CS228507B2 - Method for the production of 17-alpha-alkylsteroide of an androstane serie - Google Patents
Method for the production of 17-alpha-alkylsteroide of an androstane serie Download PDFInfo
- Publication number
- CS228507B2 CS228507B2 CS807263A CS726380A CS228507B2 CS 228507 B2 CS228507 B2 CS 228507B2 CS 807263 A CS807263 A CS 807263A CS 726380 A CS726380 A CS 726380A CS 228507 B2 CS228507 B2 CS 228507B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- alpha
- group
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 abstract description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- -1 isobutenyl Chemical group 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 5
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 4
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 4
- JVWVEDVHFCYQKJ-HGDYXINXSA-N (1's,5's,8'r,9's,10's,13's,14's)-1',10',13'-trimethylspiro[1,3-dioxolane-2,3'-2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene]-17'-one Chemical compound C([C@@H]([C@@]1([C@H]2CC[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]2CC[C@H]1C1)C)C)C21OCCO2 JVWVEDVHFCYQKJ-HGDYXINXSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 description 3
- 229960005272 mesterolone Drugs 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- IMFNBOMNWHWKQD-MXENSADDSA-N rosterolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)C[C@H](C)[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](CCC)(O)[C@@]2(C)CC1 IMFNBOMNWHWKQD-MXENSADDSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- NKRJRPDCNYYXEZ-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxyalumane Chemical compound CC(C)(C)O[AlH2] NKRJRPDCNYYXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOHBMRODJBFDPN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)O.[Li] Chemical compound C(C)(C)(C)O.[Li] UOHBMRODJBFDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UKLRSMCWSA-N dextrose-2-13c Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[13C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-UKLRSMCWSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N heptanoyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCC DAPZDAPTZFJZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003651 hexanedioyl group Chemical group C(CCCCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYICOGPBEIHJEO-UHFFFAOYSA-L magnesium;acetylene;dibromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-].C#C OYICOGPBEIHJEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical class COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0044—Alkenyl derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 17ar-alkylsteroidů androstanové řady obecného vzorce I
| 1 f Г | ORt |
| к i H | (H |
| ve kterém Ri značí atom vodíku noyloxyskupinu, | nebo Ci—Ce-alka- |
R2 značí alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
X značí atom kyslíku nebo seskupení H(OR3), ve kterém R3 značí atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku jak v alkoxylové, tak v alkylové části.
Sloučenina obecného vzorce I s Ri a R2 ve významu atomu vodíku а X ve významu atomu kyslíku s označením „mesterolon“ je významným orálně účinným androgenem. Mesterolon (la-methylandrostan-17/3-ol-3-on) je popsán například v německém patentu č. 1 152 100 a v časopise Arzneimittel-Forsch. 16, 4, 455 až 466 (1966).
Nyní bylo nalezeno, že 17a-alkylsteroidy obecného vzorce I odvozené od mesterolonu mají při topickém použití antiandrogenní vlastnosti; 17a-alkylsteroidy obecného vzorce I působí proti přítomnému nebo podanému androgenu. Tak je sloučeninami obecného vzorce I inhibován růst abdominálních orgánů stimulovaný testosteronpropicnátem a mazových žláz uší u kastrovaných samců křečků, zatímco jiné orgány závislé na androgenu, jako prostata a semenné váčky nejsou sloučeninami obecného vzorce I význačně ovlivňovány.
Topický antiandrogenní účinek byl stanoven tímto způsobem:
Fertilní samci křečků o hmotnosti asi 80 g se kastrují a denně je jim podáváno subkutánně 0,1 mg testosteronpropionátu. Na pravé ucho a pravý abdominální orgán se působí dvakrát denně 0,01 ml 3% roztoku antiandrogenu v organickém rozpouštědle, s výhodou v acetonu po dobu tří týdnů. Po uplynutí 22 dnů se zvířata usmrtí etherem, vypreparuje se prostata, semenné váčky se zváží, uší se dále hodnotí histologicky a mě228507 ří se areály mazových žláz. Na uších dalších léčených zvířat se hodnotí inkorporace 14C-značkované glukózy do tuků.
Ukázalo se, že konglomeráty mazových žláz, stejně jako abdominální orgány a dobře ohraničené a planimetricky dobře vyjádřitelné mazové žlázy na ventrálních stěnách boltců křečka jsou svou velikostí závislé na androgenu. Jako parametr činnosti mazových žláz se měří inkorporace 14C-znackovaných předstupňů syntézy lipidů.
Srovnáním areálů mazových žláz, hmotnosti a lipogenézy míst ošetřených antiandrogenem spolu s kontrolou se získá míra lokálního účinku antiandrogenu.
Pro účely topické aplikace lze 17<x-alkylsteroidy obecného vzorce I zpracovat s obvyklými nosiči na roztoky, suspenze, gely, masti, krémy nebo jiné preparáty. Vhodnými nosiči jsou například voda, ethanol, propanol, glycerín, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxypolymethylen atd.
Antiandrogenu se používá s výhodou v koncentraci od 0,05 do 5,0 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost preparátu. Preparátů lze použít k topickému ošetření onemocnění, jako akné, seborrhoe, alopecie a hirsutismu.
