’；５，
１０］−５β−エストル−９（１１）−エン−２’５−カルボン酸メチルエステ
ルを生成させ、これを次に、概略図２に示す従来公知の方法に従い、式ＩＩの目
標化合物に置換する方法。 - 【請求項１４】 請求項１２に記載の一般式ＩＩの化合物を、アンドロゲン
依存疾病の治療に使用する方法。 - 【請求項１５】 請求項１〜３の一に記載の一般式Ｉの非標識化合物を、一
般式ＩＩＩの６β，１９−シクロアンドロスタジエンを製造する原材料として使
用する方法であって、そこで、Ｘ＝０または基１７β−ＯＲ、１７α−Ｈで、Ｒ
はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０−アキルを意味し、そこで、アキ
ル残余は、脂肪族または芳香族のカルボン酸から誘導される方法。 【化４】 - 【請求項１６】 式ＩＩＩの６β，１９−シクロアンドロスタジエンであっ
て、Ｘ＝０または基１７β−ＯＲ、１７α−Ｈで、ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ１０−アル
キル、Ｃ１〜Ｃ１０−アキルを意味し、そこで、アキル残余は、脂肪族または芳
香族のカルボン酸から誘導される化合物。 【化５】 - 【請求項１７】 請求項１６に記載の式ＩＩＩの６β，１９−シクロアンド
ロスタジエンを製造する方法であって、一般式Ｉの化合物を１７β−シリルエー
テルＩａに置換し、これを溶媒中の非求核塩基で処理し、引き続き、一般式ＩＩ
Ｉのシクロステロイドを獲得した上でシリルエーテルを再び分解し、これを、望
む場合は引き続きエステル化、エーテル化、酸化などの標準方法によって一般式
ＩＩＩの別の化合物に転換することを特徴とする方法。 - 【請求項１８】 請求項１７に記載の方法であって、水素化ナトリウム、ト
リエチルアミン、フッ化物を非求核塩基として使って処理することを特徴とする
方法。 - 【請求項１９】 請求項１７または１８に記載の方法であって、塩基処理を
非プロトン性溶媒の中で行うことを特徴とする方法。 - 【請求項２０】 請求項１９に記載の方法であって、非プロトン性溶媒がＴ
ＨＦまたはＤＭＦであることを特徴とする方法。 - 【請求項２１】 請求項１６に記載の一般式ＩＩＩの６β，１９−シクロア
ンドロスタジエンを芳香族酵素および５α還元酵素の抑制剤として使用する方法
。 - 【請求項２２】 一般式Ｉａの１７β−シリルエーテルであって、Ｘ＝ハロ
ゲンを意味し、ＢｒまたはＩから選び出されたものである化合物。 【化６】 - 【請求項２３】 請求項２２に記載の１７β−シリルエーテルであって、 １７β−（第三ブチルトリメチルシリルオキシ）−１９−ハロゲン−アンドロス
タ−４，９（１１）−ジエン−３−オン、 望ましくは、 １７β−（第三ブチルトリメチルシリルオキシ）−１９−ヨウ素−アンドロスタ
−４，９（１１）−ジエン−３−オン、 １７β−（第三ブチルトリメチルシリルオキシ）−１９−臭素−アンドロスタ−
４，９（１１）−ジエン−３−オン を特徴とする化合物。
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