JPS6165898A - １１−アンドロステン誘導体および抗アンドロジエン剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は新規なアシドロステン誘導体に関し、更に詳し
くは、１１−アンドロステン誘導体、およびそれらを有
効成分とする抗アンドロジエシ剤に関するものである。 発明の構成 本発明の新規化合物、１１−アシドロステン誘導体は、
一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素原子、またはαもしくはβ配位の低級
アルキルであり、点線は４位二重結合の存在または不存
在を表わす。但し、几が水素のとき、４〜５位は飽和と
する。） で示される。 上記の定義において、低級アルキルとは、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅＣ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の０１〜Ｃ
６アルキル基を意味する。 式（Ｄで示される化合物は、式（■）：（式中、Ｒはメ
チル、エチル等の低級アルキル基を表わす） で示される３−アルコキシ−アンドロスタ−３，５゜１
１−トリエン−１７−オンを出発物質として以下に示す
工程図Ｉに従って製造することができる。 なお、式（ｎ）で示される出発物質は、同一出願人の出
題に係る特願昭５８−４１０５号に開示され＋公仙什介
物である。 上記工程図■に於いて、几およびＷは前記と同意義であ
り、Ｒ２およびＷはそれぞれ水素あるいはメチル、エチ
ル、プロピル等ＣＳまでの低級アルキル基のいづれかを
表わす。但し、Ｒ２および部の合計が０５を越えないも
のとする。。 以下に、工程図■に含まれる各工程について詳細に説明
する。 第一工程　塩基でケトンのエル−１１作り、次いでアル
キル化する工程 化合物（ｎ）　ｆｉ−テトラヒドロフランの如き溶媒に
溶かし、−７０°〜０°Ｃに冷却し、塩基を加えて数分
〜数時間反応させてエノ碑−，）−、を作る。１６位を
アルキル化するＶＣは、適当なアルキル化剤を加えてさ
らに数時間反応させた後、室温に戻し数時間〜数日間攪
拌する。溶媒全留去した後、生成物をジクロロメタン、
酢酸エチル等で抽出し、乾燥した後、溶媒を留去する。 必要に応じて残留物をシリカ゛ゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけて分離精製すると化合物（ｌ［Ｉ）が得ら
れる。 この反応に用い得る塩基としては、リチウムジインクロ
ビルアミド、リチウムインプロピルシクロヘキシルアミ
ド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリ
ウムビス（トリメチル７リル）アミド、リチウムアミド
、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド；　ｔａ
ｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムエチ才−トおよび
ナトリウムメチラート等のアルカリ金属アルコラード等
を挙げることができる。アルキル化剤と１．では、ノ・
ロゲン化アルキル、特にアルキルクロライド、アルキル
ブロマイドおよびアルキルヨーダイトを挙げることがで
きる。また、溶媒としては、テトラヒドロフラン、グラ
イム、ジグライム、ジオキサン、エーテル等、およびこ
れらとヘキサメチルホスホルアミドとの混液、あるいは
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等を挙げることができる。 第二工程　塩基の存在下におけるアルキル基の異性化工
程 化合物（ｔ［Ｉ）　ｔメタノール、エタノールの如キ溶
媒中、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの如き塩
基の存在下に数時間〜数日間加熱還流し、冷後浴媒を留
去してジクロロメタン、酢酸エチル等で抽出するとアル
キル基が異性化された化合物（■）を主成分とする化合
物（ＩＩＩ）との混合物が得られる。このものは精製す
ることなく次工程に供する。 この反応に用い得る塩基としては、他にナトリウムメチ
ラート、ナトリウムエチラート、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
リウム等を挙げることができる。また、溶媒としては、
メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒またはこ
れらと他の溶媒との混液等を挙げることができる。 第三工程　カルボニル基を還元してアルコール体とした
後、ジエノールエーテル基を加水分解する工程 化合物（■）をテトラヒドロフランの如き溶媒に溶かし
、冷却下にリチウムトリーｔｅｒｔ−ブトキシアルミニ
ウムハイドライドの如き還元剤を加え、室温に戻して数
時間攪拌する。過剰の試薬を水で分解してジクロロメタ
ン、酢酸エチル等で抽出すると、化合物（■）の１７位
のケト基が水酸基に還元されたアルコール体が得られる
