JPH0153280B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0153280B2 JPH0153280B2 JP55149497A JP14949780A JPH0153280B2 JP H0153280 B2 JPH0153280 B2 JP H0153280B2 JP 55149497 A JP55149497 A JP 55149497A JP 14949780 A JP14949780 A JP 14949780A JP H0153280 B2 JPH0153280 B2 JP H0153280B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- group
- androstan
- alkyl
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- -1 pentyl-5α-androstan-3-one Chemical compound 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- IECYIEPSSBLUPE-KHUIRXAESA-N (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-10,13-dimethyl-14-propyl-2,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C(CC)[C@@]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CC(CC[C@]12C)=O IECYIEPSSBLUPE-KHUIRXAESA-N 0.000 claims 2
- YOWJDLKDPSUPLK-XVAUXIKLSA-N (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-10,13,14-trimethyl-2,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C[C@@]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CC(CC[C@]12C)=O YOWJDLKDPSUPLK-XVAUXIKLSA-N 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 abstract 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 4
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 4
- JVWVEDVHFCYQKJ-HGDYXINXSA-N (1's,5's,8'r,9's,10's,13's,14's)-1',10',13'-trimethylspiro[1,3-dioxolane-2,3'-2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene]-17'-one Chemical compound C([C@@H]([C@@]1([C@H]2CC[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]2CC[C@H]1C1)C)C)C21OCCO2 JVWVEDVHFCYQKJ-HGDYXINXSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 3
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005272 mesterolone Drugs 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IMFNBOMNWHWKQD-MXENSADDSA-N rosterolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)C[C@H](C)[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](CCC)(O)[C@@]2(C)CC1 IMFNBOMNWHWKQD-MXENSADDSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- HAOIXOWEJKWZGG-QKSWPAOXSA-N (1s,5s,8r,9s,10s,13s,14s,17s)-1,10,13-trimethylspiro[1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-17-ol Chemical compound C([C@@H]([C@@]1([C@H]2CC[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]2CC[C@H]1C1)C)C)C21OCCO2 HAOIXOWEJKWZGG-QKSWPAOXSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YJDYCULVYZDESB-HQEMIIEJSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 YJDYCULVYZDESB-HQEMIIEJSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N heptanoyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCC DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0044—Alkenyl derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
本発明は、一般式：
［式中R1は水素原子又は炭素原子１〜７個を有
するアシル基を表わし、R2は炭素原子３〜６個
を有するアルキル基を表わし、Ｘは酸素原子を表
わす］で示される17α―アルキルステロイド、そ
の製造方法及び該化合物を含有する抗アンドロゲ
ン作用を有する調剤に関する。 一般式におけるR1及びR2が水素を表わしか
つＸが酸素を表わす“メステロロン
（Mesterolon）”と称する化合物は強力な経口性
アンドロゲンである。メステロロン（1α―メチ
ル―アンドロスタン―17β―オール―３―オン）
は例えば西独特許第1152100号明細書及び
Arzneimittel―Forsh.16、４：455−466（1966）
に記載されている。 ところで、メステロロンから誘導される一般式
で示される17α―アルキルステロイドが局所的
に適用される場合には抗アンドロゲン性を示すこ
とが判明した。一般式の17α―アルキルステロ
イドは存在する又は供給されたアンドロゲンに対
して拮抗作用を呈する。すなわち一般式の化合
物で、雄のハムスターの去勢時にテストステロン
プロピオネートによつて刺激された下腹部器管及
び皮脂腺の成長が阻害されるのに反し、他のアン
ドロゲン依存器管例えば摂護腺及び精嚢は一般式
の化合物によつて重大な影響を受けない。 局所的抗アンドロゲン性は次のように測定され
る：体重約80ｇの肥満した雄のハムスターを去勢
して皮下的に毎日0.1mgのテストステロンプロピ
オネートで代用する。右の耳及び右の下腹部器官
を、有機溶剤、好ましくはアセトンに溶かした被
検抗アンドロゲン化合物の３％溶液0.01mlで毎日
２回、３週間処置する。22日に該ハムスターをエ
ーテルで殺し、摂護腺、精嚢及び下腹部器官の標
本を作つて計量し、耳を組織学的に加工しかつ皮
脂腺の面積を測定する。他の処置されたハムスタ
ーの耳の場合には皮脂腺の脂肪中への 14Cでマー
クしたグルコースの組込みを測定する。 下腹部器官としての集合皮脂腺及びハムスター
の耳甲介骨の全面に存在する良好に限定可能で、
面積計により十分計量可能の皮脂腺はその大きさ
に関してアンドロゲン依存であることが判明し
た。皮脂腺機能のパラメータとして 14Cでマーク
した脂質合成の前段階の組込みが測定される。 皮脂腺の面積、下腹部器官の重量及びその都度
抗アンドロゲンで処置した側の脂肪形成を溶剤対
照と比較することによつて、抗アンドロゲンの局
