NO154231B - Analogifremgangsmùte ved fremstilling av terapeutisk aktiv e 17-alfa-alkylsteroider. - Google Patents
Analogifremgangsmùte ved fremstilling av terapeutisk aktiv e 17-alfa-alkylsteroider. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154231B NO154231B NO803172A NO803172A NO154231B NO 154231 B NO154231 B NO 154231B NO 803172 A NO803172 A NO 803172A NO 803172 A NO803172 A NO 803172A NO 154231 B NO154231 B NO 154231B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- androstan
- alkyl
- ethylenedioxy
- ether
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 isobutenyl Chemical group 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960005272 mesterolone Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 3
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 3
- JVWVEDVHFCYQKJ-PKIMPSFCSA-N (5's,8'r,9's,10's,13's,14's)-1',10',13'-trimethylspiro[1,3-dioxolane-2,3'-2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene]-17'-one Chemical compound CC([C@@]1([C@H]2CC[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]2CC[C@H]1C1)C)CC21OCCO2 JVWVEDVHFCYQKJ-PKIMPSFCSA-N 0.000 description 2
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPHFDBRZUZHXJI-UHFFFAOYSA-M C(C)(=O)[Mg]Br Chemical compound C(C)(=O)[Mg]Br KPHFDBRZUZHXJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FEQPHYCEZKWPNE-UHFFFAOYSA-K trichlororhodium;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Rh](Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FEQPHYCEZKWPNE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0044—Alkenyl derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår den i kravet an-gitte oppfinnelsesgjenstand.
Forbindelsene av generell formel I
hvori R-^ og R_ betegner hydrogen og hvor X betegner oxygen,
og med betegnelsen "Mesterolon" er et sterkt oralt virksomt androgen. Mesterolon (lct-methyl-androstan-17|3-ol-3-on) er eksempelvis beskrevet i tysk patentskrift 1 152 100 og i Arzneimittel-Forsch. 16,4 : 455 - 466 (1966).
Det er nå funnet at 17a-alkylsterOider av generell formel I avledet fra Mesterolon ved topisk administrering utviser antiandrogene egenskaper. 17a-alkylsteroidene av generell formel I motvirker et tilstedeværende eller tilført androgen. Således hemmes den gjennom testosteronpropionat stimulerte vekst av sideorganene og ørenes talgkjertler hos kastrerte hann-hamstere med forbindelsen av generell formel I, mens andre androgen-avhengige organer slik som prostata og
sædblære ikke påvirkes signifikant av forbindelsene av formel I.
Den topiske androgene virkning ble bestemt som følger: Fruktbare hann-hamster med en vekt på ca. 80 g ble kastrert og daglig gitt 0,1 mg testosteronpropionat subkutant. Det høyre øre og det høyre sideorgan ble daglig behandlet to ganger med 0,01 ml av en 3 %-ig løsning av det antiandrogen som skulle testes, fortrinnsvis i aceton, i 3 uker. På den 22. dag ble dyrene avlivet med ether, prostata, sædblære og sideorganene ble preparert og veiet, ørene ble viderebear-beidet histologisk og arealet av talgkjertlene ble målt.
Hos de viderebehandlede . dyr ble innbygning av <14>C-merket glucose målt i talgkjerte.leiis fett.
Det viste seg at talgkjertelaglomeratene som side-organet og den godt avgrensbare og platemessig godt erkjenn-bare talgkjertel på den ventrale side av øremuskelen størrel-sesmessig er androgen-avhengig hos hamster. Som parameter for talgkjertelfunksjonen måles <14>C-merket innbygning i begynnelsesstadiet av lipidsyntesen.
Ved sammenligning av arealet av talgkjertelene, vekten av sideorganene og lipogenesen for den antiandrogen-behandlede side og løsningsmiddelkontrollen, fikk man et mål for den lokale effekt av antiandrogenet.
For topisk anvendelse kan 17a-alkylsteroidene av generell formel I bearbeides med vandige bærersubstanser til løsninger, suspensjoner, geler, salver, kremer, pulvere eller andre preparater. Egnede bærersubstanser er eksempelvis vann, ethanol, propanol, glycerol, methylcellulose, hydroxypropyl-cellulose, carboxypolymethylen osv. Antiandrogenet forelig-ger fortrinnsvis i en konsentrasjon på 0,05 til 5,0 vekt%, beregnet på preparatets totalvekt. Preparatet kan anvendes for topisk behandling av sykdommer, slik som Akne, Seborrhoe, Alopezie og Hirsutismus. I et forsøk ble 21 dagers gamle, kastrerte syriske goldhamstere to ganger daglig gitt 0,01 ml av en 3 %-ig ethanolisk løsning av 17|3-hydroxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3-on (A) på høyre sideorgan og høyre
øre. Goldhamsteren ble i tillegg behandlet daglig med 0,1 mg testosteronpropionat i benzylbenzoat/ ricinusolje i forholdet 1:100. På den 22. dag ble dyrene avlivet, sædblære, prostata og sideorganene ble preparert og veiet, og arealet av galg-kjertlene av de histologisk viderebearbeidede ører ble målt. Pr. forsøk ble det anvendt 10 dyr.
Resultatene er angitt i den etterfølgende tabell:
I et ytterligere forsøk ble talgkjertelens sebum-produksjon i behandlede hamsterører ved innvirkning av ( 14C)-natriumacetat i talgkjertelcellenes lipider målt in vitro, ved bestemmelse av radioaktiviteten i lipidekstraktet. Ut fra radioaktiviteten av enkeltprøver ble middelverdien og standardavviket beregnet. Den prosentuelle hemning av lipogenesen av det behandlede høyre øre ble beregnet i sammenligning med kontrollgruppen, dvs. høyre øre behandlet med et løsningsmiddel. Det fremkom ved dette forsøk en tydelig doseavhengig reduksjon av lipogenesen i de behandlede ører.
Steroidene av generell formel I ifølge kravet inneholder i 17cx-stilling en alkylgruppe R2- Blant alkylgruppe R2 skal forstås en fortrinnsvis rettkjedet alkylgruppe med 2-6 C-atomer. Egnede alkylgrupper R2 er eksempelvis ethyl-, propyl-, butyl-, pentyl- og hexylgruppe, men også forgrenede alkylgrupper slik som isobutyl, kan anvendes. R2 kan også betegne en alkenylgruppe med 3-4 carbonatomer slik som isobutenyl eller propenyl.
Esteren OR^^ og OR^ er avledet fra de innen steroidkjemien vanlige syrer. Som eksempler kan nevnes organiske carboxylsyrer med fortrinnsvis 1-7 carbonatomer.
Ethergruppen 0R3 inneholder en alkylgruppe R3 med 1-5 carbonatomer som kan være avbrutt av et oxygenatom. Eksempler på en eventuelt gjennom et oxygenatom avbrutt alkylgruppe R3 er methyl, ethyl, methoxymethyl, methoxy-ethyl, ethoxyethyl, propyl, butyl, pentyl.
Analogifremgangsmåten utføres på i og
for seg kjent måte. For omsetning av 17-ketogruppen med en R2 avgivende metallorganisk forbindelse må ketogruppen i 3-stilling beskyttes. Beskyttelsesgruppen Y i forbindelsene av generell formel II skal være avspaltbare ved sur hydrolyse. Ifølge en foretrukket utførelsesform er ketogruppen i 3-stilling beskyttet gjennom ketaldannelse. Ketal-retsen Y er avledet fra alkoholer og thioalkoholer som van-ligvis anvendes for beskyttelse av fri oxogrupper, og som eksempler kan nevnes: Ethylenglycol, 2,2-dimethylpropandiol-(1,3) og ethandithiol-(1,2). 3-ketogruppen kan imidlertid også være beskyttet gjennom enolether-, enolester- eller enamindannelse.
Omsetningen av 17-ketoforbindelsen av generell formel II skjer etter kjente metoder med en metallorganisk forbindelse (R2-metall) i særdeleshet med R2~lithium slik som for eksempel n-butyllithium. Den metallorganiske forbindelse kan også fremstilles i reaksjonsløsningen fra halogenalkanet og alkalimetallene, slik som f.eks. 1-brom-pentan eller 1-bromhexan og lithium. Reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel slik som for eksempel ether, tetrahydrofuran, hexan osv. Reaksjonstemperaturen ligger mellom 0 og 50° C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
For fremstilling av 17a-propylforbindelsen (R2 = propyl) fremstilles hensiktsmessig først 17a-allylforbindel-sen ved Grignard-reaksjon med allylmagnesiumbromid, og denne hydreres deretter til 17a-propylforbindelsen. Hydreringen skjer med katalytisk aktivert hydrogen. Som katalysator kan eksempelvis anvendes palladium på carbon i methanol eller trifenylfosfinrhodiumklorid i aceton. Analogt fremstilles 17a-isobutylforbindelsen over 17a-isobutenylforbindelsen.
17a-ethylforbindelsen (R2 = ethyl) kan eksempelvis fremstilles på kjent måte over 17a-ethynylforbindelsen.
For dette formål overføres 17-ketoforbindelsene av generell formel II eksempelvis med ethynylmagnesiumbromid eller lithiumacetylid i 17a-ethynylforbindelsen, og denne hydro-generes deretter til 17a-ethylforbindelsen.
Avspaltning av 3-ketobeskyttelsesgruppen (Y), som kan foretas før eller eventuelt også etter den mulige forestring av 17[3-hydroxygruppen, gjennomføres etter kjente metoder ved sur hydrolyse. For avspaltning av beskyttelsesgruppen anvendes uorganiske syrer slik som for eksempel perklorsyre, svovelsyre, saltsyre, eller organiske syrer slik som for eksempel oxalsyre. Spaltningen utføres fortrinnsvis i alkoholisk løsning eller i andre polare løs-ningsmidler slik som for eksempel aceton, ved temperaturer mellom 20 og 100° C.
For den eventuelt etterfølgende forestring
av den tertiære 17-hydroxygruppe anvendes fremgangsmåter som er vanlige innen steroidkjemien for forestring av tertiære steroidalkoholer. Eksempelvis kan nevnes omsetning med syrer eller syreanhydrider i nærvær av sterke syrer slik som for eksempel trifluoreddiksyre eller p-toluensulfonsyre, ved temperaturer mellom 10 og 50° C, ved omsetning med et syreanhydrid i nærvær av et tertiært amin, slik som for eksempel pyridin eller collidin, ved 20 - 200° C. Hvis pyridin og 4-(dimethylamino)-pyridin anvendes som felles tertiært amin, kan forestringen av den tertiære 17-hydroxygruppe også ut-føres ved romtemperatur.
For forethring av hydroxygruppen i 3-stilling anvendes alkylerende forbindelser, slik som for eksempel alkylhalo-genidet. Forethringen skjer på i og for seg kjent måte i nærvær av en sterk base slik som natronlut, under anvendelse av et polart løsningsmiddel slik som hexamethylfosforsyretri-amid ved 0 - 50° C, eller i nærvær av en sterk base slik som natriumhydrid under anvendelse av en ether, slik som tetrahydrofuran ved 30 - 100° C.
For fremstilling av alkylethere hvis carbonkjede er avbrutt av et oxygenatom,
overføres hydroxyforbindelsen med dihydropyran eller alkyl-
vinyletheren i nærvær av en sterk syre slik som p-toluensulfonsyre eller fosforoxyklorid, i den tilsvarende alkoxyethylether. Reaksjonen utføres
fortrinnsvis i nærvær av inerte løsningsmidler slik som kloroform, diklormethan, tetrahydrofuran, dioxan etc, ved en reaksjonstemperatur på -20 - 100° C. For fremstilling av methoxymethylethere omsettes hydroxyforbindelsen eksempelvis med formaldehyddimethylacetal i vannfri diklormethan i nærvær av fosforpentoxyd ved romtemperatur.
Reduksjonen av ketogruppen i 3-stilling kan skje etter i og for seg kjent kjente metoder ved hydrering med et metallhydrid. Som hydrogendonator anvendes i særdeleshet komplekse hydrider slik som for eksempel natriumborhydrid og lithium-tri(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid. Reduksjonen med natriumborhydrid utføres fortrinnsvis i vandig-alkoholisk løsning og reduksjonen med lithiumtri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid i ethereisk løsning. Reduksjonen gjennomføres under milde betingelser, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 5 0° C.
For den derpå følgende forestring av hydroxygruppen i 3-stilling kan eksempelvis nevnes omsetningen med et syreanhydrid eller -halogenid i nærvær av et tertiær amin slik som for eksempel pyridin, collidin eller triethylamin, ved romtemperatur. 3-hydroxygruppen kan også forestres med syreanhydridet for anvendelse av en sterk syre slik som p-toluensulfonsyre, eller med den tilsvarende syre og tri-fluoreddiksyreanhydrid ved romtemperatur.
Ved forestringen i nærvær av en sur katalysator ved romtemperatur eller i nærvær av en basisk katalysator ved forhøyet temperatur på fra 20 til 200° C kan også hydroxygruppen i 3- og 17-stilling samtidig forestres.
Hvis pyridin og 4-(dimethylamino)-pyridin anvendes som basiske katalysatorer, kan begge hydroxygruppene også forestres i basisk miljø ved romtemperatur.
De som utgangsmateriale anvendte 17-ketosteroider av generell formel II kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder fra la-methyl-5a-androstan-173-ol-3-on ved innføring av en beskyttelsesgruppe i 3-stilling og oxyda-sjon i 17-stilling. Fremstillingen av forbindelsene av generell formel II kan eksempelvis illustreres ved fremstilling av 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-on:
20 g 17p-hydroxy-la-methyl-5a-androstan-3-on ble
i 500 ml benzen omrørt med 60 ml ethylenglycol og 600 mg p-toluensulfonsyre i 5,5 timer under tilbakeløpsbetingelser med en vannavskiller. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med ether, vasket med natriumhydrogencarbonat-løsning og tørket. Det ble etter inndampning erholdt 23 g urent 3 , 3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17|3-ol. 23 g 3 , 3-ethylendioxy-lcc-methyl-5a-androstan-173-ol ble i 230 ml diklormethan omrørt med 20 g pyridinium-klorkromat i nærvær av 20 g natriumacetat i 1 time ved romtemperatur. Derpå ble reaksjonsløsningen fortynnet med ether, frafiltrert uløselige bestanddeler hvorpå filtratet ble vasket med vann. Etter tørking og inndamping ble det erholdt 21,5 g 3,3-ethylendioxy-lct-methyl-5a-androstan-17-on som råprodukt.
Eksempel 1
800 mg magnesiumspon ble i 20 ml absolutt ether omsatt med 2 ml allylbromid i 5 ml absolutt ether til allylmagnesiumbromid. Til denne løsning ble ved romtemperatur tilsatt 2 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-l7-on i 5 ml diklormethan, og blandingen ble omrørt i 3 timer.
Den isavkjølte reaksjonsløsning ble deretter langsomt tilsatt mettet ammoniumkloridløsning, fortynnet med ether, vasket med mettet ammoniumkloridløsning og med vann. Etter tørking og inndamping ble det erholdt 2,1 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-(2-propenyl)-5a-androstan-173~ol som råprodukt.
2,1 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-(2-propenyl)-5a-androstan-17(3-ol ble i 105 ml methanol hydrogenert med 210 mg palladium på carbon (10 %) til opptak av en ekvivalent hydrogen. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet inndampet i vakuum. Det ble erholdt 2,1 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-17(3-ol som råprodukt.
En prøve omkrystallisert fra diisopropylether smelter ved 150 - 150,5° C.
1,5 g 3 , 3-ethylendioxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-173-ol ble i 30 ml methanol og 3 ml vann omrørt med 1,5 g oxalsyre i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med ether, vasket med vann og tørket. Etter inndamping ble residuet kromatografert på silicagel og det ble erholdt 1,1 g 17|3-hydroxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3-on som olje. 2 3 + 7,5°
(kloroform).
Eksempel 2
1,25 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-on ble i 12,5 ml absolutt tetrahydrofuran ved isavkjøling og overledning av argon, tilsatt 3,5 ml butyllithiumløsning (15 %-ig i hexan) og ble omrørt i 22 timer ved romtemperatur. Overskudds ragens ble spaltet med vann, reaksjonsløsningen ble fortynnet med ether og vasket med vann. Ettet tørking og inndamping ble residuet kromatografert på silicagel og det ble erholdt 950 mg 17a-n-butyl-3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17|3-ol som råprodukt.
950 mg 17a-n-butyl-3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-173-ol ble i 10 ml methanol omrørt med 1 ml 8 vol%-ig svovelsyre i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ether, vasket med vann og tør-ket. Det etter inndamping erholdte residuum ble kromato-graf ert på silicagel, og det ble erholdt 620 mg 17a-n-butyl-173-hydroxy-la-methyl-5a-androstan-3-on som olje.
[oOq<3> + 5,6° (kloroform).
Eksempel 3
I 20 ml isavkjølt absolutt tetrahydrofuran ble
4 00 mg lithium presset og derpå ble 7,8 ml 1-brom-pentan dråpevis tilsatt. Etter endt reaksjon ble 1,6 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5cx-androstan-17-on løst i 8 ml absolutt tetrahydrofuran tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur under argon. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 2. Etter kromatografi på silicagel ble det erholdt 1,1 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-n-pentyl-5a-androstan-173-ol som olje.
1,0 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-n-pentyl-5a-androstan-170-ol ble som beskrevet i eksempel 2 innført og opparbeidet for ketalspaltning. Etter kromatografi på silicagel ble det erholdt 720 mg 17|3-hydroxy-la-methyl-17a-n-pentyl-5a-androstan-3-on som olje. [olD +4° (kloroform).
Eksempel 4
I 30 ml isavkjølt absolutt tetrahydrofuran ble presset 500 mg lithium og derpå ble 11,3 ml 1-bromhexan dråpevis tilsatt. Etter endt reaksjon ble 2,0 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-on i 10 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur og under argon. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 2 og kromatografert på silicagel. Det ble erholdt 950 mg 3,3-ethylendioxy-17a-n-hexyl-la-methyl-5a-androstan-17|3-ol som ol je.
850 mg 3,3-ethylendioxy-17a-n-hexyl-la-methyl-5a-androstan-173-ol ble som beskrevet i eksempel 2 under ketal-spaltningsbetingelser omsatt og opparbeidet. Etter kromatografi på silicagel ble det erholdt 630 mg 17a-n-hexyl-17|3-hydroxy-la-methyl-5a-androstan-3-on som olje. [a]^ +4° (kloroform). Eksempel 5
1,5 g magnesiumspon ble i 40 ml absolutt tetra-hydrof uran omsatt med 4,9 g ethylbromid til ethylmagnesium-bromid. Denne løsning ble under isavkjøling dråpevis inn-ført i 40 ml absolutt tetrahydrofuran gjennom hvilken acety-len ble innført. Til acetylmagnesiumbromidløsningen ble 3 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-on tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 23 timer ved romtemperatur. Under isavkjøling ble overskudd av reagens spaltet med mettet ammoniumkloridløsning og ble deretter fortynnet med ether og vasket med vann. Etter tørking og inndamping ble residuet kromatografert på silicagel og det ble erholdt 2,65 g 17a-ethinyl-3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17|3-ol som råprodukt.
1,4 g 17a-ethinyl-3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-173-ol ble i 70 ml methanol hydrogenert med 200 mg palladium på carbon (5 %-ig) til opptak av 2 ekvivalenter
hydrogen. Reaksjonsblandingen ble frafiltrert katalysator og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 1,4 g 17a-ethyl-3 , 3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-173-ol som olje.
1.4 g 17cx-ethyl-3 ,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17(3-ol ble innført og opparbeidet som beskrevet i eksempel 2 for ketalspaltning. Etter kromatografi på silicagel og omkrystallisering fra diisopropylether ble det erholdt 1,1 g 17a-ethyl-17(3-hydroxy-la-methyl-5a-androstan-3-on med sm.p. 151,5 - 152,5° C.
Eksempel 6
5,0 g 173-hydroxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3-on ble i 5 ml absolutt tetrahydrofuran omrørt med 5,0 g lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ether, vasket med fortynnet svovelsyre og vann, tørket og inndampet. Etter kromatografi på silicagel og omkrystallisering fra diisopropylether ble det erholdt 860 mg la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-33,173-diol med sm.p.
117 - 118° C og 3,3 g 3a-isomer med sm.p. 143 - 144° C. Eksempel 7
1.5 g 17&-hydroxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3-on ble i 6 ml pyridin omsatt med 3 ml acetan-hydrid etter tilsetning av 75 mg 4-dimethylaminopyridin i løpet av 16 timer ved romtemperatur. Etter isvannutfelling og omkrystallisering fra hexan ble det erholdt 1,3 g 17|3-acetoxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3-on med sm.p. 128 - 129° C.
Eksempel 8
1,0 g 173-acetoxy-la-methyl-17a-n-propyl-52-androstan-3-on ble som beskrevet i eksempel 6 omsatt med lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid og opparbeidet. Etter kromatografi på silicagel ble det erholdt 650 mg 173-acetoxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-33-ol som olje. Eksempel 9
250 mg 173-acetoxy-la-methyl-17a-n-proyl-5a-andro-stan-33-ol ble i 1 ml pyridin omsatt med 0,5 ml smørsyre-anhydrid i løpet av 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ether, vasket flere ganger med
vann, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på silicagel. Det ble erholdt 270 mg 17(3-acetoxy-3|3-butyryl-oxy-la-methyl-17a-n-propyl-5ot-androstan som olje.
Eksempel 10
400 mg 173-acetoxy-la-methyl-17a-n-propyl-5ct-androstan-33-ol ble i 2,8 ml absolutt diklormethan og 1,8 ml formaldehyddimethylacetal tilsatt en blanding av 600 mg kiselguhr W 20 og 300 mg fosforpentoxyd, og ble omrørt i 45 minutter ved romtemperatur. Uløselige bestanddeler ble fra-sugd og reaksjonsblandingen ble vasket med diklormethan inneholdende 3 - 5 % triethylamin. Det etter inndampning erholdte råprodukt ble kromatografert på silicagel. Det ble erholdt 280 mg 173-acetoxy-33-methoxy-methoxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan.
Eksempel 11
400 mg 17|3-hydroxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3-on ble i 1,6 ml pyridin og 0,8 ml ønanthsyre-anhydrid ved tilsetning av 4 0 mg 4-dimethylaminopyridin, omrørt ved romtemperatur i 42 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ether, vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på silicagel. Det ble erholdt 370 mg 173-heptanoyloxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3-on som olje.
Eksempel 12
7,0 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-on ble i 70 ml tetrahydrofuran tilsatt 2,8 g magnesiumspon hvorpå 14,35 ml crotylbromid i 15 ml tetrahydrofuran dråpevis ble tilsatt, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter ved romtemperatur. Overskudd av reagens ble under isavkjøling spaltet med ammoniumkloridløsning, reak-sjonsløsningen ble deretter fortynnet med ether, vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på silicagel, og det ble erholdt 1,95 g 3,3-ethylendioxy-lct-methyl-17a-(l-methyl-2-propenyl)-5a-androstan-173_ol som råprodukt.
1,92 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-(1-methyl-2-propenyl)-5a-androstan-173-ol ble i 19,2 ml methanol omrørt
med 1,92 ml 8 vol%-ig svovelsyre i 15 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ether, vasket nøytral med vann, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på silicagel, og det ble etter omkrystallisering fra diisopropylether erholdt 780 mg 173-hydroxy-la-methyl-17a-(l-methyl-2-propenyl)-5a-androstan-3-on med sm.p. 148,5 - 150° C.
770 mg 173-hydroxy-lct-methyl-17a- (l-methyl-2-propenyl)-5a-androstan-3-on ble i 5 ml tetrahydrofuran og 15 ml methanol hydrogenert med 150 mg palladium på carbon (10 %-ig) til opptak av en ekvivalent hydrogen. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silicagel. Etter omkrystallisering fra diisopropylether ble det erholdt 440 mg 173-hydroxy-la-methyl-17a- (1-methyl-n-propyl) -5ct-androatan-3-on med sm.p. 172-5 - 173,5° C.
Eksempel 13
700 mg la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-3a,173-diol (fremstilt ifølge eksempel 6, smeltepunkt 143 - 144° C) fikk stå i 2,8 ml pyridin og 1,4 ml eddiksyreanhydrid i 22 timer ved romtemperatur. Etter isvann-utfelling ble det erholdt råprodukt kromatografert på silicagel, og det ble erholdt 760 mg 3a-acetoxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-173-ol som olje.
Eksempel 14
1,5 g la-methyl-17a-n-propyl-5a-androtan-3a,173-diol ble i 6 ml triethylamin og 1,5 ml eddiksyreanhydrid omsatt med 50 mg 4-dimethylaminopyridin i løpet av 6 dager ved romtemperatur. Etter isvann-utfelling ble det erholdte råprodukt kromatografert på silicagel, og det ble erholdt 1,08 g 3a,173-diacetoxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan med smeltepunkt 96 - 99° C.
Eksempel 15
1 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-(2-propenyl)-5a-androstan-173_ol (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) ble i 10 ml methanol opparbeidet med 1 ml 8 vol%-ig svovelsyre i løpet av 15 minutter ved romtemperatur under analoge betingelser som angitt i eksempel 12. Etter omkrystalli-
sering fra diisopropylether ble det erholdt 710 mg 173-hydroxy-la-methyl-17cx- (2-propenyl)-5a-androstan-3-on med smeltepunkt 115 - 116° C. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 17a-alkylsteroider av generell formel hvori R betegner hydrogen, en alkanoylgruppe med 1-8 carbonatomer, R2 betegner en alkylgruppe med 2-6 carbonatomer eller alkenyl med 3-4 carbonatomer, X betegner et oxygenatom eller (H, OR3) hvori R^ betegner
hydrogen, en alkanoylgruppe med 1-17, fortrinnsvis 1-7 carbonatomer, eller en alkyloxyalkylgruppe med 1-5 carbonatomer i alkylgruppen, karakterisert ved at et 17-ketosteroid av generell formel II
hvori Y betegner en syrehydrolyserbar, beskyttet 3-oxo-gruppe, omsettes med en I^-rest avgivende metallorganisk forbindelse, at eventuelt en umettet alkylgruppe R2 reduseres, og at beskyttelsesgruppen i 3-stilling avspaltes,
og alt etter den endelige ønskede betydning av R, og X i sluttproduktet, at eventuelt 173-hydroxygruppen før eller etter avspaltning av beskyttelsesgruppen forestres og/eller at 3-ketogruppen reduseres og eventuelt derpå at en fri hydroxygruppe i 3-stilling forestres eller forethres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792943776 DE2943776A1 (de) | 1979-10-26 | 1979-10-26 | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO803172L NO803172L (no) | 1981-04-27 |
| NO154231B true NO154231B (no) | 1986-05-05 |
| NO154231C NO154231C (no) | 1986-08-13 |
Family
ID=6084722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803172A NO154231C (no) | 1979-10-26 | 1980-10-24 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17-alfa-alkylsteroider. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4344941A (no) |
| EP (1) | EP0027961B1 (no) |
| JP (1) | JPS5673097A (no) |
| AT (1) | ATE2221T1 (no) |
| AU (1) | AU532515B2 (no) |
| CA (1) | CA1160216A (no) |
| CS (1) | CS228507B2 (no) |
| DD (1) | DD153694A5 (no) |
| DE (2) | DE2943776A1 (no) |
| DK (1) | DK163002C (no) |
| EG (1) | EG14998A (no) |
| ES (1) | ES8106539A1 (no) |
| FI (1) | FI69850C (no) |
| GR (1) | GR71212B (no) |
| HU (1) | HU183237B (no) |
| IE (1) | IE52686B1 (no) |
| IL (1) | IL61332A (no) |
| NO (1) | NO154231C (no) |
| PL (1) | PL125169B1 (no) |
| PT (1) | PT71842B (no) |
| SU (1) | SU973025A3 (no) |
| YU (1) | YU256680A (no) |
| ZA (1) | ZA806565B (no) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2943776A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-14 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3115996A1 (de) * | 1981-04-13 | 1982-11-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 17(alpha)-alkyl-17(beta)-hydroxy-1(alpha)- methyl-4-androsten-3-one-.verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten |
| DE3322285A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4885289A (en) * | 1983-12-12 | 1989-12-05 | Breuer Miklos M | Alteration of character of male beard growth |
| US5352442A (en) * | 1985-07-18 | 1994-10-04 | Proctor Peter H | Topical tempo |
| US5716947A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-10 | Proctor; Peter H. | Topical doxyl composition and method |
| US5714510A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-03 | Proctor; Peter H. | Topical proxyl composition and method |
| US6150405A (en) * | 1985-07-18 | 2000-11-21 | Proctor; Peter H. | Hair loss treatment with ascorbates |
| US5723502A (en) * | 1985-07-18 | 1998-03-03 | Proctor; Peter H. | Topical spin trap composition and method |
| US5470876A (en) * | 1985-07-18 | 1995-11-28 | Proctor; Peter H. | Topical sod for treating hair loss |
| US5728714A (en) * | 1985-07-18 | 1998-03-17 | Proctor; Peter H. | Method for treating hair loss using tempo |
| US5714482A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-03 | Proctor; Peter H. | Topical spin labels and method |
| US5472687A (en) * | 1985-07-18 | 1995-12-05 | Proctor; Peter H. | Topical pyridine N-oxides |
| US4898694A (en) * | 1987-11-25 | 1990-02-06 | Schwartz Arthur G | 17-Hydroxy-steroids |
| DE3824247A1 (de) * | 1988-07-13 | 1990-01-18 | Schering Ag | Neue androstan-derivate |
| ES2093722T3 (es) * | 1991-01-24 | 1997-01-01 | Rheinische Braunkohlenw Ag | Procedimiento para el tratamiento de desechos. |
| US5328686A (en) * | 1991-10-30 | 1994-07-12 | Douglas Shander | Treatment of acne or of pseudofolliculitis barbae |
| AU670554B2 (en) * | 1991-11-05 | 1996-07-25 | Gillette Company, The | Alteration of rate and character of hair growth |
| US5364885A (en) * | 1992-11-13 | 1994-11-15 | Ahluwalia Gurpreet S | Reduction of hair growth |
| US6743419B1 (en) | 1992-12-22 | 2004-06-01 | The Gillette Company | Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds |
| US5411991A (en) * | 1992-12-22 | 1995-05-02 | Shander; Douglas | Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds |
| US5648394A (en) * | 1993-05-27 | 1997-07-15 | Boxall; Brian Alfred | Topical composition for inhibiting hair growth |
| US6414017B2 (en) | 1993-05-28 | 2002-07-02 | The Gillette Company | Inhibition of hair growth |
| US6248751B1 (en) | 1993-05-28 | 2001-06-19 | Gurpreet S. Ahluwalia | Inhibition of hair growth |
| KR970700199A (ko) * | 1994-01-06 | 1997-01-08 | 에드워드 이. 데이비스 | 신규한 항남성호르몬제 및 이와 관련된 조성물 및 사용방법(novel antiandrogenic agents and related pharmaceutical compositions and methods of use) |
| US5474763A (en) * | 1994-03-11 | 1995-12-12 | Shander; Douglas | Reduction of hair growth |
| US5468476A (en) * | 1994-03-16 | 1995-11-21 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Reduction of hair growth |
| US5455234A (en) * | 1994-03-16 | 1995-10-03 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Inhibition of hair growth |
| US5674477A (en) * | 1995-02-28 | 1997-10-07 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Reduction of hair growth |
| WO1996026712A2 (en) * | 1995-02-28 | 1996-09-06 | Handelman, Joseph, H. | Use of angiogenesis suppressors for inhibiting hair growth |
| US5728736A (en) * | 1995-11-29 | 1998-03-17 | Shander; Douglas | Reduction of hair growth |
| US5652273A (en) * | 1995-11-30 | 1997-07-29 | Henry; James | Reduction of hair growth |
| ATE473759T1 (de) | 1998-05-22 | 2010-07-15 | Univ Leland Stanford Junior | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
| US6294188B1 (en) | 1998-07-09 | 2001-09-25 | Aviana Biopharm Inc. | Methods involving changing the constitutive and stimulated secretions of the local reproductive system of women |
| US20070129282A1 (en) * | 1998-11-24 | 2007-06-07 | Ahlem Clarence N | Pharmaceutical treatments and compositions |
| CA2669753C (en) | 1999-09-30 | 2012-06-26 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions |
| US7285109B2 (en) * | 2003-02-13 | 2007-10-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Device and method for collapsing an angioplasty balloon |
| EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| US9062126B2 (en) | 2005-09-16 | 2015-06-23 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof |
| PL3395372T3 (pl) | 2009-02-20 | 2022-07-25 | EnhanX Biopharm Inc. | Układ do dostarczania leków na bazie glutationu |
| CN102458374A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1382468A (fr) * | 1964-01-28 | 1964-12-18 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Procédé de préparation des composés de 3-céto-androstane 1-méthyle-substitués, et produits conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire |
| US3391168A (en) * | 1965-08-23 | 1968-07-02 | Searle & Co | 1, 17-dimethyl-5-androstane-3beta, 17beta-diol and esters thereof |
| US3705180A (en) * | 1971-09-02 | 1972-12-05 | Paul D Klimstra | 17-oxygenate-2-alpha-methyl-2-methylen-5 alpha-androstan-3-ones and intermediates |
| US4039669A (en) * | 1975-08-01 | 1977-08-02 | Sterling Drug Inc. | Composition for topical application and use thereof |
| DE2943776A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-14 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
-
1979
- 1979-10-26 DE DE19792943776 patent/DE2943776A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-09-26 PT PT71842A patent/PT71842B/pt unknown
- 1980-10-07 YU YU02566/80A patent/YU256680A/xx unknown
- 1980-10-08 ES ES495740A patent/ES8106539A1/es not_active Expired
- 1980-10-09 SU SU802989151A patent/SU973025A3/ru active
- 1980-10-14 DK DK434380A patent/DK163002C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-16 DE DE8080106289T patent/DE3061638D1/de not_active Expired
- 1980-10-16 EP EP80106289A patent/EP0027961B1/de not_active Expired
- 1980-10-16 AT AT80106289T patent/ATE2221T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-20 US US06/198,383 patent/US4344941A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-22 DD DD80224695A patent/DD153694A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-23 AU AU63637/80A patent/AU532515B2/en not_active Ceased
- 1980-10-23 PL PL1980227468A patent/PL125169B1/pl unknown
- 1980-10-23 IL IL61332A patent/IL61332A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-10-24 IE IE2202/80A patent/IE52686B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-24 HU HU802577A patent/HU183237B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-10-24 FI FI803342A patent/FI69850C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-24 ZA ZA00806565A patent/ZA806565B/xx unknown
- 1980-10-24 NO NO803172A patent/NO154231C/no unknown
- 1980-10-24 GR GR63214A patent/GR71212B/el unknown
- 1980-10-26 EG EG651/80A patent/EG14998A/xx active
- 1980-10-27 JP JP14949780A patent/JPS5673097A/ja active Granted
- 1980-10-27 CA CA000363342A patent/CA1160216A/en not_active Expired
- 1980-10-27 CS CS807263A patent/CS228507B2/cs unknown
-
1982
- 1982-05-20 US US06/380,328 patent/US4456600A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-06-13 US US06/620,216 patent/US4558041A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-10-14 US US06/918,231 patent/US4892867A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO154231B (no) | Analogifremgangsmùte ved fremstilling av terapeutisk aktiv e 17-alfa-alkylsteroider. | |
| CA1173431A (en) | 10-alkynyl steroids | |
| US4966897A (en) | 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors | |
| Counsell et al. | Anabolic agents. Derivatives of 5α-androst-1-ene | |
| EP0188010A1 (en) | New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process | |
| US4457925A (en) | Androstane derivatives, process for their production, and pharmaceutical preparations containing them | |
| US4016269A (en) | 17α-HYDROXY-1,3,5(10),15-ESTRATETRAENES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
| US4170518A (en) | Microbiological conversion of sterol derivatives to 5-androsten-17-one derivatives and their use | |
| US4348327A (en) | Process for the preparation of 17α-hydroxy- and 17aα-hydroxy-D-homoetiocarboxylic acids | |
| US3061606A (en) | Delta-4-pregnenolones and method | |
| CA1069117A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 11.beta.-HYDROXY-18-ALKYL-ESTRANE COMPOUNDS | |
| JPS636559B2 (no) | ||
| KR920009842A (ko) | 아로마타제 억제제로서의 2β,19-에틸렌 브릿지된 스테로이드 | |
| US3960842A (en) | Process for the preparation of 17β-oxalyl steroids | |
| JPS60252494A (ja) | エストロゲン合成阻害剤 | |
| US3644440A (en) | 6-substituted-13-polycarbon-alkyl-18 19-dinorpregn-4-en-3-ones | |
| US3845040A (en) | Protection of steroid carbonyl group by enolisation | |
| CA1069118A (en) | Difluoresteroids and processes for their manufacture | |
| US3260734A (en) | 1, 1-ethylene-17alpha-alkyl-delta2-5alpha-androstene-17beta-ol compounds | |
| DAUM et al. | Syntheses of Allopregnane Analogs of Cortol and Cortolone1 | |
| EP0655071B1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 1-METHYL-3-KETO-$g(D)?1,4 -STEROIDEN | |
| US3998813A (en) | Process for the preparation of 11β-hydroxy-18-alkyl-estrane compounds | |
| DE2505884A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-keto-17beta-hydroxy-17alpha-methyl4-androstenen |