。このものを例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製した後、あるいは精製することなく次工程に使
用する。 上記アルコール体全ジオキサンの如き溶媒に洛かし、水
と過塩素酸の如き酸の存在下に、通常室温で数時間反応
させて加水分解し、ジクロロメタン、酢酸エチルの如き
溶媒で抽出し、この溶媒を留去して化合物（■）を得る
。 この反応に用い得る還元剤としては、リチウムトリーｔ
ｅｒｔ−ブトキシアルミニウムハイドライド、リチウム
トリエトキシアルミニウムハイドライド、リチウムトリ
メトキシアルミニウムハイドライド、リチウムアルミニ
ウムハイドライド、Ｌ−セレクトライドおよびナトリウ
ムボロハイドライド等を挙げることができる。好適に使
用される溶媒は、エーテル、グライム、ジグライムテト
ラヒドロフラン、ジオキサンあるいはベンゼン、トルエ
ンなどである。加水分解に用い得る酸としては、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、過塩素酸および硫酸等全学げること
ができる。また使用し得る溶媒としては、例えば水と、
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、アセトン等の水と混和し７うる溶媒との混液があ
る。 第四工程　共役ケトンをケトンに還元する工程化合物（
彊）をテトラヒドロフラン等に溶かしたリウム等の液体
アンモニア溶液に加え、さらにプロトン源として働（ｔ
ｅｒｔ−ブチルアルコール等を加えた後、−７８〜Ａ３
５°Ｃで数時間反応させる。 反応後、溶媒を留去し、ジクロロメタン、酢酸エチル等
で抽出する。有機層を水洗後、乾燥して溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーしてかけ
て精製すれば化合物（ＩＸ）が得られる。プロトン源と
しては他にメタノール、エタノール、クロパノール、５
ｅｅ−クロパノール、塩化アルミニウム等を用いること
ができる。 あるいは、Ｐ　ｄ　−Ｃ，Ｐｄ−Ｃａ　Ｃｏ３、ラネー
ニッケル等企触謀に用いた接触還元ＶＣ，Ｊ：つでも化
合物（１ｖ）から化合物（ＩＸ）　’に得ることができ
る。 第五工程　塩基でケトンのエル−ｉｆ作り、アルデヒド
またはケトンと縮合させ、生成するα−ケトール体をさ
らに脱水してα、β−共役不飽和ケトシケト体全合成す
る反応 化合物（［１）　’ｒテトラヒトλフランの如き溶媒に
溶かしたもの金、リチウムジイソプロピルアミドの如き
塩基の溶液中に約４８°〜０°Ｃで加え、−７８゛Ｃ〜
室温で数分間〜数時間反応させる。次いで式、　Ｒ２−
Ｃ０−几３で示されるアルデヒドまたはケトンを加え、
−７８℃〜室温で数分間から数時間反応させる。反応終
了後、生成物をジクロロメタン、酢酸エチル等で抽出し
、溶媒を留去する。 この様にして得られた化合物を加熱するかさらに塩基と
反応させることにより化合物（Ｍ）　ｅ得る。 あるいは、化合物（ＩＩ）　ｔメタノール、エタノール
またはそれとテトラヒドロフラン等のエーテル系リウム
エトキシド等の塩基の存在下に加熱して反応させること
により、直接化合物（Ｖｌ）を得る。 この反応で用い得る塩基および溶媒は、第一工程の場合
と同様である。ま之、用い得るアルデヒドまたはケトン
としては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロ
ピルアルデヒド、ブチルアルデヒド、アセトンおよびメ
チルエチルケトン等を挙げることができる。 第六工程　共範ケトンをケトンに還元する工程第四工程
と同様にして共範ケトシ体（■）ｔ−還元し、化合物（
■）を得る（ただし、この第八工程で得られる式（■）
の化合物に於いて、几はＲ２Ｒ３ａ（−を意味する）。 第七工程　カルボニル基を還元してアルコール体とした
後、ジエノールエーテル基を加水分解する反応 化合物（ＩＩＩ）を用いるほかは第三工程と同様にして
還元および加水分解し、化合物（Ｖｌ）　ｅ得る。 第八工程　共範ケトンをケトンに還元する工程化合物（
Ｗ）を用いるほかは第四工程と同様にして化合物（Ｖ）
を得る。 本発明の式（Ｉ）で示される化合物群は抗アンドロジ）
ン活ｈｔ−有し、医薬または動物用医薬として有用であ
る。 以下に製造例並びに実施例金挙げて本発明に係る化合物
の製造方法を詳細に説明する。 製造例１ ３−エトキシアンドロスタ−３，５，１１−ト！Ｊニジ
ー１７−オシ（１）１．２４８．５’（４ミリモル）の
テトラヒドロフラン１２イ溶液に水冷下、リチウムトリ
ーｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムハイドライド２．０
３４ｇ（８ミ！Ｊモル）を加えた後、反応液を室温に戻
し３０分間攪拌する。過剰の試薬を水でこわした後生成
物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は水洗後硫酸
マグネンウムで乾燥し溶媒を留去すると結晶性生成物と
して９１６ｍｇの３−エトキシ−１７β−ハイドロキシ
−アンドロスタ−３，５，１１−トリエン〔２〕が得ら
れる。一部全ジクロロメタシーメタノールより再結晶し