所的効果の程度が得られる。 一般式の17α―アルキルステロイドは、局所
的適用のために常用の担持剤と一緒に加工して溶
液、懸濁液、ゲル、軟膏、クリーム又は他の調剤
にする。適当な担持剤は例えば水、エタノール、
プロパノール、グリセリン、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシポリ
メチレン等である。抗アンドロゲンは好ましくは
調剤全重量に対して0.05〜5.0重量％の濃度で存
在する。調剤はにきび、脂漏性、脱毛症及び多毛
早熟症のような疾病の局所的治療に適用されう
る。 実験において、シリヤ産の去勢ハムスターの右
下腹部器官及び右耳に、21日間毎日２回17β―ヒ
ドロキシ―1α―メチル―17α―ｎ―プロピル―5α
―アンドロスタン―３―オン(A)の３％エタノール
溶液0.01mlを塗布した。また同ハムスターをベン
ジルベンゾエート／ヒマシ油（１：100）中のテ
ストステロンプロピオネート0.1mgで皮下的に毎
日処置した。22日で該動物を殺し精嚢、摂護腺及
び下腹部器官の標本を作り、計量しかつ組織学的
に加工した耳の皮脂腺の面積を測定した。１回の
実験に10匹のハムスターを使用した。 結果は次表から明らかになる：
するアシル基を表わし、R2は炭素原子３〜６個
を有するアルキル基を表わし、Ｘは酸素原子を表
わす］で示される17α―アルキルステロイド、そ
の製造方法及び該化合物を含有する抗アンドロゲ
ン作用を有する調剤に関する。 一般式におけるR1及びR2が水素を表わしか
つＸが酸素を表わす“メステロロン
（Mesterolon）”と称する化合物は強力な経口性
アンドロゲンである。メステロロン（1α―メチ
ル―アンドロスタン―17β―オール―３―オン）
は例えば西独特許第1152100号明細書及び
Arzneimittel―Forsh.16、４：455−466（1966）
に記載されている。 ところで、メステロロンから誘導される一般式
で示される17α―アルキルステロイドが局所的
に適用される場合には抗アンドロゲン性を示すこ
とが判明した。一般式の17α―アルキルステロ
イドは存在する又は供給されたアンドロゲンに対
して拮抗作用を呈する。すなわち一般式の化合
物で、雄のハムスターの去勢時にテストステロン
プロピオネートによつて刺激された下腹部器管及
び皮脂腺の成長が阻害されるのに反し、他のアン
ドロゲン依存器管例えば摂護腺及び精嚢は一般式
の化合物によつて重大な影響を受けない。 局所的抗アンドロゲン性は次のように測定され
る：体重約80ｇの肥満した雄のハムスターを去勢
して皮下的に毎日0.1mgのテストステロンプロピ
オネートで代用する。右の耳及び右の下腹部器官
を、有機溶剤、好ましくはアセトンに溶かした被
検抗アンドロゲン化合物の３％溶液0.01mlで毎日
２回、３週間処置する。22日に該ハムスターをエ
ーテルで殺し、摂護腺、精嚢及び下腹部器官の標
本を作つて計量し、耳を組織学的に加工しかつ皮
脂腺の面積を測定する。他の処置されたハムスタ
ーの耳の場合には皮脂腺の脂肪中への 14Cでマー
クしたグルコースの組込みを測定する。 下腹部器官としての集合皮脂腺及びハムスター
の耳甲介骨の全面に存在する良好に限定可能で、
面積計により十分計量可能の皮脂腺はその大きさ
に関してアンドロゲン依存であることが判明し
た。皮脂腺機能のパラメータとして 14Cでマーク
した脂質合成の前段階の組込みが測定される。 皮脂腺の面積、下腹部器官の重量及びその都度
抗アンドロゲンで処置した側の脂肪形成を溶剤対
照と比較することによつて、抗アンドロゲンの局
所的効果の程度が得られる。 一般式の17α―アルキルステロイドは、局所
的適用のために常用の担持剤と一緒に加工して溶
液、懸濁液、ゲル、軟膏、クリーム又は他の調剤
にする。適当な担持剤は例えば水、エタノール、
プロパノール、グリセリン、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシポリ
メチレン等である。抗アンドロゲンは好ましくは
調剤全重量に対して0.05〜5.0重量％の濃度で存
在する。調剤はにきび、脂漏性、脱毛症及び多毛
早熟症のような疾病の局所的治療に適用されう
る。 実験において、シリヤ産の去勢ハムスターの右
下腹部器官及び右耳に、21日間毎日２回17β―ヒ
ドロキシ―1α―メチル―17α―ｎ―プロピル―5α
―アンドロスタン―３―オン(A)の３％エタノール
溶液0.01mlを塗布した。また同ハムスターをベン
ジルベンゾエート／ヒマシ油（１：100）中のテ
ストステロンプロピオネート0.1mgで皮下的に毎
日処置した。22日で該動物を殺し精嚢、摂護腺及
び下腹部器官の標本を作り、計量しかつ組織学的
に加工した耳の皮脂腺の面積を測定した。１回の
実験に10匹のハムスターを使用した。 結果は次表から明らかになる：
【表】
処置した右下腹部器官の重量及び処置した右耳
の皮脂腺面積は明らかに減少する。Ａの局所的適
用の場合精嚢重量は殆ど影響を受けず、摂護腺重
量は僅かに影響されるにすぎない。 他の実験では、前記のようにして処置したハム
スターの耳の皮脂腺の脂肪生産を、皮脂腺細胞の
脂肪中に試験管内で酢酸ナトリウム（ 14C）を取
込み、次に脂肪抽出物中の放射能を測定すること
によつて測定した。個々の試料から平均値及び標
準偏差値を計算した。処置した右耳の脂肪形成の
抑制の割合を、対照群、つまり溶剤で処置した右
耳と比較して計算した。 Ａ 脂肪形成の減少 ３％ 43.8±7.0％ １％ 51.9±7.6％ 0.3％ 26.25±21.0％ 0.1％ 33.6±14.0％ 一般式のステロイドは、17位にアルキル基
R2を有する。アルキル基R2とは、炭素原子３〜
６個を有する好ましくは直鎖のアルキル基のこと
である。適当なアルキル基R2は例えばプロピル
基、ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基であ
る。 一般式のステロイドは17β位に遊離の又はエ
ステル化したヒドロキシ基（OR1）を有する。 エステルOR1は、ステロイド化学で常用の酸か
ら誘導される。このためには炭素原子１〜７個を
有する有機カルボン酸を使用する。アシル基R1
の例はホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、カプロイル
基、ヘプタノイル基等である。 一般式の17α―アルキルステロイドの製造方
法の特徴とするところは、一般式： ［式中Ｙは酸性加水分解可能の保護された３―オ
キソ基を表わす］で示される17―ケトステロイド
を、基R2を与える金属有機化合物と反応させか
つ保護基を３位で脱離し、場合により17―ヒドロ
キシ基を、最終生成物における最終のR1に応じ
て保護基の脱離前又は後でエステル化することで
ある。 本発明による前記特徴を有する方法は、公知の
ようにして実施する。17―ケト基を基R2を与え
る金属有機化合物との反応のためには、３位のケ
ト基は保護されていなければならない。一般式
の化合物中の保護基Ｙは酸性加水分解によつて脱
離され得なければならない。好ましい実施態様に
よれば３位のケト基はケタール形成によつて保護
されている。ケタール基Ｙは、通常遊離オキソ基
の保護のために使用されるアルコール及びチオア
ルコールから誘導され、例えばエチレングリコー
ル、２，２―ジメチルプロパンジオール―（１，
３）及びエタンジオール―（１，２）が挙げられ
る。しかしまた３―ケト基はエノールエーテル、
エノールエステル又はエナミン形成によつて保護
されていてもよい。 一般式の17―ケト化合物の反応は、公知方法
により金属有機化合物（R2−金属）、特にR2―リ
チウム、例えばｎ―ブチルリチウムで行われる。
また金属有機化合物は、ハロゲンアルカンとアル
カリ金属、例えば１―ブロムペンタン又は１―ブ
ロムヘキサンとリチウムとより成る反応溶液中で
も製造されうる。反応は、不活性溶剤、例えばエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン等の中で
実施される。反応温度は０〜50℃、好ましくは室
温である。 17α―プロピル化合物（R2＝プロピル基）の製
造のためには、有利には先ずアリルマグネシウム
ブロミドとのグリニアル反応によつて17α―アリ
ル化合物を形成し、次にこのものを水素化して
17α―プロピル化合物を生成させる。この水素化
は触媒により励起された水素で行われる。触媒と
しては、例えばメタノール中の炭素を担体とする
パラジウム又はアセトン中のトリストリフエニル
ホスフインロジウムクロリドが該当する。同様に
