JP3886545B2 - レニウムおよびテクネチウムでのホルモンの標識 - Google Patents
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Description
【0001】
本発明はステロイドホルモンの新規有機金属錯体、特にエストロゲン錯体に関する。本発明はステロイドホルモンレセプター、特にエストロゲンレセプターに対する特異的リガンドであるという本発明の錯体により有される性質の使用、画像化剤が画像化に適した放射性同位元素を含有する場合に画像化剤としての適用又は特にホルモン依存性癌の治療用医薬品としての使用にも関する。後者のケースにおいて、金属が適切な放射性同位元素である場合に、その錯体は標的化現場放射線療法の概念の関係から用いてもよい。
ステロイドホルモンはエストロゲンのケースにおいて標的細胞の核に局在するタンパク質レセプターと高親和性で結合する。ホルモンの結合後、それらをDNAに結合させることができて、ホルモンに特徴的な生理活性をコントロールするゲノムの部分の転写の活性化を引き起こす活性化現象が生じる。ステロイド‐レセプター複合体はDNAの近くにくるという事実からみて、ステロイドにより保持される放射性同位元素はDNAにかなりのダメージを与え、標的細胞で致死効果を有する。
【0002】
現在、いくつかの癌はエストロゲンに特異的なレセプターを高濃度で保有する。特に乳房、子宮、卵巣及び前立腺の癌の場合である。例えば、乳癌の65%は検出しうるレベルのエストロゲンレセプターを保有する(5000〜50,000レセプター分子/細胞)。
ステロイドに結合された適切な放射性同位元素は癌細胞を特異的に破壊する。加えて、適切な放射性同位元素は腫瘍を放射線画像化で視覚化させることができる。事実、これらのリガンドは放射性核種である実際の活性成分のための標的剤を形成する。
ホルモンレセプターのような細胞内結合部位にとっては、そのレセプターに対して高い親和性及び血漿中の結合タンパク質に対して低い親和性を有するホルモンアナログが最も適切な標的剤である。
【0003】
本発明の目的は、特にエストロゲンレセプターに対して高い親和性及び良好な安定性を有するレニウム及びテクネチウム錯体を、特に前記適用のためこれらの錯体をこれら金属の放射性同位元素で標識する目的で、提供することであった。
【0004】
本発明の主題は実質的に下記式(I) に相当する有機金属エストロゲン錯体である:
【化2】
上記式中
・AはC1‐C7アルキレン基又はC2‐C7アルケニレンもしくは
アルキニレン基を表す;
・Mxは1以上の同一又は異なる遷移金属を表す;
・L´yは上記金属Mxを錯体化する1以上の同一又は異なるリガンドを表す;
・LはAと共有結合したMxに関するリガンドを表す;又は
Lは“無”を表し、Mxはアルキニレン基を表すAのC三Cの3重結合の炭素に直接結合されている;及び
・RはH又は特に1以上のハロゲンで場合により置換されたC1‐C7アルキルもしくはアルコキシを表す;特に、Rは‐CH2Cl、‐OCH3又は
‐(CH2)nCH3(n=1〜4)を表すことができる。
C‐3及びC‐17位におけるヒドロキシル官能基はこれらのリガンドにエストロゲンレセプターに対する高い親和性を付与する。
11β‐クロロメチル官能基は適宜にレセプター‐ホルモン複合体の安定性を高め、それにより細胞核近くでその濃度を増加させる。11β位におけるこの官能基は実際にエストロゲンレセプターと事実上不可逆的結合を形成する。
これらの複合体はそれらの使用にとり必要な条件、即ち安定性及びエストロゲンレセプターによる良好な認識性を満足する。
【0005】
エストロゲンレセプターに対するステロイド錯体の親和性に関する改善は金属錯体LMxL´yがリンカーAによりD環から分離された場合に観察される。特に、エストロゲンレセプターに対するステロイド‐シクロペンタジエニル‐Re(CO)3錯体の親和性に関して、シクロペンタジエニルがリンカー、特にCH2基又はエチニレン基によりD環から分離された場合に改善が認められる。17α位でD環に直接結合されたステロイド‐シクロペンタジエニル‐Re(CO)3誘導体の親和性は低い。
【0006】
本発明による有機金属化合物の適切な金属としては、元素の周期律分類のVI、VII 、VIII及びIX族から選択される金属が挙げられる。
これら有機金属化合物のリガンドL´yとしてはCO、CS、CSe、CNR1、フェニル、P(R2、R3、R4)、シクロペンタジエニル(Cp)が例として挙げられ、R1は特にアルキル基又は‐COR5であり、R2、R3、R4及びR5は特に置換又は非置換フェニル又はフェノキシ基、置換又は非置換C1‐C7アルキル又はアルコキシ基あるいは一方ハロゲン原子であり、R5に関して‐N(CH2CH2Cl)2であることが可能である。
化合物MxL´yはいくつかの金属、特に2種の金属と12以内のリガンド、特に3〜7のリガンドを含むことができる。
前記のように、金属MxはRe及びTcから選択される1以上の金属原子を表すことが好ましい。
【0007】
特に、本発明による錯体において、Aは‐(CH2)‐又は‐(C三C)‐を表す。このケースにおいて、錯体は下記例で記載された場合と同様のプロセスにより製造される。
式(I) の親和性標識において、Lはフェニル及びシクロペンタジエニル基から選択されることが好ましい。
特に、
・MxL´yはRe(CO)3、Re2(CO)7、Tc(CO)3及び Tc2(CO)7から選択され、その場合にLは好ましくはAに共有結合され、
更に好ましくはLはCp又はC6H5を表す;又は
・MxL´yはTc(CO)5又はRe(CO)5から選択され、その場合に Lは好ましくは“無”を表し、これらの有機金属錯体はアルキニレン基を表すAのC三Cの3重結合の炭素に直接結合されている;
