FI69850B - Foerfarande foer framstaellning av 17alfa-alkylsteroider med antiandrogen verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 17alfa-alkylsteroider med antiandrogen verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI69850B FI69850B FI803342A FI803342A FI69850B FI 69850 B FI69850 B FI 69850B FI 803342 A FI803342 A FI 803342A FI 803342 A FI803342 A FI 803342A FI 69850 B FI69850 B FI 69850B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- methyl
- optionally
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0044—Alkenyl derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
1 69850
Menetelmä antiantrogeenisen tehon omaavien 17/>c-alkyylasteroidien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää antiandrogeenisen tehon omaa-5 vien 17oo-alkyylisteroidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
0R1 ?Hs r^Ti"R2
10 _____! I
H
15 jossa on vetyatomi tai 1-7 hiiliatomia sisältävä alkanoyy-liryhmä, on alkyyli- tai alkenyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia, X on happiatomi tai ryhmittymä H(QR^), jossa F.^ on vetyatomi tai alempi alkyyli- tai alkanoyyliryhmä. Tässä menetelmässä saatetaan 17-ketosteroidi, jolla on yleinen kaava 2ϋ II
f3 | 25 Y - 11 ή jossa Y on happohydrolysoitavissa oleva, suojattu 3-oksoryh-mä reagoimaan tähteen R^ antavan metalliorga,anisen yhdisteen kanssa, mahdollisesti tyydyttämätön alkyyliryhmä R^ pelkis-30 tetään ja lohkaistaan suojaryhmä 3-asemassa, ja kulloinkin sen mukaan, mikä halutaan R^:n ja X:n merkitykseksi lopputuotteessa, mahdollisesti 17-hydroksiryhmä ennen tai jälkeen suo-jaryhmälohkaisua esteröidään tai eetteröidään ja/tai 3-keto-ryhmä pelkistetään ja mahdollisesti sen jälkeen vapaat hvd-35 roksiryhmät 3-asemassa tai 3- ja 17-asemassa esteröidään tai eetteröidään.
2 69850
Yleisen kaavan I steoidit sisältävät 17 asemassa ryhmän R2 . Ryhmä R^ on edullisesti suoraketjuinen alkyyliryhmää. Sopivia ryhmiä R2 ovat esimerkiksi etyyli-, propyyli-, butyyli-, pentyyli- ja heksyyliryhmät, mutta myös haarautuneet, kuten 5 isobutyyli ja/tai tyydyttämättömät, kuten isobutenyyli- tai propenyy1iryhmät.
Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi toteutetaan sinänsä tunnetulla tavalla. 17-ketoryhmän reaktioita varten tähteen antavan metalliorgaanisen yhdisteen 10 kanssa täytyy ketoryhmä olla suojattu 3-asemassa. Suojaryhmän Y yleisen kaavan II yhdisteissä tulee olla lohkaistavissa happamalla hydrolyysillä. Erään edullisen suoritusmuodon mukaisesti on ketoryhmä 3-asemassa suojattu ketaalin muodostuksella. Ketaalitähde Y on peräisin tavallisella tavalla vapai-15 den oksoryhmien suojaksi käytetyistä alkoholeista ja tioalko-holeista, esimerkkeinä mainittakoon: etyleeniglykoli, 2,2-dimetyylipropaanidioli-(1,3) ja etaaniditioli-(1 , 2). 3-keto-ryhmä voi kuitenkin myös olla suojattu enolieetteri-, enoli-esteri- tai enamiinimuodostuksella.
20 Yleisen kaavan II 17-ketoyhdisteen reaktio saatetaan tapahtumaan tunnettujen menetelmien mukaisesti metalliorgaanisen yhdisteen (R2-metalli) kanssa, erityisesti R2-litiumin, kuten esimerkiksi n-butyylilitiumin kanssa. Metalliorgaaninen yhdiste voidaan valmistaa myös reaktioliuoksessa halogeenial-25 kaanista ja alkalimetallista, kuten esimerkiksi 1-bromipen-taanista tai 1-bromiheksaanista ja litiumista. Reaktio saatetaan tapahtumaan inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi eetterissä, tetrahydrofuraanissa, heksaanissa jne. Reaktio-lämpötila on väliltä 0-50°C, edullisesti huoneen lämpötila.
3 0 17o<;-propyyliyhdisteen (R2 = propyyli) valmistamiseksi muodostetaan tarkoituksenmukaisesti ensin 17<x,-alkyy 1 iyhdis-te Grignard-reaktiolla allyylimagnesiumin kanssa ja tämä hyd-rataan sitten 17ac-propyyliyhdisteeksi. Hydraus suoritetaan katalyyttisesti kiihdytetyllä vedyllä. Katalyytteinä tulevat 35 kysymykseen esimerkiksi palladium/hiili metanolissa tai tris-trifenyylifosfiinirodiumkloridi asetonissa. Yhdenmukaisesti valmistetaan 17oC- isobutyyliyhdiste 17.9(-isobutenyyliyhdistees-tä.
n 3 69850 17,^-etyyliyhdiste (R2 = etyyli) voidaan valmistaa esimerkiksi myös sinänsä tunnetulla tavalla 17«xi-etinyyliyhdis-teestä. Tässä tarkoituksessa muutetaan yleisen kaavan II 17-ketoyhdiste esimerkiksi etinyylimagnesiumbromidilla tai li-5 t iumasetylidillä 17>/Xretinyyliyhdisteeksi ja tämä hydrataan sitten 17iX.-etyyliyhdisteeksi.
3-ketosuojaryhmän (Y) lohkaisu, joka voi tapahtua ennen tai mahdollisesti myös 17-hydroksiryhmän mahdollisen esteröin-nin tai eetteröinnin jälkeen, suoritetaan ammattimiehen tun-10 ternien menetelmien mukaisesti happamalla hydrolyysillä. Suo-jaryhmälohkaisua varten tulevat kysymykseeen mineraalihapot, kuten esimerkiksi perkloorihappo, rikkkihappo, kloorivetyhap-po tai orgaaniset hapot, kuten esimerkiksi oksaalihappo. Lohkaisu suoritetaan edullisesti alkoholipitoisessa liuoksessa 15 tai muissa polaarisissa liuottimissa, kuten esimerkiksi asetonissa, lämpötiloissa n. 20-100°C.
