CS228507B2 - Method for the production of 17-alpha-alkylsteroide of an androstane serie - Google Patents

Method for the production of 17-alpha-alkylsteroide of an androstane serie Download PDF

Info

Publication number
CS228507B2
CS228507B2 CS807263A CS726380A CS228507B2 CS 228507 B2 CS228507 B2 CS 228507B2 CS 807263 A CS807263 A CS 807263A CS 726380 A CS726380 A CS 726380A CS 228507 B2 CS228507 B2 CS 228507B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
alpha
group
alkyl
formula
Prior art date
Application number
CS807263A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Prof Dr Wiechert
Dieter Bittler
Annerose Dr Schleusener
Manfred Dr Albring
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS228507B2 publication Critical patent/CS228507B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0044—Alkenyl derivatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby 17ar-alkylsteroidů androstanové řady obecného vzorce I
1 f Г ORt
к i H (H
ve kterém Ri značí atom vodíku noyloxyskupinu, nebo Ci—Ce-alka-
R2 značí alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
X značí atom kyslíku nebo seskupení H(OR3), ve kterém R3 značí atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku jak v alkoxylové, tak v alkylové části.
Sloučenina obecného vzorce I s Ri a R2 ve významu atomu vodíku а X ve významu atomu kyslíku s označením „mesterolon“ je významným orálně účinným androgenem. Mesterolon (la-methylandrostan-17/3-ol-3-on) je popsán například v německém patentu č. 1 152 100 a v časopise Arzneimittel-Forsch. 16, 4, 455 až 466 (1966).
Nyní bylo nalezeno, že 17a-alkylsteroidy obecného vzorce I odvozené od mesterolonu mají při topickém použití antiandrogenní vlastnosti; 17a-alkylsteroidy obecného vzorce I působí proti přítomnému nebo podanému androgenu. Tak je sloučeninami obecného vzorce I inhibován růst abdominálních orgánů stimulovaný testosteronpropicnátem a mazových žláz uší u kastrovaných samců křečků, zatímco jiné orgány závislé na androgenu, jako prostata a semenné váčky nejsou sloučeninami obecného vzorce I význačně ovlivňovány.
Topický antiandrogenní účinek byl stanoven tímto způsobem:
Fertilní samci křečků o hmotnosti asi 80 g se kastrují a denně je jim podáváno subkutánně 0,1 mg testosteronpropionátu. Na pravé ucho a pravý abdominální orgán se působí dvakrát denně 0,01 ml 3% roztoku antiandrogenu v organickém rozpouštědle, s výhodou v acetonu po dobu tří týdnů. Po uplynutí 22 dnů se zvířata usmrtí etherem, vypreparuje se prostata, semenné váčky se zváží, uší se dále hodnotí histologicky a mě228507 ří se areály mazových žláz. Na uších dalších léčených zvířat se hodnotí inkorporace 14C-značkované glukózy do tuků.
Ukázalo se, že konglomeráty mazových žláz, stejně jako abdominální orgány a dobře ohraničené a planimetricky dobře vyjádřitelné mazové žlázy na ventrálních stěnách boltců křečka jsou svou velikostí závislé na androgenu. Jako parametr činnosti mazových žláz se měří inkorporace 14C-znackovaných předstupňů syntézy lipidů.
Srovnáním areálů mazových žláz, hmotnosti a lipogenézy míst ošetřených antiandrogenem spolu s kontrolou se získá míra lokálního účinku antiandrogenu.
Pro účely topické aplikace lze 17<x-alkylsteroidy obecného vzorce I zpracovat s obvyklými nosiči na roztoky, suspenze, gely, masti, krémy nebo jiné preparáty. Vhodnými nosiči jsou například voda, ethanol, propanol, glycerín, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxypolymethylen atd.
Antiandrogenu se používá s výhodou v koncentraci od 0,05 do 5,0 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost preparátu. Preparátů lze použít k topickému ošetření onemocnění, jako akné, seborrhoe, alopecie a hirsutismu.
V jednom pokuse bylo na pravé ucho kastrovaných syrských zlatých křečků nanášeno po dobu 21 dní 2krát denně 0,01 ml 3% ethanolického roztoku 17/3-hydroxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3-onu (A). Zlatí křečci byli kromě toho ošetřeni denně subkutánně 0,1 mg testosteronpropionátu ve směsi benzylbenzoát/ricinový olej v poměru 1 : 100. Po uplynutí doby 22 dní byla zvířata usmrcena, semenné váčky, prostata a abdominální orgány · byly preparovány, zváženy a měřeny areály mazových žláz histologicky dále zpracovaných uší. V jednom pokuse bylo nasazeno 10 zvířat.
Výsledky vyplývají z tabulky:
Semenné Prostata Abdominální orgány
váčky mg pravý levý
mg mg
Areály pravý levý mm2
A 1101 ± 34,58 355 ·± 21,91 35 · ± 1,92
Kontrola 1106 ± 46,52 404 ± 23,82 70 ± 3,53
-± 3,64 0,0634 ± 0,0054 0,1516 ± 0,021 ± 3,67' 0,2309 ± 0,026 0,2428 ± 0,023
Ukazuje se zřetelné snížení hmotnosti ošetřeného pravého abrominálmУo orgánu a snížení .plochy mazových žláz (areálů) . ošetřeného pravého ucha. Při lokálním použití (A) není hmotnost semenných váčků ovlivněna vůbec a hmotnost prostaty jenom mírně.