本発明による錯体が挙げられる。
【0008】
本発明による化合物は特にエストロゲン化合物の誘導体に対する対応有機金属誘導体の作用から公知プロセスにより製造される。当然、必要であれば、エストロゲン化合物の官能基の一部、特に3位におけるヒドロキシルが保護され、これも同様に公知プロセスを用いて行われる。
【0009】
このためAが‐C三C‐を表す場合に、下記反応:
【化3】
又は下記反応:
【化4】
を用いることができる。
この後者のプロセスによれば以前用いられた場合と比較して進展を得ることができる。時を得たこの利得は放射能標識が関与する場合に非常に重要である。
【0010】
Aが‐(CH2)n‐を表す場合に、下記反応が用いられる:
【化5】
【0011】
前記のように、本発明による錯体は、本発明による錯体を標識化などすることが可能なので、特にホルモン依存性癌用の医薬品として、又はそれらが金属として適切な放射性同位元素を含む場合には医療画像化に際して用いられる。
金属が、医療画像化のとき 186Re、 188Re又は 99mTcであり、標的現場放射線療法のとき 186Re又は 188Reである錯体が特に挙げられる。
【0012】
本発明の他の利点及び特徴は下記例から明らかになるであろう。
例1:17α‐エチニルシクロペンタジエニルレニウム誘導体
これは下記式(I) のレニウムのホルモン錯体を示す:
【化6】
【0013】
I.合成方法
下記経路1による下記合成方法を採択した:
経路1
【化7】
ホルモン錯体はリチウム誘導体Li‐C三C‐CpRe(CO)3(2)によるエストロン誘導体(1)の還元から得てよい。
【0014】
1.化合物H‐C三C‐CpRe(CO)3の合成
化合物H‐C三C‐CpRe(CO)3はスズ誘導体H‐C三C‐SnBu3とヨウ化物ICpRe(CO)3とのカップリング方法に従いStilleらにより製造された(C.Lo Sterzo及びJ.K.Stille,Organometallics,1990,9,687-694)。この反応剤を製造するため同方法に従った。
H‐C三C‐SnBu3はアセチリドH‐C三C‐Li・EDAと塩化物ClSnBu3との反応により得る。次いでH‐C三C‐SnBu3とICpRe(CO)3とのカップリングを触媒(MeCN)2PdCl2の存在下で実施する。
【0015】
2.ホルモン錯体2の合成
その方法の実施可能性を試験する目的で、3位においてベンジル基で保護されたエストロン(1)をまず用いた。この保護によればフェノール官能基とリチウム誘導体との擬似反応を排除することができる。
リチウム誘導体Li‐C三C‐CpRe(CO)3を最初に化合物H‐C三C‐CpRe(CO)3でsec-BuLiの作用により−70℃で形成させる。次いで保護エストロンを−70℃で維持されたリチウム誘導体の溶液に加える。処理及び精製後、錯体2を収率29%で得る。
ホルモン錯体1を得るためにホルモン錯体2を脱保護することは明らかに可能であるが、但しこの化合物をエストロンで直接得ることがより実用的である。
【0016】
3.ホルモン錯体1の合成
このタイプの反応におけるエストロンの直接使用はフェノール官能基の反応性と低温でのその低溶解度によりハンディがある。しかしながら、事前にフェノール官能基をフェノレートに変換して反応媒体を希釈することでエストロンにおいて直接反応を実施することにより成功した。
ホルモン錯体1を最後に収率61%で得る。
【0017】
4.ホルモン錯体3の合成
11β‐クロロメチル‐β‐エストラジオールはエストラジオールレセプターに関する親和性の観点から非常に大きな利点を有する。そのRBA値は1000のオーダー程度と非常に高い。このため11β‐クロロメチル‐β‐エストラジオール錯体も大きなRBA値を保有すると予想される。
その錯体はエストロンに関して用いた場合と同様の操作に従い得てもよい。11β‐クロロメチル‐β‐エストラジオールの入手困難性とその非常に高いコストのため、フェノレートへの事前の変換なしにそのホルモンを過剰のリチウム誘導体に直接加えることがより賢明であろう。この状況下で、リチウム誘導体Li‐C三C‐CpRe(CO)3の一部はフェノール官能基と反応するが、但しこの変換は再生されたH‐C三C‐CpRe(CO)3が反応の最後に回収できるため損失を意味しない。
ホルモン錯体3を非常に良い収率78%で得る。
こうして良好な安定性を保有するReのホルモン錯体を製造することができる。CpRe(CO)3基は標識に要される条件を満たす。
この標識法はテクネチウム標識化にも適用できる。
一般的に言えば、レニウム及びテクネチウム化合物は化学反応に関して同様に挙動する。この類似性によればレニウム化合物を要する反応をテクネチウムの化学に移し替えることができる。
【0018】
II .実験の部
1.H‐C三C‐SnBu3
アセチリドH‐C三C‐Liは安定形のH‐C三C‐Li・EDAで市販されている。このため我々はこの反応剤を合成に用いるために選択する。H‐C三C‐Li・EDA3.5g(0.038mol)をTHF40mlに懸濁させる。THF(20ml)中ClSnBu3の溶液を最初の溶液に滴下する。攪拌を一夜維持する。溶媒の濾過及び蒸発後、得られた油状物を真空蒸留に付す。H‐C三C‐SnBu34.3gを無色油状物の形で最後に得たが、これは70℃、0.1mmHgで留出する(文献76℃/0.2mmHg;Nesmeyanov A.N.et al.,Dokl.Akad.Nauk.SSSR,1976,174,96)。収率:36%.1H NMR(200MHz,CDCl3,δppm) 2.21(s,1H,CH),0.92(t,9H,Me).