V jednom pokuse bylo na pravé ucho kastrovaných syrských zlatých křečků nanášeno po dobu 21 dní 2krát denně 0,01 ml 3% ethanolického roztoku 17/3-hydroxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3-onu (A). Zlatí křečci byli kromě toho ošetřeni denně subkutánně 0,1 mg testosteronpropionátu ve směsi benzylbenzoát/ricinový olej v poměru 1 : 100. Po uplynutí doby 22 dní byla zvířata usmrcena, semenné váčky, prostata a abdominální orgány · byly preparovány, zváženy a měřeny areály mazových žláz histologicky dále zpracovaných uší. V jednom pokuse bylo nasazeno 10 zvířat.
Výsledky vyplývají z tabulky:
| Semenné | Prostata | Abdominální orgány |
| váčky | mg | pravý levý |
| mg | mg |
Areály pravý levý mm2
A 1101 ± 34,58 355 ·± 21,91 35 · ± 1,92
Kontrola 1106 ± 46,52 404 ± 23,82 70 ± 3,53
-± 3,64 0,0634 ± 0,0054 0,1516 ± 0,021 ± 3,67' 0,2309 ± 0,026 0,2428 ± 0,023
Ukazuje se zřetelné snížení hmotnosti ošetřeného pravého abrominálmУo orgánu a snížení .plochy mazových žláz (areálů) . ošetřeného pravého ucha. Při lokálním použití (A) není hmotnost semenných váčků ovlivněna vůbec a hmotnost prostaty jenom mírně.
V dalším pokuse byla měřena sekce mazu z mazových žláz jako výše ošetřených uší křečků pomocí inkorporace (HC) octanu sodného do lipidů buněk mazových žláz in vitro a potom hodnocena radioaktivita v extraktu lipidů. Z radioaktivity se vypočítají střední hodnoty a standardní odchylky jednotlivých vzorků. Procentuální inhibice lipogenéz- ošetřených pravých uší byly vypočteny ve srovnání s kontrolní skupinou, to znamená s pravými uchy ošeeřenými rozpouštědlem. Při tomto pokuse se ukazuje zřetelné snížení lipogenézy závislé na dávce.
A Snížení lipogenézy % 43,8 ± 7,0 % % 51,9 ± 7,6 %
0,3 % 26,25 ± 21^,0 %
0,1 O/o 33,6 ± ' 14,0 %
Steroidy výše uvedeného obecného·· vzorce
I se podle vynálezu vyrábějí tak, že · se 17obecného vzorce II
ve kterém
Y značí chráněnou 3-ketoskupinu, která je h-dro^^zovatelná kyselinou, uvádí do reakce s organokovovou sloučeninou, odevzdávající zbytek Rz do polohy 17a sloučeniny vzorce II a chránící skupina v poloze 3 se odštěpuje a vždy podle žádaného významu Ri a X v konečném produktu vzorce I se 17-^1^’^i^jroxdskupina popřípadě před nebo po odstranění chránící skupiny etherifikuje a/nebo 3-ketoskupina se redukuje a popřípadě se potom volné hydroxy skupiny v poloze 3 nebo v poloze 3 a 17 esterifikují nebo etherifikují.
Steroidy obecného vzorce I obsahují v 17a-poloze alkylovou skupinu Rz. Jako alkylovou skupinu Rz je třeba rozumět alkylovou skupinu s výhodou s přímým řetězcem obsahujícím 2 až 6 atomů uhlíku. Vhodnými alkylovými skupinami R2 jsou například ethylová, propylová, butylová, pentylová a hexylová skupina, ale rovněž s rozvětveným řetězcem jako isobutylová a/nebo nenasycené skupiny, jako propenylová nebo isobutenylová.
Steroidy cbecného vzorce I obsahují v poloze 17β- a popřípadě i v poloze 3β nebo 3a volnou nebo esterifikovanou nebo etherifikovanou hydroxylovou skupinu (ORi, popřípadě OR3).
Estery ORi a OR3 se odvozují od kyselin obvyklých ve steroidní chemii. Příkladně lze uvést organické karboxylové a sulfonové kyseliny s 1 až 17 atomy uhlíku, s výhodou se používá organických karboxylových kyselin s 1 až 7 atomy uhlíku. Příklady pro acylovou skupinu Ri a R3 jsou formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, kaproylová, heptanoylová, chloracetylová, trifluoracetylová, glykoloylová, sukcinylová, glutarylová, adipoylová, dimethylpropionylová, benzoylová, nikotinoylová, isonikotinoylová skupina atd.
Ethery ORi a OR3 obsahují alkylovou, cyklopentylovou nebo tetrahydropyranylovou skupinu. Alkylové skupiny Ri a R3 mají obsahovat s výhodou 1 až 5 atomů uhlíku a mohou být případně přerušeny atomem kyslíku. Příklady, popřípadě atomem kyslíku přerušené alkylové skupiny Ri a R3 jsou methylová, ethylová, methoxymethylová, methoxyethylová, ethoxyethylová, propylová, butylová, pentylová skupina atd.
Způsob podle vynálezu se provádí známým postupem. Pro reakci 17-ketoskupiny s organokovovou sloučeninou odevzdávající zbytek R2 je nezbytné chránit ketoskupinu v poloze 3. Chránící skupina Y ve sloučeninách obecného vzorce II má být odštěpitelná kyselou hydrolýzou. Podle výhodného způsobu provedení se chrání ketoskupiny v poloze 3 tvorbou ketalu. Ketalové zbytky Y se odvozují od alkoholů a thioalkoholů, které se obvykle používají k ochraně volných ketoskupin, příkladně lze uvést: ethylenglykol, 2^--^iim^ttn^!l^i,opan-l,3-diol a eth.an-l,2-diol. 3-K^e^t^í^l^^upinu lze chránit rovněž tvorbou enoletheru nebo anaminu.