して17α―イソブチル化合物を17α―イソブテニ
ル化合物を介して製造する。 ３―ケト保護基（Ｙ）の脱離（17―ヒドロキシ
基の可能なエステル化又はエーテル化の前又は場
合により後でも行われうる）は、酸性加水分解に
よつて実施される。保護基の脱離のためには鉱
酸、例えば過塩酸、硫酸、塩酸又は例えばシユウ
酸のような有機酸が適当である。脱離は、好まし
くはアルコール性溶液又は他の極性溶剤、例えば
アセトン中で、約20〜100℃の温度で実施される。 場合により引続く第三級17―ヒドロキシ基のエ
ステル化にとつては、ステロイド化学で通常第三
級ステロイドアルコールのエステル化のために使
用される方法が適当である。例えば、トリフルオ
ル酢酸又はＰ―トルオールスルホン酸のような強
酸の存在で約10〜50℃の温度で酸又は無水酸と反
応させるか又は例えばピリジン又はコリジンのよ
うな第三級アミンの存在で約20〜200℃で無水酸
と反応させる方法が挙げられる。第三級アミンと
してピリジン及び４―（ジメチルアミノ）―ピリ
ジンを一緒に使用する場合には、第三級17―ヒド
ロキシ基のエステル化は室温でも実施してよい。 出発物質として使用される一般式の17―ケト
ステロイドは、自体公知の方法により、1α―メ
チル―5α―アンドロスタン―17β―オール―３―
オンから３位の保護基を導入しかつ17位の酸化に
よつて製造される。一般式の化合物の製造は、
３，３―エチレンジオキシ―1α―メチル―5α―
アンドロスタン―17―オンの製造を例にして次に
詳述する： 17α―ヒドロキシ―1α―メチル―5α―アンドロ
スタン―３―オン20ｇを、ベンゾール500ml中で
エチレングリコール60ml及びＰ―トルオールスル
ホン酸600mgと一緒に5.5時間還流下に水分離器で
攪拌する。冷却後に反応溶液をエーテルで希釈
し、ナトリウム水素炭酸塩溶液及び水で洗浄しか
つ乾燥する。蒸発濃縮後に粗製の３，３―エチレ
ンジオキシ―1α―メチル―5α―アンドロスタン
―17β―オール23ｇが得られる。 ３，３―エチレンジオキシ―1α―メチル―5α
―アンドロスタン―17β―オール23ｇを、ジクロ
ルメタン23ml中で酢酸ナトリウム20ｇの存在でピ
リジニウムクロルクロナート20ｇと１時間室温で
攪拌する。次に反応溶液をエーテルで希釈し、不
溶部分を濾別しかつ濾液を水で洗浄する。脱水及
び蒸発濃縮後に粗製生成物として３，３―エチレ
ンジオキシ―1α―メチル―5α―アンドロスタン
―17―オン21.5ｇが得られる。 次に実施例により本発明を説明する。 例 １ マグネシウム屑800mgを無水エーテル20ml中で
無水エーテル５ml中の臭化アリル２mlと反応させ
て臭化マグネシウムアリルを生成する。この溶液
に室温でジクロルメタン５ml中の３，３―エチレ
ンジオキシ―1α―メチル―5α―アンドロスタン
―17―オン２ｇを加えかつ３時間攪拌する。次に
氷冷した反応溶液に徐々に飽和塩化アンモニウム
溶液を加え、エーテルで希釈し、飽和塩化アンモ
ニウム溶液及び水で洗浄する。乾燥及び蒸発濃縮
後に３，３―エチレンジオキシ―1α―メチル―
17α―（２―プロペニル）―5α―アンドロスタン
―17β―オール2.1ｇが粗製生成物として得られ
る。３，３―エチレンジオキシ―1α―メチル―
17α―（２―プロペニル）―5α―アンドロスタン
―17β―オール2.1ｇを、メタノール105ml中で炭
素（10％）上パラジウム210mgで当量の水素の吸
収されるまで水素化する。触媒を濾別して濾液を
真空中で蒸発濃縮する。３，３―エチレンジオキ
シ―1α―メチル―17α―ｎ―プロピル―5α―アン
ドロスタン―17β―オール2.1ｇが粗製生成物とし
て得られる。ジイソプロピルエーテルから再結晶
された試料は150〜150.5℃で融解する。 ３，３―エチレンジオキシ―1α―メチル―17α
―ｎ―プロピル―5α―アンドロスタン―17β―オ
ール1.5ｇを、メタノール30ml及び水３ml中でシ
ユウ酸1.5ｇと２時間室温で攪拌する。次にこれ
をエーテルで希釈し、水で洗浄しかつ乾燥する。
蒸発濃縮後に残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
イーにかけ、17β―ヒドロキシ―1α―メチル―
17α―ｎ―プロピル―5α―アンドロスタン―３―
オン1.1ｇが油状物として得られる。［α］23 D＋7.5゜
（クロロホルム）。 例 ２ ３，３―エチレンジオキシ―1α―メチル―5α
―アンドロスタン―17―オン1.25ｇに、無水テト
ラヒドロフラン12.5ml中で氷冷しかつアルゴンを
通しつつブチルリチウム溶液35ml（ヘキサン中15
％）を加えかつ室温で22時間攪拌する。次に水で
過剰の試薬を分解し、反応溶液をエーテルで希釈
しかつ水で洗浄する。乾燥及び蒸発濃縮後に残渣
をシリカゲルでクロマトグラフイーにかけて、
17α―ｎ―ブチル―３，３―エチレンジオキシ―
1α―メチル―5α―アンドロスタン―17β―オール
950mgが粗製生成物として得られる。 17α―ｎ―ブチル―３，３―エチレンジオキシ
―1α―メチル―5α―アンドロスタン―17β―オー
ル950mgを、メタノール10ml中で８容量％硫酸１
mlと一緒に30分室温で攪拌する。これをエーテル
で希釈し、水で洗浄しかつ乾燥する。蒸発濃縮後
に得られる残渣をシリカゲルでクロマトグラフイ
ーにかけて、17α―ｎ―ブチル―17β―ヒドロキ
シ―1α―メチル―5α―アンドロスタン―３―オ
ン620mgが粗製生成物として得られる。［α］23 D＋
5.6゜（クロロホルム）。 例 ３ 氷冷した無水テトラヒドロフラン20ml中にリチ
ウム400mgを圧入し、次に１―ブロムペンタン7.8
mlを滴加する。反応終了後に、無水テトラヒドロ
フラン８ml中に溶かした３，３―エチレンジオキ
シ―1α―メチル―5α―アンドロスタン―17―オ
ン1.6ｇを加え、次にアルゴンを通して室温で48
時間攪拌する。例２と同様にして後処理する。シ
リカゲルでのクロマトグラフイー後に３，３―エ
チレンジオキシ―1α―メチル―17α―ｎ―ペンチ
ル―5α―アンドロスタン―17β―オール1.1ｇが油
状物として得られる。 ３，３―エチレンジオキシ―1α―メチル―17α
―ｎ―ペンチル―5α―アンドロスタン―17β―オ
ール1.0ｇを使用して例２と同様にしてケタール
を脱離しかつ後処理する。シリカゲルでのクロマ
トグラフイーにより17β―ヒドロキシ―1α―メチ
ル―17α―ｎ―ペンチル―5α―アンドロスタン―
３―オン720mgが油状物として得られる。 例 ４ 氷冷した無水テトラヒドロフラン30ml中にリチ
ウム500mgを圧入し、次に１―ブロムヘキサン
11.3mlを滴加する。反応終了後に無水テトラヒド
ロフラン10ml中の３，３―エチレンジオキシ―
1α―メチル―5α―アンドロスタン―17β―オン
2.0ｇを滴加しかつ48時間室温でアルゴン下に攪
拌する。例２と同様にして後処理しかつシリカゲ
ルでクロマトグラフイーにかける。３，３―エチ
レンジオキシ―17α―ｎ―ヘキシル―1α―メチル
―5α―アンドロスタン―17β―オール950mgが油
状物として得られる。 ３，３―エチレンジオキシ―17α―ｎ―ヘキシ
ル―1α―メチル―5α―アンドロスタン―17β―オ
ール850mgを例２と同様にしてケタール脱離条件
下に反応させ、後処理する。シリカゲルでクロマ
トグラフイーを施した後17α―ｎ―ヘキシル―
17β―ヒドロキシ―1α―メチル―5α―アンドロス
タン―３―オン630mgが油状物として得られる。 例 ５ 17β―ヒドロキシ―1α―メチル―17α―ｎ―プ
ロピル―5α―アンドロスタン―３―オン1.5ｇを、
４―ジメチルアミノピリジン75mgの添加後にピリ
ジン６ml中で無水酢酸３mlと一緒に室温で16時間
放置する。氷水沈殿及びヘキサンからの再結晶後
に17β―アセトキシ―1α―メチル―17α―ｎ―プ
ロピル―5α―アンドロスタン―３―オン（融点
128〜129℃）1.3ｇが得られる。 例 ６ 17β―ヒドロキシ―1α―メチル―17α―ｎ―プ
ロピル―5α―アンドロスタン―３―オン400mg
を、ピリジン1.6ml及び無水エナント酸0.8ml中で
４―ジメチルアミノピリジン40mgを添加しつつ室
温で42時間攪拌する。これをエーテルで希釈し、
水で洗浄し、脱水しかつ蒸発濃縮する。残渣をシ
リカゲルでクロマトグラフイーにかける。17β―
ヘプタノイルオキシ―1α―メチル―17α―ｎ―プ
ロピル―5α―アンドロスタン―３―オン370mgが
油状物として得られる。 例 ７ ３，３―エチレンジオキシ―1α―メチル―5α