た。融点１５６〜１５７℃。１．２１６Ｆの粗生成物〔
２〕をジオキサン１０ｆｎｌと水４　ｍｇ　（Ｄ混ｉＶ
ｃ溶解し、これに６０％過塩素酸水１ｒｎｌ’に加えた
後室温で２時間攪拌して反応させる。生成物を酢酸エチ
ルで抽出　　　　□する。酢酸エチル層は水洗後硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル
−メタノールより再結晶して７５６ｍ９（収率６６％）
の標題化合物〔３〕ヲ得た。融点１５９〜１６０°Ｃ〔
４〕 リチウム１４ｍり（２ミリモル）の液体アシモニア２０
づ溶液して、−７８°Ｃで化合物（３）　２８６ｍｑの
テトラヒドロフラン１０媚溶ｉｔ加え、−７０°Ｃで１
時間反応させる。ｔｅｒｔ−ブタノール１−ｎｌｌ　ｋ
加え更に反応させた後、アンモニアを留去後生酸物を酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は水洗後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後溶媒を留去する。得られた生成物
をベンゼン−酢酸エチル（°９：１）混液を溶出溶媒と
したシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製し、
ジクロロメタン−エーテルよジ再結晶することによジ１
９２ｖ（収率６８係）の標題化合物〔４〕を得る。融点
１５８〜１６０°Ｃ０ 実施例２ ジイソプロピルアミン ）とｌ，　５　ＶＬのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液４．４−（７．０４ミリモル）とから作成し、ｎ−ヘ
キサンを留去して得たリチウムジインプロ・ピルアミシ
をテトラヒドロフラジ−ヘキサメチルホスホルアミド（
４：１）混液２０祠に溶解し、−７０°Ｃに冷却する。 この溶液に化合物（１）　２．０　ｇ（　６。 ４ミリモル）をテトラヒドロフラン−へキサメチルホス
ホルアミド（４：１）混ｔＬ１ｏｆｔ１１に溶解したも
のを加え、−　５　０　’Ｏで３０分反応させた後、ヨ
ウ化メチル２ｍ（３２ミリモル）全加え室温に戻して１
５時間反応させる。溶媒を留去後生酸物を酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層は水洗後硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒を留去する。得られた粗生成物をベンゼンを留
出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製
し、メタノールよフ再結晶することによす３−エトキシ
−１６α−メチルアンドロスタ−３．５．１　１　−　
）　ＩＪエン−１７−オン（５）１．５　９　３　ｇ（
収率７７％〕を得る。 融点１３３〜１３４°Ｃ０ ８６％水酸化カリウム１．５，９（２３ミリモル）のメ
タノール１５０祠溶液に、化合物（５）　１．　４　９
６、！ｉ’（４．６ミリモル）を加えて溶解し、９時間
攪拌下に加熱還流する。今後溶媒を留去し、生成物をジ
クロロメタンで抽出する。ジクロロメタン層は水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると３−エト
キシ−１６β−メチルアンドロスタ−３．５．１１−ト
リニジ−１７−オン〔６〕全主戎分とする化合物〔５〕
との混合物が得られる。 ここに得られた粗生成物をテトラヒドロフラン３０−に
溶解し、リチウムトリーｔｅｒｔーブトキシアルミニウ
ムハイドライド２．３４，Ｓ’（５．２ミリモル）を加
え室温で２時間反応させる。過剰の試薬を水でこわした
後生成物を酢酸エチルで抽出する。 酢酸エチル層は水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒全
留去する。得られた粗生成物をベンゼンを溶出溶媒とす
るシリカゲルクロマトグラフィーにより分離すると非極
性フラクションＪ：！ｌ１９８３ｍ９（収率〔５〕Ｌシ
ロ５チ）の１７β−７１イドロキシー３−エトキシ−１
６Ｊ３−メチル−アンドロスタ−３．５．１１−）リエ
ン〔７〕を得る，一部をメタノールより再結晶した。融
点９４〜９７°ｃ０さらに極性フラジ’／　ヨンＬ　Ｑ
　３　０　９　ｍ９（収率〔５〕より２１％）の１７β
−ハイドロキシ−３−エトキシ−１６α−メチルアンド
ロスタ−３．５．１１−トリエン

〔９〕全得る。一部を
メタノールより再結晶した。 融点９４〜９６°Ｃ０ 上記の如くにして得られた化合物〔７〕９６３ｍ９（２
．９３ミリモル）をジオキサン３　０−ｍ及び水１。 ーの混液Ｖ？−溶解し、６０％過塩素酸水０．５ｍ全加
えて室温で１５時間攪拌して反応する。生成物を酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層は炭酸水素ナトリウム水
、水で洗った後硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去す
る。得られた粗生成物をベンゼン−酢酸エチル（４　：
　１　）’を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製しジクロロメタン−エーテルから再結晶す