【0019】
2.H‐C三C‐CpRe(CO)3
これはStille(C.Lo Sterzo及びJ.K.Stille,Organometallics,1990,9,687-694)により記載された方法に従い製造する。
(η5‐IC5H4)Re(CO)3(0.69g、1.5mmol)、H‐C三C‐SnBu3(0.47g、1.5mmol)及び(MeCN)2PdCl2(0.01g、0.02mmol)をDMF15mlに溶解する。一夜攪拌後、エーテル20ml及び50%KF水溶液10mlを加える。混合液を1時間激しく攪拌しながら、アルゴン流を同時にそれに通す。次いでそれを分液漏斗に注ぐ。生成物を最初にエーテル50mlで抽出する。エーテル溶液を水洗する(2回)。水性洗液を前の水相と合わせ、生成物を再びエーテルで抽出する(2回)。次いでエーテル分画を一緒に合わせ、水洗する。MgSO4乾燥、濾過及び蒸発後に固体物を得、固体物をシリカゲルプレート上で溶出液としてCH2Cl2/ペンタン1:10によりクロマトグラフィーに付す。化合物H‐C三C‐CpRe(CO)3を最後にベージュ色固体物の形で得る。0.40g、収率73%.1H NMR(200MHz,CDCl3,δppm) 2.83(s,1H,CH),5.67(t,2H,Cp,J=2.3Hz),5.30(t,2H,Cp,J=2.3Hz).IR(CH2Cl2)νco:2028 S,1932 S.この化合物は文献(Stille)の場合とのIR及びNMRデータ比較により同定される。
【0020】
3.ホルモン錯体2
H‐C三C‐CpRe(CO)30.216g(0.6mmol)をTHF4mlに溶解する。溶液が−70℃に冷却された後、sec-BuLi(1mmol)の1.3M溶液0.77mlを上記溶液に加える。混合液を−70℃で20分間攪拌する。次いで3‐ベンジルオキシエストロン(0.216g、0.6mmol)のTHF溶液(3ml)を滴下する。添加に1/2時間要する。攪拌を一夜維持しながら、温度を室温までゆっくりと上昇させる(15時間)。加水分解、エーテル抽出及び溶媒の蒸発後、得られた粗生成物をシリカゲルプレート上で溶出液としてエーテル/ペンタン1:2によりクロマトグラフィーに付す。未反応H‐C三C‐CpRe(CO)30.070gを最初に回収し、しかる後ベージュ色油状物の形でホルモン錯体2 0.120gを得たが、これはペンタンで固化する。収率は29%、H‐C三C‐CpRe(CO)3を考慮すれば42%である。1H NMR(200MHz,CD3COCD3,δppm) 7.40(m,5H,Ph),7.19(d,1H,H-1,J=8.4Hz),6.77(dd,1H,H-2,J=8.4及び2.8Hz),6.71(d,1H,H-4,J=2.8Hz),5.90(t,2H,Cp,J=2.2Hz),5.59(t,2H,Cp,J=2.2Hz),5.07(s,2H,CH 2 -Ph),4.49(s,1H,OH-17),2.80(m,2H,H-6),0.91(s,3H,Me-13).IR(CH2Cl2)νco:2025 S,1930 S.質量(EI,70eV)m/z 720[M]+ ,692[M-CO]+ ,636[M-3CO]+ .
【0021】
4.ホルモン錯体1
H‐C三C‐CpRe(CO)30.216g(0.6mmol)をTHF4mlに溶解する。−50℃に冷却した後、sec-BuLi(1mmol)の1.3M溶液0.77mlを上記溶液に加える。攪拌を1時間続ける。もう1つのシュレンク(Schlenk) チューブ内でエストロン0.270g(1mmol)をTHF10mlに溶解する。溶液を−50℃に冷却し、sec-BuLi0.77ml(1mmol)を加える。溶液は透明無色のままである。次いでこの溶液を−50℃(1時間)に維持された最初の溶液にゆっくりと加える。その後の操作は錯体2の場合と同一である。プレート上で精製(溶出液:エーテル/ペンタン1:1)後、錯体1を無色固体物の形で得る。0.225g、収率61%.M.p.161℃(エーテル/ペンタン).
1H NMR(250MHz,CD2Cl2,δppm) 7.14(d,1H,H-1,J=8.4Hz),6.61(dd,1H,H-2,J=8.4及び2.1Hz),6.55(d,1H,H-4,J=2.1Hz),5.71(s,1H,OH-3),5.63(t,2H,Cp,J=2.2Hz),5.32(t,2H,Cp,J=2.2Hz),2.78(m,2H,H-6),0.89(s,3H,Me-13).13C NMR(62.89 MHz,CD2Cl2,δppm) 193.29(CO),153.23(C3),137.92(C5),132.07(C10),126.06(C1),114.80(C4),112.27(C2),92.71(C17),87.52,87.45,84.04 及び83.95(Cpの4C),85.49 及び79.84(Cpの1C及びC 三),76.54(C三),49.31(C14),47.46(C13),43.07(C9),39.12(C8),38.52(C16),32.64(C12),29.24(C6),26.75(C7),26.11(C11),22.42(C15),12.31(Me-13) .IR(CH2Cl2)νco:2025 S,1930 S.質量(EI,70eV)m/z 630[M]+ ,612[M-H2 O]+ ,602[M-CO]+ ,546[M-3CO]+ .