―アンドロスタン―17―オン7.0ｇに、テトラヒ
ドロフラン70ml中でマグネシウム屑2.8ｇを加え、
次にテトラヒドロフラン15ml中の臭化クロチル
14.35mlを徐々に加え、次いで室温で45分間攪拌
する。過剰試薬に氷冷時に塩化アンモニウム溶液
を加え、次に反応溶液をエーテルで希釈し、水で
洗浄し、脱水しかつ蒸発濃縮する。残渣をシリカ
ゲルでクロマトグラフイーにかけて３，３―エチ
レンジオキシ―1α―メチル―17α―（１―メチル
―２―プロペニル）―5α―アンドロスタン―17β
―オール1.95ｇが油状物として得られる。 ３，３―エチレンジオキシ―1α―メチル―17α
―（１―メチル―２―プロペニル）―5α―アン
ドロスタン―17β―オール1.92ｇを、メタノール
19.2ml中で８容量％硫酸1.92mlと一緒に攪拌す
る。次にエーテルで希釈し、水で洗浄して中性に
し、脱水しかつ蒸発濃縮する。残渣をシリカゲル
でクロマトグラフイーにかけ、ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶後に17β―ヒドロキシ―1α―メ
チル―17α―（１―メチル―２―プロペニル）―
5α―アンドロスタン―３―オン（融点148.5〜150
℃）780mgが得られる。 17β―ヒドロキシ―1α―メチル―17α―（１―
メチル―２―プロペニル）―5α―アンドロスタ
ン―３―オン770mgを、テトラヒドロフラン５ml
及びメタノール15ml中で炭素（10％）上のパラジ
ウム150mgを用いて当量の水素の吸収するまで水
素化する。触媒を濾別しかつ濾液を真空で蒸留濃
縮する。 残渣をシリカゲルによるクロマトグラフイーに
かける。ジイソプロピルエーテルからの再結晶後
に17β―ヒドロキシ―1α―メチル―17α―（１―
メチル―２―プロピル）―5α―アンドロスタン
―３―オン（融点172.5〜173.5℃）440mgが得ら
れる。
の皮脂腺面積は明らかに減少する。Ａの局所的適
用の場合精嚢重量は殆ど影響を受けず、摂護腺重
量は僅かに影響されるにすぎない。 他の実験では、前記のようにして処置したハム
スターの耳の皮脂腺の脂肪生産を、皮脂腺細胞の
脂肪中に試験管内で酢酸ナトリウム（ 14C）を取
込み、次に脂肪抽出物中の放射能を測定すること
によつて測定した。個々の試料から平均値及び標
準偏差値を計算した。処置した右耳の脂肪形成の
抑制の割合を、対照群、つまり溶剤で処置した右
耳と比較して計算した。 Ａ 脂肪形成の減少 ３％ 43.8±7.0％ １％ 51.9±7.6％ 0.3％ 26.25±21.0％ 0.1％ 33.6±14.0％ 一般式のステロイドは、17位にアルキル基
R2を有する。アルキル基R2とは、炭素原子３〜
６個を有する好ましくは直鎖のアルキル基のこと
である。適当なアルキル基R2は例えばプロピル
基、ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基であ
る。 一般式のステロイドは17β位に遊離の又はエ
ステル化したヒドロキシ基（OR1）を有する。 エステルOR1は、ステロイド化学で常用の酸か
ら誘導される。このためには炭素原子１〜７個を
有する有機カルボン酸を使用する。アシル基R1
の例はホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、カプロイル
基、ヘプタノイル基等である。 一般式の17α―アルキルステロイドの製造方
法の特徴とするところは、一般式： ［式中Ｙは酸性加水分解可能の保護された３―オ
キソ基を表わす］で示される17―ケトステロイド
を、基R2を与える金属有機化合物と反応させか
つ保護基を３位で脱離し、場合により17―ヒドロ
キシ基を、最終生成物における最終のR1に応じ
て保護基の脱離前又は後でエステル化することで
ある。 本発明による前記特徴を有する方法は、公知の
ようにして実施する。17―ケト基を基R2を与え
る金属有機化合物との反応のためには、３位のケ
ト基は保護されていなければならない。一般式
の化合物中の保護基Ｙは酸性加水分解によつて脱
離され得なければならない。好ましい実施態様に
よれば３位のケト基はケタール形成によつて保護
されている。ケタール基Ｙは、通常遊離オキソ基
の保護のために使用されるアルコール及びチオア
ルコールから誘導され、例えばエチレングリコー
ル、２，２―ジメチルプロパンジオール―（１，
３）及びエタンジオール―（１，２）が挙げられ
る。しかしまた３―ケト基はエノールエーテル、
エノールエステル又はエナミン形成によつて保護
されていてもよい。 一般式の17―ケト化合物の反応は、公知方法
により金属有機化合物（R2−金属）、特にR2―リ
チウム、例えばｎ―ブチルリチウムで行われる。
また金属有機化合物は、ハロゲンアルカンとアル
カリ金属、例えば１―ブロムペンタン又は１―ブ
ロムヘキサンとリチウムとより成る反応溶液中で
も製造されうる。反応は、不活性溶剤、例えばエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン等の中で
実施される。反応温度は０〜50℃、好ましくは室
温である。 17α―プロピル化合物（R2＝プロピル基）の製
造のためには、有利には先ずアリルマグネシウム
ブロミドとのグリニアル反応によつて17α―アリ
ル化合物を形成し、次にこのものを水素化して
17α―プロピル化合物を生成させる。この水素化
は触媒により励起された水素で行われる。触媒と
しては、例えばメタノール中の炭素を担体とする
パラジウム又はアセトン中のトリストリフエニル
ホスフインロジウムクロリドが該当する。同様に
して17α―イソブチル化合物を17α―イソブテニ
ル化合物を介して製造する。 ３―ケト保護基（Ｙ）の脱離（17―ヒドロキシ
基の可能なエステル化又はエーテル化の前又は場
合により後でも行われうる）は、酸性加水分解に
よつて実施される。保護基の脱離のためには鉱
酸、例えば過塩酸、硫酸、塩酸又は例えばシユウ
酸のような有機酸が適当である。脱離は、好まし
くはアルコール性溶液又は他の極性溶剤、例えば
アセトン中で、約20〜100℃の温度で実施される。 場合により引続く第三級17―ヒドロキシ基のエ
ステル化にとつては、ステロイド化学で通常第三
級ステロイドアルコールのエステル化のために使
用される方法が適当である。例えば、トリフルオ
ル酢酸又はＰ―トルオールスルホン酸のような強
酸の存在で約10〜50℃の温度で酸又は無水酸と反
応させるか又は例えばピリジン又はコリジンのよ
うな第三級アミンの存在で約20〜200℃で無水酸
と反応させる方法が挙げられる。第三級アミンと
してピリジン及び４―（ジメチルアミノ）―ピリ
ジンを一緒に使用する場合には、第三級17―ヒド
ロキシ基のエステル化は室温でも実施してよい。 出発物質として使用される一般式の17―ケト
ステロイドは、自体公知の方法により、1α―メ
チル―5α―アンドロスタン―17β―オール―３―
オンから３位の保護基を導入しかつ17位の酸化に
よつて製造される。一般式の化合物の製造は、
３，３―エチレンジオキシ―1α―メチル―5α―
アンドロスタン―17―オンの製造を例にして次に
詳述する： 17α―ヒドロキシ―1α―メチル―5α―アンドロ
スタン―３―オン20ｇを、ベンゾール500ml中で
エチレングリコール60ml及びＰ―トルオールスル
ホン酸600mgと一緒に5.5時間還流下に水分離器で
攪拌する。冷却後に反応溶液をエーテルで希釈
し、ナトリウム水素炭酸塩溶液及び水で洗浄しか
つ乾燥する。蒸発濃縮後に粗製の３，３―エチレ
ンジオキシ―1α―メチル―5α―アンドロスタン
―17β―オール23ｇが得られる。 ３，３―エチレンジオキシ―1α―メチル―5α
―アンドロスタン―17β―オール23ｇを、ジクロ
ルメタン23ml中で酢酸ナトリウム20ｇの存在でピ
リジニウムクロルクロナート20ｇと１時間室温で
攪拌する。次に反応溶液をエーテルで希釈し、不
溶部分を濾別しかつ濾液を水で洗浄する。脱水及
び蒸発濃縮後に粗製生成物として３，３―エチレ
ンジオキシ―1α―メチル―5α―アンドロスタン
―17―オン21.5ｇが得られる。 次に実施例により本発明を説明する。 例 １ マグネシウム屑800mgを無水エーテル20ml中で
無水エーテル５ml中の臭化アリル２mlと反応させ
て臭化マグネシウムアリルを生成する。この溶液
に室温でジクロルメタン５ml中の３，３―エチレ
ンジオキシ―1α―メチル―5α―アンドロスタン
―17―オン２ｇを加えかつ３時間攪拌する。次に
氷冷した反応溶液に徐々に飽和塩化アンモニウム