V dalším pokuse byla měřena sekce mazu z mazových žláz jako výše ošetřených uší křečků pomocí inkorporace (HC) octanu sodného do lipidů buněk mazových žláz in vitro a potom hodnocena radioaktivita v extraktu lipidů. Z radioaktivity se vypočítají střední hodnoty a standardní odchylky jednotlivých vzorků. Procentuální inhibice lipogenéz- ošetřených pravých uší byly vypočteny ve srovnání s kontrolní skupinou, to znamená s pravými uchy ošeeřenými rozpouštědlem. Při tomto pokuse se ukazuje zřetelné snížení lipogenézy závislé na dávce.
A Snížení lipogenézy % 43,8 ± 7,0 % % 51,9 ± 7,6 %
0,3 % 26,25 ± 21^,0 %
0,1 O/o 33,6 ± ' 14,0 %
Steroidy výše uvedeného obecného·· vzorce
I se podle vynálezu vyrábějí tak, že · se 17obecného vzorce II
ve kterém
Y značí chráněnou 3-ketoskupinu, která je h-dro^^zovatelná kyselinou, uvádí do reakce s organokovovou sloučeninou, odevzdávající zbytek Rz do polohy 17a sloučeniny vzorce II a chránící skupina v poloze 3 se odštěpuje a vždy podle žádaného významu Ri a X v konečném produktu vzorce I se 17-^1^’^i^jroxdskupina popřípadě před nebo po odstranění chránící skupiny etherifikuje a/nebo 3-ketoskupina se redukuje a popřípadě se potom volné hydroxy skupiny v poloze 3 nebo v poloze 3 a 17 esterifikují nebo etherifikují.
Steroidy obecného vzorce I obsahují v 17a-poloze alkylovou skupinu Rz. Jako alkylovou skupinu Rz je třeba rozumět alkylovou skupinu s výhodou s přímým řetězcem obsahujícím 2 až 6 atomů uhlíku. Vhodnými alkylovými skupinami R2 jsou například ethylová, propylová, butylová, pentylová a hexylová skupina, ale rovněž s rozvětveným řetězcem jako isobutylová a/nebo nenasycené skupiny, jako propenylová nebo isobutenylová.
Steroidy cbecného vzorce I obsahují v poloze 17β- a popřípadě i v poloze 3β nebo 3a volnou nebo esterifikovanou nebo etherifikovanou hydroxylovou skupinu (ORi, popřípadě OR3).
Estery ORi a OR3 se odvozují od kyselin obvyklých ve steroidní chemii. Příkladně lze uvést organické karboxylové a sulfonové kyseliny s 1 až 17 atomy uhlíku, s výhodou se používá organických karboxylových kyselin s 1 až 7 atomy uhlíku. Příklady pro acylovou skupinu Ri a R3 jsou formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, kaproylová, heptanoylová, chloracetylová, trifluoracetylová, glykoloylová, sukcinylová, glutarylová, adipoylová, dimethylpropionylová, benzoylová, nikotinoylová, isonikotinoylová skupina atd.
Ethery ORi a OR3 obsahují alkylovou, cyklopentylovou nebo tetrahydropyranylovou skupinu. Alkylové skupiny Ri a R3 mají obsahovat s výhodou 1 až 5 atomů uhlíku a mohou být případně přerušeny atomem kyslíku. Příklady, popřípadě atomem kyslíku přerušené alkylové skupiny Ri a R3 jsou methylová, ethylová, methoxymethylová, methoxyethylová, ethoxyethylová, propylová, butylová, pentylová skupina atd.
Způsob podle vynálezu se provádí známým postupem. Pro reakci 17-ketoskupiny s organokovovou sloučeninou odevzdávající zbytek R2 je nezbytné chránit ketoskupinu v poloze 3. Chránící skupina Y ve sloučeninách obecného vzorce II má být odštěpitelná kyselou hydrolýzou. Podle výhodného způsobu provedení se chrání ketoskupiny v poloze 3 tvorbou ketalu. Ketalové zbytky Y se odvozují od alkoholů a thioalkoholů, které se obvykle používají k ochraně volných ketoskupin, příkladně lze uvést: ethylenglykol, 2^--^iim^ttn^!l^i,opan-l,3-diol a eth.an-l,2-diol. 3-K^e^t^í^l^^upinu lze chránit rovněž tvorbou enoletheru nebo anaminu.
Reakce 17-ketosloučeniny obecného vzorce II se provádí známými způsoby s organokovovou sloučeninou (R2-kov), zejména s Rz-llthiem, jako například n-butyllithiem.