Reakce 17-ketosloučeniny obecného vzorce II se provádí známými způsoby s organokovovou sloučeninou (R2-kov), zejména s Rz-llthiem, jako například n-butyllithiem.
Organokovovou sloučeninu lze připravit rovněž v reakčním roztoku z halogenalkanu a alkalického kovu, jako například 1-brompentanu nebo 1-bromhexanu a lithia. Reakce se provádí v netečném rozpouštědle, například etheru, tetrahydrofuranu, hexanu. Reakční teplota se pohybuje v rozme zí 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Při přípravě 17a-propylsloučeniny (Rz = = propyl) se vytváří účelně nejprve pomocí Grignardovy reakce s allylmagnesiumbromidem 17'a-allylsloučenina a tato se potom hydrogenuje v 17a-propylsloučeninu. Hydrogenace se provádí katalyticky vzbuzeným vodíkem. Jako katalyzátory přicházejí například v úvahu paládium na uhlí v methanolu nebo tristrifenylfosfinrhodiumchlorld v acetonu. Analogicky se připravuje 17a-isobutenylsloučenina.
17a-ethylsloučeninu (R2 = ethyl) lze připravit například rovněž známým způsobem přes 17a-ethinylsloučeninu. K tomuto účelu se přivádí 17-ketosloučenina obecného vzorce II, s ethinylmagnesiumbromidem nebo lithiumacetylidem v Πα-θ^^ΐβίοί^θηίπίΐ a tato se potom hydrogenuje v ^o-ethylsloučeninu.
Odštěpení 3-ketochránicí skupiny [Y], které lze provést před případně rovněž po potenciální esterifikaci nebo etherifikaci 17-hydroxyskupiny způsoby známými odborníkovi pomocí kyselé hydrolýzy. Pn odštěpení chránících skupin přicházejí v úvahu minerální kyseliny, například kyselina chloristá, sírová nebo organické kyseliny, například kyselina šťavelová. Štěpení se provádí s výhodou v alkoholickém roztoku nebo v jiných polárních rozpouštědlech, například acetonu při teplotách asi 20 až 100 °C.
Pro případnou následující esterifikaci terciární 17-hydroxyskupiny přicházejí v úvahu způsoby používané obvykle ve steroidní chemii k esterifikaci terciárních steroidních alkoholů. Příkladně lze uvést reakci s kyselinami nebo anhydridy kyselin v přítomnosti silných kyselin, například kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny p-to-luensulfonové při teplotách 10 až 50 °C nebo reakci s anhydridem kyseliny v přítomnosti terciárního aminu, například pyridinu nebo kolidinu asi při teplotách 20 až 200 °C. Použije-li se spolu jako terciárních aminů pyridinu a 4- (dimethylaminoj pyridinu, lze esterifikaci terciární 17-hydroxyskupiny provádět i při teplotě místnosti.
K etherifikaci 17-hydroxyskupiny, popřípadně hydroxyskupin, v poloze 3 nebo v polohách 3 a 17 slouží alkylační sloučeniny, například alkylhalogenidy. Etherifikace se provádí známým způsobem v přítomnosti silné báze, jako hydroxidu sodného, za použití polárního rozpouštědla, jako hexamethylfosfortriamidu při teplotě 0 až 50 °C, v přítomnosti silné báze, jako hydridu sodného, za použití etheru, jako tetrahydrofuranu při teplotě 30 až 100 °C.
Pro přípravu alkyletherů, jejichž uhlíkatý řetězec . je přerušen atomem kyslíku a popřípadě tvoří kruh, se převádějí hydroxysloučeniny s dlhydropyranem nebo alkylvinylethery v přítomnosti silné kyseliny, jako kyseliny p-toluensulfonové nebo. oxy228507 chloridu fosforečného v příslušné tetrahydropyranylethery nebo alkoxyethylethery. Reakce se provádí s výhodou v přítomnosti netečných rozpouštědel, jako chloroformu, dichlormethanu, tetrahydrofuranu, dioxanu atd. při teplotě —20 až 100 °C. Pro přípravu methoxymethyletherů se uvádí hydroxysloučenina do reakce například s formaldehyddimethylacetalem v bezvodém dichlormethanu v přítomnosti kysličníku fosforečného při teplotě místnosti.
Redukci ketoskupiny v poloze 3 lze provádět známými způsoby hydrogenací hydridem kovu. Jako donory vodíku se osvědčily zejména komplexní hydridy, například borohydrid . sodný. Redukce borohydridem sodným se provádí s výhodou ve vodně alkoholickém roztoku terc.butoxyhydridem lithným. Redukce se provádí za mírných podmínek při teplotách asi 0 až 50 °C.
Pro následující esterifikaci hydroxyskupiny v poloze 3 lze například uvést reakci s anhydridem kyseliny nebo halogenidem kyseliny v přítomnosti terciárního aminu, například pyridinu, kolidinu nebo triethylaminu, při teplotě místnosti; 3-hydгoxytkupinu lze e^l^i^iri^ltikovat rovněž anhydridem kyseliny za použití silné kyseliny, jako kyseliny p-toluensulfonové nebo příslušné kyseliny a anhydridu kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti.
Během esterifikace v přítomnosti kyselého katalyzátoru při teplotě místnosti, v přítomnosti bazického katalyzátoru za zvýšené teploty od 20 do 200 °C lze současně e^t^i^rlfikovat hydroxyskupiny v poloze 3 a 17.