【0022】
5.ホルモン錯体3
操作は錯体1の場合と同一である。
このケースにおいて、過剰のLi‐C三C‐CpRe(CO)3を用いてその場でフェノール官能基を中和する。11β‐(クロロメチル)エストロン:0.064g、0.2mmol(THF10ml);H‐C三C‐CpRe(CO)3:0.216g、0.6mmol(THF8ml);sec-BuLi:0.54ml、0.7mmol(1.3M)。反応は−60℃で実施する。
一夜反応後、THF20ml及び水0.5mlを加える。次いで混合液をシリカゲルで濾過し、溶媒を留去する。エーテル又はジクロロメタン中で形成される生成物の低溶解度からみて、このプロセスによれば水相からの生成物抽出問題を解消することができる。次いで得られた粗生成物をシリカゲルプレート上で溶出液としてTHF/ペンタン1:3によりクロマトグラフィーに付す。錯体3は無色固体物の形で最後に単離される。0.105g、収率78%.M.p.219℃.1HNMR(250MHz,CD3COCD3,δppm) 8.17(s,1H,OH-3),7.06(d,1H,H-1,J=8.5Hz),6.67(dd,1H,H-2,J=8.2及び2.7Hz),6.14(d,1H,H-4,J=2.7Hz),5.94(t,2H,Cp,J=2.2Hz),5.59(t,2H,Cp,J=2.2Hz),4.63(s,1H,OH-17),3.57(m,2H, CH2 Cl),2.70(m,2H,H-6),1.08(s,3H,Me-13).IR(CH2Cl2)νco:2025 S,1930 S.質量(EI,70eV)m/z 678[M]+ ,650[M-CO]+ .H‐C三C‐CpRe(CO)30.145g及び11β‐(クロロメチル)エストロン0.007gも回収される。
【0023】
例2:
これらの錯体はレセプターアッセイ及び画像化の双方にとり標識の観点から非常に大きな関心がある。しかしながら、画像化での使用には標識化を実施する上で簡潔さを要する。下記反応は下記プロセスで実施することもできる:
【化8】
この操作では前ケースで用いられた場合と比較して進展を得ることができる。時を得たこの利得は放射能標識のケースで非常に重要である。
【0024】
例3:
実施される生物学的試験方法及び結果
相対的結合親和性(RBA)値は下記プロトコールに従い温度(0及び25℃)で調べた:雌ヒツジ子宮のサイトゾル分画(105,000g上澄)を2nMトリチウム化エストラジオール(3H‐E2)の存在下で試験生成物のモル濃度(10-9〜10-8Mの9種のモル濃度)を増加させながらインキュベートする(0℃で3時間;25℃で3時間30分)。インキュベート期間の終了時に、ホルモンの遊離及び結合分画の分離をA.Vessieres et al.,Biochemistry,1988,27,6659の論文で記載されたように硫酸プロタミン沈降技術により実施する。次いでエストラジオールのそのレセプターに対する特異的結合を50%置換する非放射性エストラジオールの濃度/この結合を50%置換する改質ホルモンのモル濃度の比率×100であるRBA値を決定する。RBA値が高くなるほど、エストラジオールレセプターに対する試験ホルモンの親和性は大きくなる。
【0025】
結果:
3種のホルモン錯体をRBA値の測定に付した。下記値を得た:
3位にヒドロキシル基を有しない錯体2はレセプターにより認識されない。レニウム錯体の場合、試験が行われた温度に従い挙動上大きな差異がある。0℃において、RBA値は11β‐クロロメチルを有する又は有しない錯体(各々錯体3及び1)に関して非常に匹敵している。逆に、25℃において、錯体1のRBA値はわずかに減少するが、一方錯体3の場合にこの値は172%に上昇する。この値はその錯体がエストラジオール自体よりも良くレセプターで認識されることを示す。それは有機金属ステロイドに関してこれまでにみられた最高の値である。
【0026】
例4:
17α‐メチルシクロペンタジエニルレニウム誘導体
合成方法は下記経路2に従い実施する:
経路2
【化9】
ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M;0.33ml)を無水THF(5ml)中CpRe(CO)3(177mg、5.28×10-4mol)の−78℃に冷却された溶液にゆっくりと加える。−78℃で1時間攪拌後、無水THF(2ml)に溶解されたエポキシド1(50mg、1.76×10-4mol)を加える。室温で6時間後、反応媒体を水10mlで加水分解し、エーテル(5×10ml)で抽出し、MgSO4で乾燥し、しかる後減圧下で濃縮する。生成物2をプレート上でクロマトグラフィーに付してエーテル/ペンタン4:6で溶出させたところ、収率65%である。
【0027】
例5:
Lが“無”を表すケースにおける錯体の合成
Lが“無”を表すケースにおいて、MxL´yはRe(CO)5でもよい。ホルモンへのこれら基の結合は基CpM(CO)3に関して採択された方法、即ちカルバニオン‐C三C‐M(CO)5によるエストロンの還元に従い実施してもよい。後者は当業者に公知である合成の下記可能性に従い得られる:
H-C三C-I + NaM(CO)5 −−−> H-C三C- M(CO)5
H-C三C- M(CO)5 + n-BuLi −−−> Li-C三C- M(CO)5
又は
Me3 SiC 三CLi +CF3 SO3 Re(CO)5 −−−> Me3 SiC 三C-Re(CO)5
Me3 SiC 三C-Re(CO)5 +Bu4 NF −−−> Bu4 N +-C 三C-Re(CO)5 +Me3 SiF