ることにより３６７ｍｇＣ収率４１．８％、化合物（１
）４　り　ノ総収率１９％）の標題化合物〔８〕ヲ得る
。融点１８３〜１８５°Ｃ・ 元素分析（Ｃ２ｏＨ２ｘＯ２） 二　　　　旦 計算値ニア９．９５　９．３９ 実測値ニア９．８４　９．４３ 実施例３ 〔５〕

〔９〕〔１０〕 前述の〔５〕→〔６〕→〔７〕の反応の際に得られた副
生成物（９）　３００ｍ９ＣＯ，９ミリモル）をジオキ
サン１〇−及び水５ｆｒＩｌの混液に溶解し、６０チ過
塩素酸５滴を加え室温にて１５時間反応させる。 生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は炭酸水
素ナトリウム水、水で洗った後硫酸マグネシウムで乾燥
し溶媒全留去する。生成物全ベンゼン−酢酸エチル（４
：１）混液を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製し、ニーチル−ｎ−へキサンから再結晶す
ることにより標題化合物（１０）　１４０ｒｎ９Ｃ収＄
５１．９％）、融点１３２〜１３４°Ｃを得る。 元素分析（Ｃ２１１Ｈ２８０２） ＣＨ 計算値ニア９．９５　９．３９ 実測値ニア９．９２　９．４２ 実施例４ Ａ法） ジインプロピルアミン３．２ｍＪＪ　（２３，１ミリモ
ル）と１．６＄のｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサジ溶
液１３．１ｍ（２１ミリモル）とから作成し、ｎ−へキ
サンを留去して得られたリチウムジインフ゛ロビルアミ
ンをテトラヒドロフラン２０−に溶解し一７８°Ｃに冷
却する。この溶液に化合物〔１〕３．２７．９（１０，
５ミリモル）のテトラヒドロフラン２０イ溶液、次いで
ヘキサメチルホスホルアミド１０ｆｎｌ’に加え、１時
間反応させた後ヨー化エチル８．４−Ｊ（０，１０５モ
ル）を加え室温に戻して１５時間反応させる。生成物全
酢酸エチルで抽出する。 酢酸エチル層は水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を
留去する。得られた粗生成物をベンゼンを溶出溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、
エタノールより結晶化させることに工り３−エトキシ−
１６α−エチルアンドロスタ−３，５，１１−トリエン
−１７−オン〔１１〕２．０６Ｆ（収率５８％）を得る
。融点１４６〜１４９℃。 ８６チ水酸化カリウムのメタノール４００ｆｙＪｉ液に
化合物（１１）　４．２１８ｇ（１２，４ミリモル）を
加えて溶解し、２０時間攪拌下に加熱還流する。 今後溶媒を留去し、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル層は水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去すると、３−エトキシ−１６β−エチルアンドロス
タ−３，５，１１−１リエシー１７−オン（１２）’ｅ
主成分とする化合物〔１１〕との結晶性混合物４．０１
ｇを得る。 先に得られた化合物〔１１〕を含む化合物〔１２〕の粗
生成物１．０ｇ（２，９ミリモル）をテトラヒドロフラ
ジ１２−に溶解し、リチウムトリｔｅｒｔ−ブトキシア
ルミニウムハイドライド１．５ｇ（５，９ミリモル）を
加え室温で２時間反応させる。過剰の試薬を水でこわし
た後生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は水
洗後硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去する。得られ
た粗生成物をベンゼン−酢酸エチル（９：１）混液を溶
出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
分離精製すると８７４ｍ９の生成物が得られる。これを
メタノールから再結晶すると３−二トキシ−１６β−エ
チル−１７β−ハイドロキシアンドロスタ−３，５，１
１−トリエン（１３）　８１９ｍ９Ｃ収率８１係）、融
点１４０〜１４２°Ｃ’に得る。 先の化合物（１３）　８４３ｍ９Ｃ２，４６ミリ）をジ
オキサン−＋８ｍ！に溶解し、ついで３０チ過塩素酸水
１づを加え室温で１５時間反応させた後、生成物を酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層は炭酸水素ナトリウム
水、水で洗つ之後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去する。得られた粗生成物全ベンゼン−酢酸エチル（
４：１）混液を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
ｉ・グラフィーで分離精製し、ジクロロメタン−ｎ−へ
キサンより再結晶することにより、６１４ｒｎ９（収率
７９，３％）の像層化合物（１４）ｔ−得る。融点１９
９〜２００℃。 ｌ！−【υ　　　〔１２〕 ジイソプロピルアミン０．６ｍｅ　（４，２６ミリモル