Použiie-li se jako bazických katalyzátorů pyridinu a 4-(dimethylamino)-pyridinu, lze v bazickém prostředí esterifikovat obě hydroxylové skupiny při teplotě místnosti.
17-ketosteroidy obecného vzorce II používané jako výchozí látky se připravují známými způsoby z la-methyl-5a-androstan-173-ol-3-onu zavedením chránící skupiny do polohy 3 a oxidací v poloze 17. Příprava sloučenin obecného vzorce II je blíže objasněna na příkladu přípravy 3,3-ethylendirxy-larl -methyl-5a-androstan-11-rnu:
g 170-lα-methyl-5a-andrrstan-3lOnu bylo mícháno v 500 ml benzenu a 60 ml ethylenglykolu a 600 mg kyseliny p-toluensulfonové po dobu 5,5 hodin pod zpětným chladičem s odlučovačem vody. Po ochlazení se reakční roztok zředí etherem, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší. Po odpaření se získá 23 g surového 3,3-ethylendioxy-a(n-methyl-5n-androstaπ1173-olu.
g 3,3-lehylendioxy-la-methyll5alandrol sSan-170-olu se míchá ve 230 ml dichlormethanu s 20 g pyridiniumchlorchromátu v přítomnosti 20 g octanu sodného po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs ředí etherem, odfiltrují se nerozpustné podíly a filtrát se promyje vodou. Po vysušení a odpaření se získá 21,5 g 3,3
-ethylendioxy-lά-methyl-5α-androstan-11-onu ve formě surového produktu.
Příklad 1
800 mg hořčíkových hoblin se uvede do reakce ve 20 ml absolutního etheru se 2 ml allylbromidu v 5 ml absolutního etheru za vzniku allylmagnesiumbromidu. K tomuto roztoku se přidají při teplotě místnosti 2 g
3,3-ethylendioxy-lα-mtthyl-5a-androotan-11-onu v 5 ml dichlormethanu a směs se míchá po dobu 3 hodin. K ledem ochlazenému reakčnímu roztoku se potom přidá pomalu nasycený roztok chloridu amonného, zředí se etherem, promyje nasyceným roztokem chloridu amonného a vodou. Po. sušení a odpaření se získá 2,1 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-lZa- [ 2-propenyl )-5a.-androsSan-113-olu jako surového produktu.
2,1 g 3,3-tthyltndioxyllα-mtthy--l1α-(2-propenyll-5cr-androotan-110-olu se hydrogenuje ve 105 ml methanolu v přítomnosti 210 mg paládia na uhlí (10*%), až do spotřeby ekvivalentního množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 2,1 g 3,3-ettlylendioxy-lαlmtthyl-11o:-n-pгrpyl-5a-aIldrostan-173-olu ve formě surového produktu. Produkt překrystalovaný z diioopropyltthtru má teplotu tání 150 až 150,5 °C.
1,5 g 3,3-tthytendioxyltaí-methyl-17α-n-propy--5a-androstan-ri3-olu se míchá ve 30 ml methanolu a 3 ml vody s 1,5 g kyseliny šťavelové po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí etherem, promyje vodou a suší. Po odpaření se zbytek chromatografuje na tilikagtlu a získá se 1,1 g 110-hydrrxylltl-mtthy--l1aln-propyl-5t¢-andrΌ0l tan-3-onu ve formě oleje.
[a]D23 = +1,5° (chloroform).
P ř í k 1 a d 2
K 1,25 g 3,3-ethyltndioxy-lα-mtthyl-5αl -androoSan-11-rnu v 12 ml bezvodého tetrahydrofuranu za chlazení ledem a uvádění argonu se přidá 3,5 ml roztoku butyllithia (15% roztok v hexanu) a reakční směs se . míchá po dobu 22 hodin při teplotě místnosti. Potom se nadbytečné reakční činidlo rozloží vodou, reakční roztok se zředí etherem a promyje vodou. Po sušení a odpaření se zbytek chromatografuje na oilikagtlu a získá se 950 mg 17α-n-butyll3,3-ethyltndioxy-la-mtShyl-5a-androoSanl110-olu ve formě surového produktu.
950 mg 17α-n-butyll3,3--;thylendioxy-la-mtthyl-5alandrootanl110-rlu v 10 ml methanolu se míchá s 1 ml 8% . (objem/objem) kyseliny sírové po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Směs se ředí etherem, promyje vodou a suší. Odparek získaný po dopaření se chromatografuje na oilikagtlu a získá se 620 mg 17«-n-butyl-173-hydroxy-la-methyl228507
-5tf-androstan-3-onu ve formě oleje. [a]D23l= (chloroform).
Příklad 3
Do 20 ml absolutního tetrahydrofuranu se vtlačí 400 mg lithia a potom se přikape 7,8 ml 1-brompentanu. Po skončené reakci se přidá 1,6 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-onu rozpuštěného v 8 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti pod argonem. Zpracuje se jako v příkladu 2. Po chromatografii na silikagelu se získá 1,1 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-n-pentyl-5a-androstan-17^-olu ve formě oleje.
1,0 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-n-pentyl-5a-androstan-17^-olu se nasadí ke štěpení ketalu jako v příkladu 2 a zpracuje. Po chromatografii na silikagelu se získá 720 mg 17/Miydroxy-la-methyl-17a-n-pentyl-5a-androstan-3-onu ve formě oleje.
[а(]023 = 4.40 (chloroform).