本発明はステロイドホルモンの新規有機金属錯体、特にエストロゲン錯体に関する。本発明はステロイドホルモンレセプター、特にエストロゲンレセプターに対する特異的リガンドであるという本発明の錯体により有される性質の使用、画像化剤が画像化に適した放射性同位元素を含有する場合に画像化剤としての適用又は特にホルモン依存性癌の治療用医薬品としての使用にも関する。後者のケースにおいて、金属が適切な放射性同位元素である場合に、その錯体は標的化現場放射線療法の概念の関係から用いてもよい。
ステロイドホルモンはエストロゲンのケースにおいて標的細胞の核に局在するタンパク質レセプターと高親和性で結合する。ホルモンの結合後、それらをDNAに結合させることができて、ホルモンに特徴的な生理活性をコントロールするゲノムの部分の転写の活性化を引き起こす活性化現象が生じる。ステロイド‐レセプター複合体はDNAの近くにくるという事実からみて、ステロイドにより保持される放射性同位元素はDNAにかなりのダメージを与え、標的細胞で致死効果を有する。
【0002】
現在、いくつかの癌はエストロゲンに特異的なレセプターを高濃度で保有する。特に乳房、子宮、卵巣及び前立腺の癌の場合である。例えば、乳癌の65%は検出しうるレベルのエストロゲンレセプターを保有する(5000〜50,000レセプター分子/細胞)。
ステロイドに結合された適切な放射性同位元素は癌細胞を特異的に破壊する。加えて、適切な放射性同位元素は腫瘍を放射線画像化で視覚化させることができる。事実、これらのリガンドは放射性核種である実際の活性成分のための標的剤を形成する。
ホルモンレセプターのような細胞内結合部位にとっては、そのレセプターに対して高い親和性及び血漿中の結合タンパク質に対して低い親和性を有するホルモンアナログが最も適切な標的剤である。
【0003】
本発明の目的は、特にエストロゲンレセプターに対して高い親和性及び良好な安定性を有するレニウム及びテクネチウム錯体を、特に前記適用のためこれらの錯体をこれら金属の放射性同位元素で標識する目的で、提供することであった。
【0004】
本発明の主題は実質的に下記式(I) に相当する有機金属エストロゲン錯体である:
【化2】
上記式中
・AはC1‐C7アルキレン基又はC2‐C7アルケニレンもしくは
アルキニレン基を表す;
・Mxは1以上の同一又は異なる遷移金属を表す;
・L´yは上記金属Mxを錯体化する1以上の同一又は異なるリガンドを表す;
・LはAと共有結合したMxに関するリガンドを表す;又は
Lは“無”を表し、Mxはアルキニレン基を表すAのC三Cの3重結合の炭素に直接結合されている;及び
・RはH又は特に1以上のハロゲンで場合により置換されたC1‐C7アルキルもしくはアルコキシを表す;特に、Rは‐CH2Cl、‐OCH3又は
‐(CH2)nCH3(n=1〜4)を表すことができる。
C‐3及びC‐17位におけるヒドロキシル官能基はこれらのリガンドにエストロゲンレセプターに対する高い親和性を付与する。
11β‐クロロメチル官能基は適宜にレセプター‐ホルモン複合体の安定性を高め、それにより細胞核近くでその濃度を増加させる。11β位におけるこの官能基は実際にエストロゲンレセプターと事実上不可逆的結合を形成する。
これらの複合体はそれらの使用にとり必要な条件、即ち安定性及びエストロゲンレセプターによる良好な認識性を満足する。
【0005】
エストロゲンレセプターに対するステロイド錯体の親和性に関する改善は金属錯体LMxL´yがリンカーAによりD環から分離された場合に観察される。特に、エストロゲンレセプターに対するステロイド‐シクロペンタジエニル‐Re(CO)3錯体の親和性に関して、シクロペンタジエニルがリンカー、特にCH2基又はエチニレン基によりD環から分離された場合に改善が認められる。17α位でD環に直接結合されたステロイド‐シクロペンタジエニル‐Re(CO)3誘導体の親和性は低い。
【0006】
本発明による有機金属化合物の適切な金属としては、元素の周期律分類のVI、VII 、VIII及びIX族から選択される金属が挙げられる。
これら有機金属化合物のリガンドL´yとしてはCO、CS、CSe、CNR1、フェニル、P(R2、R3、R4)、シクロペンタジエニル(Cp)が例として挙げられ、R1は特にアルキル基又は‐COR5であり、R2、R3、R4及びR5は特に置換又は非置換フェニル又はフェノキシ基、置換又は非置換C1‐C7アルキル又はアルコキシ基あるいは一方ハロゲン原子であり、R5に関して‐N(CH2CH2Cl)2であることが可能である。
化合物MxL´yはいくつかの金属、特に2種の金属と12以内のリガンド、特に3〜7のリガンドを含むことができる。
前記のように、金属MxはRe及びTcから選択される1以上の金属原子を表すことが好ましい。
【0007】
特に、本発明による錯体において、Aは‐(CH2)‐又は‐(C三C)‐を表す。このケースにおいて、錯体は下記例で記載された場合と同様のプロセスにより製造される。
式(I) の親和性標識において、Lはフェニル及びシクロペンタジエニル基から選択されることが好ましい。
特に、
・MxL´yはRe(CO)3、Re2(CO)7、Tc(CO)3及び Tc2(CO)7から選択され、その場合にLは好ましくはAに共有結合され、
更に好ましくはLはCp又はC6H5を表す;又は
・MxL´yはTc(CO)5又はRe(CO)5から選択され、その場合に Lは好ましくは“無”を表し、これらの有機金属錯体はアルキニレン基を表すAのC三Cの3重結合の炭素に直接結合されている;
本発明による錯体が挙げられる。
【0008】