Tertiäärisen 17-hydroksiryhmän mahdollisesti seuraavaa esteröintiä varten tulevat kysymykseen tavallisesti steroidi-kemiassa tertiääristen steroidialkoholien esteröintiin käy-20 tetyt menetelmät. Esimerkkeinä mainittakoot saattaminen reagoimaan happojen tai happoanhydridien kanssa vahvojen happojen, kuten esimerkiksi trifluorietikkahapon tai p-tolueeni-sulfonihapon läsnäollessa, lämpötiloissa väliltä n. 10-50°C, tai saattaminen reagoimaan happoanhydridin kanssa tertiää-25 risen amiinin läsnäollessa, kuten esimerkiksi pyridiinin tai kollidiinin läsnäollessa, n. 20-200°C:ssa. Jos pyridiiniä ja 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä käytetään yhdessä tertiäärisinä amiineina, voidaan tertiäärisen 17-hydroksiryhmän esteröinti suorittaa myös huoneen lämpötilassa.
30 17-hydroksiryhmän tai hydroksiryhmien eetteröintiin 3- tai 3- ja 17-asemassa käytetään alkyloivia yhdisteitä, kuten esimerkiksi alkyylihalogenideja. Eetteröinti tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla vahvan emäksen, kuten NaOH:n läsnäollessa, käyttäen polaarista liuotinta, kuten heksametyylifos-35 forihappotriamidia 0-50°C:ssa vahvan emäksen, kuten natrium-hydridin läsnäollessa käyttäen eetteriä, kuten tetrahydro-furaania, 30-100°C:ssa.
“ 69850
Alkyylieettereiden, joiden hiilivetyketju on happiatomin katkaisema ja mahdollisesti rengassuljettu, valmistamiseksi muutetaan hydroksiyhdisteet dihydropyraanilla tai alkyylivinyylieetterillä vahvan hapon, kuten p-tolueenisul-5 fonihapon tai fosforioksikloridin läsnäollessa vastaaviksi tetrahydropyranyyli- tai alkoksietyylieetteriksi. Reaktio saatetaan tapahtumaan edullisesti inertin liuottimen, kuten kloroformin, dikloorimetaanin, tetrahydrofuraanin, dioksaa-nin jne. läsnäollessa reaktiolämpötilassa välillä -20°C -1Q 100°C. Metoksimetyylieettereiden valmistamiseksi saatetaan hydroksiyhdiste reagoimaan esimerkiksi formaldehydidimetyyli-asetaalin kanssa vedettömässä dikloorimetaanissa fosforipent-oksidin läsnäollessa huoneen lämpötilassa·
Ketoryhmän pelkistäminen 3-asemassa voi tapahtua sinän-15 sä tunnettujen menetelmien mukaisesti hydraamalla metalli-hydridillä, hydrausta edistävinä aineina on arvoa erityisesti kompleksihydridejä, kuten esimerkiksi natriumboorihydri-diä ja litium-tri-(tert.-butoksi)-alumiiniumhydridiä. Pelkistämistä natriumboorihydridillä edullisesti vesi-alkoholipi-20 toisessa liuoksessa ja 1 itium-tri-(tert.-butoksi)-aluminium-hydridillä eetteripitoisessa liuoksessa pidetään edullisena. Reaktio suoritetaan lievissä olosuhteissa, edullisesti lämpötiloissa väliltä n. 0-50°C.
Hydroksiryhmien jälkeentulevaa esteröintiä varten mai-25 nittakoon 3-asemassa reaktio happanhydridin tai -halogenidin kanssa tertiäärisen amiinin, kuten esimerkiksi pyridiinin, kollidiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa huoneen lämpötilassa. 3-hydroksiryhmä voidaan esteröidä myös happoahyd-ridillä käyttäen vahvaa happoa kuten p-tolueenisufonihappoa 30 tai vastaavalla hapolla ja trifluorietikkahappohydridillä huoneen lämpötilassa.
Esteröimällä happaman katalyytin läsnäollessa huoneen lämpötilassa tai emäksisen katalyytin läsnäollessa korotetussa lämpötilassa väliltä 20-200°C, voidaan myös hydroksi-35 ryhmät 3- tai 17-asemassa samanaikaisesti esteröidä.
Jos pyridiiniä ja 4-(dimetyyliamino)-pyridiiniä käytetään yhdessä emäksisinä katalyytteinä, voidaan molemmat 5 69850 hydroksiryhmät esteröidä myös emäksisessä ympäristössä huoneen lämpötilassa.
Esitetyn yleisen kaavan I, jossa kuitenkin R^ ja R^ tarkoittavat vetyä ja X on happi, mukainen yhdiste, jolla b on nimi "Mesterolon", on voimakas suun kautta vaikuttava androgeeni. Mesterolonia (1 %.-metyyliandrostaani-li-3-oni) kuvataan esimerkiksi saksalaisessa patentissa 1 152 100 ja Arzneimittel-Forsch'issa. 16,4: 455-466 (1966). Myös US-patenttijulkaisusta 3 391 168 ja FR-hakemusjulkaisusta 10 2 319 36? on kuvattu yhdisteitä, jotka ovat rakenteeltaan läheisiä nyt kysymyksessä oleville kaavan I mukaisille yhdisteille. Julkaisusta tunnetuilla yhdisteillä on androgeeninen vaikutus.
Nyt on yllättäen havaittu, että yleisen kaavan I 17*r 15 alkyylisteroideilla paikallisesti käytettynä on antiandro-geenisia ominaisuuksia. Yleisen kaavan I lVo^alkyylisteroi-dit vaikuttavat etukäteiseen tai vietyyn androgeeni in vastaisesti. Niinpä estyy yleisen kaavan I yhdisteillä testo-steronipropionaatilla stimuloitu kastroitujen urospuolisten 20 hamstereiden kuve-elimen (Flankenorgan) ja korvan talirauhasten kasvu, samalla kun yleisen kaavan I yhdisteillä ei ole merkittävää vaikutusta muihin androgeenistä riippuviin elimiin, kuten prostataan ja siemenrakkuloihin.
Paikallinen antiandrogeeninen vaikutus määritettiin 25 seuraavasti:
Urospuoliset sukukypsät hamsterit, jotka painoivat n. 80 g, kastroitiin ja niille annettiin korvaavasta päivittäin 0,1 mg testosteronipropionaattia ihonalaisesti.