溶液を加え、エーテルで希釈し、飽和塩化アンモ
ニウム溶液及び水で洗浄する。乾燥及び蒸発濃縮
後に３，３―エチレンジオキシ―1α―メチル―
17α―（２―プロペニル）―5α―アンドロスタン
―17β―オール2.1ｇが粗製生成物として得られ
る。３，３―エチレンジオキシ―1α―メチル―
17α―（２―プロペニル）―5α―アンドロスタン
―17β―オール2.1ｇを、メタノール105ml中で炭
素（10％）上パラジウム210mgで当量の水素の吸
収されるまで水素化する。触媒を濾別して濾液を
真空中で蒸発濃縮する。３，３―エチレンジオキ
シ―1α―メチル―17α―ｎ―プロピル―5α―アン
ドロスタン―17β―オール2.1ｇが粗製生成物とし
て得られる。ジイソプロピルエーテルから再結晶
された試料は150〜150.5℃で融解する。 ３，３―エチレンジオキシ―1α―メチル―17α
―ｎ―プロピル―5α―アンドロスタン―17β―オ
ール1.5ｇを、メタノール30ml及び水３ml中でシ
ユウ酸1.5ｇと２時間室温で攪拌する。次にこれ
をエーテルで希釈し、水で洗浄しかつ乾燥する。
蒸発濃縮後に残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
イーにかけ、17β―ヒドロキシ―1α―メチル―
17α―ｎ―プロピル―5α―アンドロスタン―３―
オン1.1ｇが油状物として得られる。［α］23 D＋7.5゜
（クロロホルム）。 例 ２ ３，３―エチレンジオキシ―1α―メチル―5α
―アンドロスタン―17―オン1.25ｇに、無水テト
ラヒドロフラン12.5ml中で氷冷しかつアルゴンを
通しつつブチルリチウム溶液35ml（ヘキサン中15
％）を加えかつ室温で22時間攪拌する。次に水で
過剰の試薬を分解し、反応溶液をエーテルで希釈
しかつ水で洗浄する。乾燥及び蒸発濃縮後に残渣
をシリカゲルでクロマトグラフイーにかけて、
17α―ｎ―ブチル―３，３―エチレンジオキシ―
1α―メチル―5α―アンドロスタン―17β―オール
950mgが粗製生成物として得られる。 17α―ｎ―ブチル―３，３―エチレンジオキシ
―1α―メチル―5α―アンドロスタン―17β―オー
ル950mgを、メタノール10ml中で８容量％硫酸１
mlと一緒に30分室温で攪拌する。これをエーテル
で希釈し、水で洗浄しかつ乾燥する。蒸発濃縮後
に得られる残渣をシリカゲルでクロマトグラフイ
ーにかけて、17α―ｎ―ブチル―17β―ヒドロキ
シ―1α―メチル―5α―アンドロスタン―３―オ
ン620mgが粗製生成物として得られる。［α］23 D＋
5.6゜（クロロホルム）。 例 ３ 氷冷した無水テトラヒドロフラン20ml中にリチ
ウム400mgを圧入し、次に１―ブロムペンタン7.8
mlを滴加する。反応終了後に、無水テトラヒドロ
フラン８ml中に溶かした３，３―エチレンジオキ
シ―1α―メチル―5α―アンドロスタン―17―オ
ン1.6ｇを加え、次にアルゴンを通して室温で48
時間攪拌する。例２と同様にして後処理する。シ
リカゲルでのクロマトグラフイー後に３，３―エ
チレンジオキシ―1α―メチル―17α―ｎ―ペンチ
ル―5α―アンドロスタン―17β―オール1.1ｇが油
状物として得られる。 ３，３―エチレンジオキシ―1α―メチル―17α
―ｎ―ペンチル―5α―アンドロスタン―17β―オ
ール1.0ｇを使用して例２と同様にしてケタール
を脱離しかつ後処理する。シリカゲルでのクロマ
トグラフイーにより17β―ヒドロキシ―1α―メチ
ル―17α―ｎ―ペンチル―5α―アンドロスタン―
３―オン720mgが油状物として得られる。 例 ４ 氷冷した無水テトラヒドロフラン30ml中にリチ
ウム500mgを圧入し、次に１―ブロムヘキサン
11.3mlを滴加する。反応終了後に無水テトラヒド
ロフラン10ml中の３，３―エチレンジオキシ―
1α―メチル―5α―アンドロスタン―17β―オン
2.0ｇを滴加しかつ48時間室温でアルゴン下に攪
拌する。例２と同様にして後処理しかつシリカゲ
ルでクロマトグラフイーにかける。３，３―エチ
レンジオキシ―17α―ｎ―ヘキシル―1α―メチル
―5α―アンドロスタン―17β―オール950mgが油
状物として得られる。 ３，３―エチレンジオキシ―17α―ｎ―ヘキシ
ル―1α―メチル―5α―アンドロスタン―17β―オ
ール850mgを例２と同様にしてケタール脱離条件
下に反応させ、後処理する。シリカゲルでクロマ
トグラフイーを施した後17α―ｎ―ヘキシル―
17β―ヒドロキシ―1α―メチル―5α―アンドロス
タン―３―オン630mgが油状物として得られる。 例 ５ 17β―ヒドロキシ―1α―メチル―17α―ｎ―プ
ロピル―5α―アンドロスタン―３―オン1.5ｇを、
４―ジメチルアミノピリジン75mgの添加後にピリ
ジン６ml中で無水酢酸３mlと一緒に室温で16時間
放置する。氷水沈殿及びヘキサンからの再結晶後
に17β―アセトキシ―1α―メチル―17α―ｎ―プ
ロピル―5α―アンドロスタン―３―オン（融点
128〜129℃）1.3ｇが得られる。 例 ６ 17β―ヒドロキシ―1α―メチル―17α―ｎ―プ
ロピル―5α―アンドロスタン―３―オン400mg
を、ピリジン1.6ml及び無水エナント酸0.8ml中で
４―ジメチルアミノピリジン40mgを添加しつつ室
温で42時間攪拌する。これをエーテルで希釈し、
水で洗浄し、脱水しかつ蒸発濃縮する。残渣をシ
リカゲルでクロマトグラフイーにかける。17β―
ヘプタノイルオキシ―1α―メチル―17α―ｎ―プ
ロピル―5α―アンドロスタン―３―オン370mgが
油状物として得られる。 例 ７ ３，３―エチレンジオキシ―1α―メチル―5α
―アンドロスタン―17―オン7.0ｇに、テトラヒ
ドロフラン70ml中でマグネシウム屑2.8ｇを加え、
次にテトラヒドロフラン15ml中の臭化クロチル
14.35mlを徐々に加え、次いで室温で45分間攪拌
する。過剰試薬に氷冷時に塩化アンモニウム溶液
を加え、次に反応溶液をエーテルで希釈し、水で
洗浄し、脱水しかつ蒸発濃縮する。残渣をシリカ
ゲルでクロマトグラフイーにかけて３，３―エチ
レンジオキシ―1α―メチル―17α―（１―メチル
―２―プロペニル）―5α―アンドロスタン―17β
―オール1.95ｇが油状物として得られる。 ３，３―エチレンジオキシ―1α―メチル―17α
―（１―メチル―２―プロペニル）―5α―アン
ドロスタン―17β―オール1.92ｇを、メタノール
19.2ml中で８容量％硫酸1.92mlと一緒に攪拌す
る。次にエーテルで希釈し、水で洗浄して中性に
し、脱水しかつ蒸発濃縮する。残渣をシリカゲル
でクロマトグラフイーにかけ、ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶後に17β―ヒドロキシ―1α―メ
チル―17α―（１―メチル―２―プロペニル）―
5α―アンドロスタン―３―オン（融点148.5〜150
℃）780mgが得られる。 17β―ヒドロキシ―1α―メチル―17α―（１―
メチル―２―プロペニル）―5α―アンドロスタ
ン―３―オン770mgを、テトラヒドロフラン５ml
及びメタノール15ml中で炭素（10％）上のパラジ
ウム150mgを用いて当量の水素の吸収するまで水
素化する。触媒を濾別しかつ濾液を真空で蒸留濃
縮する。 残渣をシリカゲルによるクロマトグラフイーに
かける。ジイソプロピルエーテルからの再結晶後
に17β―ヒドロキシ―1α―メチル―17α―（１―
メチル―２―プロピル）―5α―アンドロスタン
―３―オン（融点172.5〜173.5℃）440mgが得ら
れる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中R1は水素原子又は炭素原子１〜７個を有
するアシル基を表わし、R2は炭素原子３〜６個
を有するアルキル基を表わし、Ｘは酸素原子を表
わす］で示される17α―アルキルステロイド。 ２ 17β―ヒドロキシ―1α―メチル―17α―ｎ―
プロピル―5α―アンドロスタン―３―オンであ
る特許請求の範囲第１項記載のステロイド。 ３ 17α―ｎ―ブチル―17β―ヒドロキシ―1α―
メチル―5α―アンドロスタン―３―オンである
特許請求の範囲第１項記載のステロイド。 ４ 17β―ヒドロキシ―1α―メチル―17α―ｎ―
ペンチル―5α―アンドロスタン―３―オンであ
る特許請求の範囲第１項記載のステロイド。 ５ 17α―ｎ―ヘキシル―17β―ヒドロキシ―1α
―メチル―5α―ｎ―アンドロスタン―３―オン
である特許請求の範囲第１項記載のステロイド。 ６ 17β―アセトキシ―1α―メチル―17α―ｎ―