本発明による化合物は特にエストロゲン化合物の誘導体に対する対応有機金属誘導体の作用から公知プロセスにより製造される。当然、必要であれば、エストロゲン化合物の官能基の一部、特に3位におけるヒドロキシルが保護され、これも同様に公知プロセスを用いて行われる。
【0009】
このためAが‐C三C‐を表す場合に、下記反応:
【化3】
又は下記反応:
【化4】
を用いることができる。
この後者のプロセスによれば以前用いられた場合と比較して進展を得ることができる。時を得たこの利得は放射能標識が関与する場合に非常に重要である。
【0010】
Aが‐(CH2)n‐を表す場合に、下記反応が用いられる:
【化5】
【0011】
前記のように、本発明による錯体は、本発明による錯体を標識化などすることが可能なので、特にホルモン依存性癌用の医薬品として、又はそれらが金属として適切な放射性同位元素を含む場合には医療画像化に際して用いられる。
金属が、医療画像化のとき 186Re、 188Re又は 99mTcであり、標的現場放射線療法のとき 186Re又は 188Reである錯体が特に挙げられる。
【0012】
本発明の他の利点及び特徴は下記例から明らかになるであろう。
例1:17α‐エチニルシクロペンタジエニルレニウム誘導体
これは下記式(I) のレニウムのホルモン錯体を示す:
【化6】
【0013】
I.合成方法
下記経路1による下記合成方法を採択した:
経路1
【化7】
ホルモン錯体はリチウム誘導体Li‐C三C‐CpRe(CO)3(2)によるエストロン誘導体(1)の還元から得てよい。
【0014】
1.化合物H‐C三C‐CpRe(CO)3の合成
化合物H‐C三C‐CpRe(CO)3はスズ誘導体H‐C三C‐SnBu3とヨウ化物ICpRe(CO)3とのカップリング方法に従いStilleらにより製造された(C.Lo Sterzo及びJ.K.Stille,Organometallics,1990,9,687-694)。この反応剤を製造するため同方法に従った。
H‐C三C‐SnBu3はアセチリドH‐C三C‐Li・EDAと塩化物ClSnBu3との反応により得る。次いでH‐C三C‐SnBu3とICpRe(CO)3とのカップリングを触媒(MeCN)2PdCl2の存在下で実施する。
【0015】
2.ホルモン錯体2の合成
その方法の実施可能性を試験する目的で、3位においてベンジル基で保護されたエストロン(1)をまず用いた。この保護によればフェノール官能基とリチウム誘導体との擬似反応を排除することができる。
リチウム誘導体Li‐C三C‐CpRe(CO)3を最初に化合物H‐C三C‐CpRe(CO)3でsec-BuLiの作用により−70℃で形成させる。次いで保護エストロンを−70℃で維持されたリチウム誘導体の溶液に加える。処理及び精製後、錯体2を収率29%で得る。
ホルモン錯体1を得るためにホルモン錯体2を脱保護することは明らかに可能であるが、但しこの化合物をエストロンで直接得ることがより実用的である。
【0016】
3.ホルモン錯体1の合成
このタイプの反応におけるエストロンの直接使用はフェノール官能基の反応性と低温でのその低溶解度によりハンディがある。しかしながら、事前にフェノール官能基をフェノレートに変換して反応媒体を希釈することでエストロンにおいて直接反応を実施することにより成功した。
ホルモン錯体1を最後に収率61%で得る。
【0017】
4.ホルモン錯体3の合成
11β‐クロロメチル‐β‐エストラジオールはエストラジオールレセプターに関する親和性の観点から非常に大きな利点を有する。そのRBA値は1000のオーダー程度と非常に高い。このため11β‐クロロメチル‐β‐エストラジオール錯体も大きなRBA値を保有すると予想される。
その錯体はエストロンに関して用いた場合と同様の操作に従い得てもよい。11β‐クロロメチル‐β‐エストラジオールの入手困難性とその非常に高いコストのため、フェノレートへの事前の変換なしにそのホルモンを過剰のリチウム誘導体に直接加えることがより賢明であろう。この状況下で、リチウム誘導体Li‐C三C‐CpRe(CO)3の一部はフェノール官能基と反応するが、但しこの変換は再生されたH‐C三C‐CpRe(CO)3が反応の最後に回収できるため損失を意味しない。
ホルモン錯体3を非常に良い収率78%で得る。
こうして良好な安定性を保有するReのホルモン錯体を製造することができる。CpRe(CO)3基は標識に要される条件を満たす。
この標識法はテクネチウム標識化にも適用できる。
一般的に言えば、レニウム及びテクネチウム化合物は化学反応に関して同様に挙動する。この類似性によればレニウム化合物を要する反応をテクネチウムの化学に移し替えることができる。
【0018】
II .実験の部
1.H‐C三C‐SnBu3
アセチリドH‐C三C‐Liは安定形のH‐C三C‐Li・EDAで市販されている。このため我々はこの反応剤を合成に用いるために選択する。H‐C三C‐Li・EDA3.5g(0.038mol)をTHF40mlに懸濁させる。THF(20ml)中ClSnBu3の溶液を最初の溶液に滴下する。攪拌を一夜維持する。溶媒の濾過及び蒸発後、得られた油状物を真空蒸留に付す。H‐C三C‐SnBu34.3gを無色油状物の形で最後に得たが、これは70℃、0.1mmHgで留出する(文献76℃/0.2mmHg;Nesmeyanov A.N.et al.,Dokl.Akad.Nauk.SSSR,1976,174,96)。収率:36%.1H NMR(200MHz,CDCl3,δppm) 2.21(s,1H,CH),0.92(t,9H,Me).