Oikeaa korvaa ja oikeaa kuve-elintä (Flankenorgan) käsi-3 0 teltiin 3 viikon ajan päivittäin kaksi kertaa 0,91 ml-'Ha 3-%:sta testattavan antiandrogeenin liuosta orgaanisessa liuottimessa, edullisesti asetonissa. 22. päivänä eläimet tapettiin eetterillä, prostata, siemenrakkulat ja kuve-elimet (Flankenorgan) prepatroitiin ja punnittiin, korvia 35 käsiteltiin edelleen kudoscpillisesti ja talirauhasten 6 69850 pinta-ala mitattiin. Edelleenkäsiteltyjen eläinten korvis- 14 ta mitattiin talirauhasten rasvaan kerääntyneen C-merki-tyn glukoosin määrä.
On käynyt ilmi, että talirauhaskonglomeraatit kuve- 5 eliminä (Flankenorgan) ja hyvin rajoitettavat ja plani- metrisesti hyvin havaittavat talirauhaset hamsterin korva- kuorikon vatsanpuoleisella sivulla ovat suuruudeltaan androgeenista riippuvaisia. Parametrinä talirauhastoimin- 14 ...
nalle mitataan lipoidisynteesin C-merkitty]en esivaihei- 10 den kasauma.
Vertaamalla talirauhasten pinta-alaa, kuve-elinten (Flankenorgane) painoa ja kulloinkin antiandrogeenil-la käsiteltyjen puolien lipogeneesia liuotinvertailulla, saadaan mitta antiandrogeenin paikalliselle vaikutukselle. 15 Paikallista käyttöä varten voidaan yleisen kaavan I
17oi-alkyylisteroidit valmistaa tavallisten kantamien kanssa liuoksiksi, suspensioiksi, geeleiksi, salvoiksi, voiteiksi, jauheiksi tai muiksi valmisteiksi. Sopivia kantimia ovat esimerkiksi vesi, etanoli, propanoli, glyseriini, metyyli-20 selluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, karboksipolyme-tyleeni jne. Antiandrogeenia on edullisesti väkevyydessä 0,05-5,0 paino-%, laskettuna valmisteen kokonaispainosta. Valmisteita voidaan käyttää paikallisena käsittelynä sairauksien, kuten aknen, talinvuodon, tukanlähdön ja lii-25 kakarvaisuuden hoitoon.
Eräässä kokeessa pantiin 21 päivän aikana päivittäin 0,01 ml Y1/b -hydroksi-l«i-metyyli-17^-n-propyyli5oC-androstaani-3-onin (A) 3-prosenttista etanoliliuosta kastroitujen syyrialaisten kultahamstereiden oikeaan ku-30 ve-elimeen (Flankenorgan) ja oikeaan korvaan. Kultahamste-reita käsiteltiin sen lisäksi päivittäin ihonalaisesti 0,1 mg:11a testosteronipropionaattia bentsyylibentso-aatti/risiiniöljyssä suhteessa 1:100. 22. päivänä eläimet tapettiin, siemenrakkulat, prostata ja kuve-elimet 35 (Flankenorgane) preparoitiin ja punnittiin ja kudosopilli-sesti edelleenkäsiteltyjen korvien talirauhasten pinta-alat mitattiin. Koetta kohti käytettiin 10 eläintä.
7 69850 & +l +l v -i VO C3 .% > r- r- Μ (Λ ΙΛ 01 -i· N w 'd r- O CNJ O g' ^ - · - - q :r0
Η Ο Ο Ο Ο Ϊ M
<ti cj Ä ω ? I +l +l > k JS CN s g :
£ ΓΛΙΛΟνΟ c^-P
• H VO O n« .¾ re ω
Pi O O cm o nj co QJ
- » . . ft ω to Ο Ο Ο Ο Λ $ ϊ] g 3 ä M r) > — k fu _
f'· Q ft C
* δ -g <Ή <H -¾ ^ >
0) . , r3 C C
I +l +l P < 8 SSf N M “ · .5 go v2 Γ-~ C o <0 3 S « S S P· ‘T "i “ <M cn ft g p oj fa on m ω ft re > H . „ I ru +j p ft _ _ ω i co ft ^ ^ > re g + | +1 3 ^ ft ΙΛ o g «5* ·π m ω ft re c •H 10 rn cj ° s ä ON CC C s c re _T -H *$
p .. *“ ^ I—I ft H
re w C4 OJ d) CO
-Pc -M S "fr· 8 +l +l all ft in ft fi -r-1 R S -g 3 9 3 " 8 p ^ ΙΛ p > ‘g nj - » ω P ft
1 " ~~ I s I
1=11 fell
QJ !T x :fri ·Η C
£ O O ft O Q) •H Z Z te C § C/J p >i ·Η
CO H CO
I Q rH
•d - ft QJ re re 3 3 P P*
Pi—I rH *H QJ
< ® III
8 69850
Toisessa kokeessa mitattiin kuten yllä käsiteltyjen 14 hamsterin korvien talirauhasten talin tuotanto ( C) nat-riumasetaatin kasautumisella talirauhassolujen lipoidiin in vitro ja sitä seuraava radioaktiivisuuden määritys 5 lipoidiuutteessa suoritettiin. Yksittäisten kokeiden radioaktiivisuudesta laskettiin keskiarvo ja normaalipoik-keamat. Käsiteltyjen oikeiden korvien rasvanmuodostuksen esto laskettiin vertailtuna vertailuryhmään, ts. liuottimena käsiteltyihin oikeisiin korviin. Tässä kokeessa 10 käy ilmi selvä ja annoksesta riippuva rasvan muodostuksen väheneminen käsitellyissä korvissa.
__A_Rasvan muodostuksen vähenemä 3% 43,8 - 7,0 % 1 % 51,9 - 7,6 % 15 0,3 % 26,25 - 21,0 % 0,1% 33,6 - 14,0 % Lähtöaineina käytetyt yleisen kaavan II 17-keto-steroidit valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä liX,-metyyli-5.i6-androstaani-17/?-oli-3-onista viemällä suoja-20 ryhmä 3-asemaan ja hapettamalla 17-asemassa. Yleisen kaavan II yhdisteiden valmistusta valaistaan lähemmin esimerkillä 3 ,3-etyleenidioksi-loo-metyyli-5c»>androstaani-17-onin valmistuksessa: 20 g 17/6-hydroksi-lo«j-metyyli-5o(r-androstaani-3-25 onia sekoitetaan 500 ml:ssa bentseeniä 60 ml:n kanssa etyleeniglykolia ja 600 mg:n kanssa p-tolueenisulfonihap-poa 5,5 tuntia vedenerotinpalauttimellä. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuos ohennetaan eetterillä, pestään nat-riumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivataan.