Organokovovou sloučeninu lze připravit rovněž v reakčním roztoku z halogenalkanu a alkalického kovu, jako například 1-brompentanu nebo 1-bromhexanu a lithia. Reakce se provádí v netečném rozpouštědle, například etheru, tetrahydrofuranu, hexanu. Reakční teplota se pohybuje v rozme zí 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Při přípravě 17a-propylsloučeniny (Rz = = propyl) se vytváří účelně nejprve pomocí Grignardovy reakce s allylmagnesiumbromidem 17'a-allylsloučenina a tato se potom hydrogenuje v 17a-propylsloučeninu. Hydrogenace se provádí katalyticky vzbuzeným vodíkem. Jako katalyzátory přicházejí například v úvahu paládium na uhlí v methanolu nebo tristrifenylfosfinrhodiumchlorld v acetonu. Analogicky se připravuje 17a-isobutenylsloučenina.
17a-ethylsloučeninu (R2 = ethyl) lze připravit například rovněž známým způsobem přes 17a-ethinylsloučeninu. K tomuto účelu se přivádí 17-ketosloučenina obecného vzorce II, s ethinylmagnesiumbromidem nebo lithiumacetylidem v Πα-θ^^ΐβίοί^θηίπίΐ a tato se potom hydrogenuje v ^o-ethylsloučeninu.
Odštěpení 3-ketochránicí skupiny [Y], které lze provést před případně rovněž po potenciální esterifikaci nebo etherifikaci 17-hydroxyskupiny způsoby známými odborníkovi pomocí kyselé hydrolýzy. Pn odštěpení chránících skupin přicházejí v úvahu minerální kyseliny, například kyselina chloristá, sírová nebo organické kyseliny, například kyselina šťavelová. Štěpení se provádí s výhodou v alkoholickém roztoku nebo v jiných polárních rozpouštědlech, například acetonu při teplotách asi 20 až 100 °C.
Pro případnou následující esterifikaci terciární 17-hydroxyskupiny přicházejí v úvahu způsoby používané obvykle ve steroidní chemii k esterifikaci terciárních steroidních alkoholů. Příkladně lze uvést reakci s kyselinami nebo anhydridy kyselin v přítomnosti silných kyselin, například kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny p-to-luensulfonové při teplotách 10 až 50 °C nebo reakci s anhydridem kyseliny v přítomnosti terciárního aminu, například pyridinu nebo kolidinu asi při teplotách 20 až 200 °C. Použije-li se spolu jako terciárních aminů pyridinu a 4- (dimethylaminoj pyridinu, lze esterifikaci terciární 17-hydroxyskupiny provádět i při teplotě místnosti.
K etherifikaci 17-hydroxyskupiny, popřípadně hydroxyskupin, v poloze 3 nebo v polohách 3 a 17 slouží alkylační sloučeniny, například alkylhalogenidy. Etherifikace se provádí známým způsobem v přítomnosti silné báze, jako hydroxidu sodného, za použití polárního rozpouštědla, jako hexamethylfosfortriamidu při teplotě 0 až 50 °C, v přítomnosti silné báze, jako hydridu sodného, za použití etheru, jako tetrahydrofuranu při teplotě 30 až 100 °C.
Pro přípravu alkyletherů, jejichž uhlíkatý řetězec . je přerušen atomem kyslíku a popřípadě tvoří kruh, se převádějí hydroxysloučeniny s dlhydropyranem nebo alkylvinylethery v přítomnosti silné kyseliny, jako kyseliny p-toluensulfonové nebo. oxy228507 chloridu fosforečného v příslušné tetrahydropyranylethery nebo alkoxyethylethery. Reakce se provádí s výhodou v přítomnosti netečných rozpouštědel, jako chloroformu, dichlormethanu, tetrahydrofuranu, dioxanu atd. při teplotě —20 až 100 °C. Pro přípravu methoxymethyletherů se uvádí hydroxysloučenina do reakce například s formaldehyddimethylacetalem v bezvodém dichlormethanu v přítomnosti kysličníku fosforečného při teplotě místnosti.
Redukci ketoskupiny v poloze 3 lze provádět známými způsoby hydrogenací hydridem kovu. Jako donory vodíku se osvědčily zejména komplexní hydridy, například borohydrid . sodný. Redukce borohydridem sodným se provádí s výhodou ve vodně alkoholickém roztoku terc.butoxyhydridem lithným. Redukce se provádí za mírných podmínek při teplotách asi 0 až 50 °C.
Pro následující esterifikaci hydroxyskupiny v poloze 3 lze například uvést reakci s anhydridem kyseliny nebo halogenidem kyseliny v přítomnosti terciárního aminu, například pyridinu, kolidinu nebo triethylaminu, při teplotě místnosti; 3-hydгoxytkupinu lze e^l^i^iri^ltikovat rovněž anhydridem kyseliny za použití silné kyseliny, jako kyseliny p-toluensulfonové nebo příslušné kyseliny a anhydridu kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti.
Během esterifikace v přítomnosti kyselého katalyzátoru při teplotě místnosti, v přítomnosti bazického katalyzátoru za zvýšené teploty od 20 do 200 °C lze současně e^t^i^rlfikovat hydroxyskupiny v poloze 3 a 17.
Použiie-li se jako bazických katalyzátorů pyridinu a 4-(dimethylamino)-pyridinu, lze v bazickém prostředí esterifikovat obě hydroxylové skupiny při teplotě místnosti.
