JPH033677B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、特許請求の範囲に記載の目的に関す
る。 17β−ヒドロキシ−1α，17α−ジメチル−４−
アンドロステン−３−オンは、特に蛋白同化作用
の優れた従来公知の化合物である〔F.Neumann
及びR.WiechertのArzneimittelforschung15巻
（1965年）1968頁以降、特に1177頁参照〕。 しかしながら、特許請求の範第１項に記載の一
般式の同族体17α−アルキル−17β−ヒドロキ
シ−1α−メチル−４−アンドロステン−３−オ
ンは、局所適用の際に、顕著な抗アンドロゲン作
用において優れている。全身性適用の際に、この
化合物は顕著な抗アンドロゲン作用を示さず、従
つて、これは、有利に、同じ作用の認められたす
べての有効な市販製剤とは異なる。更に、本発明
の化合物は、脂肪生成を著るしく抑制する利点を
有する。 この抗アンドロゲン作用は、次のようにして測
定される： 体重約80ｇの保妊能雄ハムスターを去勢し、１
日当りテストステロンプロピオネート0.1mgを腹
腔内適用する。右耳をアセトン又はエタノール中
の試験物質の３％溶液0.01mlで１日２回、３週間
処理する。対照群では、右耳を溶剤0.01mlのみで
処理する。 22日目に動物をエーテルで殺し、精嚢を解剖摘
出し、重量測定する。その耳からそれぞれ３×７
mmの所定組織部位を切り抜く。これを組織学的に
更に処理し、皮脂腺の部位を測定する。抗アンド
ロゲンで処理した動物の耳の腹側の部位と、溶剤
のみで処理した動物の同じ部位との比較により、
試験物質の局所的な抗アンドロゲン作用に関する
尺度が得られる。対照群に比べて観察された精嚢
重量の減少は、試験物質の全身性の抗アンドロゲ
ン作用の尺度である。 試験物質による脂肪生成の影響は次のようにし
て測定される： 体重80〜100ｇの保妊能雄ハムスターを去勢し、
１日当りテストステンプロピオネート0.1mgを腹
腔内適用する。各試験動物の右耳をアセトン中の
試験物質の１％溶液各0.01mlで（対照群では溶剤
0.01mlのみで）１日２回、３週間処理する。動物
を殺し、処理した右耳並びに非処理の左耳からそ
れぞれ直径８mmの所定組織部位を切り抜く。切り
抜いたものの腹側と背側を耳軟骨にそつて分け、
直ちにイーグルス媒体のデユルベツコス・モデイ
フイケーシヨン（Dulbeccos Modifikation of
Eeagles Medium；これにゼラチン４ミリモル及
び仔牛血清10％が加えられていて、微生物の汚染
をさけるために、ペニシリン100IE／ml、ストレ
プトマイシン100μｇ／ml、カナマイシン125μ
ｇ／ml、ナイスタチン（Nystatin）25IE／ml、
及びゲンタマイシン（Gentamycin）10μｇ／ml
を含有する）中に移し、37℃で１時間インキユベ
ーシヨンする。 その後、この切り抜いたものを無菌条件下に
C¹⁴1μCi／mlで標識された酢酸ナトリウムを含有
する新製培地中で、37℃で４時間インキユベーシ
ヨンする。引続き試料を、PH＝7.5のトリス緩衝
液0.05モル、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウ
ム0.01モル、ドデシル硫酸ナトリウム0.5％及び
プロテイナーゼ（proteinase）Ｋ（Firma E.