Příklad 4
Do 30 ml absolutního tetrahydrofuranu ochlazeného ledem se vtlačí 500 mg lithia a potom se přikape 11,5 ml 1-bromhexanu. Po skončené reakci se přikape 2,0 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-onu v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti pod argonem. Zpracuje se jako v příkladu 2 a chromatografuje na silikagelu. Získá se 980 mg 3,3-ethylendioxy-17a-n-hexyl-la-methyl-5a-androstan-17^-olu ve formě oleje.
850 mg 3,3-ethylendioxy-17a-n-hexyl-la-5a-androstan-17^-olu se nechá reagovat jako v příkladu 2 za podmínek ketalizace a zpracuje. Po chromatografii na silikagelu se získá 630 mg 17a-n-hexyl-17^-hydroxy-ltt-methyl-5tf-and.rostan-3-onu ve formě oleje.
[a]D 23 = +4° (chloroform).
P ř í к 1 a d 5
1,5 g hořčíkových hoblin se uvádí do reakce ve 40 ml tetrahydrofuranu s 4,9 ml ethylbromidu za vzniku ethylmagnesiumbromidu. Roztok se přikape za chlazení do 40 ml absolutního tetrahydrofuranu, kterým prochází acetylen. К roztoku acetylenmagnesiumbromidu se přidají 3 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-onu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 23 hodin. Přebytečné reakční činidlo se rozloží za chlazení ledem nasyceným roztokem chloridu amonného, potom se zředí etherem a promyje vodou. Po sušení a odpaření se odparek chromatografuje na silikagelu a získají se 2,65 g 17a-ethinyl-3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17j5-olu ve formě surového produktu.
1,4 g 17a-ethinyl-3,3-ethylendioxy-la-me18 thyl-5a-androstan-17^-olu se hydrogenuje v 70 ml methanolu v přítomnosti 200 mg paládia na uhlí (5%) do absorpce 2 ekvivalentů vodíku. Potom se odfiltruje od katalyzátoru a odpaří ve vakuu. Získá se 1,4 g 17a-ethyl-3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17^-olu ve formě oleje.
1.4 g 17a-ethyl-3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17/3-olu se nasadí ke štěpení ketalu jako v příkladu 2. Po chromatografii na silikagelu a překrystalování к diisopropyletheru se získá 1,1 g 17a-ethyl-17/3-hydroxy-la-methyl-5a-androstan-3-onu o teplotě tání 151,5 až 152,5 °C.
Příklad 6
5,0 g 17/3-hydroxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3-onu se míchají po dobu tří hodin v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu s 5,0 g hydridu terc.butoxyhlinitolithného. Směs se zředí etherem, promyje zředěnou kyselinou sírovou a vodou, suší a odpaří. Po chromatografii na silikagelu a překrystalování se získá 860 mg l<x-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3/3,17/3-diolu o teplotě tání 117 až 118 °C a 3,3 g Зл-isomeru o teplotě tání 143 až 144 °C.
Příklad 7
1.5 g 17/3-hydroxy-la-methyl-17a-n-propyl-5^-androstan-3-onu se ponechají stát v 6 ml pyridinu s 3 ml acetanhydridu po přidání 75 mg 4-dimethylaminopyridinu po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Po vysrážení ledovou vodou a překrystalování z hexanu se získá 1,3 g 17^-acetoxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3-onu o teplotě tání 128 až 129 °C.
Příklad 8
1,0 g 17/S-acetoxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3-onu se nechají reagovat jako v příkladu 6 s hydridem terc.butoxyhlinitolithným a zpracují. Po chromatografii na silikagelu se získá 650 mg 17/3-acetoxy-lař-methyl-17a-n-propyl-5^-androstan-3^-olu ve formě oleje.
Příklad 9
250 mg 17/3-acetoxy-ltf-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3/3-olu se ponechají stát po dobu 48 hodin v 1 ml pyridinu s 0,5 ml anhydridu kyseliny máselné. Směs se zředí etherem, vícekrát promyje vodou, suší a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 270 mg 17/3-acetoxy-316-butyryloxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstanu ve formě oleje.
Příklad 10
Ke 400 mg 17^-acetoxy-l«-methyl-17a-n228507
-propyl-5a-androstan-33-olu ve 2,8 ml absolutního dichlormethanu a 1,8 ml dimethylacetalu formaldehydu se přidá směs 600 mg křemeliny W 20 a 300 mg kysličníku fosforečného a směs se míchá po· dobu 45 minut při teplotě místnosti. Zbaví se nerozpustných podílů odsátím a promyje se dlchlormethanem, který obsahuje 3 až 5 % triethylaminu. Produkt získaný po odpaření se chromatografuje na silikagelu. Získá se 280 mg lySacetoxy-Sjmeteoxymethooy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstanu.
Příklad 11
400 mg 17//-homrooy-la-met0yl-17a-n-propml-5c-andrxstan-3-oιnu se míchá v 1,6 ml pyridinu a 0,8 ml anhydridu kyseliny enanthové za přidání 40 mg 4-dimttOylaminopyridinu po dobu 42 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí etherem, promyje vodou, suší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikiagelu. Získá se 370 mg 17(J-heptcnoyloyy-la-mtthyl-17a-n-propy--5α-androstan-O-onu ve formě oleje.