プロピル―5α―アンドロスタン―３―オンであ
る特許請求の範囲第１項記載のステロイド。 ７ 17β―ヘプタノイルオキシ―1α―メチル―
17α―ｎ―プロピル―5α―アンドロスタン―３―
オンである特許請求の範囲第１項記載のステロイ
ド。 ８ 17β―ヒドロキシ―1α―メチル―17α―（１
―メチル―ｎ―プロピル）―5α―アンドロスタ
ン―３―オンである特許請求の範囲第１項記載の
ステロイド。 ９ 一般式： ［式中R1は水素原子又は炭素原子１〜７個を有
するアシル基を表わし、R2は炭素原子３〜６個
を有するアルキル基を表わし、Ｘは酸素原子を表
わす］で示される17α―アルキルステロイドを製
造するに当たり、一般式： ［式中Ｙは酸性加水分解可能の、保護された３―
オキソ基を表わす］で示される17―ケトステロイ
ドを、基R2を与える金属有機化合物と反応させ
かつ３位の保護基を脱離し、場合により最終生成
物における最終のR1に応じて17―ヒドロキシ基
を保護基脱離の前又は後にエステル化することを
特徴とする前記17α―アルキルステロイドの製造
方法。 １０ 一般式： ［式中R1は水素原子又は炭素原子１〜７個を有
するアシル基を表わし、R2は炭素原子３〜６個
を有するアルキル基を表わし、Ｘは酸素原子を表
わす］で示される17α―アルキルステロイドを含
有する抗アンドロゲン作用を有する調剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792943776 DE2943776A1 (de) | 1979-10-26 | 1979-10-26 | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5673097A JPS5673097A (en) | 1981-06-17 |
| JPH0153280B2 true JPH0153280B2 (ja) | 1989-11-13 |
Family
ID=6084722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14949780A Granted JPS5673097A (en) | 1979-10-26 | 1980-10-27 | 17 alphaaalkylsteroid* its manufacture and blend containing it and having antiandrogenic activity |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4344941A (ja) |
| EP (1) | EP0027961B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5673097A (ja) |
| AT (1) | ATE2221T1 (ja) |
| AU (1) | AU532515B2 (ja) |
| CA (1) | CA1160216A (ja) |
| CS (1) | CS228507B2 (ja) |
| DD (1) | DD153694A5 (ja) |
| DE (2) | DE2943776A1 (ja) |
| DK (1) | DK163002C (ja) |
| EG (1) | EG14998A (ja) |
| ES (1) | ES495740A0 (ja) |
| FI (1) | FI69850C (ja) |
| GR (1) | GR71212B (ja) |
| HU (1) | HU183237B (ja) |
| IE (1) | IE52686B1 (ja) |
| IL (1) | IL61332A (ja) |
| NO (1) | NO154231C (ja) |
| PL (1) | PL125169B1 (ja) |
| PT (1) | PT71842B (ja) |
| SU (1) | SU973025A3 (ja) |
| YU (1) | YU256680A (ja) |
| ZA (1) | ZA806565B (ja) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2943776A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-14 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3115996A1 (de) * | 1981-04-13 | 1982-11-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 17(alpha)-alkyl-17(beta)-hydroxy-1(alpha)- methyl-4-androsten-3-one-.verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten |
| DE3322285A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4885289A (en) * | 1983-12-12 | 1989-12-05 | Breuer Miklos M | Alteration of character of male beard growth |
| US5472687A (en) * | 1985-07-18 | 1995-12-05 | Proctor; Peter H. | Topical pyridine N-oxides |
| US5352442A (en) * | 1985-07-18 | 1994-10-04 | Proctor Peter H | Topical tempo |
| US5470876A (en) * | 1985-07-18 | 1995-11-28 | Proctor; Peter H. | Topical sod for treating hair loss |
| US5714482A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-03 | Proctor; Peter H. | Topical spin labels and method |
| US5728714A (en) * | 1985-07-18 | 1998-03-17 | Proctor; Peter H. | Method for treating hair loss using tempo |
| US5714510A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-03 | Proctor; Peter H. | Topical proxyl composition and method |
| US6150405A (en) * | 1985-07-18 | 2000-11-21 | Proctor; Peter H. | Hair loss treatment with ascorbates |
| US5716947A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-10 | Proctor; Peter H. | Topical doxyl composition and method |
| US5723502A (en) * | 1985-07-18 | 1998-03-03 | Proctor; Peter H. | Topical spin trap composition and method |
| US4898694A (en) * | 1987-11-25 | 1990-02-06 | Schwartz Arthur G | 17-Hydroxy-steroids |
| DE3824247A1 (de) * | 1988-07-13 | 1990-01-18 | Schering Ag | Neue androstan-derivate |
| DE59207073D1 (de) * | 1991-01-24 | 1996-10-17 | Rheinische Braunkohlenw Ag | Verfahren zum Behandeln von Abfällen |
| US5328686A (en) * | 1991-10-30 | 1994-07-12 | Douglas Shander | Treatment of acne or of pseudofolliculitis barbae |