Merck A.G.Darmstadt、ドイツ連邦共和国）よ
りなる蛋白分解溶液２mlに入れ、37℃で24時間イ
ンキユベーシヨンする。こうして得た試料をクロ
ロホルム５mlでかつクロロホルム３mlでもう１度
抽出し、集めたクロロホルム抽出物を真空中で濃
縮し、放射線標識されたリポイド含量をシンチレ
ーシヨンカウンターで測定する。処理した対照群
の脂肪生成の抑制率を、溶剤のみで処理した対照
群との比較により算出する。 次表に、この試験で得た結果を示す：

【表】 局所適用のために、本発明の化合物を慣用の担
持物質と共に加工して、溶液、ゲル、軟膏、粉末
又は他の製剤にすることができる。好適な担持物
質は例えば、水、エタノール、プロパノール、グ
リセリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシポリメチレン等であ
る。この抗アンドロゲンは、製剤の全重量に対し
て0.05〜5.0重量％の濃度で存在するのが有利で
ある。製剤、〓瘡、脂漏症、脱毛症及び多毛症等
の疾病の局所的処置に使用することができる。 この新規17α−アルキル−17β−ヒドロキシ−
1α−メチル−４−アンドロステン−３−オンは、
特許請求の範囲第６項に記載の、当業者にとつて
公知の条件下に実施できる方法で、製造すること
ができる〔H.Laurent及びR.WiechertのJohn
Fried及びJohn A.Edwards Organic Reactions
in Steroid Chemistry第巻van Nostrand
Reinhold Company、New York etc（1972年）
52頁以降参照〕。 次の実施例を本発明方法の詳細な説明のために
使用する。 例 １ Ａ ベンゾール500ml中の17β−ヒドロキシ−1α
−メチル−４−アンドロステン−３−オン7.0
ｇの溶液に、１，２−エタンジオール80ml及び
ｐ−トルオ−ルスホン酸400mgを加え、生じる
水を20時間かかつて共沸蒸溜させる。反応混合
物の冷却の後に、これにピリジン５mlを加え、
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮する。残分をシリカゲルのクロマト
グラフイにかけ、ヘキサン−酢酸エチル−勾配
溶離液（酢酸エチル25〜30％）を用いて、３，
３−エチレンジオキシ−1α−メチル−５−ア
ンドロスタジエン−17β−オール6.3ｇが得られ
る。 Ｂ ３，３−エチレンジオキシ−1α−メチル−
５−アンドロステン−17β−オール3.6ｇをジク
ロルメタン100ml中に溶かし、ピリジニウムジ
クロメート5.8ｇを加え、室温で20時間撹拌す
る。反応溶液を水で洗浄し、乾燥させ、真空中
で蒸発濃縮させる。残分をシリカゲルのクロマ
トグラフイにかけ、ヘキサン−酢酸エチル−勾
配溶離液（酢酸エチル11〜16％）を用いて、
３，３−エチレンジオキシ−1α−メチル−５
−アンドロステン−17−オン2.81ｇが得られ
る。 Ｃ テトラヒドロフラン80ml中の３，３−エチレ
ンジオキシ−1α−メチル−５−アンドロステ
ン−17−オン2.27ｇの溶液に、−70℃で撹拌下
に、ジエチルエーテル中のリチウムプロピルの
1.7モル溶液を滴加する。30分後に、反応混合
物を氷水中に注ぐ。ジエチルエーテルで抽出
し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、これを真空中で蒸発乾涸させると、
３，３−エチレンジオキシ−1α−メチル−17α
−プロピル−５−アンドロステン−17β−オー
ル2.40ｇが得られる。 Ｄ ３，３−エチレンジオキシ−1α−メチル−
17α−プロピル−５−アンドロステン−17β−
オール2.40ｇをアセトン70ml中に溶かす。この
溶液に水５ml及びピリジニウム−ｐ−トルオー
ルスルホネート460mgを加え、３時間加熱沸騰
させ、引続き真空中で濃縮する。残分を酢酸エ
チル300ml中に溶かし、溶液を水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させかつ真空中で濃縮す
る。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフイ
にかけ、ヘキサン−アセトン−勾配溶離液（ア
セトン10〜12％）を用い、ジエチルエーテル−
ベンジンからの再結晶の後に、融点88℃の17β
−ヒドロキシ−1α−メチル−17α−プロピル−
４−アンドロステン−３−オン724ｇが得られ
る。 例 ２ Ａ テトラヒドロフラン50ml中の３，３−エチレ
ンジオキシ−1α−メチル−５−アンドロステ
ン−17−オン1.27ｇの溶液に、−70℃で、アル
ゴン気下に、ヘキサン中のリチウムブチルの
1.2モル溶液５mlを滴加する。15分後に反応混
合物を氷水中に注ぐ。ジエチルエーテルで抽出
し、有機相を水で洗浄し、これを硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。こうし
て、粗生成物として、17α−ブチル−３，３−
エチレンジオキシ−1α−メチル−５−アンド