30 Haihduttamisen jälkeen saadaan 23 g raakaa 3,3-etyleeni-dioksi-loc-metyyli-5o0-androstaani-17t<3-olia.
23 g 3,3-etyleenidioksi-l'Xrmetyyli-5(X>-androstaa-ni-17(6-olia sekoitetaan 230 ml:ssa dikloorimetaania 20 g:n kanssa pyridiniumkloorikromaattia 20 g:n natriumasetaattia 35 läsnäollessa 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioliuos ohennetaan eetterillä, liukenemattomat osat 69850 suodatetaan ja suodos pestään vedellä. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan 21,5 g 3,3-etyleenidioksi- 1 «Λ-met y yli-5 Sandros taani-17-onia raakatuotteenä.
Esimerkki 1 5 800 mg magnesiumlastuja 20 mlrssa absoluuttista eetteriä saatetaan reagoimaan 2 ml:n kanssa allyylibromi-dia 5 mlrssa absoluuttista eetteriä allyylimagnesiumbro-midiksi. Tähän liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa 2 g 3,3-etyleenidioksi-le(-metyyli-5e^-androstaani-17- 10 onia 5 mlrssa dikloorimetaania ja sekoitetaan 3 tuntia.
Jäissäjäähdytettyyn reaktioliuokseen lisätään sitten hitaasti kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta, ohennetaan eetterillä, pestään kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella ja vedellä. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen 15 saadaan 2,1 g 3,3-etyleenidioksi-lo(-metyyli-17*<-(2-pro-penyyli)-5o4-androst aani-17/3 -olia raakatuotteena.
2,1 g 3,3-etyleenidioksi-l*i,-metyyli-17e^-(2-prope-nyyli )-5e£-androstaani-17y£ -olia hydrataan 105 mlrssa me-tanolia 210 mg :11a palladium/hiiltä (10-prosenttista) 20 ekvivalenttisen määrän vetyä vastaanottamiseksi. Katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 2,1 g 3,3-etyleenidioksi-le/7metyyli-17o£-n-propyyli-s-<- androstaani-17y3-olia raakatuotteena. Di-isopropyyli-eetteristä uudelleenkiteytetty näyte sulaa 150-150,5°C:ssa.
2 5 1,5 g 3,3-etyleenidioksi-lo(-metyyli-17«^-n-propyyli-
So^-androstaani-l?^-olia sekoitetaan 30 mlrssa metanolia ja 3 mlrssa vettä 1,5 g:n kanssa oksaalihappoa 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Ohennetaan sitten eetterillä, pestään vedellä ja kuivataan. Haihduttamisen jälkeen jäännös kro-30 matografoidaan piihappogeelillä ja saadaan 1,1 g l^-hydrok-si-l2 3metyyli-17a^-n-propyyli-5e^-androstaani-a-onia öljynä.
{°Qq + 7,5° (kloroformi).
Esimerkki 2 1,25 g 3,3-etyleenidioksi-l.^-metyyli-5«»^-androstaa-35 ni-17-onia lisätään 12,5 mlrssa absoluuttista tetrahydro- 10 69850 furaania jäissä jäähdyttäen ja argonatmosfäärissä 3,5 ml: aan butyylilitiumliuosta (15 %:sta heksaanissa) ja sekoitetaan 22 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten hajotetaan ylimääräinen reagenssi vedellä, reaktioliuos ohennetaan 5 eetterillä ja pestään vedellä. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan piihappogeelil-lä, ja saadaan 950 mg 17»{-n-butyyli-3,3-etyleenidioksi-lo(-metyyli-5o(-androstaani-17/£-olia raakatuotteenä.
950 mg 17* n-butyyli-3,3-etyleenidioksi-letrmetyy-10 li-5 •^androstaani-17/3 -olia sekoitetaan 10 ml:ssa metano-lia 1 ml:n kanssa 8 tilav.-%:sta rikkihappoa 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Ohennetaan eetterillä, pestään vedellä ja kuivataan. Haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä ja saadaan 620 mg 15 17o^-n-butyyli-17/^ -hydroksi-l^metyyli-5 e(-androstaani - 3- onia öljynä. + 5,6° (kloroformi).
Esimerkki 3 20 ml:aan jäissä jäähdytettyä absoluuttista tetra-hydrofuraania puristetaan 400 mg litiumia ja sen jälkeen 20 lisätään tiputtaen 7,8 ml 1-bromipentaania. Reaktion päättymisen jälkeen lisätään 1,6 g 3,3-etyleenidioksi-l^-me-tyyli-5«(-androstaani-17-onia liuotettuna 8 ml: aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja jälkisekoitetaan 48 tuntia huoneen lämpötilassa argonatmosfäärissä. Jälkikäsittely ta-25 pahtuu kuten esimerkissä 2. Kromatografoinnin jälkeen piihappogeelillä saadaan 1,1 g 3,3-etyleenidioksi-l*metyyli-17o(-n-pentyyli-5e^-androstaani-17/^ -olia ölj ynä.
1,0 g 3,3-etyleenidioksi-lol-metyyli-17*n-pentyy-li-5e£-androstaani-17y3 -oli pannaan kuten esimerkissä 2 30 ketaalihajotukseen ja jälkikäsitellään. Kromatografoinnin jälkeen piihappogeelillä saadaan 720 mg 17^ -hydroksi -1<-metyyli-17c>(-n-pentyyli-5*androstaani-3-onia ölj ynä.
Esimerkki 4 30 ml:aan jäissä jäähdytettyä absoluuttista tetra-35 hydrofuraania puristetaan 500 mg litiumia ja lisätään 11 69850 sen jälkeen tiputtaen 11,3 ml 1-bromiheksaania. Reaktion päättymisen jälkeen lisätään tiputtaen 2,0 g 3,3-etylee-nidioksi-le^-metyyli-5oC-androstaani-17-onia 10 ml: ssa absoluuttista tetrahvdrofuraania, ja sekoitetaan 48 tuntia 5 huoneen lämpötilassa argonatmosfäärissä. Jälkikäsitellään kuten esimerkissä 2 ja kromatografoidaan piihappogeelil-lä. Saadaan 95 0 mg 3,3-etyleenidioksi-17o(-n-heksyyli-lo^-metyyli-So^-androstaani-l?/^ -olia öljynä.