| JPH07504646A (ja) * | 1991-11-05 | 1995-05-25 | ザ、ジレット、カンパニー | 毛成長の速度及び特徴の変化 |
| US5364885A (en) * | 1992-11-13 | 1994-11-15 | Ahluwalia Gurpreet S | Reduction of hair growth |
| US5411991A (en) * | 1992-12-22 | 1995-05-02 | Shander; Douglas | Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds |
| US6743419B1 (en) | 1992-12-22 | 2004-06-01 | The Gillette Company | Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds |
| US5648394A (en) * | 1993-05-27 | 1997-07-15 | Boxall; Brian Alfred | Topical composition for inhibiting hair growth |
| US6414017B2 (en) | 1993-05-28 | 2002-07-02 | The Gillette Company | Inhibition of hair growth |
| US6248751B1 (en) | 1993-05-28 | 2001-06-19 | Gurpreet S. Ahluwalia | Inhibition of hair growth |
| WO1995018821A2 (en) * | 1994-01-06 | 1995-07-13 | Sri International | Novel antiandrogenic agents and related pharmaceutical compositions and methods of use |
| US5474763A (en) * | 1994-03-11 | 1995-12-12 | Shander; Douglas | Reduction of hair growth |
| US5468476A (en) * | 1994-03-16 | 1995-11-21 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Reduction of hair growth |
| US5455234A (en) * | 1994-03-16 | 1995-10-03 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Inhibition of hair growth |
| US5674477A (en) * | 1995-02-28 | 1997-10-07 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Reduction of hair growth |
| AU719106B2 (en) * | 1995-02-28 | 2000-05-04 | Gillette Company, The | Use of angiogenesis suppressors for inhibiting hair growth |
| US5728736A (en) * | 1995-11-29 | 1998-03-17 | Shander; Douglas | Reduction of hair growth |
| US5652273A (en) | 1995-11-30 | 1997-07-29 | Henry; James | Reduction of hair growth |
| AU4093799A (en) | 1998-05-22 | 1999-12-13 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and therapies based thereon |
| US6294188B1 (en) | 1998-07-09 | 2001-09-25 | Aviana Biopharm Inc. | Methods involving changing the constitutive and stimulated secretions of the local reproductive system of women |
| US20070129282A1 (en) * | 1998-11-24 | 2007-06-07 | Ahlem Clarence N | Pharmaceutical treatments and compositions |
| EP1832598A3 (en) | 1999-09-30 | 2008-01-02 | Hollis-Eden Pharmaceuticals Inc. | Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions |
| US7285109B2 (en) * | 2003-02-13 | 2007-10-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Device and method for collapsing an angioplasty balloon |
| PT1889198E (pt) | 2005-04-28 | 2015-03-06 | Proteus Digital Health Inc | Sistema fármaco-informático |
| JP2009508494A (ja) | 2005-09-16 | 2009-03-05 | ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド | Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用 |
| PT2398500T (pt) | 2009-02-20 | 2019-06-14 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas |
| ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1382468A (fr) * | 1964-01-28 | 1964-12-18 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Procédé de préparation des composés de 3-céto-androstane 1-méthyle-substitués, et produits conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire |
| US3391168A (en) * | 1965-08-23 | 1968-07-02 | Searle & Co | 1, 17-dimethyl-5-androstane-3beta, 17beta-diol and esters thereof |
| US3705180A (en) * | 1971-09-02 | 1972-12-05 | Paul D Klimstra | 17-oxygenate-2-alpha-methyl-2-methylen-5 alpha-androstan-3-ones and intermediates |
| US4039669A (en) * | 1975-08-01 | 1977-08-02 | Sterling Drug Inc. | Composition for topical application and use thereof |
| DE2943776A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-14 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
-
1979
- 1979-10-26 DE DE19792943776 patent/DE2943776A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-09-26 PT PT71842A patent/PT71842B/pt unknown