17-ketosteroidy obecného vzorce II používané jako výchozí látky se připravují známými způsoby z la-methyl-5a-androstan-173-ol-3-onu zavedením chránící skupiny do polohy 3 a oxidací v poloze 17. Příprava sloučenin obecného vzorce II je blíže objasněna na příkladu přípravy 3,3-ethylendirxy-larl -methyl-5a-androstan-11-rnu:
g 170-lα-methyl-5a-andrrstan-3lOnu bylo mícháno v 500 ml benzenu a 60 ml ethylenglykolu a 600 mg kyseliny p-toluensulfonové po dobu 5,5 hodin pod zpětným chladičem s odlučovačem vody. Po ochlazení se reakční roztok zředí etherem, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší. Po odpaření se získá 23 g surového 3,3-ethylendioxy-a(n-methyl-5n-androstaπ1173-olu.
g 3,3-lehylendioxy-la-methyll5alandrol sSan-170-olu se míchá ve 230 ml dichlormethanu s 20 g pyridiniumchlorchromátu v přítomnosti 20 g octanu sodného po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs ředí etherem, odfiltrují se nerozpustné podíly a filtrát se promyje vodou. Po vysušení a odpaření se získá 21,5 g 3,3
-ethylendioxy-lά-methyl-5α-androstan-11-onu ve formě surového produktu.
Příklad 1
800 mg hořčíkových hoblin se uvede do reakce ve 20 ml absolutního etheru se 2 ml allylbromidu v 5 ml absolutního etheru za vzniku allylmagnesiumbromidu. K tomuto roztoku se přidají při teplotě místnosti 2 g
3,3-ethylendioxy-lα-mtthyl-5a-androotan-11-onu v 5 ml dichlormethanu a směs se míchá po dobu 3 hodin. K ledem ochlazenému reakčnímu roztoku se potom přidá pomalu nasycený roztok chloridu amonného, zředí se etherem, promyje nasyceným roztokem chloridu amonného a vodou. Po. sušení a odpaření se získá 2,1 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-lZa- [ 2-propenyl )-5a.-androsSan-113-olu jako surového produktu.
2,1 g 3,3-tthyltndioxyllα-mtthy--l1α-(2-propenyll-5cr-androotan-110-olu se hydrogenuje ve 105 ml methanolu v přítomnosti 210 mg paládia na uhlí (10*%), až do spotřeby ekvivalentního množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 2,1 g 3,3-ettlylendioxy-lαlmtthyl-11o:-n-pгrpyl-5a-aIldrostan-173-olu ve formě surového produktu. Produkt překrystalovaný z diioopropyltthtru má teplotu tání 150 až 150,5 °C.
1,5 g 3,3-tthytendioxyltaí-methyl-17α-n-propy--5a-androstan-ri3-olu se míchá ve 30 ml methanolu a 3 ml vody s 1,5 g kyseliny šťavelové po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí etherem, promyje vodou a suší. Po odpaření se zbytek chromatografuje na tilikagtlu a získá se 1,1 g 110-hydrrxylltl-mtthy--l1aln-propyl-5t¢-andrΌ0l tan-3-onu ve formě oleje.
[a]D23 = +1,5° (chloroform).
P ř í k 1 a d 2
K 1,25 g 3,3-ethyltndioxy-lα-mtthyl-5αl -androoSan-11-rnu v 12 ml bezvodého tetrahydrofuranu za chlazení ledem a uvádění argonu se přidá 3,5 ml roztoku butyllithia (15% roztok v hexanu) a reakční směs se . míchá po dobu 22 hodin při teplotě místnosti. Potom se nadbytečné reakční činidlo rozloží vodou, reakční roztok se zředí etherem a promyje vodou. Po sušení a odpaření se zbytek chromatografuje na oilikagtlu a získá se 950 mg 17α-n-butyll3,3-ethyltndioxy-la-mtShyl-5a-androoSanl110-olu ve formě surového produktu.
950 mg 17α-n-butyll3,3--;thylendioxy-la-mtthyl-5alandrootanl110-rlu v 10 ml methanolu se míchá s 1 ml 8% . (objem/objem) kyseliny sírové po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Směs se ředí etherem, promyje vodou a suší. Odparek získaný po dopaření se chromatografuje na oilikagtlu a získá se 620 mg 17«-n-butyl-173-hydroxy-la-methyl228507
-5tf-androstan-3-onu ve formě oleje. [a]D23l= (chloroform).
Příklad 3
Do 20 ml absolutního tetrahydrofuranu se vtlačí 400 mg lithia a potom se přikape 7,8 ml 1-brompentanu. Po skončené reakci se přidá 1,6 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-onu rozpuštěného v 8 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti pod argonem. Zpracuje se jako v příkladu 2. Po chromatografii na silikagelu se získá 1,1 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-n-pentyl-5a-androstan-17^-olu ve formě oleje.
1,0 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-n-pentyl-5a-androstan-17^-olu se nasadí ke štěpení ketalu jako v příkladu 2 a zpracuje. Po chromatografii na silikagelu se získá 720 mg 17/Miydroxy-la-methyl-17a-n-pentyl-5a-androstan-3-onu ve formě oleje.
[а(]023 = 4.40 (chloroform).