Příklad 12
7,0 g 3,3-ethyltndiχyy-lx-methyl-5a-androstan-17-onu se uvádí do reakce v 70 ml tetrahydrofuranu s 2,8 g hořčíkových hoblin, potom se pomalu přikape 14,35 ml krotylbromidu v 15 ml tetrahydrofuranu a potom se ještě míchá po dobu 45 minut při teplotě místnosti. Nadbytečné reakční činidlo se rozloží za chlazení ledem roztokem chloridu amonného, potom se směs zředí etherem, promyje vodou, suší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a získá se
1,95 g 3,3-ethyltndiχyy-lc-mtthyl-17c-(l-methyl-2-propenyl)-5α-αndrostcn-Γ7β-xlu ve formě surového produktu.
1,92 g 3,3-ethy-endioxy-lc-methyl-17a-(l-mtthyl-2-prxpenyl)-5a-andxssCan-17S-xlu v
19,2 ml mettianolu se míchhjj po dobu 15 minut při teplotě místnosti s 8% kyselinou sírovou (objem/objem).
Potom se směs zředí etherem, promyje vodou do neutrální reakce, suší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a po překrystalování z diisxpropylttOtru se získá 780 mg 17,//-homdooy-lα-methy--17α-(l-mtthyl-2-propenyl)-5x-androstan-3-onu o teplotě tání 148,9 až 150 °C.
770 mg 17//-homdoxy-lc-methyl-17a-(l-methyl-2-propenyl)-5a-αndrostαn-3-xnu se hydrogenují v 5 ml tetrahydrofuranu a 15 ml methanolu se 150 mg paládia na uhlí (10%) až do absorpce ekvivalentu vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatxgrafujt na silikagelu. Po překrystalování z diisopropylttOtru se získá 440 mg 17/3-homroxy-lα-methml-17a-n-butyl-5a-andrxstan-3-xnu o teplotě tání
172,5 až 173,5 CC.
Pro olejovité produkty získané způsobem podle vynálezu byly nalezeny tyto hodnoty elementární analýzou:
Produkt z příkladu 7 vypočteno:
76,87 % C, 10,84 % H, 12,19 % O, nalezeno:
76,15 % C, 11,11 % H, 12,04 % O.
Produkt z příkladu 8 vypočteno:
77,84 % C, 10,64 % H, 11,52 % O, nalezeno:
77,62 % C, 10,51 % H, 11,84 % O.
Produkt z příkladu 9 vypočteno:
74,61 % C, 10,67 % H, 14,72 % O, nalezeno:
74,89 % C, 10,67 % H, 14,72 0/0 o.
Produkt z příkladu 10 vypočteno:
78,55 % C, 10,99 % H, 10,46 0/0 o, nalezeno:
78,38 % C, 11,21 % H, 10,15 % O.
Produkt z příkladu 12 vypočteno:
76,87 % C, 10,84 % H, 12,29 % O, nalezeno:
76,79 % C, 10,62 % H, 12,47 % O.
Příklad 13
700 mg lα-mtthyl-17a-n-propyl-5a-cndrostan-3a,17/3-diolu připraveného podle příkladu 6, teplota tání 143 až 144 °C se ponechají stát ve 2,8 ml pyridinu a 1,4 ml anhydridu kyseliny octové po dobu 22 hodin při teplotě místnosti. Po vysrážení ledem se získaný produkt chrxmαtogrαfujt na silik^agelu a získá se 760 mg 3a-acetoxy-la-mtthyl-17a-n-propyl-5a-androstan-173-olu ve formě oleje.
Příklad 14
1,5 g lc-mtt0yl-17c-n-propyl-5a-cndrostan-3a,17£-diolu se ponechají stát v 6 ml triethylaminu a 1,5 ml anhydridu kyseliny octové s 50 mg 4-dimethylaminopyridinu po dobu 6 dní při teplotě místnosti. Po vysrážení ledovou vodou se získaný surový produkt cOrxmαtogrαfujt na ^^likagelu a získá se 1,08 g 3a,177^diacetoxy-la-mtthyl-17a-n-prxpyl^a-androstanu o teplotě tání 96 až 99 °C.
Příklad 15 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-(2-propenyl)-5a-androstan-17/3-olu (připraveného podle příkladu 1) se míchají v 10 ml methanolu s 1 ml 8% kyseliny sírové (ob jem/objem) po dobu 15 minut při teplotě místnosti a zpracuje se analogicky jako v příkladu 12. Po překrystalování z diisopropyletheru se získá 710 mg 17/3-hydroxy-la-methyl-17«- (2-pr openyl) -5a-androstan-3-onu o teplotě tání 115 až 116 °C.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZUZpůsob výroby 17a-alkylsteroidů androstanové řady obecného vzorce I ve kterémRi značí atom vodíku nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,R2 značí alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,X značí atom kyslíku nebo seskupení H(OR3), ve kterém R3 značí atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku jak v alkoxylové, tak v alkylové části, vyznačující se tím, že 17-ketosteroidy obecného vzorce II ve kterémY značí chráněnou 3-ketoskupinu, která je hydrolyzovatelná kyselinou, se uvádí do reakce s organokovovou sloučeninou, odevzdávající zbytek Rz do polohy 17a sloučeniny obecného vzorce II a chránicí skupina v poloze 3 se odštěpuje a vždy podle žádaného významu Ri а X v konečném produktu vzorce I se 17-hydroxyskupina popřípadě před nebo po odstranění chránicí skupiny etherlfikuje a/nebo 3-ketoskupina se redukuje, a popřípadě se potom volné hydroxyskupiny v poloze 3 nebo poloze 3 a 17 esterifikují nebo etherifikují.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792943776 DE2943776A1 (de) | 1979-10-26 | 1979-10-26 | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228507B2 true CS228507B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=6084722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS807263A CS228507B2 (en) | 1979-10-26 | 1980-10-27 | Method for the production of 17-alpha-alkylsteroide of an androstane serie |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4344941A (cs) |
| EP (1) | EP0027961B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5673097A (cs) |
| AT (1) | ATE2221T1 (cs) |
| AU (1) | AU532515B2 (cs) |
| CA (1) | CA1160216A (cs) |
| CS (1) | CS228507B2 (cs) |
| DD (1) | DD153694A5 (cs) |
| DE (2) | DE2943776A1 (cs) |
| DK (1) | DK163002C (cs) |
| EG (1) | EG14998A (cs) |
| ES (1) | ES495740A0 (cs) |
| FI (1) | FI69850C (cs) |
| GR (1) | GR71212B (cs) |
| HU (1) | HU183237B (cs) |
| IE (1) | IE52686B1 (cs) |
| IL (1) | IL61332A (cs) |
| NO (1) | NO154231C (cs) |
| PL (1) | PL125169B1 (cs) |
| PT (1) | PT71842B (cs) |
| SU (1) | SU973025A3 (cs) |
| YU (1) | YU256680A (cs) |
| ZA (1) | ZA806565B (cs) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2943776A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-14 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3115996A1 (de) * | 1981-04-13 | 1982-11-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 17(alpha)-alkyl-17(beta)-hydroxy-1(alpha)- methyl-4-androsten-3-one-.verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten |
| DE3322285A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4885289A (en) * | 1983-12-12 | 1989-12-05 | Breuer Miklos M | Alteration of character of male beard growth |
| US5728714A (en) * | 1985-07-18 | 1998-03-17 | Proctor; Peter H. | Method for treating hair loss using tempo |
| US5714482A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-03 | Proctor; Peter H. | Topical spin labels and method |
| US5472687A (en) * | 1985-07-18 | 1995-12-05 | Proctor; Peter H. | Topical pyridine N-oxides |
| US5723502A (en) * | 1985-07-18 | 1998-03-03 | Proctor; Peter H. | Topical spin trap composition and method |
| US5714510A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-03 | Proctor; Peter H. | Topical proxyl composition and method |
| US5716947A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-10 | Proctor; Peter H. | Topical doxyl composition and method |
| US5352442A (en) * | 1985-07-18 | 1994-10-04 | Proctor Peter H | Topical tempo |
| US5470876A (en) * | 1985-07-18 | 1995-11-28 | Proctor; Peter H. | Topical sod for treating hair loss |
| US6150405A (en) * | 1985-07-18 | 2000-11-21 | Proctor; Peter H. | Hair loss treatment with ascorbates |
| US4898694A (en) * | 1987-11-25 | 1990-02-06 | Schwartz Arthur G | 17-Hydroxy-steroids |
| DE3824247A1 (de) * | 1988-07-13 | 1990-01-18 | Schering Ag | Neue androstan-derivate |
| EP0499779B1 (de) * | 1991-01-24 | 1996-09-11 | Rheinbraun Aktiengesellschaft | Verfahren zum Behandeln von Abfällen |
| US5328686A (en) * | 1991-10-30 | 1994-07-12 | Douglas Shander | Treatment of acne or of pseudofolliculitis barbae |
| CA2122002C (en) * | 1991-11-05 | 1997-12-16 | Gurpreet S. Ahluwalia | Alteration of rate and character of hair growth |
| US5364885A (en) * | 1992-11-13 | 1994-11-15 | Ahluwalia Gurpreet S | Reduction of hair growth |
| US6743419B1 (en) | 1992-12-22 | 2004-06-01 | The Gillette Company | Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds |
| US5411991A (en) * | 1992-12-22 | 1995-05-02 | Shander; Douglas | Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds |
| US5648394A (en) * | 1993-05-27 | 1997-07-15 | Boxall; Brian Alfred | Topical composition for inhibiting hair growth |
| US6414017B2 (en) | 1993-05-28 | 2002-07-02 | The Gillette Company | Inhibition of hair growth |
| US6248751B1 (en) | 1993-05-28 | 2001-06-19 | Gurpreet S. Ahluwalia | Inhibition of hair growth |
| KR970700199A (ko) * | 1994-01-06 | 1997-01-08 | 에드워드 이. 데이비스 | 신규한 항남성호르몬제 및 이와 관련된 조성물 및 사용방법(novel antiandrogenic agents and related pharmaceutical compositions and methods of use) |
| US5474763A (en) * | 1994-03-11 | 1995-12-12 | Shander; Douglas | Reduction of hair growth |
| US5468476A (en) * | 1994-03-16 | 1995-11-21 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Reduction of hair growth |
| US5455234A (en) * | 1994-03-16 | 1995-10-03 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Inhibition of hair growth |
| CA2213404C (en) * | 1995-02-28 | 2001-09-25 | Handelman, Joseph H. | Use of angiogenesis suppressors for inhibiting hair growth |