85 0 mg 3,2-etyleenidioksi-17o(-n-heksyyli-l^,-metyy-10 li-5e^-androGtaani-17^& -oli saatetaan reagoimaan kuten esimerkissä 2 ketaalinhajotusolosuhteissa ja jälkikäsitellään. Kromatografoinnin jälkeen piihappogeelillä saadaan 6 30 mg 17o^-n-heksyyli-17/^ -hydroksi-ld^-metyyli-5 ttr androstaani-3-onia öljynä.
15 Esimerkki 5 1,5 mg magnesiumlastuja saatetaan reagoimaan 40 ml: ssa absoluuttista tetrahydrofuraania 4,9 ml:n kanssa etyylibromidia etyylimagnesiumbromidiksi. Tämä liuos johdetaan jäissä jäähdyttäen 40 ml:ssa absoluuttista tet-20 rahydrofuraania asetyleenin läpi tiputtaen. Asetyleeni- magnesiumbromidiliuokseen lisätään 3 g 3,3-etyleenidioksi-l^c-metyyli-5oirandrostaani-17-onia ja jälkisekoitetaan 2 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Jäissä jäähdyttäen hajotetaan sitten ylimääräinen reagenssi kyllästetyllä ammoniumklori-25 diliuoksella, ohennetaan sitten eetterillä ja pestään vedellä. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen jäännös krc-matografoidaan piihappogeelillä ja saadaan 2,65 g 17o£-etinyyli-3, 3-etyleenidioksi-lo^-metyyli-5o(,-androstaani-17y&-olia raakatuotteena.
30 1,4 g 17o(retinyyli-3,3-etyleenidioksi-lo^metyyli-
So^-androstaani-ll^-olia hydrataan 7 0 ml: ssa metano-lia 200 mg:11a palladium/hiiltä 2 ekvivalenttia vetyä vastaanottamiseksi. Suodatetaan sitten katalyytistä ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 1,4 g 17 Metyyli-3,3-ety-35 leenidioksi-ltZ-metyyli-S^androstaani- n ft - olia öljynä.
1,4 g 17 ^etyyli-3 , 3-etyleenidioksi-lo(-met yyli-5e(- 12 69850 androstaani-iy> -olia saatetaan kuten esimerkissä 2 ke-taalihajotukseen ja jälkikäsitellään. Kromatografoinnin jälkeen piihappogeelillä ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen di-isopropyylieetteristä saadaan 1,1 g 17«/.-etyyli-17/3-5 hydroksi-lo(-metyyli-5«(-androstaani-3-onia, sulamispiste 151,5-152,5°C.
Esimerkki 6 5.0 g 17/3-hydroksi-ldC~metyyli-17o<-n-propyyli-5</-androstaani-3-onia sekoitetaan 5 ml:ssa absoluuttista 10 tetrahydrofuraania 5,0 g:n kanssa litium-tri-tert.-butok- si-aluminiumhydridiä 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Ohennetaan eetterillä, pestään ohennetulla rikkihapolla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoinnin jälkeen piihappogeelillä ja kulloinkin uudelleenkiteyttämisen 15 jälkeen di-isopropyylieetteristä saadaan 860 mg lo£-me- tyyli-17eC-n-propyyli-5oirandrostaani-3/3 ,17/3 -diolia, jonka sulamispiste on 117-118°C ja 3,3 g 3o£-isomeeriä, jonka sulamispiste on 143-14H°C.
Esimerkki 7 2 0 1,5 g 17/3-hydroksi-let.-nietyyli-17öC-n-propyyli-5o4- androstaani-3-onia jätetään seisomaan 6 mlrssa pyridii-niä 3 ml:n kanssa asetaanihydridiä 75 mg:n 4-dimetyyliami-nopyridiiniä lisäämisen jälkeen 16 tunniksi huoneen lämpötilaan. Jäävesisaostuksen ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen 25 heksaanista saadaan 1,3 g 17/3 -as et oksi-lo{.-me tyyli-17o£-n-propyyli-5o£randrostaani-3-onia, sulamispiste 12 8-12 9°C.
Esimerkki 8 1.0 g Yl/2>-asetoksi-le^metyyli-17 *t-n-propyyli-5*^ androstaani-3-oni saatettiin kuten esimerkissä 6 reagoi- 30 maan litium-tri-tert.-butoksi-aluminiumhydridin kanssa ja jälkikäsiteltiin. Kromatografoinnin jälkeen piihappogee-lillä saatiin 650 mg 17/3-asetoksi-lo(.-metyyli-17o£-n-pro-pyyli- U- androstaani-3/3-olia öljynä.
13 69850
Esimerkki 9 250 mg Π/b -asetoksi-lo^-metyyli-ll^-n-propyyli-Se^-androstaani-3^ -olia jätetään seisomaan i ml:aan pyri-diiniä, jossa on 0,5 ml voihappoanhydridiä HS tunniksi 5 huoneen lämpötilassa. Ohennetaan eetterillä, pestään useita kertoja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä. Saadaan 270 mg Yljb -as etoks i- ,-butyryylioks i- W-metyyli-17o/-n-propyy-li-5o£-androstaania öljynä.
10 Esimerkki 10 H00 mg 17/^ -asetoksi-le^-metyyli-17^-n-propyyli-5o^ ar.drostaani-3^ -olia sekoitetaan 2,8 mlrssa abscluuttista dikloorimetaania ja 1,8 ml:ssa formaldehydicimetyyliase-taalia seoksen kanssa, jossa on 600 mg piinaata W 20 15 ja 300 mg fosforipentoksidia ja sekoitetaan H5 minuuttia huoneen lämpötilassa. Liukenemattomat osat imetään pois ja jälkipestään dikloorimetäänillä, joka sisältää 3-5 % trietyyliamiinia. Haihduttamisen jälkeen saatu raakatuote kromatografoidaan piihappogeelillä. Saadaan 280 mg 17/3-2 0 asetoksi-3/b -metoksi-l c( -metyyli-17 d -n--propyyli-5CL - androstaania.