ロステン−17β−オール1.30ｇが得られる。 Ｂ アセトン40ml中の17α−ブチル−３，３−エ
チレンジオキシ−1α−メチル−５−アンドロ
ステン−17β−オール1.30ｇの溶液に水３ml及
びピリジニウム−ｐ−トルオ−ルスルホネート
250mgを加え、３時間加熱沸騰させる。反応混
合物を例10の記載と同様に後処理し、得られる
粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル−勾配溶離
液を用いるシリカゲルのクロマトグラフイにか
け、ジエチルエーテル−ベンジンから再結晶の
後に、融点85℃の17α−ブチル−17β−ヒドロ
キシ−1α−メチル−４−アンドロステン−３
−オンがが得られる。 例 ３ Ａ ジエチルエーテル100ml中の３，３−エチレ
ンジオキシ−1α−メチル−５−アンドロステ
ン−17−オン10.0ｇの溶液に、アルゴン気下に
−30℃で、30分かかつて、ジエチルエーテル中
のリチウムヘキシルの1.5モル溶液40mlを加え
る。その後、反応混合物を−30℃で１時間撹拌
し、引続き氷水中に注ぐ。ジエチルエーテルで
抽出し、有機相を水で洗浄し、これを硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、これを真空中で濃縮す
る。残分をシリカゲルのクロマトグラフイにか
け、ヘキサン−酢酸エチル−勾配溶離液（酢酸
エチル15〜25％）を用いて、３，３−エチレン
ジオキシ−17α−ヘキシル−1α−メチル−５−
アンドロステン−17β−オール5.36ｇが得られ
る。 Ｂ ３，３−エチレンジオキシ−17α−ヘキシル
−1α−メチル−５−アンドロステン−17β−オ
ール5.36ｇに90％酢酸60mlを加え、蒸気浴上で
15分間加熱する。冷却後に、この溶液を氷水中
に撹拌導入し、沈殿する生成物を別し、洗浄
しかつ乾燥させる。粗生成物をシリカゲルのク
ロマトグラフイにかけ、ヘキサン−酢酸エチル
勾配溶離液（酢酸エチル20〜25％）を用い、ジ
エチルエーテル−ジイソプロピルエーテルから
の再結晶後に、融点84℃の17α−ヘキシル−
17β−ヒドロキシ−1α−メチル−４−アンドロ
ステン−３−オン3.47ｇが得られる。 例 ４ 例３に記載の条件下で、３，３−エチレンジオ
キシ−1α−メチル−５−アンドロステン−17−
オン8.46ｇとジエチルエーテル中のリチウムペン
チルの1.4モル溶液40mlとを反応させ、後処理す
ると、３，３−エチレンジオキシ−1α−メチル
−17α−ペンチル−５−アンドロステン−17β−
オールが得られる。これを例３の条件下で90％酢
酸で加水分解し、後処理すると、融点144℃の
17β−ヒドロキシ−1α−メチル−17α−ペンチル
−４−アンドロステン−３−オン3.16ｇが得られ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中Ｒは炭素原子数３〜８の直鎖アルキル基を
   表わす］の17α−アルキル−17β−ヒドロキシ−
   1α−メチル−４−アンドロステン−３−オン。 ２ 17β−ヒドロキシ−1α−メチル−17α−プロ
   ピル−４−アンドロステン−３−オンである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 17α−ブチル−17β−ヒドロキシ−1α−メチ
   ル−４−アンドロステン−３−オンである、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 17β−ヒドロキシ−1α−メチル−17α−ペン
   チル−４−アンドロステン−３−オンである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 17α−ヘキシル−17β−ヒドロキシ−1α−メ
   チル−４−アンドロステン−３−オンである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 一般式： ［式中Ｒは炭素原子数３〜８の直鎖アルキル基を
   表わす］の17α−アルキル−17β−ヒドロキシ−
   1α−メチル−４−アンドロステン−３−オンを
   製造するため、一般式： ［式中〓の一方は二重結合を表わし、Ｘはオキソ
   基、オキシイミノ基、炭素原子数１〜４のアルコ
   キシ基及び水素原子又は炭素原子数２〜６のアル
   キレンジオキソ基を表わす］の化合物を一般式
   ： RZ （） ［式中Ｒは前記のものを表わし、Ｚはアルカリ金
   属イオン又はマグネシウムハロゲニドイオンを表
   わす］の有機金属化合物と反応させることを特徴
   とする、17α−アルキル−17β−ヒドロキシ−1α
   −メチル−４−アンドロステン−３−オンの製
   法。 ７ 一般式 ［式中Ｒは炭素原子数３〜８の直鎖アルキル基を
   表わす］の17α−アルキル−17β−ヒドロキシ−
   1α−メチル−４−アンドロステン−３−オンを
   含有することを特徴とする、抗アンドロゲン作用
   及び脂肪生成抑制作用を有する局所適用製剤。