【0019】
2.H‐C三C‐CpRe(CO)3
これはStille(C.Lo Sterzo及びJ.K.Stille,Organometallics,1990,9,687-694)により記載された方法に従い製造する。
(η5‐IC5H4)Re(CO)3(0.69g、1.5mmol)、H‐C三C‐SnBu3(0.47g、1.5mmol)及び(MeCN)2PdCl2(0.01g、0.02mmol)をDMF15mlに溶解する。一夜攪拌後、エーテル20ml及び50%KF水溶液10mlを加える。混合液を1時間激しく攪拌しながら、アルゴン流を同時にそれに通す。次いでそれを分液漏斗に注ぐ。生成物を最初にエーテル50mlで抽出する。エーテル溶液を水洗する(2回)。水性洗液を前の水相と合わせ、生成物を再びエーテルで抽出する(2回)。次いでエーテル分画を一緒に合わせ、水洗する。MgSO4乾燥、濾過及び蒸発後に固体物を得、固体物をシリカゲルプレート上で溶出液としてCH2Cl2/ペンタン1:10によりクロマトグラフィーに付す。化合物H‐C三C‐CpRe(CO)3を最後にベージュ色固体物の形で得る。0.40g、収率73%.1H NMR(200MHz,CDCl3,δppm) 2.83(s,1H,CH),5.67(t,2H,Cp,J=2.3Hz),5.30(t,2H,Cp,J=2.3Hz).IR(CH2Cl2)νco:2028 S,1932 S.この化合物は文献(Stille)の場合とのIR及びNMRデータ比較により同定される。
【0020】
3.ホルモン錯体2
H‐C三C‐CpRe(CO)30.216g(0.6mmol)をTHF4mlに溶解する。溶液が−70℃に冷却された後、sec-BuLi(1mmol)の1.3M溶液0.77mlを上記溶液に加える。混合液を−70℃で20分間攪拌する。次いで3‐ベンジルオキシエストロン(0.216g、0.6mmol)のTHF溶液(3ml)を滴下する。添加に1/2時間要する。攪拌を一夜維持しながら、温度を室温までゆっくりと上昇させる(15時間)。加水分解、エーテル抽出及び溶媒の蒸発後、得られた粗生成物をシリカゲルプレート上で溶出液としてエーテル/ペンタン1:2によりクロマトグラフィーに付す。未反応H‐C三C‐CpRe(CO)30.070gを最初に回収し、しかる後ベージュ色油状物の形でホルモン錯体2 0.120gを得たが、これはペンタンで固化する。収率は29%、H‐C三C‐CpRe(CO)3を考慮すれば42%である。1H NMR(200MHz,CD3COCD3,δppm) 7.40(m,5H,Ph),7.19(d,1H,H-1,J=8.4Hz),6.77(dd,1H,H-2,J=8.4及び2.8Hz),6.71(d,1H,H-4,J=2.8Hz),5.90(t,2H,Cp,J=2.2Hz),5.59(t,2H,Cp,J=2.2Hz),5.07(s,2H,CH 2 -Ph),4.49(s,1H,OH-17),2.80(m,2H,H-6),0.91(s,3H,Me-13).IR(CH2Cl2)νco:2025 S,1930 S.質量(EI,70eV)m/z 720[M]+ ,692[M-CO]+ ,636[M-3CO]+ .
【0021】
4.ホルモン錯体1
H‐C三C‐CpRe(CO)30.216g(0.6mmol)をTHF4mlに溶解する。−50℃に冷却した後、sec-BuLi(1mmol)の1.3M溶液0.77mlを上記溶液に加える。攪拌を1時間続ける。もう1つのシュレンク(Schlenk) チューブ内でエストロン0.270g(1mmol)をTHF10mlに溶解する。溶液を−50℃に冷却し、sec-BuLi0.77ml(1mmol)を加える。溶液は透明無色のままである。次いでこの溶液を−50℃(1時間)に維持された最初の溶液にゆっくりと加える。その後の操作は錯体2の場合と同一である。プレート上で精製(溶出液:エーテル/ペンタン1:1)後、錯体1を無色固体物の形で得る。0.225g、収率61%.M.p.161℃(エーテル/ペンタン).
1H NMR(250MHz,CD2Cl2,δppm) 7.14(d,1H,H-1,J=8.4Hz),6.61(dd,1H,H-2,J=8.4及び2.1Hz),6.55(d,1H,H-4,J=2.1Hz),5.71(s,1H,OH-3),5.63(t,2H,Cp,J=2.2Hz),5.32(t,2H,Cp,J=2.2Hz),2.78(m,2H,H-6),0.89(s,3H,Me-13).13C NMR(62.89 MHz,CD2Cl2,δppm) 193.29(CO),153.23(C3),137.92(C5),132.07(C10),126.06(C1),114.80(C4),112.27(C2),92.71(C17),87.52,87.45,84.04 及び83.95(Cpの4C),85.49 及び79.84(Cpの1C及びC 三),76.54(C三),49.31(C14),47.46(C13),43.07(C9),39.12(C8),38.52(C16),32.64(C12),29.24(C6),26.75(C7),26.11(C11),22.42(C15),12.31(Me-13) .IR(CH2Cl2)νco:2025 S,1930 S.質量(EI,70eV)m/z 630[M]+ ,612[M-H2 O]+ ,602[M-CO]+ ,546[M-3CO]+ .