）と１．５　Ｍ／Ｌのｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサ
ン溶を夜２．１２ｍ　（３，６ミリモル）とから作成し
、ｎ−ヘキサンを留去して得られたリチウムジインプロ
ピルアミドをテトラヒドロフラン２０ｆｎｌに溶解し、
−７８°Ｃに冷却する。この溶液に化合物〔１）　　、
　９３６ｒｎ９（３ミリモル）のテトラヒドロフラジ５
ｆｎｌ溶液を加えて一７８℃で３０分反応させ、ついで
アセトアルデヒド５　ｆｎｌｔ加え、−７８°〜５０°
Ｃで３０分攪拌下に反応させる。反応液に水を加えた後
生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は水洗後
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をメ
タノールから再結晶して３−エトキシ−１６α−（１−
ハイドロキシエチル）−アンドロスタ−３，５，１１−
）ジエン−１フーオン〔１５〕、５６２■（収率５６．
７％）、融点１３５〜１３８°Ｃを得る。 化合物（１５）４６４〜（ｌ、４ミリモル）及び水酸化
カリウム１５０ｒｎ９ｔ−メタノール１０ｆｎｌに溶解
し、加熱還流下ＶＣ４時間攪拌して反応させる。今後溶
媒を留去し、生成物を酢酸エチルで抽出する。 酢酸エチル層は水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去する。生成物をメタノールより再結晶して３−エ
トキシ−１６−ニチリデンーアンドロスター３．５．１
２−トリニジ−１７−オン（１６，１３５１ｍ９　（収
率８０％）、融点１４５〜１４７°Ｃｔ得る。 化合物〔１６）　９３０１１１９（２，９８ミリモル）
及びｔｅｒｔ−ブタノール１７８ｍ９Ｃ２，３Ｂミリモ
ル）のテトラヒドロフラン１〇−溶ｉｔリチウム８３ｍ
９（１１，９ミリモル）の液体アンモニア１０〇−溶液
に一７０’０で滴下し、１時間攪拌して反応させる０過
剰のリチウムを塩化アンモニウムで分解した後溶媒を留
去し、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は
水洗後硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去する
。生成物をベンゼンを溶出溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離して得られるフラクションを
メタノールより再結晶することにより、化合物［：１２
，１３４９ｍ９（収率３７．３％）、融点１２８〜１３
０’Ｏｋ得る。 実施例５ 化合物（１１〕１．９４　ｇ（５，７ミリモル）のテト
ラヒドロフラン１９−溶液に氷冷下、リチウムトリーｔ
ｅｒｔ−ブトキシアルミニウムハイドライド５゜８．１
２２．８ミリモル）を加えた後、室温に戻して３時間反
応させる。過剰の試薬を水で分解した後、生成物を酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層は水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去する。得られた生成物をベ
シゼシー酢酸エチル（２：１）ｔ−溶出溶媒とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、ｎ−
ヘキサンから再結晶することにより、３−エトキシ−１
６α−エチル−１７β−ハイドロキシアンド口スタ−３
，５，］］１−トリエンＣ１７〕８３３ｍ０収率４２゜
９％）を得る。 化合物（１７）７３３彎（２，４３ミリモル）のジオキ
サン７−と水１づの混液に６０チ過塩素酸水０５−を加
え、室温で１５時間反応させた後、生成物全酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層は水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去する。生成物をベンゼシー酢
酸エチル（２：１）混１’ｒ溶出溶媒とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離精製した後、エーテル
−ｎ　−ヘキサジで再結晶することにより５３０ｍ９（
収率７９チ）、融点１１４〜１１５°Ｃの標題化合物〔
１８〕を得る。 元素分析（Ｃ２ＬＨ３ＱＯＺ　） 二　　　旦 計算値：８０，２１　９．６２ 実測値：８０．１４　９．７４ 実施例６ 一アンドロスター１１−工ンー３−オン〔１９〕リチウ
ム４３ｍ９Ｃ６，１３ミリモル）の液体アンモニア１０
０−溶故に一７０°Ｃで化合物（１４３９６３ｍ９（３
１ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブタノール５７７ｍ９（６
，１４ミリモル）のテトラヒドロフラジ５０−溶液を加
え、−７０°Ｃで１時間攪拌して反応させる。過剰のリ
チウムを塩化アンモニウムで分解した後、溶媒全留去し
、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去する。 生成物をベンゼシー酢酸エチル（４：１）混液を溶出溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精