Esimerkki 11 400 mg 1 7/* -hydroksi- loimet yy li - 17o^-n-propyyli-5oC-androstaani-3-onia sekoitetaan 1,6 ml:ssa pyridii-25 niä ja 0,8 ml:ssa önanttihappoanhydridiä lisäten HO mg H-dimetyyliaminopyridiiniä 42 tuntia huoneen lämpötilassa. Ohennetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä. Saadaan 370 mg 1 7/3 -h eptanoyylioksi-1 «(-met y y 1 i -17o£- n- pro -30 pyyli-5o£-androstaani-3-onia öljynä.
Esimerkki 12 7,0 g 3,3-etyleenidioksi- l-fc met yyli-5o^-androstaa-ni-17-onia sekoitetaan 7 0 ml:ssa t et rahydrc furaani a 2,8 g:n kanssa magnesiumlastuja, sitten lisätään tiputtaen hitaas-35 t; 14,35 mi krot yy1i bromi dia 15 ml:ssa t et rahyd ro furaan i a 111 69850 ja sen jälkeen jälkisekoitetaan 45 minuuttia huoneen lämpötilassa. Ylimääräinen reagenssi hajotetaan jäissä jäähdyttäen ammoniumkloridiliuoksella, sitten reaktioliuos ohennetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan ja haih-5 dutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä ja saadaan 1,95 g 3 , 3-etyleenidioksi-lo£metyyli-17«£-(1-metyy-li-2 - propenyyli )-5e(-androstaani-17/3 -olia raakatuotteenä.
1,92 g 3,3-etyleenidioksi-Io^-metyyli-17o^-(l-me-tyyli- 2-propenyyli) -5«^-and ro st aani- 17/3 -olia sekoite-10 taan 19,2 mlrssa metanolia 1,92 ml:n kanssa 8 tilav.-prosenttista rikkihappoa 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Ohennetaan sitten eetterillä, pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä ja saadaan jälleenkiteyttämisen jälkeen 15 di-isopropyylieetteristä 7 80 mg Yl/b -hydroksi-loimetyy-li-17o(- (1-metyyli-2-propenyyli ) -5o4-androstaani - 3-onia, jonka sulamispiste on 148,5-15°C.
770 mg 17/>-hydroksi-l0(-metyyli-170^-(l-metyyli-2-propenyyli)-5e^androstaani-3-onia hydrataan 5 ml:ssa tetra-20 hydrofuraania ja 15 ml:ssa metanolia 150 mg:n kanssa palla- dium/hiiltä 810-%:sta) 1 ekvivalentin vetyä vastaanottoon. Katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä. Uudelleenko-teyttämisen jälkeen di-isopropyylieetteristä saadaan 440 mg 25 17^2» -hydroksi-lo^-metyyli-17o(-( 1-metyyli-n-propyyli ) -5o( androstaani-3-onia, jonka sulamispiste on 172,5-173,5°C.
Esimerkki 13 7 00 mg lol-metyyli-17c^-n-propyyli-5oi-androstaani-3e(, 17/^ “diolia (valmistettu esimerkin 6 mukaisesti, sula-30 mispiste 143-144°C) jätetään seisomaan 2,8 mlrssa pyri- diiniä ja 1,4 mlrssa etikkahappoanhydridiä 22 tunniksi huoneen lämpötilassa. Jäävesisaostuksen jälkeen saatu raaka-tuote kromatografoidaan piihappogeelillä ja saadaan 760 mg 30(-asetoksi-l^i-metyyli-17o^-n-propyyli-5o^-androstaani-17/^ -35 olia öljynä.
15 69850
Esimerkki 1U
1,5 g l^metyyli-lVo^n-propyyli-Se^androstaani-3^,17 y^-diolia jätetään seisomaan 6 mlrssa trietyyli amiinia ja 1,5 ml:ssa etikkahappoanhydridiä 50 mg:n kanssa 5 4-dimetyyliaminopyridiiniä 6 päiväksi huoneen lämpötilassa. Jäävesisaostuksen jälkeen saatu raakatuote kromato-grafoidaan piihappogeelillä ja saadaan 1,0 δ g 3ci,17/3-diasetoksi-lo^-met yyli-17oC-n-propyy li-So^-androstaania, jonka sulamispiste on 96-99°C.
1C Esimerkki 15 1 g SjS-etyleenidioksi-le^-metyyli-lto^-CO-propenyy-li)-5o(.-androstaani-17y2> -olia (valmistettu esimerkin 1 mukaisesti) sekoitetaan 10 nl:ssa metanolia 1 ml:n kanssa 8 tilav.-%:sta rikkihappoa 15 minuuttia huoneen lämpö» 15 tilassa ja jälkikäsitellään yhdenmukaisesti esimerkin 12 kanssa, dudelleenkiteyttämisen jälkeen di-isopropyyli-eetteristä saadaan 710 mg 17/^-hydroksi-la4-metyyli-17°(-(2-propenyyli ) -5o^- androstaani-3-onia, jonka sulamispiste on 115-115°q#
Claims (2)
- 69850 Patent tivaat imus Menetelmä antiandrop;eenisen tehon omaavien 1 7cX-alkyyl i-steroidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I 5 0R1 R2 CH f ^ ; [ J________! X <5 ... ' H 15 jossa R on vetyatomi tai 1-7 hiiliatomia sisältävä alkanoyy-liryhmä, on alkyyli- tai alkenyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, X on happiatomi tai ryhmittymä H(OR^), jossa R, on vetyatomi tai alempi alkyyli- tai alkanoyyliryhmä, t u n-20 n e t t u siitä, että saatetaan 17-ketosteroidi, jolla on yleinen kaava II 0 OH , j ^ - 3 ! Γ 1 2 5 < | . J.. i i i__J. T T o" "S'' '' Ό !