【0022】
5.ホルモン錯体3
操作は錯体1の場合と同一である。
このケースにおいて、過剰のLi‐C三C‐CpRe(CO)3を用いてその場でフェノール官能基を中和する。11β‐(クロロメチル)エストロン:0.064g、0.2mmol(THF10ml);H‐C三C‐CpRe(CO)3:0.216g、0.6mmol(THF8ml);sec-BuLi:0.54ml、0.7mmol(1.3M)。反応は−60℃で実施する。
一夜反応後、THF20ml及び水0.5mlを加える。次いで混合液をシリカゲルで濾過し、溶媒を留去する。エーテル又はジクロロメタン中で形成される生成物の低溶解度からみて、このプロセスによれば水相からの生成物抽出問題を解消することができる。次いで得られた粗生成物をシリカゲルプレート上で溶出液としてTHF/ペンタン1:3によりクロマトグラフィーに付す。錯体3は無色固体物の形で最後に単離される。0.105g、収率78%.M.p.219℃.1HNMR(250MHz,CD3COCD3,δppm) 8.17(s,1H,OH-3),7.06(d,1H,H-1,J=8.5Hz),6.67(dd,1H,H-2,J=8.2及び2.7Hz),6.14(d,1H,H-4,J=2.7Hz),5.94(t,2H,Cp,J=2.2Hz),5.59(t,2H,Cp,J=2.2Hz),4.63(s,1H,OH-17),3.57(m,2H, CH2 Cl),2.70(m,2H,H-6),1.08(s,3H,Me-13).IR(CH2Cl2)νco:2025 S,1930 S.質量(EI,70eV)m/z 678[M]+ ,650[M-CO]+ .H‐C三C‐CpRe(CO)30.145g及び11β‐(クロロメチル)エストロン0.007gも回収される。
【0023】
例2:
これらの錯体はレセプターアッセイ及び画像化の双方にとり標識の観点から非常に大きな関心がある。しかしながら、画像化での使用には標識化を実施する上で簡潔さを要する。下記反応は下記プロセスで実施することもできる:
【化8】
この操作では前ケースで用いられた場合と比較して進展を得ることができる。時を得たこの利得は放射能標識のケースで非常に重要である。
【0024】
例3:
実施される生物学的試験方法及び結果
相対的結合親和性(RBA)値は下記プロトコールに従い温度(0及び25℃)で調べた:雌ヒツジ子宮のサイトゾル分画(105,000g上澄)を2nMトリチウム化エストラジオール(3H‐E2)の存在下で試験生成物のモル濃度(10-9〜10-8Mの9種のモル濃度)を増加させながらインキュベートする(0℃で3時間;25℃で3時間30分)。インキュベート期間の終了時に、ホルモンの遊離及び結合分画の分離をA.Vessieres et al.,Biochemistry,1988,27,6659の論文で記載されたように硫酸プロタミン沈降技術により実施する。次いでエストラジオールのそのレセプターに対する特異的結合を50%置換する非放射性エストラジオールの濃度/この結合を50%置換する改質ホルモンのモル濃度の比率×100であるRBA値を決定する。RBA値が高くなるほど、エストラジオールレセプターに対する試験ホルモンの親和性は大きくなる。
【0025】
結果:
3種のホルモン錯体をRBA値の測定に付した。下記値を得た:
3位にヒドロキシル基を有しない錯体2はレセプターにより認識されない。レニウム錯体の場合、試験が行われた温度に従い挙動上大きな差異がある。0℃において、RBA値は11β‐クロロメチルを有する又は有しない錯体(各々錯体3及び1)に関して非常に匹敵している。逆に、25℃において、錯体1のRBA値はわずかに減少するが、一方錯体3の場合にこの値は172%に上昇する。この値はその錯体がエストラジオール自体よりも良くレセプターで認識されることを示す。それは有機金属ステロイドに関してこれまでにみられた最高の値である。
【0026】
例4:
17α‐メチルシクロペンタジエニルレニウム誘導体
合成方法は下記経路2に従い実施する:
経路2
【化9】
ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M;0.33ml)を無水THF(5ml)中CpRe(CO)3(177mg、5.28×10-4mol)の−78℃に冷却された溶液にゆっくりと加える。−78℃で1時間攪拌後、無水THF(2ml)に溶解されたエポキシド1(50mg、1.76×10-4mol)を加える。室温で6時間後、反応媒体を水10mlで加水分解し、エーテル(5×10ml)で抽出し、MgSO4で乾燥し、しかる後減圧下で濃縮する。生成物2をプレート上でクロマトグラフィーに付してエーテル/ペンタン4:6で溶出させたところ、収率65%である。
【0027】
例5:
Lが“無”を表すケースにおける錯体の合成
Lが“無”を表すケースにおいて、MxL´yはRe(CO)5でもよい。ホルモンへのこれら基の結合は基CpM(CO)3に関して採択された方法、即ちカルバニオン‐C三C‐M(CO)5によるエストロンの還元に従い実施してもよい。後者は当業者に公知である合成の下記可能性に従い得られる:
H-C三C-I + NaM(CO)5 −−−> H-C三C- M(CO)5
H-C三C- M(CO)5 + n-BuLi −−−> Li-C三C- M(CO)5
又は
Me3 SiC 三CLi +CF3 SO3 Re(CO)5 −−−> Me3 SiC 三C-Re(CO)5
Me3 SiC 三C-Re(CO)5 +Bu4 NF −−−> Bu4 N +-C 三C-Re(CO)5 +Me3 SiF
Claims (11)
- MxがRe及びTcから選択される金属の1以上の原子を表す、請求項1に記載の錯体。
- Aが‐CH2‐又は‐C≡C‐を表す、請求項1又は2に記載の錯体。
- RがH、‐CH2Cl、‐OCH3又は‐(CH2)n‐CH3(n=1〜4)を表す、請求項1に記載の錯体。
- Rが‐CH2Clである、請求項4に記載の錯体。
- MxL´yがRe(CO)3、Re2(CO)7及びTc2(CO)7から選択され、LがCpを表す、請求項2に記載の錯体。
- 金属が画像化に適した放射性同位元素である、請求項1に記載された錯体からなる画像化剤。
- 金属が 99mTc、 186Re及び 188Reから選択される、請求項7に記載の画像化剤。
- 請求項1に記載された化合物を含んでなる癌治療用医薬組成物。
- 金属がレニウムである請求項1に記載された化合物を含んでなる、請求項9に記載の癌治療用医薬組成物。
- 金属が 186Re及び 188Reから選択される放射性同位元素である、請求項9又は10に記載の癌治療用医薬組成物。
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