製し、メタノールより再結晶することにより７２９〜（
収率７６．６％）、融点２０４〜２０５°Ｃの標題化合
物〔１９〕を得る。 元素分析（Ｃｚ＋Ｈ３２０２） 旦　　　　且 計算値ニア９．７０　１０．１９ 実測値ニア９．６４　１０．２２ 実施例７ リチウム１４〜（２ミリモル）の液体アンモニア２　ｏ
ｆｎｌ溶液に一７０″Ｃで化合物（１８）１５７ｒｎ９
（０５ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブタノール２９．６　
ｍ９（２ミリモル）のテトラヒドロフラジ１ｔｎｅ＠Ｋ
”を加え、−７０″Ｃで１時間撹拌して反応させる。過
剰のリチウムを塩化アンモニウムで分解した後、溶媒を
留去し、生成物を酢酸エチルで抽出する。 酢酸エチル層は水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後
溶媒を留去する。残ｍをベンゼシー酢酸エチル（４：１
）ｋ溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製し、ｎ−へキサシエジ再結晶することによ
り標題化合物（２０〕７５■（収率４７５チ）、融点１
０４〜１０５°Ｃを得る。 実施例８ （２３）　　　　　　　　　（２４：）ジイソプロピル
アミン４．２ｄ（３０ミリモル）及びｌ、　５　Ｍ７’
Ｌ　ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサジ溶液１２．５聞
（２０ミリモル）から作成し、ｎ　−ヘキサンを留去し
て得られたリチウムジイソプロピルアミドをテトラヒド
ロフラン−へキサメチルホスホルアミド（４：１）混液
１００−に溶解し、−７８°Ｑに冷却する。この溶液に
化合物〔１）３Ｊ２１１０ミリモル）のテトラヒドロフ
ラジ−ヘキサメチルホスホルアミド（４：１）混１４ｃ
）ｙｌｌｌ’の溶ｔＬと滴下し、−７８°Ｃで０．５時
間、−４０°Ｃで０５時間攪拌して反応させた後、ｎ−
プロピルヨーダイト２．９３ｍ（３０ミリモル）を加え
、−４０〜−６０“Ｃで１時間ついで室温に戻して１５
時間攪拌して反応させる。溶媒を留去し、生成物？酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層は水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を留去する。生成物をｎ−へキサン
−酢酸エチル（１９：１）混液を溶出溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで分離し、エーテル−石油
エーテルから再結晶することにより、３−エトキシ−１
６α−ｎ−クロビルアンドロスター３，５．１１−トリ
エン−１７−オシ（２１）ｔｅｌ収率４５１％）、融点
１０９〜１１１°Ｃを得る・ 化合物Ｃ２１〕２．９．９（８，１８ミリモル）及び水
酸化カリウム１．５ｇのメタノール１５０づ溶液を加熱
還流下に１５時間撹拌して反応させる。今後溶媒を留去
し、残渣より生成物全酢酸エチルで抽出１−ると３−エ
トキシ−１６β−ｎ−プロピルアシドロスター３．５．
１１−トリニジ−１７−オン〔２２〕を主成分とする〔
２１〕との混合物を得る。この混合物は精製することな
く次の反応に供した。 先に得た（２１）ｔ−主成分とする〔２２〕との混合物
をテトラヒドロフラン２９づに溶解し、リチウムトリー
ｔｅｒｔ−ブチルアルミニウムハイドライド４．２Ｆ　
（１５，８ミ！Ｊモル）を加え室温で２時間攪拌して反
応させる。過剰の試薬を水でこわし反応物を酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層は水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥して溶媒を留去する。 残渣をベンゼンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより分離精製し、得られる主生成物を
ジクロロメタシーメタノールから再結晶すると３−エト
キシ−１７β−ハイドロキシ−１６β−ｎ−プロピルア
シドロスター３，５．１１−トリエン〔お）１．７２６
１収率５９．２％）、融点１４３〜１４５°Ｃを得る。 さらに極性フラクションから３−エトキジ−１フβ−ハ
イドロキシ−１６α−ｎ−プロピルアンドロスタ−３，
５，１１−トリエンＣ２５〕２９５ｍ９Ｃ収率１０．１
％）を得る。ジクロロメタン−メタノールより再結晶す
る。 融点１５５〜１５６°Ｃ０ 化合物Ｃ２３〕１，６２６．ｆ　（４，５６ミリモル）
のジオキサシ３０ｆｎｌ及び水５−の溶液に６０％過塩
素酸水１両を加え、室温で３時間攪拌して反応させた後
、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒全留去する。生
成物をペシゼシー酢酸エチル（４：１）混ｌｋ溶出溶媒
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、ジクロロメタシーメタノールより再結晶することに
より標題化合物（２４）１．２５．！？（収率８３．４
％）、融点１８０〜１８１°Ｃを得る。 元素分析（Ｃ２２Ｈ３２０２） Ｃ匹 計算１直：８０．４４　９．８３ 実測値：８０．４８　９．７７ 実施例９ １７β−ハイドロキシ−１６α−ｎ−プロピルアンドロ
スタ−４，１１−ジエン−３−オシ〔２６〕化合物〔２
２）の還元反応の際に副生成物として得られた化合物（
２５）、２７５ｍ９（０，７７ミリモル）をジオ上サシ
５両及び水０．８−に溶解し、これに６０％過塩素酸水
０．１５ｍを加え室温で３時間攪拌して反応させた後、
生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は水洗し
硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去する。残渣を
ペシゼンー酢酸エチル（９：１）混ｔＬ′ｆＣ溶出溶媒
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
することにより２４０ｍ９（収率９４．７％）の標題化
合物〔２６）　ｋ非結晶性粉末として得る。 実施例１０ 化合物（１）５１１６ミリモル）及び８６チ水酸化カリ
ウム９１３１１１ｆ（１４ミリモル）ｔ−メタノール１
００ｆｒＩｅ及びアセトン１００づに溶解し、加熱還流
下に７２時間攪拌して反応させる。今後溶媒を留去した
後、残渣を酢酸エチルで抽出する。 酢酸エチル層は水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後
溶媒を留去する。残渣をジクロロメタン−メタノールよ
り再結晶すると、３−エトキシ−１６−インプロビリデ
シアンドロスター３，５．１１−トリエン−１７−オン
（２７）３．５６５．９を得る。母液はさらに石油エー
テル−ベンゼン（１：１）混１を溶出溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離して０．４２８．
９のＣ２７）’ｌ：得る。総量３．９９３！９（収率７
１チ）、融点１９８〜１９９°Ｃ６ リチウム１７６Ｉｎ９（２５，２ミリモル）の液体アン
モニア１０υイ溶液を一７８°Ｃに冷却し、これに化合
物１：２７）　３．８１２ｇ（１０，５ミリモｋ）及び
ｔｅｒｔ−ブタノール１．５６．！ｉ＋（２１ミリモル
）のテトラヒドロフラン９Ｑｆｎｌ溶液を滴下し、−７
８℃で１時間攪拌して反応させる。溶媒を留去した後生
成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去する。残渣を
ベンゼンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離精製し、メタノールから再結晶すること
により３−エトキシ−１６β−インクロビルアンドロス
ター３．５．１１−トリエン−エアーオン〔田）２．６
７、ｌ収率６９．６％）、融点１４１〜１４３℃を得る
。 化合物〔あ）　２．５７．！ｉ’　（７，２５ミリモル
）のテトラヒドロフラン２５ｍ溶液にリチウムトリーｔ
ａｒｔ−ブトキシアルミニウムノ１イドライド３．５６
．Ｖ（１４ミリモル）を加え室温で４時間反応させる。 過剰の試薬を水でこわした後、生成物を酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層は水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後溶媒を留去する。残渣を石油エーテルーペンゼ
シ（１：１）混液を溶出溶媒とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製しメタノールより再結晶す
ることにより１．８５Ｉ（収率７１．６チ）、融点１６
０〜１６３℃の３−エトキシ−１７β−ハイドロキシ−
１６β−インクロビルアンドロスター３．５．１１−ト
！Ｊ！シ〔２９〕を得る。 化合物〔四〕１．７！ｌ１ｌ（４，９ミリモル）をジオ
キサン３６ｍ及び水６イに溶解し、６０チ過塩素酸水０
．９ｍｆｌ！を加え室温で１．５時間攪拌しで反応させ
る。生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去する
。生成物をベンゼン−酢酸エチル（９：１）混液全溶出
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分
離精製し、ジクロロメタシーエーテルより再結晶するこ
とにより標題化合物１．４７９ｇ（収率９２％）融点１
７５〜１７６℃を得る。 元素分析（ＣｚｚＨｏＯｚ　） 旦　　　旦 計算値：８０．４４　９．８３ 実測値：８０．３７　９．８７ 実施例１１ リチウム４８ｍ９（６，９ミリモル）の液体アンモニア
１００づ溶液に一７８℃で化合物（３０）９４５ｍＳ’
（２，８８ミリモル）及びｔｅｒｔ−フリノール５４３
ｍ９　（５，７６ミリモル）のテトラヒドロフラン３〇
−溶液ヲ滴下し、−７８℃で１時間、液体アンモ去した
後生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸工チル層は水洗