- 1980-10-07 YU YU02566/80A patent/YU256680A/xx unknown
- 1980-10-08 ES ES495740A patent/ES495740A0/es active Granted
- 1980-10-09 SU SU802989151A patent/SU973025A3/ru active
- 1980-10-14 DK DK434380A patent/DK163002C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-16 DE DE8080106289T patent/DE3061638D1/de not_active Expired
- 1980-10-16 AT AT80106289T patent/ATE2221T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-16 EP EP80106289A patent/EP0027961B1/de not_active Expired
- 1980-10-20 US US06/198,383 patent/US4344941A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-22 DD DD80224695A patent/DD153694A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-23 IL IL61332A patent/IL61332A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-10-23 AU AU63637/80A patent/AU532515B2/en not_active Ceased
- 1980-10-23 PL PL1980227468A patent/PL125169B1/pl unknown
- 1980-10-24 ZA ZA00806565A patent/ZA806565B/xx unknown
- 1980-10-24 IE IE2202/80A patent/IE52686B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-24 NO NO803172A patent/NO154231C/no unknown
- 1980-10-24 GR GR63214A patent/GR71212B/el unknown
- 1980-10-24 FI FI803342A patent/FI69850C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-24 HU HU802577A patent/HU183237B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-10-26 EG EG651/80A patent/EG14998A/xx active
- 1980-10-27 CA CA000363342A patent/CA1160216A/en not_active Expired
- 1980-10-27 JP JP14949780A patent/JPS5673097A/ja active Granted
- 1980-10-27 CS CS807263A patent/CS228507B2/cs unknown
-
1982
- 1982-05-20 US US06/380,328 patent/US4456600A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-06-13 US US06/620,216 patent/US4558041A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-10-14 US US06/918,231 patent/US4892867A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0153280B2 (ja) | ||
| WO2012083090A2 (en) | Methods and compounds for preparing 3alpha-oxygen substituted steroids | |
| EP0349481A1 (de) | 13-Alkyl-11Beta-phenylgonane | |
| US4075233A (en) | 16-Dehydro steroids of the androstane series | |
| JP3328377B2 (ja) | １１−ケトステロイド誘導体の新製造法 | |
| HU208437B (en) | Process for producing 9-alpha-hydroxy- -17-methylene-steroides for synthetizing corticosteroides | |
| JPS6254119B2 (ja) | ||
| US4457925A (en) | Androstane derivatives, process for their production, and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP1242444B1 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta- 4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| DE2755547C2 (ja) | ||
| HU186074B (en) | Process for producing mono- and bis-quaternary ammonium-derivatives of 2-beta,16-beta-diamino-5-alpha-androstanes | |
| JPS6355488B2 (ja) | ||
| DE3427486A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 6(alpha)-methylsteroiden | |
| DD238387A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pregnan-derivaten | |
| JPS636559B2 (ja) | ||
| EP1339733B1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-(17alpha-methyl-substituierten)3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1e oder 1z)-oximen | |
| DE2749105C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Δ↑1↑↑5↑-17α-Chloräthinyl- und Propinylsteroiden der Östranreihe | |
| EP0655071B1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 1-METHYL-3-KETO-$g(D)?1,4 -STEROIDEN | |
| AP157A (en) | Novel steroid derivatives. | |
| JPS641480B2 (ja) | ||
| DE2001262A1 (de) | 19-Homosteroide | |
| DE2943778A1 (de) | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2223343A1 (de) | In 12-Stellung substituierte Steroide | |
| DE3023568A1 (de) | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2211817A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Dinorcholestan Derivaten |