| US5674477A (en) * | 1995-02-28 | 1997-10-07 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Reduction of hair growth |
| US5728736A (en) * | 1995-11-29 | 1998-03-17 | Shander; Douglas | Reduction of hair growth |
| US5652273A (en) | 1995-11-30 | 1997-07-29 | Henry; James | Reduction of hair growth |
| ES2347027T3 (es) | 1998-05-22 | 2010-10-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Moleculas bifuncionales y terapias basadas en las mismas. |
| US6294188B1 (en) | 1998-07-09 | 2001-09-25 | Aviana Biopharm Inc. | Methods involving changing the constitutive and stimulated secretions of the local reproductive system of women |
| US20070129282A1 (en) * | 1998-11-24 | 2007-06-07 | Ahlem Clarence N | Pharmaceutical treatments and compositions |
| AU7736300A (en) * | 1999-09-30 | 2001-04-30 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions |
| US7285109B2 (en) * | 2003-02-13 | 2007-10-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Device and method for collapsing an angioplasty balloon |
| EP1889198B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-11-26 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| EP1945240B1 (en) | 2005-09-16 | 2016-12-28 | Raptor Pharmaceutical Inc | Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof |
| TR201908314T4 (tr) | 2009-02-20 | 2019-06-21 | 2 Bbb Medicines B V | Glutatyon bazlı ilaç dağıtım sistemi. |
| BRPI1011188B1 (pt) | 2009-05-06 | 2019-10-15 | Laboratory Skin Care, Inc. | Composições de liberação dérmica compreendendo complexos de partículas de agente ativo-fosfato de cálcio e métodos para usar as mesmas |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1382468A (fr) * | 1964-01-28 | 1964-12-18 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Procédé de préparation des composés de 3-céto-androstane 1-méthyle-substitués, et produits conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire |
| US3391168A (en) * | 1965-08-23 | 1968-07-02 | Searle & Co | 1, 17-dimethyl-5-androstane-3beta, 17beta-diol and esters thereof |
| US3705180A (en) * | 1971-09-02 | 1972-12-05 | Paul D Klimstra | 17-oxygenate-2-alpha-methyl-2-methylen-5 alpha-androstan-3-ones and intermediates |
| US4039669A (en) * | 1975-08-01 | 1977-08-02 | Sterling Drug Inc. | Composition for topical application and use thereof |
| DE2943776A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-14 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
-
1979
- 1979-10-26 DE DE19792943776 patent/DE2943776A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-09-26 PT PT71842A patent/PT71842B/pt unknown
- 1980-10-07 YU YU02566/80A patent/YU256680A/xx unknown
- 1980-10-08 ES ES495740A patent/ES495740A0/es active Granted
- 1980-10-09 SU SU802989151A patent/SU973025A3/ru active
- 1980-10-14 DK DK434380A patent/DK163002C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-16 AT AT80106289T patent/ATE2221T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-16 EP EP80106289A patent/EP0027961B1/de not_active Expired
- 1980-10-16 DE DE8080106289T patent/DE3061638D1/de not_active Expired
- 1980-10-20 US US06/198,383 patent/US4344941A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-22 DD DD80224695A patent/DD153694A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-23 IL IL61332A patent/IL61332A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-10-23 AU AU63637/80A patent/AU532515B2/en not_active Ceased
- 1980-10-23 PL PL1980227468A patent/PL125169B1/pl unknown
- 1980-10-24 ZA ZA00806565A patent/ZA806565B/xx unknown
- 1980-10-24 NO NO803172A patent/NO154231C/no unknown
- 1980-10-24 IE IE2202/80A patent/IE52686B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-24 GR GR63214A patent/GR71212B/el unknown
- 1980-10-24 HU HU802577A patent/HU183237B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-10-24 FI FI803342A patent/FI69850C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-26 EG EG651/80A patent/EG14998A/xx active
- 1980-10-27 CA CA000363342A patent/CA1160216A/en not_active Expired
- 1980-10-27 JP JP14949780A patent/JPS5673097A/ja active Granted
- 1980-10-27 CS CS807263A patent/CS228507B2/cs unknown
-
1982
- 1982-05-20 US US06/380,328 patent/US4456600A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-06-13 US US06/620,216 patent/US4558041A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-10-14 US US06/918,231 patent/US4892867A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS228507B2 (en) | Method for the production of 17-alpha-alkylsteroide of an androstane serie | |
| Schneider et al. | Synthetic cardenolides and related compounds | |
| US20120214987A1 (en) | Methods and compounds for preparing 3alpha-oxygen substituted steroids | |
| CA1173431A (en) | 10-alkynyl steroids | |
| US4966897A (en) | 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors | |
| US4075233A (en) | 16-Dehydro steroids of the androstane series | |
| US5093502A (en) | 14α,17α-dihydroxy-17β-substituted steroids | |
| EP1487859B1 (en) | Process to prepare eplerenone | |
| US4016269A (en) | 17α-HYDROXY-1,3,5(10),15-ESTRATETRAENES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
| DD238387A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pregnan-derivaten | |
| JPS625920B2 (cs) | ||
| US3242198A (en) | Steroid 17beta-yl acetals | |
| EP0286578A1 (de) | 4,15-Disubstituierte 4-Androsten-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US20070123704A1 (en) | 7alpha-biscarbonyl-substituted steroid compounds | |
| CA1069117A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 11.beta.-HYDROXY-18-ALKYL-ESTRANE COMPOUNDS | |
| HU180520B (en) | Process for producing 17-alpha-alkinyl derivatives of 17-beta-hydroxy-andorst-4-ene-3-one | |
| DE3539244A1 (de) | 1-methyl-15(alpha)-alkyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| US3248407A (en) | Process for production of delta1, 3, 5(10) steroids | |
| US3260734A (en) | 1, 1-ethylene-17alpha-alkyl-delta2-5alpha-androstene-17beta-ol compounds | |
| US3931154A (en) | Process for the preparation of steroid oxiranes |