１−１硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去する。 残渣をベンゼン−酢酸エチル（カラム ９：１）を溶出溶媒とする÷す吻シリカケウコロ。 マドグラフィーで分離し、ジクロロメタン−ｎ−へキサ
ンから再結晶すると４７０ｍ９（収率４９％）、融点１
６９〜１７０℃の種属化合物〔３１〕を得る。 元素分析（０２２Ｈ３４０２） 旦　　　　旦 計算値ニア９．９４　１０．３７ 実測値ニア９．８８　１０．４３ 以上の実施例で得た化合物の物性値を次の表１に示す。 なお、ＩＲお工びＮＭＲスペクトルの測定条件は次の通
りでろるＯ ＩＲスペクトル：溶媒クロロホルム ＮＭＲスペクトル：　溶媒重水素化クロロホルム発明の
効果 本発明に係る化合物を薬理試験にかけ、その薬理活性を
調べた。 試験例１　アンドロジエン受容体およびプロゲスチン受
容体への親和性 去勢雄うットヲ用いて、本発明化合物のアンドロジエン
受容体およびプロゲスチンやつら±４ミ七≠−簀テ寸受
容体への親和性を、既知の抗アンドロジエシ剤でめるオ
キセンドロンとの比較において検討した。 １）アンドロジエン受容体への親和性 〔実験方法〕 ４〜６週齢の前日去勢した雄ラットの前立腺複葉のサイ
ドシールを、約１ｎＭの３Ｈ−ジヒドロテストステロン
（又は３Ｈ−メチルトリエノロン）と共に種々の濃度の
検体で、０℃で２０時間または１５°Ｃで２時間インキ
ュベーションする。 次いで、結合型と非結合型の３Ｈ−ジヒドロテストステ
ロン（メチルトリエノロン）を炭末分離法（Ｄｅｘｔｒ
ａｎ　ｃｏａｔｅｄ　ｃｈａ、６ｏａｌ　ｍｅｔｈｏｄ
）により分離後、結合型を測定する。ジヒドロテストス
テロン（メチルトリエノロン〕を１００とした受容体へ
の相対親和性（Ｒｅ１ａｔｉｖｅ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ａ
ｆｆｉｎｉｔｉｅｓ以下ＲＢＡ値という〕を検体につい
て求める。 なおサイドシールはリン酸緩衝浴液で調製し、受容体の
安定化のためにｌＱｍＭのモリブデン酸ナトリウムを加
えておく。 ２ノ　プロゲスチン受容体への親和性 〔実験方法〕 解剖の前日に１μｆ１０．１−のニストラジオールを皮
下投与した３〜５週齢の雌ラットの子宮のサイドシール
を、約１　ｎＭの旭−プロメゲストンと共に種々の濃度
の検体で、０℃で２０時間または１５℃で２時間インキ
ュベーションする。 次いで、結合型と非結合型の３Ｈ−クロメゲストンを度
末分離法によシ分離後、結合型を測定し、プロメゲスト
ンを１００とした受容体への相対親和性を検体について
求める。さらに検体と同様にプロゲステロンについても
行い１０ゲステロン１００としての検体の相対親和性を
求める。 これらの実験結果のうちインキュベーション温度が１５
℃のものを次の表２に示す。 表　２　ステロイド受容体への結合 Ｄ）ｌＴ＝ジヒドロテストステロン ＰＧ＝１０ゲステロン 試験例２　抗男性ホルモン活性 この試験では化合物〔加〕ヲとり挙げ、その抗男性ホル
モン活性を調べ友。 〔実験方法〕 体重４５〜５５．ｐの８Ｄ系（Ｊｃｌり雄うットヲ去勢
し、術後３日月よりごま油溶液または懸濁液にした検体
１■ヲ２０μｆのプロピオン酸テストステロンと共に、
あるいはプロピオン酸テストステロンのみを１日１回７
日間皮下注射する。最終投与の翌日動物を層殺し、最終
体重測定後、前立腺複葉および精のう重量を秤量する。 気 プロピオン酸テストステロンのみを注射した時の副性器
重を対照として、検体と共に注射した時の重量の減少（
萎縮）度を指標とし、抗男性ホルモン活性とする。 上記の実験結果を表３１Ｃ示す。 表３ 抗男性ホルモン活性 辛Ｐ＜０．０５ 峯帯阻止％は以下の式に従って算出される。 ＴＰ、プロピオン酸テストステロン Ｃ：去勢対照 上の表から明らかな如く、本発明化合物は顕著な抗男性
ホルモン作用を示す。 以上の薬理実験の結果から明らかな如く、本発明の化合
物群は抗アンドロジエン作用を有し、医薬並びに動物剤
薬として有用であり、種々の注ホルモシ異常等に起因す
る疾患に臨床的に用いることができる。 本発明化合物は、通常のステロイド剤と同様に経口まｆ
！：、は非経口剤、例えば水性悪濁注射液、ペレット剤
等、種々の剤型に製晴化して投与することができる。そ
の様な製剤類は、所望の投与経路に適した種々の賦形剤
等を用いて、通常の製剤法に従って製造することができ
る。 本発明化合物の投与量は週１回１００〜５００■の範囲
とすることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素原子、またはαもしくはβ配位の低級
   アルキルであり、点線は４位２重結合の存在または不存
   在を表わす。但し、Ｒが水素のとき、４〜５位は飽和と
   する。） で示される１１−アンドロステン誘導体。 ２、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素原子、またはαもしくはβ配位の低級
   アルキルであり、点線は４位二重結合の存在または不存
   在を表わす。但し、Ｒが水素のとき、４〜５位は飽和と
   する。） で示される１１−アンドロステン誘導体を有効成分とす
   る抗アンドロジエン剤。