Příklad 4
Do 30 ml absolutního tetrahydrofuranu ochlazeného ledem se vtlačí 500 mg lithia a potom se přikape 11,5 ml 1-bromhexanu. Po skončené reakci se přikape 2,0 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-onu v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti pod argonem. Zpracuje se jako v příkladu 2 a chromatografuje na silikagelu. Získá se 980 mg 3,3-ethylendioxy-17a-n-hexyl-la-methyl-5a-androstan-17^-olu ve formě oleje.
850 mg 3,3-ethylendioxy-17a-n-hexyl-la-5a-androstan-17^-olu se nechá reagovat jako v příkladu 2 za podmínek ketalizace a zpracuje. Po chromatografii na silikagelu se získá 630 mg 17a-n-hexyl-17^-hydroxy-ltt-methyl-5tf-and.rostan-3-onu ve formě oleje.
[a]D 23 = +4° (chloroform).
P ř í к 1 a d 5
1,5 g hořčíkových hoblin se uvádí do reakce ve 40 ml tetrahydrofuranu s 4,9 ml ethylbromidu za vzniku ethylmagnesiumbromidu. Roztok se přikape za chlazení do 40 ml absolutního tetrahydrofuranu, kterým prochází acetylen. К roztoku acetylenmagnesiumbromidu se přidají 3 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-onu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 23 hodin. Přebytečné reakční činidlo se rozloží za chlazení ledem nasyceným roztokem chloridu amonného, potom se zředí etherem a promyje vodou. Po sušení a odpaření se odparek chromatografuje na silikagelu a získají se 2,65 g 17a-ethinyl-3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17j5-olu ve formě surového produktu.
1,4 g 17a-ethinyl-3,3-ethylendioxy-la-me18 thyl-5a-androstan-17^-olu se hydrogenuje v 70 ml methanolu v přítomnosti 200 mg paládia na uhlí (5%) do absorpce 2 ekvivalentů vodíku. Potom se odfiltruje od katalyzátoru a odpaří ve vakuu. Získá se 1,4 g 17a-ethyl-3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17^-olu ve formě oleje.
1.4 g 17a-ethyl-3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17/3-olu se nasadí ke štěpení ketalu jako v příkladu 2. Po chromatografii na silikagelu a překrystalování к diisopropyletheru se získá 1,1 g 17a-ethyl-17/3-hydroxy-la-methyl-5a-androstan-3-onu o teplotě tání 151,5 až 152,5 °C.
Příklad 6
5,0 g 17/3-hydroxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3-onu se míchají po dobu tří hodin v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu s 5,0 g hydridu terc.butoxyhlinitolithného. Směs se zředí etherem, promyje zředěnou kyselinou sírovou a vodou, suší a odpaří. Po chromatografii na silikagelu a překrystalování se získá 860 mg l<x-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3/3,17/3-diolu o teplotě tání 117 až 118 °C a 3,3 g Зл-isomeru o teplotě tání 143 až 144 °C.
Příklad 7
1.5 g 17/3-hydroxy-la-methyl-17a-n-propyl-5^-androstan-3-onu se ponechají stát v 6 ml pyridinu s 3 ml acetanhydridu po přidání 75 mg 4-dimethylaminopyridinu po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Po vysrážení ledovou vodou a překrystalování z hexanu se získá 1,3 g 17^-acetoxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3-onu o teplotě tání 128 až 129 °C.
Příklad 8
1,0 g 17/S-acetoxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3-onu se nechají reagovat jako v příkladu 6 s hydridem terc.butoxyhlinitolithným a zpracují. Po chromatografii na silikagelu se získá 650 mg 17/3-acetoxy-lař-methyl-17a-n-propyl-5^-androstan-3^-olu ve formě oleje.
Příklad 9
250 mg 17/3-acetoxy-ltf-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3/3-olu se ponechají stát po dobu 48 hodin v 1 ml pyridinu s 0,5 ml anhydridu kyseliny máselné. Směs se zředí etherem, vícekrát promyje vodou, suší a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 270 mg 17/3-acetoxy-316-butyryloxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstanu ve formě oleje.
Příklad 10
Ke 400 mg 17^-acetoxy-l«-methyl-17a-n228507
-propyl-5a-androstan-33-olu ve 2,8 ml absolutního dichlormethanu a 1,8 ml dimethylacetalu formaldehydu se přidá směs 600 mg křemeliny W 20 a 300 mg kysličníku fosforečného a směs se míchá po· dobu 45 minut při teplotě místnosti. Zbaví se nerozpustných podílů odsátím a promyje se dlchlormethanem, který obsahuje 3 až 5 % triethylaminu. Produkt získaný po odpaření se chromatografuje na silikagelu. Získá se 280 mg lySacetoxy-Sjmeteoxymethooy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstanu.
Příklad 11
400 mg 17//-homrooy-la-met0yl-17a-n-propml-5c-andrxstan-3-oιnu se míchá v 1,6 ml pyridinu a 0,8 ml anhydridu kyseliny enanthové za přidání 40 mg 4-dimttOylaminopyridinu po dobu 42 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí etherem, promyje vodou, suší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikiagelu. Získá se 370 mg 17(J-heptcnoyloyy-la-mtthyl-17a-n-propy--5α-androstan-O-onu ve formě oleje.
Příklad 12
7,0 g 3,3-ethyltndiχyy-lx-methyl-5a-androstan-17-onu se uvádí do reakce v 70 ml tetrahydrofuranu s 2,8 g hořčíkových hoblin, potom se pomalu přikape 14,35 ml krotylbromidu v 15 ml tetrahydrofuranu a potom se ještě míchá po dobu 45 minut při teplotě místnosti. Nadbytečné reakční činidlo se rozloží za chlazení ledem roztokem chloridu amonného, potom se směs zředí etherem, promyje vodou, suší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a získá se
1,95 g 3,3-ethyltndiχyy-lc-mtthyl-17c-(l-methyl-2-propenyl)-5α-αndrostcn-Γ7β-xlu ve formě surového produktu.
1,92 g 3,3-ethy-endioxy-lc-methyl-17a-(l-mtthyl-2-prxpenyl)-5a-andxssCan-17S-xlu v
19,2 ml mettianolu se míchhjj po dobu 15 minut při teplotě místnosti s 8% kyselinou sírovou (objem/objem).
Potom se směs zředí etherem, promyje vodou do neutrální reakce, suší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a po překrystalování z diisxpropylttOtru se získá 780 mg 17,//-homdooy-lα-methy--17α-(l-mtthyl-2-propenyl)-5x-androstan-3-onu o teplotě tání 148,9 až 150 °C.
770 mg 17//-homdoxy-lc-methyl-17a-(l-methyl-2-propenyl)-5a-αndrostαn-3-xnu se hydrogenují v 5 ml tetrahydrofuranu a 15 ml methanolu se 150 mg paládia na uhlí (10%) až do absorpce ekvivalentu vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatxgrafujt na silikagelu. Po překrystalování z diisopropylttOtru se získá 440 mg 17/3-homroxy-lα-methml-17a-n-butyl-5a-andrxstan-3-xnu o teplotě tání
172,5 až 173,5 CC.
Pro olejovité produkty získané způsobem podle vynálezu byly nalezeny tyto hodnoty elementární analýzou:
Produkt z příkladu 7 vypočteno:
76,87 % C, 10,84 % H, 12,19 % O, nalezeno:
76,15 % C, 11,11 % H, 12,04 % O.
Produkt z příkladu 8 vypočteno:
77,84 % C, 10,64 % H, 11,52 % O, nalezeno:
77,62 % C, 10,51 % H, 11,84 % O.
Produkt z příkladu 9 vypočteno:
74,61 % C, 10,67 % H, 14,72 % O, nalezeno:
74,89 % C, 10,67 % H, 14,72 0/0 o.
Produkt z příkladu 10 vypočteno:
78,55 % C, 10,99 % H, 10,46 0/0 o, nalezeno:
78,38 % C, 11,21 % H, 10,15 % O.
Produkt z příkladu 12 vypočteno:
76,87 % C, 10,84 % H, 12,29 % O, nalezeno:
76,79 % C, 10,62 % H, 12,47 % O.
Příklad 13
700 mg lα-mtthyl-17a-n-propyl-5a-cndrostan-3a,17/3-diolu připraveného podle příkladu 6, teplota tání 143 až 144 °C se ponechají stát ve 2,8 ml pyridinu a 1,4 ml anhydridu kyseliny octové po dobu 22 hodin při teplotě místnosti. Po vysrážení ledem se získaný produkt chrxmαtogrαfujt na silik^agelu a získá se 760 mg 3a-acetoxy-la-mtthyl-17a-n-propyl-5a-androstan-173-olu ve formě oleje.
Příklad 14
1,5 g lc-mtt0yl-17c-n-propyl-5a-cndrostan-3a,17£-diolu se ponechají stát v 6 ml triethylaminu a 1,5 ml anhydridu kyseliny octové s 50 mg 4-dimethylaminopyridinu po dobu 6 dní při teplotě místnosti. Po vysrážení ledovou vodou se získaný surový produkt cOrxmαtogrαfujt na ^^likagelu a získá se 1,08 g 3a,177^diacetoxy-la-mtthyl-17a-n-prxpyl^a-androstanu o teplotě tání 96 až 99 °C.
Příklad 15 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-(2-propenyl)-5a-androstan-17/3-olu (připraveného podle příkladu 1) se míchají v 10 ml methanolu s 1 ml 8% kyseliny sírové (ob jem/objem) po dobu 15 minut při teplotě místnosti a zpracuje se analogicky jako v příkladu 12. Po překrystalování z diisopropyletheru se získá 710 mg 17/3-hydroxy-la-methyl-17«- (2-pr openyl) -5a-androstan-3-onu o teplotě tání 115 až 116 °C.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    Způsob výroby 17a-alkylsteroidů androstanové řady obecného vzorce I ve kterém
    Ri značí atom vodíku nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    R2 značí alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
    X značí atom kyslíku nebo seskupení H(OR3), ve kterém R3 značí atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku jak v alkoxylové, tak v alkylové části, vyznačující se tím, že 17-ketosteroidy obecného vzorce II ve kterém
    Y značí chráněnou 3-ketoskupinu, která je hydrolyzovatelná kyselinou, se uvádí do reakce s organokovovou sloučeninou, odevzdávající zbytek Rz do polohy 17a sloučeniny obecného vzorce II a chránicí skupina v poloze 3 se odštěpuje a vždy podle žádaného významu Ri а X v konečném produktu vzorce I se 17-hydroxyskupina popřípadě před nebo po odstranění chránicí skupiny etherlfikuje a/nebo 3-ketoskupina se redukuje, a popřípadě se potom volné hydroxyskupiny v poloze 3 nebo poloze 3 a 17 esterifikují nebo etherifikují.
CS807263A 1979-10-26 1980-10-27 Method for the production of 17-alpha-alkylsteroide of an androstane serie CS228507B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792943776 DE2943776A1 (de) 1979-10-26 1979-10-26 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS228507B2 true CS228507B2 (en) 1984-05-14

Family

ID=6084722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807263A CS228507B2 (en) 1979-10-26 1980-10-27 Method for the production of 17-alpha-alkylsteroide of an androstane serie

Country Status (23)

Country Link
US (4) US4344941A (cs)
EP (1) EP0027961B1 (cs)
JP (1) JPS5673097A (cs)
AT (1) ATE2221T1 (cs)
AU (1) AU532515B2 (cs)
CA (1) CA1160216A (cs)
CS (1) CS228507B2 (cs)
DD (1) DD153694A5 (cs)
DE (2) DE2943776A1 (cs)
DK (1) DK163002C (cs)
EG (1) EG14998A (cs)
ES (1) ES495740A0 (cs)
FI (1) FI69850C (cs)
GR (1) GR71212B (cs)
HU (1) HU183237B (cs)
IE (1) IE52686B1 (cs)
IL (1) IL61332A (cs)
NO (1) NO154231C (cs)
PL (1) PL125169B1 (cs)
PT (1) PT71842B (cs)
SU (1) SU973025A3 (cs)
YU (1) YU256680A (cs)
ZA (1) ZA806565B (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2943776A1 (de) * 1979-10-26 1981-05-14 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE3115996A1 (de) * 1981-04-13 1982-11-04 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 17(alpha)-alkyl-17(beta)-hydroxy-1(alpha)- methyl-4-androsten-3-one-.verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten
DE3322285A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4885289A (en) * 1983-12-12 1989-12-05 Breuer Miklos M Alteration of character of male beard growth
US5723502A (en) * 1985-07-18 1998-03-03 Proctor; Peter H. Topical spin trap composition and method
US5352442A (en) * 1985-07-18 1994-10-04 Proctor Peter H Topical tempo
US5714510A (en) * 1985-07-18 1998-02-03 Proctor; Peter H. Topical proxyl composition and method
US5728714A (en) * 1985-07-18 1998-03-17 Proctor; Peter H. Method for treating hair loss using tempo
US5716947A (en) * 1985-07-18 1998-02-10 Proctor; Peter H. Topical doxyl composition and method
US5472687A (en) * 1985-07-18 1995-12-05 Proctor; Peter H. Topical pyridine N-oxides
US5714482A (en) * 1985-07-18 1998-02-03 Proctor; Peter H. Topical spin labels and method
US5470876A (en) * 1985-07-18 1995-11-28 Proctor; Peter H. Topical sod for treating hair loss
US6150405A (en) * 1985-07-18 2000-11-21 Proctor; Peter H. Hair loss treatment with ascorbates
US4898694A (en) * 1987-11-25 1990-02-06 Schwartz Arthur G 17-Hydroxy-steroids
DE3824247A1 (de) * 1988-07-13 1990-01-18 Schering Ag Neue androstan-derivate
DE59207073D1 (de) * 1991-01-24 1996-10-17 Rheinische Braunkohlenw Ag Verfahren zum Behandeln von Abfällen
US5328686A (en) * 1991-10-30 1994-07-12 Douglas Shander Treatment of acne or of pseudofolliculitis barbae
ES2173874T3 (es) * 1991-11-05 2002-11-01 Gillette Co Alteracion de la velocidad y caracter del crecimiento del pelo.
US5364885A (en) * 1992-11-13 1994-11-15 Ahluwalia Gurpreet S Reduction of hair growth
US6743419B1 (en) 1992-12-22 2004-06-01 The Gillette Company Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds
US5411991A (en) * 1992-12-22 1995-05-02 Shander; Douglas Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds
US5648394A (en) * 1993-05-27 1997-07-15 Boxall; Brian Alfred Topical composition for inhibiting hair growth
US6414017B2 (en) 1993-05-28 2002-07-02 The Gillette Company Inhibition of hair growth
US6248751B1 (en) 1993-05-28 2001-06-19 Gurpreet S. Ahluwalia Inhibition of hair growth
DE69519368T2 (de) * 1994-01-06 2001-03-08 Sri International, Menlo Park Neue antiandrogenen mitteln pharmazeutische präparate und verwendungen davon
US5474763A (en) * 1994-03-11 1995-12-12 Shander; Douglas Reduction of hair growth
US5455234A (en) * 1994-03-16 1995-10-03 Ahluwalia; Gurpreet S. Inhibition of hair growth
US5468476A (en) * 1994-03-16 1995-11-21 Ahluwalia; Gurpreet S. Reduction of hair growth
US5674477A (en) * 1995-02-28 1997-10-07 Ahluwalia; Gurpreet S. Reduction of hair growth
JP4063868B2 (ja) * 1995-02-28 2008-03-19 ザ ジレット カンパニー 毛髪成長を抑制するための脈管形成抑制剤の使用
US5728736A (en) * 1995-11-29 1998-03-17 Shander; Douglas Reduction of hair growth
US5652273A (en) * 1995-11-30 1997-07-29 Henry; James Reduction of hair growth
ATE473759T1 (de) 1998-05-22 2010-07-15 Univ Leland Stanford Junior Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
US6294188B1 (en) 1998-07-09 2001-09-25 Aviana Biopharm Inc. Methods involving changing the constitutive and stimulated secretions of the local reproductive system of women
US20070129282A1 (en) * 1998-11-24 2007-06-07 Ahlem Clarence N Pharmaceutical treatments and compositions
AU7736300A (en) 1999-09-30 2001-04-30 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions
US7285109B2 (en) * 2003-02-13 2007-10-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Device and method for collapsing an angioplasty balloon
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
JP2009508494A (ja) 2005-09-16 2009-03-05 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1382468A (fr) * 1964-01-28 1964-12-18 Spofa Vereinigte Pharma Werke Procédé de préparation des composés de 3-céto-androstane 1-méthyle-substitués, et produits conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire
US3391168A (en) * 1965-08-23 1968-07-02 Searle & Co 1, 17-dimethyl-5-androstane-3beta, 17beta-diol and esters thereof
US3705180A (en) * 1971-09-02 1972-12-05 Paul D Klimstra 17-oxygenate-2-alpha-methyl-2-methylen-5 alpha-androstan-3-ones and intermediates
US4039669A (en) * 1975-08-01 1977-08-02 Sterling Drug Inc. Composition for topical application and use thereof
DE2943776A1 (de) * 1979-10-26 1981-05-14 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PL227468A1 (cs) 1981-07-10
IL61332A (en) 1985-05-31
FI69850C (fi) 1986-05-26
IL61332A0 (en) 1980-12-31
EP0027961B1 (de) 1983-01-12
FI803342L (fi) 1981-04-27
ZA806565B (en) 1981-10-28
DE3061638D1 (en) 1983-02-17
NO803172L (no) 1981-04-27
US4344941A (en) 1982-08-17
IE802202L (en) 1981-04-26
US4456600A (en) 1984-06-26
GR71212B (cs) 1983-04-11
DK434380A (da) 1981-04-27
EP0027961A1 (de) 1981-05-06
DE2943776A1 (de) 1981-05-14
YU256680A (en) 1983-02-28
EG14998A (en) 1985-06-30
AU6363780A (en) 1981-04-30
DD153694A5 (de) 1982-01-27
NO154231B (no) 1986-05-05
JPS5673097A (en) 1981-06-17
DK163002B (da) 1992-01-06
PT71842B (de) 1981-07-09
ES8106539A1 (es) 1981-06-16
PL125169B1 (en) 1983-04-30
JPH0153280B2 (cs) 1989-11-13
ES495740A0 (es) 1981-06-16
FI69850B (fi) 1985-12-31
SU973025A3 (ru) 1982-11-07
HU183237B (en) 1984-04-28
US4558041A (en) 1985-12-10
IE52686B1 (en) 1988-01-20
ATE2221T1 (de) 1983-01-15
PT71842A (de) 1980-10-01
NO154231C (no) 1986-08-13
US4892867A (en) 1990-01-09
AU532515B2 (en) 1983-10-06
DK163002C (da) 1992-06-01
CA1160216A (en) 1984-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS228507B2 (en) Method for the production of 17-alpha-alkylsteroide of an androstane serie
Schneider et al. Synthetic cardenolides and related compounds
US20120214987A1 (en) Methods and compounds for preparing 3alpha-oxygen substituted steroids
CA1173431A (en) 10-alkynyl steroids
US4966897A (en) 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
US4075233A (en) 16-Dehydro steroids of the androstane series
US5093502A (en) 14α,17α-dihydroxy-17β-substituted steroids
EP1487859B1 (en) Process to prepare eplerenone
US20070123704A1 (en) 7alpha-biscarbonyl-substituted steroid compounds
US4016269A (en) 17α-HYDROXY-1,3,5(10),15-ESTRATETRAENES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
JPS625920B2 (cs)
DD238387A5 (de) Verfahren zur herstellung von pregnan-derivaten
US3242198A (en) Steroid 17beta-yl acetals
EP0286578A1 (de) 4,15-Disubstituierte 4-Androsten-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung
CA1069117A (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 11.beta.-HYDROXY-18-ALKYL-ESTRANE COMPOUNDS
HU180520B (en) Process for producing 17-alpha-alkinyl derivatives of 17-beta-hydroxy-andorst-4-ene-3-one
KR920009842A (ko) 아로마타제 억제제로서의 2β,19-에틸렌 브릿지된 스테로이드
DE3539244A1 (de) 1-methyl-15(alpha)-alkyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US3248407A (en) Process for production of delta1, 3, 5(10) steroids
US3260734A (en) 1, 1-ethylene-17alpha-alkyl-delta2-5alpha-androstene-17beta-ol compounds
US3931154A (en) Process for the preparation of steroid oxiranes
US3819686A (en) 16,17-seco-delta 4,9(10) and-delta 4,9(10),11 steroids