- 3. H jossa Y on happohydrolysoitavissa oleva, suojattu 3-oksoryh-mä reagoimaan tähteen R? antavan metalliorgaanisen yhdisteen kanssa, mahdollsiesti tyydyttämätön alkyyliryhmä pelkistetään ja lohkaistaan suojaryhmä 3-asemassa, ja kulloinkin 35 sen mukaan, mikä halutaan R^:n ja X:n merkitykseksi lopputuotteessa, mahdollisesti 17-hydroksiryhmä ennen tai jälkeen 17 69850 suojaryhmäl ohkai sua esteröidään tai eetteröidään ja/tai 3-ketoryhrr.d pe ik i at et ään 'ja mahdollisesti sen jälkeen vapaat hydroks iryhmät 3-asemässä tai 3- ja 1/-asemassa esterö i daan t a i e e !: ter 5 i d a ä n . 1:·: 69850 Förfarande för framstälIn ing av 17Jt-alkylstero ider med antiandrogen verkan och med den allmänna formeln I 5 0R1 CH3 - 2 L i ^x ------ 10 ; ! 1 t H där är en väteatom eller en alkonylgrupp med 1-7 kolatomer, 15 är en alkyl- eller alkenylgrupp med 2-6 kolatomer, X är en syreatom eller en gruppering H(OR^), där R^ är en väteatom eller en lägre alkyl- eller alkanoylgrupp, kanne-t e c k n a t därav, att en 17-ketosteroid med den allmänna formeln II 20 0 , J, CH < ' ! : : " ... 1 1 25 H där Y star för en syrahydrolyserbar, skydd 3-oxogrupp, om-30 sätts med en resten R^ angivande metallorganisk förening, eventuellt en omättad alkylgrupp R^ reduceras och skyddsgrup-pen i 3-pos.ition avspaltas och, efter den önskade betydelsen av R^ och X i slutDrodukten, eventuellt 17-hydroxigruppen före eller efter skyddsgruppavspaltningen förestras eller 35 företras och/eller 3-ketogruppen reduceras och eventuellt därefter fr.ia hydroxigrupperna i ^-position eller i 3- och 17-position förestras eller företras.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19792943776 DE2943776A1 (de) | 1979-10-26 | 1979-10-26 | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
DE2943776 | 1979-10-26 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI803342L FI803342L (fi) | 1981-04-27 |
FI69850B true FI69850B (fi) | 1985-12-31 |
FI69850C FI69850C (fi) | 1986-05-26 |
Family
ID=6084722
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI803342A FI69850C (fi) | 1979-10-26 | 1980-10-24 | Foerfarande foer framstaellning av 17alfa-alkylsteroider med antiandrogen verkan |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US4344941A (fi) |
EP (1) | EP0027961B1 (fi) |
JP (1) | JPS5673097A (fi) |
AT (1) | ATE2221T1 (fi) |
AU (1) | AU532515B2 (fi) |
CA (1) | CA1160216A (fi) |
CS (1) | CS228507B2 (fi) |
DD (1) | DD153694A5 (fi) |
DE (2) | DE2943776A1 (fi) |
DK (1) | DK163002C (fi) |
EG (1) | EG14998A (fi) |
ES (1) | ES8106539A1 (fi) |
FI (1) | FI69850C (fi) |
GR (1) | GR71212B (fi) |
HU (1) | HU183237B (fi) |
IE (1) | IE52686B1 (fi) |
IL (1) | IL61332A (fi) |
NO (1) | NO154231C (fi) |
PL (1) | PL125169B1 (fi) |
PT (1) | PT71842B (fi) |
SU (1) | SU973025A3 (fi) |
YU (1) | YU256680A (fi) |
ZA (1) | ZA806565B (fi) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2943776A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-14 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
DE3115996A1 (de) * | 1981-04-13 | 1982-11-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 17(alpha)-alkyl-17(beta)-hydroxy-1(alpha)- methyl-4-androsten-3-one-.verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten |
DE3322285A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
US4885289A (en) * | 1983-12-12 | 1989-12-05 | Breuer Miklos M | Alteration of character of male beard growth |
US5714482A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-03 | Proctor; Peter H. | Topical spin labels and method |
US5470876A (en) * | 1985-07-18 | 1995-11-28 | Proctor; Peter H. | Topical sod for treating hair loss |
US5352442A (en) * | 1985-07-18 | 1994-10-04 | Proctor Peter H | Topical tempo |
US5728714A (en) * | 1985-07-18 | 1998-03-17 | Proctor; Peter H. | Method for treating hair loss using tempo |
US5472687A (en) * | 1985-07-18 | 1995-12-05 | Proctor; Peter H. | Topical pyridine N-oxides |
US5723502A (en) * | 1985-07-18 | 1998-03-03 | Proctor; Peter H. | Topical spin trap composition and method |
US6150405A (en) * | 1985-07-18 | 2000-11-21 | Proctor; Peter H. | Hair loss treatment with ascorbates |
US5714510A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-03 | Proctor; Peter H. | Topical proxyl composition and method |
US5716947A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-10 | Proctor; Peter H. | Topical doxyl composition and method |
US4898694A (en) * | 1987-11-25 | 1990-02-06 | Schwartz Arthur G | 17-Hydroxy-steroids |
DE3824247A1 (de) * | 1988-07-13 | 1990-01-18 | Schering Ag | Neue androstan-derivate |
DE59207073D1 (de) * | 1991-01-24 | 1996-10-17 | Rheinische Braunkohlenw Ag | Verfahren zum Behandeln von Abfällen |
US5328686A (en) * | 1991-10-30 | 1994-07-12 | Douglas Shander | Treatment of acne or of pseudofolliculitis barbae |
JPH07504646A (ja) * | 1991-11-05 | 1995-05-25 | ザ、ジレット、カンパニー | 毛成長の速度及び特徴の変化 |
US5364885A (en) * | 1992-11-13 | 1994-11-15 | Ahluwalia Gurpreet S | Reduction of hair growth |
US6743419B1 (en) | 1992-12-22 | 2004-06-01 | The Gillette Company | Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds |
US5411991A (en) * | 1992-12-22 | 1995-05-02 | Shander; Douglas | Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds |
US5648394A (en) * | 1993-05-27 | 1997-07-15 | Boxall; Brian Alfred | Topical composition for inhibiting hair growth |
US6248751B1 (en) | 1993-05-28 | 2001-06-19 | Gurpreet S. Ahluwalia | Inhibition of hair growth |
US6414017B2 (en) | 1993-05-28 | 2002-07-02 | The Gillette Company | Inhibition of hair growth |
KR970700199A (ko) * | 1994-01-06 | 1997-01-08 | 에드워드 이. 데이비스 | 신규한 항남성호르몬제 및 이와 관련된 조성물 및 사용방법(novel antiandrogenic agents and related pharmaceutical compositions and methods of use) |
US5474763A (en) * | 1994-03-11 | 1995-12-12 | Shander; Douglas | Reduction of hair growth |
US5455234A (en) * | 1994-03-16 | 1995-10-03 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Inhibition of hair growth |
US5468476A (en) * | 1994-03-16 | 1995-11-21 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Reduction of hair growth |
CA2213404C (en) * | 1995-02-28 | 2001-09-25 | Handelman, Joseph H. | Use of angiogenesis suppressors for inhibiting hair growth |
US5674477A (en) * | 1995-02-28 | 1997-10-07 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Reduction of hair growth |
US5728736A (en) * | 1995-11-29 | 1998-03-17 | Shander; Douglas | Reduction of hair growth |
US5652273A (en) | 1995-11-30 | 1997-07-29 | Henry; James | Reduction of hair growth |
CA2330611A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and therapies based thereon |
US6294188B1 (en) | 1998-07-09 | 2001-09-25 | Aviana Biopharm Inc. | Methods involving changing the constitutive and stimulated secretions of the local reproductive system of women |
US20070129282A1 (en) * | 1998-11-24 | 2007-06-07 | Ahlem Clarence N | Pharmaceutical treatments and compositions |
CA2670236C (en) | 1999-09-30 | 2012-06-05 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions |
US7285109B2 (en) * | 2003-02-13 | 2007-10-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Device and method for collapsing an angioplasty balloon |
DK1889198T3 (da) | 2005-04-28 | 2015-02-09 | Proteus Digital Health Inc | Farma-informatiksystem |
EP1945240B1 (en) | 2005-09-16 | 2016-12-28 | Raptor Pharmaceutical Inc | Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof |
ES2728225T3 (es) | 2009-02-20 | 2019-10-23 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de administración de fármacos a base de glutatión |
US8445002B2 (en) | 2009-05-06 | 2013-05-21 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1382468A (fr) * | 1964-01-28 | 1964-12-18 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Procédé de préparation des composés de 3-céto-androstane 1-méthyle-substitués, et produits conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire |
US3391168A (en) * | 1965-08-23 | 1968-07-02 | Searle & Co | 1, 17-dimethyl-5-androstane-3beta, 17beta-diol and esters thereof |
US3705180A (en) * | 1971-09-02 | 1972-12-05 | Paul D Klimstra | 17-oxygenate-2-alpha-methyl-2-methylen-5 alpha-androstan-3-ones and intermediates |
US4039669A (en) * | 1975-08-01 | 1977-08-02 | Sterling Drug Inc. | Composition for topical application and use thereof |
DE2943776A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-14 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
-
1979
- 1979-10-26 DE DE19792943776 patent/DE2943776A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-09-26 PT PT71842A patent/PT71842B/pt unknown
- 1980-10-07 YU YU02566/80A patent/YU256680A/xx unknown
- 1980-10-08 ES ES495740A patent/ES8106539A1/es not_active Expired
- 1980-10-09 SU SU802989151A patent/SU973025A3/ru active
- 1980-10-14 DK DK434380A patent/DK163002C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-16 AT AT80106289T patent/ATE2221T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-16 EP EP80106289A patent/EP0027961B1/de not_active Expired
- 1980-10-16 DE DE8080106289T patent/DE3061638D1/de not_active Expired
- 1980-10-20 US US06/198,383 patent/US4344941A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-22 DD DD80224695A patent/DD153694A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-23 PL PL1980227468A patent/PL125169B1/pl unknown
- 1980-10-23 AU AU63637/80A patent/AU532515B2/en not_active Ceased
- 1980-10-23 IL IL61332A patent/IL61332A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-10-24 HU HU802577A patent/HU183237B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-10-24 IE IE2202/80A patent/IE52686B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-24 ZA ZA00806565A patent/ZA806565B/xx unknown
- 1980-10-24 GR GR63214A patent/GR71212B/el unknown
- 1980-10-24 NO NO803172A patent/NO154231C/no unknown
- 1980-10-24 FI FI803342A patent/FI69850C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-26 EG EG651/80A patent/EG14998A/xx active
- 1980-10-27 CS CS807263A patent/CS228507B2/cs unknown
- 1980-10-27 JP JP14949780A patent/JPS5673097A/ja active Granted
- 1980-10-27 CA CA000363342A patent/CA1160216A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-05-20 US US06/380,328 patent/US4456600A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-06-13 US US06/620,216 patent/US4558041A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-10-14 US US06/918,231 patent/US4892867A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI69850B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 17alfa-alkylsteroider med antiandrogen verkan | |
EP1179005B1 (en) | Steroid compounds with a c17-alkyl side chain and an aromatic a-ring for use in therapy | |
US5028631A (en) | Homoandrostan-17-one and homoandrosten-17-ones | |
CA1173431A (en) | 10-alkynyl steroids | |
FI95711C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substituoitujen 17 -(syklopropyylioksi)androst-5-eenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä C17-20-lyaasi-inhibiittoreina | |
IE872017L (en) | 11ß-(4-ISOPROPENYLPHENYL)OESTRA-4,9-DIENES | |
IE43693B1 (en) | Androstane derivatives | |
US5093502A (en) | 14α,17α-dihydroxy-17β-substituted steroids | |
US4587235A (en) | Novel androstane derivatives, process for their production, and pharmaceutical preparations containing them | |
Miyairi et al. | 3-Methylene-substituted androgens as novel aromatization inhibitors. Evidence of a requirement for C-3 oxygen in C-19 hydroxylations. | |
EP0655071B1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 1-METHYL-3-KETO-$g(D)?1,4 -STEROIDEN | |
FUJIMOTO et al. | Hydrogenolysis of Allylic Alcohols with Mixed Hydride Reagent of Lithium Aluminum Hydride-Titanium Tetrachloride | |
US3931154A (en) | Process for the preparation of steroid oxiranes | |
US3998813A (en) | Process for the preparation of 11β-hydroxy-18-alkyl-estrane compounds | |
DE4301461A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Estra-1,3,5(10),14-tetraen-3,17alpha-diols | |
DE2943778A1 (de) | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
藤本善徳 et al. | Hydrogenolysis of allylic alcohols with mixed hydride reagent of lithium aluminum hydride-titanium tetrachloride. | |
PL81913B1 (fi) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |