DK163002B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-alkylsteroider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-alkylsteroider Download PDFInfo
- Publication number
- DK163002B DK163002B DK434380A DK434380A DK163002B DK 163002 B DK163002 B DK 163002B DK 434380 A DK434380 A DK 434380A DK 434380 A DK434380 A DK 434380A DK 163002 B DK163002 B DK 163002B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- androstan
- methyl
- alkyl
- hydroxy
- ethylenedioxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 abstract description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 abstract 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 8
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 7
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- JVWVEDVHFCYQKJ-PKIMPSFCSA-N (5's,8'r,9's,10's,13's,14's)-1',10',13'-trimethylspiro[1,3-dioxolane-2,3'-2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene]-17'-one Chemical compound CC([C@@]1([C@H]2CC[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]2CC[C@H]1C1)C)CC21OCCO2 JVWVEDVHFCYQKJ-PKIMPSFCSA-N 0.000 description 5
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- -1 enol ester Chemical class 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 3
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 3
- JVWVEDVHFCYQKJ-HGDYXINXSA-N (1's,5's,8'r,9's,10's,13's,14's)-1',10',13'-trimethylspiro[1,3-dioxolane-2,3'-2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene]-17'-one Chemical compound C([C@@H]([C@@]1([C@H]2CC[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]2CC[C@H]1C1)C)C)C21OCCO2 JVWVEDVHFCYQKJ-HGDYXINXSA-N 0.000 description 2
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 description 2
- 229960005272 mesterolone Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ISZSUNHBTYHYDZ-PYNNRZRQSA-N (5S,8S,9S,10S,13S,14S)-13-ethyl-10-methyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(CC)CC1 ISZSUNHBTYHYDZ-PYNNRZRQSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UKLRSMCWSA-N dextrose-2-13c Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[13C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-UKLRSMCWSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004770 highest occupied molecular orbital Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0044—Alkenyl derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
i
DK 163002 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 17a-alkylsteroider med den almene formel I
R
CH, \ i 3 ΛΑ/ tu io
H
hvori R2 betegner en alkylgruppe med 3-6 carbonatomer.
Forbindelsen med den almene formel I, men hvori R2 har betyd-15 ningen hydrogen, og som betegnes "mesterolon” er et kraftigt oralt virkende androgen. Mesterolon (la-methy 1-androstan-17/3-ol-3-on) beskrives f.eks. i DE patentskrift nr. 1.152.100 og i Arzneimittel-Forsch. 16,4: 455466 (1966). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Det har vist sig, at de af mesterolon afledte 17a-al kyl stero 2 ider med den almene formel I ved topisk anvendelse udviser an- 3 tiandrogene egenskaber. 17a-alkyl steroiderne med den almene 4 formel I modvirker et tilstedeværende eller tilført androgen.
5
Med forbindelserne med den almene formel I hæmmes således den 6 af testosteronpropionat stimulerede vækst af flankeorganer og 7 ørernes talgkirtler hos kastrerede han-hamstere, medens andre 8 androgen-afhængige organer, såsom prostata og sædblærer, ikke 9 signifikant bliver påvirket af forbindelserne med den almene 10 formel I.
11 12 I Chemical Abstracts 65, 10641h (1966) er beskrevet la,17a-di- 13 methyl-17/5-hydroxy-5a-androstan-3-on, som er egnet som et ana- 14 bolsk steroid. Denne forbindelse har dog ved forsøg vist sig 15 at bevirke en forøgelse af hamsterørers talgkirtler og en for- 16 øgelse af lipogenese i forhold til forbindelserne ifølge opfindelsen.
DK 163002 B
2
Den topiske antiandrogene virkning blev bestemt på følgende måde:
Forplantningsdygtige han-hamstere med en vægt på ca. 80 g blev 5 kastreret og fik subkutant dagligt 0,1 mg testosteronpropio-nat. Højre øre og højre flankeorgan blev hver dag 2 gange behandlet med 0,01 ml af en 3% opløsning af ant-4-androgenet, der skal afprøves, i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis acetone, i 3 uger. Den 22. dag blev dyrene aflivet ved hjælp 10 af ether, prostata, sædblærer og flankeorganer præpareret og vejet og ørerne videreforarbejdet histologisk og arealerne af talgkirtlerne målt. Ved ørerne af yderligere behandlede dyr måltes indbygningen af l4C-mærket glucose i talgkirtlernes fedtstof.
15
Det har vist sig, at talgkirtel-konglomeraterne som flankeorganer og de let afgrænselige og planimetrisk let bestemmelige talgkirtler på de ventrale sider af hamsteres øremuskler med hensyrfti 1 størrelse er androgen-afhængige. Som parameter for 20 talgkirtelfunktionen måles de indbyggede l^C-markerede forstadier af 1 ipidsyntesen.
Ved sammenligning af arealet af talgkirtler, vægten af flankeorganer og lipogenesen af den til enhver tid med anti-androge-25 net behandlede side med opløsningsmiddelkontrol len fås et mål for den lokale virkning af anti-androgenet.
Til den topiske anvendelse kan 17a-alkylsteroiderne med den almene formel I tilberedes med sædvanlige bærestoffer til op-30 løsninger, suspensioner, geler, salver, creme, pudder eller andre præparater. Egnede bærestoffer er f.eks. vand, ethanol, propanol, glycerol, methylcel1ulose, hydroxypropylcellulose, carboxypolymethylen o.s.v. Anti-androgenet foreligger fortrinsvis i en koncentration på 0,05 - 5,0 vægt%, beregnet på 35 præparatets samlede vægt. Præparaterne kan anvendes til topisk behandling af sygdomme såsom akne, seborrhoe, alopesi og hir-suti smus.
DK 163002 B
3 I et forsøg påførtes der i 21 dage 2 gange dagligt 0,01 ml af en 3%'ig ethanolisk opløsning af 17£-hydroxy-la-methy1 -17a-n-propyl-5a-androstan-3-on (A) på det højre flankeorgan og det højre øre af kastrerede syriske guldhamstere. Guldhamsterne 5 blev desuden behandlet subkutant hver dag med 0,1 mg testoste-ronpropionat i benzylbenzoat/ricinusol ie i forholdet 1:100.
Den 22. dag blev dyrene aflivet, sædblærer, prostata og flankeorganer præpareret og vejet og arealerne af talgkirtlerne på de histologisk videreforarbejdede ører målt. Pr. forsøg blev 10 der anvendt 10 dyr.
Resultaterne fremgår af den efterfølgende tabel I: 15 20 25 1 35 i
DK 163002 B
4
Φ +1 +1 M
P β I
4-> ko o oo o φ β ω ri H CM CO Q) 0) S ΐΛΝ-ίΝ P > Q) HOMO β 4-> H> *·*»*·*» β β Φ
(|J M OOOO φ -H
Φ g Φ H
P c +1 +1 tn H
(¢0) o »i Hl Μ 'ί'ψσιο —
-π ro m O o β O W
·©. ΟΟΠΜ β Η β Λ o o cm o tn β ·* " * »· Ρ β tn oooo o Φ Φ Φ β Μ β
β Φ M
-si1 r- β Φ Φ o o r-l > β p - - 44 Φ P 4-1 CO Γ0 4-1 φ ω CD · t n β β +1 +1 P CD ft) β (D -ro P >
tn > r- rM Ό- ·Θ- I
Ρ Ο Γ-- Λ β Ο tri (D 4-) Φ SI Φ Ρ β Μ cm ro β ·η +) β σ> ιη φ φ. m β Φ - ΗΛΟ Η Μ Η ro φ Ρ & ·π β Φ ώ ·& +1 +1 β Φ Λ Λ Φ tn η m ο Φ Η Ο ro Λ Φ ι—' — β Φ 4-1 β Φ Λ Φ Λ ,¾ β Φ Φ Λ Ε-ι Λ Η Ή β 4-1 Φ Φ tn Η CM β Φ ·Η β ο οο Φ ω •Ρ * ,jj ιμ β Η ro tn β 4-> 4-1 tri CM CM ft) β μ el > — 0+1+1 + οβ Ρ Η Φ to PL) ID -φ β Η ιη ο β β ro -a* β Φ φ Ο 54 4-> Η β tn +J - ft) Μ >
β β I
φ Φ Φ φ Φ β 54 β ft) Η Η oo cm t n 44 Λ mm -η ρ φ 54 - Η φ Η) φ -S' CO φ > to 54 ro Φ Ο
ft) >1 I CD
H tri +1 +1 -Ρ Η φ λ ει Ο) Μ Φ Η νο β 4-1 Ρ ft) Ο Ο φ 54 Η C0 Η Η Η > Η Η tn Λ «β Η tn ft to Η β Ο Φ 4-1 4-1 44 Η ω 44 β Ο Η β Ρ > Φ
-Ρ β CQ
β ΡΟΗ 0 φ -Η φ < & Q -Ρ Φ
DK 163002 B
5
Der blev endvidere foretaget et sammenligningsforsøg med la, 17a-dimethy 1 -17j3-hydroxy-5a-androstan-3-on samt 17a-ethyl-17|3-hydroxy-la-methyl-5a-androstan-3-on (beskrevet i Chemical Abstracts 65, 10641h (1966)). Resultaterne fremgår af tabel 5 II. Forbindelserne 1-4 bevirker en reduktion af hamsterørers talgkirtler og en formindskelse af li pogenese. I modsætni ng hertil bevirker forbindelser I og II en forøgelse af talgkirtlerne og en forøgelse af lipogenese.
10 Tabel II
Farmakologiske prøveresultater
Reduktion af hamsterørers Lipogenese-
Nr.__Forbindelse_ talgkirtler ændring la, 17a-dime thyl -17/3-hydr o-I xy-5a-androstan-3-on (Chemical Abstracts 65, 10641h, - 200% + 62% _ -4966)_ 17a-ethyl-17/3-hydroxy-la- 20 _U__methyl -5a-androstan-3-on_ 52%_+ 27% 17/3-hydroxy-la-methy 1 -17a- _1__propyl-5a-androstan-3-on_+ 63%_- 50% 17a-bu ty 1 -17/3-hydroxy-la- _2__methyl - 5a-a ndrost an-3-on_+ 64%_- 64% 17/3-hydroxy-la-methyl -17a- _3__pentyl-5a-androstan-3-on_+ 70%_- 68% 17a-hexyl - 17/3-hydr oxy-la- 25 1 4 methyl-5a-androstan-3-on_+ 61%_- 43% 1 2 3 et yderligere forsøg blev sebum-produktionen af talgkirtlerne i de ovenfor behandlede hamster-ører målt ved indbygning 2 af (l^C)natriumacetat i talgkirtel-cellernes lipider in vitro 30 a og efterfølgende bestemmelse af radioaktiviteten i lipid-ek- strakten. Af radioaktiviteten af enkel tprøverne beregnedes middelværdierne og standardafvigelserne. Den procentiske hæmning af lipogenesen af de behandlede højre-ører blev beregnet i sammenligning med kontrolgruppen, dvs. de med opløsningsmid- 3 5 let behandlede højre-ører. Det viste sig ved dette forsøg, at der er en tydelig dosisafhængig reduktion af lipogenesen på de behandlede ører.
DK 163002 B
6 A Reduktion af lipoqenese 3% 43,8 ± 7,0% 1% 51,9 ± 7,6% 0,3% 26,5 ± 21,0% 5 0,1% 33,6 ± 14,0%
Stereoiderne med den almene formel I har en a-lkylgruppe R2 i 17a-sti11 ingen. Med en alkylgruppe R2 skal forstås en alkyl-gruppe med 3-6 carbonatomer, idet det foretrækkes, at grup-10 pen R2 er ligekædet. Egnede alkylgrupper R2 er f.eks. propyl-, butyl-, pentyl og hexyl-gruppen, men også forgrenede grupper såsom isobutyl- og isopropyl gruppen.
Analogi fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved 15 det i krav l's kendetegnende del angivne og gennemføres på i og for sig kendt måde. Til omsætningen af 17-ketogruppen med en metalorganisk forbindelse, som afgiver resten R2, skal ke-togruppen i 3-stillingen være beskyttet. Beskyttelsesgruppen Y i forbindelser med den almene formel II skal kunne afspaltes 20 ved hjælp af sur hydrolyse. Ifølge en foretrukken udførelsesform er ketogruppen i 3-stillingen beskyttet ved ketal-dannel-se. Ketal-resten Y kan være afledt af de til beskyttelse af frie oxogrupper sædvanligvis anvendte alkoholer og thioalko-holer. Eksempelvis skal nævnes: ethylenglycol, 2,2-dimethyl- 25 propandiol-(1,3) og ethandi thiol-(1,2). 3-ketogruppen kan også være beskyttet ved hjælp af enolether-, enolester- eller ena-mi ndannelse.
Omsætningen af 17-ketoforbindelsen med den almene formel II 30 sker ifølge kendte metoder med en metalorganisk forbindelse (R2-metal), specielt med R2-lithium, som f.eks. n-butyllithi-um. Den metalorganiske forbindelse kan fremstilles i reaktionsopløsningen af halogenalkanen og alkali metal!et såsom f.eks. 1-brompentan eller 1-bromhexan og lithium. Reaktionen 35 gennemføres i et inaktivt opløsningsmiddel som f.eks. ether, tetrahydrofuran, hexan osv. Reaktionstemperaturen ligger mellem 0 og 50eC, fortrinsvis ved stuetemperatur.
DK 163002B
7
Til fremstillingen af 17a-propylforbi ndel sen (R2 = propyl) dannes hensigtsmæssigt forst ved grignardering med allylmagne-siumbromid 17a-allylforbi ndel sen, og denne hydrogeneres derpå til 17a-propylforbindelsen. Hydrogener i ngen sker med kataly-5 tisk aktiveret hydrogen. Som katalysatorer kommer f.eks. palladium på carbon i methanol eller tristriphenylphosphinrhodi-umchlorid i acetone på tale. Analogt fremstill-es 17a-isobutyl-forbindelsen via 17a-isobutenylforbindelsen.
10 Afspaltningen af 3-ketobeskyttelsesgruppen (Y) gennemføres ifølge de for fagfolk kendte metoder til sur hydrolyse. Til beskyttelsesgruppe-afspaltningen kommer mineralsyrer såsom f.eks. perchlorsyre, svovlsyre, saltsyre, eller organiske syrer såsom f.eks. oxalsyre, i betragtning. Spaltningen gennem-15 føres fortrinsvis i alkoholisk opløsning eller i andre polære opløsningsmidler såsom f.eks. acetone ved temperaturer mellem ca. 20 og lOO'C.
De soin udgangsmaterialer anvendte 17-ketosteroider med den 20 almene formel II kan fremstilles ifølge i og for sig kendte metoder af la-methyl-5a-androstan-170-ol-3-on ved indføring af en beskyttelsesgruppe i 3-sti11 ingen og oxidation i 17-stillingen. Fremstillingen af forbindelserne med en almene formel II skal nærmere belyses ved hjælp af fremstillingen af 25 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-on som eksempel: 20 g 17/3-hydroxy-la-methy 1 -5a-androstan-3-on omrøres i 500 ml benzen med 60 ml ethyl englycol og 600 mg p-toluensulfonsyre i 5¾ time under tilbagesvaling med vandudski11 er. Efter afkø-30 lingen fortyndes reaktionsopløsningen med ether, vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning og vand og tørres. Efter ind-dampning fås 23 g rå 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17|8-ol. 1 23 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17/5-ol omrøres i 230 ml dichlormethan med 20 g pyridiniumchlorchromat i nærværelse af 20 g natriumacetat i 1 time ved stuetemperatur. Derpå
DK 163002 B
8 fortyndes reaktionsopløsningen med ether, de uopløselige bestanddele frafiltreres, og filtratet vaskes med vand. Efter tørring og inddampning fås 21,5 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-on som råprodukt.
5
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler. —
Eksempel 1 10 800 mg magnesiumspåner omsættes i 20 ml absolut ether med 2 ml allylbromid i 5 ml absolut ether til allylmagnesiumbromid.
Til denne opløsning sættes ved stuetemperatur 2 g 3,3-ethy-lendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-on i 5 ml dichlormethan og 15 omrøres i 3 timer. Den isafkølede reaktionsopløsning behandles så langsomt med mættet ammon i urnehloridopløsning, fortyndes med ether, vaskes med mættet ammoniumchloridopløsning og med vand. Efter tørring og inddampning fås 2,1 g 3,3-ethylendioxy-Ια-methyl-17a-(2-propenyl)-5a-androstan-170-ol som råprodukt.
20 2,1 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-(2-propenyl)-5a-andro-stan-17/S-ol hydrogeneres i 105 ml methanol med 210 mg palladium på carbon (10%'ig) indtil optagelse af 1 ækvivalent hydrogen. Katalysatoren filtreres fra, og filtratet inddampes i 25 vakuum. Der fås 2,1 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-n-propyl-5a-androstan-17/3-01 som råprodukt. En fra di isopropylether om-krystalliseret prøve smelter ved l50 ” 150,5°C.
1,5 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl"l7a-n-propyl-5a-androstan-30 Πβ-ol omrøres i 30 ml methanol °9 ® vand med 1,5 g oxalsyre i 2 timer ved stuetemperatur. Der fortyndes derpå med ether, vaskes med vand og tørres- Efter inddampning kromato-graferes resten på silieagel, og der 9 17£-hydroxy- Ια-methy1-17a-n-propyl-5a-androstan-3-on som en olie.
35 [tt]23 + 7,5° (chloroform)
D
DK 163002 B
9
Eksempel 2 1,25 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-on behandles i 12,5 ml absolut tetrahydrofuran ved iskøling og overledning 5 af argon med 3,5 ml butyllithiumopløsning (15%'ig i hexan) og omrøres i 22 timer ved stuetemperatur. Reagensoverskud dekom-poneres derpå med vand, reaktionsopløsningen- fortyndes med ether og vaskes med vand. Efter tørring og inddampning kroma-tograferes resten på silicagel, og der fås 950 mg 17a-n-butyl-10 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17£-ol som råprodukt.
950 mg 17a-n-butyl-3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17β-ο1 omrøres i 10 ml methanol med 1 ml 8 vol.%'ig svovlsyre i 30 minutter ved stuetemperatur. Derpå fortyndes med ether, 15 vaskes med vand og tørres. Den efter inddampning opnåede rest kromatograferes på silicagel, og der fås 620 mg 17a-n-butyl-17/3-hydroxy-la-methyl-5a-androstan-3-on som en olie.
[a]23 + 5,6° (chloroform).
D ....
20
Eksempel 3 I 20 ml isafkølet absolut tetrahydrofuran presses 400 ml lithium, og derpå tildryppes 7,8 ml 1-brompentan. Efter endt re-25 aktion tilsættes i 8 ml absolut tetrahydrofuran opløst 1,6 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-on, og der efter-røres under argon i 48 timer ved stuetemperatur. Der oparbejdes analogt som beskrevet i eksempel 2. Efter kromatografi på silicagel fås 1,1 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-n-pentyl-30 5a-androstan-17/3-ol som en olie.
1,0 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-n-pentyl-5a-androstan-17/S-ol tilsættes som i eksempel 2 til ketalspaltning og oparbejdes. Efter kromatografi på silicagel fås 720 mg Πβ-hydro-35 xy-la-methyl-17a-n-pentyl-5a-androstan-3-on som en olie.
[a]23 + 4° (chloroform).
D
DK 163002 B
10
Eskempel 4 I 30 ml isafkølet absolut tetrahydrofuran presses 500 mg lithium og derpå tildryppes 11,3 ml 1-bromhexan. Efter endt re-5 aktion dryppes 2,0 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-on i 10 ml absolut tetrahydrof uran, og der omrøres under argon i 48 timer ved stuetemperatur. Der oparbejdes som beskrevet i eksempel 2 og kromatograferes på silicagel. Der fås 950 mg 3,3-ethylendioxy-17a-n-hexyl-la-methyl-5a-androstan-10 17/3-ol som en olie.
850 mg 3,3-ethylendioxy-17a-n-hexy1-la-methyl-5a-androstan-17/3-ol omsættes under ketalspaltnings-betingelser som i eksempel 2 og oparbejdes. Efter kromatografi på silicagel fås 630 15 mg 17a-n-hexyl-17£-hydroxy-la-methy1-5a-androstan-3-on som en olie.
[a]23 + 40 (chloroform).
D
20 Eksempel 5 7,0 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-5a-androstan-17-on behandles i 70 ml tetrahydrofuran med 2,8 g magnesiumspåner, derpå tildryppes langsomt 14,35 ml crotylbromid i 15 ml tetrahydrofuran 25 og endelig efterrøres i 45 minutter ved stuetemperatur. Reagensoverskuddet dekomponeres ved isafkøling med ammoniumchlo-ridopløsning, derpå fortyndes reaktionsopløsningen med ether, vaskes med vand, tørres og inddampes. Resten kromatograferes på silicagel, og der fås 1,95 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-30 17a-(1-methyl-2-propeny1)-5a-androstan-170-ol som råprodukt.
1,92 g 3,3-ethylendioxy-la-methyl-17a-(l-methyl-2-propenyl)-5a-androstan-17/3-ol omrøres i 19,2 ml methanol med 1,92 ml 8 vol.fc'ig svovlsyre i 15 minutter ved stuetemperatur. Derpå 35 fortyndes med ether, vaskes neutral med vand, tørres og inddampes. Resten kromatograferes på silicagel, og efter omkrystallisation fra di isopropylether fås 780 mg 17/3-hydroxy-la-
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 17a-alkylsteroider med den almene formel I J>8 30 f 1 CH, i 3 i i hvori R2 betegner en alkylgruppe med 3-6 carbonatomer, kendetegnet ved, at man omsætter et 17-ketosteroid 12 DK 163002 B med den almene formel II H I Å 5 (II) t — i Γ * J tHD 10 1 hvori Y betegner en syre-hydrolyserbar, beskyttet 3-oxo-grup-pe, med en metalorganisk forbindelse, som afgiver resten R21, hvor R21 er som defineret for R2 ovenfor eller en alkenylgrup-15 pe med 3-6 carbonatomer, idet man i det tilfælde at R2' er en alkenylgruppe reducerer denne til opnåelse af resten R2, og afspalter beskyttelsesgruppen i 3-sti 11 i ngen.
2. Analogi fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at den fremstillede forbindelse er 17j3-hydroxy-la-methy 1 - -17a-n-propyl-5a-androstan-3-on.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 17a-n-butyl-17/3-hydro- 25 xy-la-methy1-5a-androstan-3-on. 1 2 35 Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 17/5-hydroxy-la-methy 1 -17a-n-pentyl-5a-androstan-3-on. 30 2 Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 17a-n-hexyl-17ø-hydro-xy-la-methyl-5a-androstan-3-on.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792943776 DE2943776A1 (de) | 1979-10-26 | 1979-10-26 | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2943776 | 1979-10-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK434380A DK434380A (da) | 1981-04-27 |
| DK163002B true DK163002B (da) | 1992-01-06 |
| DK163002C DK163002C (da) | 1992-06-01 |
Family
ID=6084722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK434380A DK163002C (da) | 1979-10-26 | 1980-10-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-alkylsteroider |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4344941A (da) |
| EP (1) | EP0027961B1 (da) |
| JP (1) | JPS5673097A (da) |
| AT (1) | ATE2221T1 (da) |
| AU (1) | AU532515B2 (da) |
| CA (1) | CA1160216A (da) |
| CS (1) | CS228507B2 (da) |
| DD (1) | DD153694A5 (da) |
| DE (2) | DE2943776A1 (da) |
| DK (1) | DK163002C (da) |
| EG (1) | EG14998A (da) |
| ES (1) | ES8106539A1 (da) |
| FI (1) | FI69850C (da) |
| GR (1) | GR71212B (da) |
| HU (1) | HU183237B (da) |
| IE (1) | IE52686B1 (da) |
| IL (1) | IL61332A (da) |
| NO (1) | NO154231C (da) |
| PL (1) | PL125169B1 (da) |
| PT (1) | PT71842B (da) |
| SU (1) | SU973025A3 (da) |
| YU (1) | YU256680A (da) |
| ZA (1) | ZA806565B (da) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2943776A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-14 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3115996A1 (de) * | 1981-04-13 | 1982-11-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 17(alpha)-alkyl-17(beta)-hydroxy-1(alpha)- methyl-4-androsten-3-one-.verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten |
| DE3322285A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4885289A (en) * | 1983-12-12 | 1989-12-05 | Breuer Miklos M | Alteration of character of male beard growth |
| US5352442A (en) * | 1985-07-18 | 1994-10-04 | Proctor Peter H | Topical tempo |
| US5716947A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-10 | Proctor; Peter H. | Topical doxyl composition and method |
| US5714510A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-03 | Proctor; Peter H. | Topical proxyl composition and method |
| US6150405A (en) * | 1985-07-18 | 2000-11-21 | Proctor; Peter H. | Hair loss treatment with ascorbates |
| US5723502A (en) * | 1985-07-18 | 1998-03-03 | Proctor; Peter H. | Topical spin trap composition and method |
| US5470876A (en) * | 1985-07-18 | 1995-11-28 | Proctor; Peter H. | Topical sod for treating hair loss |
| US5728714A (en) * | 1985-07-18 | 1998-03-17 | Proctor; Peter H. | Method for treating hair loss using tempo |
| US5714482A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-03 | Proctor; Peter H. | Topical spin labels and method |
| US5472687A (en) * | 1985-07-18 | 1995-12-05 | Proctor; Peter H. | Topical pyridine N-oxides |
| US4898694A (en) * | 1987-11-25 | 1990-02-06 | Schwartz Arthur G | 17-Hydroxy-steroids |
| DE3824247A1 (de) * | 1988-07-13 | 1990-01-18 | Schering Ag | Neue androstan-derivate |
| ES2093722T3 (es) * | 1991-01-24 | 1997-01-01 | Rheinische Braunkohlenw Ag | Procedimiento para el tratamiento de desechos. |
| US5328686A (en) * | 1991-10-30 | 1994-07-12 | Douglas Shander | Treatment of acne or of pseudofolliculitis barbae |
| AU670554B2 (en) * | 1991-11-05 | 1996-07-25 | Gillette Company, The | Alteration of rate and character of hair growth |
| US5364885A (en) * | 1992-11-13 | 1994-11-15 | Ahluwalia Gurpreet S | Reduction of hair growth |
| US6743419B1 (en) | 1992-12-22 | 2004-06-01 | The Gillette Company | Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds |
| US5411991A (en) * | 1992-12-22 | 1995-05-02 | Shander; Douglas | Method of reducing hair growth employing sulfhydryl active compounds |
| US5648394A (en) * | 1993-05-27 | 1997-07-15 | Boxall; Brian Alfred | Topical composition for inhibiting hair growth |
| US6414017B2 (en) | 1993-05-28 | 2002-07-02 | The Gillette Company | Inhibition of hair growth |
| US6248751B1 (en) | 1993-05-28 | 2001-06-19 | Gurpreet S. Ahluwalia | Inhibition of hair growth |
| KR970700199A (ko) * | 1994-01-06 | 1997-01-08 | 에드워드 이. 데이비스 | 신규한 항남성호르몬제 및 이와 관련된 조성물 및 사용방법(novel antiandrogenic agents and related pharmaceutical compositions and methods of use) |
| US5474763A (en) * | 1994-03-11 | 1995-12-12 | Shander; Douglas | Reduction of hair growth |
| US5468476A (en) * | 1994-03-16 | 1995-11-21 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Reduction of hair growth |
| US5455234A (en) * | 1994-03-16 | 1995-10-03 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Inhibition of hair growth |
| US5674477A (en) * | 1995-02-28 | 1997-10-07 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Reduction of hair growth |
| WO1996026712A2 (en) * | 1995-02-28 | 1996-09-06 | Handelman, Joseph, H. | Use of angiogenesis suppressors for inhibiting hair growth |
| US5728736A (en) * | 1995-11-29 | 1998-03-17 | Shander; Douglas | Reduction of hair growth |
| US5652273A (en) * | 1995-11-30 | 1997-07-29 | Henry; James | Reduction of hair growth |
| ATE473759T1 (de) | 1998-05-22 | 2010-07-15 | Univ Leland Stanford Junior | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
| US6294188B1 (en) | 1998-07-09 | 2001-09-25 | Aviana Biopharm Inc. | Methods involving changing the constitutive and stimulated secretions of the local reproductive system of women |
| US20070129282A1 (en) * | 1998-11-24 | 2007-06-07 | Ahlem Clarence N | Pharmaceutical treatments and compositions |
| CA2669753C (en) | 1999-09-30 | 2012-06-26 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions |
| US7285109B2 (en) * | 2003-02-13 | 2007-10-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Device and method for collapsing an angioplasty balloon |
| EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| US9062126B2 (en) | 2005-09-16 | 2015-06-23 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof |
| PL3395372T3 (pl) | 2009-02-20 | 2022-07-25 | EnhanX Biopharm Inc. | Układ do dostarczania leków na bazie glutationu |
| CN102458374A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1382468A (fr) * | 1964-01-28 | 1964-12-18 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Procédé de préparation des composés de 3-céto-androstane 1-méthyle-substitués, et produits conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire |
| US3391168A (en) * | 1965-08-23 | 1968-07-02 | Searle & Co | 1, 17-dimethyl-5-androstane-3beta, 17beta-diol and esters thereof |
| US3705180A (en) * | 1971-09-02 | 1972-12-05 | Paul D Klimstra | 17-oxygenate-2-alpha-methyl-2-methylen-5 alpha-androstan-3-ones and intermediates |
| US4039669A (en) * | 1975-08-01 | 1977-08-02 | Sterling Drug Inc. | Composition for topical application and use thereof |
| DE2943776A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-14 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
-
1979
- 1979-10-26 DE DE19792943776 patent/DE2943776A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-09-26 PT PT71842A patent/PT71842B/pt unknown
- 1980-10-07 YU YU02566/80A patent/YU256680A/xx unknown
- 1980-10-08 ES ES495740A patent/ES8106539A1/es not_active Expired
- 1980-10-09 SU SU802989151A patent/SU973025A3/ru active
- 1980-10-14 DK DK434380A patent/DK163002C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-16 DE DE8080106289T patent/DE3061638D1/de not_active Expired
- 1980-10-16 EP EP80106289A patent/EP0027961B1/de not_active Expired
- 1980-10-16 AT AT80106289T patent/ATE2221T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-20 US US06/198,383 patent/US4344941A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-22 DD DD80224695A patent/DD153694A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-23 AU AU63637/80A patent/AU532515B2/en not_active Ceased
- 1980-10-23 PL PL1980227468A patent/PL125169B1/pl unknown
- 1980-10-23 IL IL61332A patent/IL61332A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-10-24 IE IE2202/80A patent/IE52686B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-24 HU HU802577A patent/HU183237B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-10-24 FI FI803342A patent/FI69850C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-24 ZA ZA00806565A patent/ZA806565B/xx unknown
- 1980-10-24 NO NO803172A patent/NO154231C/no unknown
- 1980-10-24 GR GR63214A patent/GR71212B/el unknown
- 1980-10-26 EG EG651/80A patent/EG14998A/xx active
- 1980-10-27 JP JP14949780A patent/JPS5673097A/ja active Granted
- 1980-10-27 CA CA000363342A patent/CA1160216A/en not_active Expired
- 1980-10-27 CS CS807263A patent/CS228507B2/cs unknown
-
1982
- 1982-05-20 US US06/380,328 patent/US4456600A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-06-13 US US06/620,216 patent/US4558041A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-10-14 US US06/918,231 patent/US4892867A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163002B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-alkylsteroider | |
| DE3822770A1 (de) | 13-alkyl-11ss-phenylgonane | |
| Dauben et al. | A study of the mechanism of conversion of acetate to cholesterol via squalene1 | |
| DE3124780A1 (de) | "10-alkynylsteroide, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben zur inhibierung der aromataseaktivitaet eines aromataseenzyms" | |
| CH647532A5 (de) | 10-(1,2-propadienyl)-steroide und pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten. | |
| DE1593427A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroiden | |
| EP0071153A1 (de) | Neue Androstan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten | |
| EP0137434B1 (de) | Estran- und Androstan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Präparate | |
| EP0286578A1 (de) | 4,15-Disubstituierte 4-Androsten-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3115996A1 (de) | 17(alpha)-alkyl-17(beta)-hydroxy-1(alpha)- methyl-4-androsten-3-one-.verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten | |
| EP0042606B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 17 Alpha-Hydroxy- und 17a Alpha-Hydroxy-D-homo-etiocarbonsäuren | |
| US2763670A (en) | Preparation of 17alpha-methyl-androstane-17beta-ol-3-one | |
| AT390794B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen steroidverbindungen | |
| EP0534582B1 (de) | Methylierungs- bzw. Ethylierungsmittel und Verfahren zur 1,4-Addition einer Methyl- bzw. Ethylgruppe an eine Alpha, Beta-ungesättigte Keto-Verbindung | |
| US2927119A (en) | 6beta:17beta-dihydroxy-17alpha-alkynyl-3:5-cycloandrostanes and method for the preparation of 17beta-hydroxy-17alpha-alkynyl steroids of the androstane and 3:5-cycloandrostane series | |
| EP0237397B1 (fr) | Nouveaux stéroîdes 9(11) saturés substitués en position 10 par un radical comportant une triple liaison, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| Hesse et al. | Substitution at Unactivated Carbon. The Synthesis of 18-and 19-Substituted Derivatives of 11β-Hydroxyprogesterone*, 1, 2 | |
| ROTHMAN et al. | Steroidal Sapogenins. LIX. Conversion of 3β-Acetoxy-5, 16-pregnadiene-11, 20-dione to Intermediates in the 5-Androstene Series2 | |
| DE2754759A1 (de) | 3alpha-hydroxy-5beta-cholest-24-en- verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2624093A1 (de) | 4,5-seco-androstane | |
| US3287379A (en) | 7alpha-methyl-5alpha-androstanolone derivatives | |
| DE2001262A1 (de) | 19-Homosteroide | |
| CH370069A (de) | Verfahren zur Herstellung von 17B-oxy-17a-alkinyl-Steroiden | |
| DE1543468A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentanophenanthrenderivate | |
| DE1204671B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1beta-Methyl-delta-5alpha-androsten-17beta-olen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |