DE2211817A1 - Verfahren zur Herstellung von Dinorcholestan Derivaten - Google Patents

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Dr. F. Zumsteln sen, - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun,

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ROUSSEL UCLAF, Paris/Frankreich

Verfahren zur Herstellung von Dinorcholestan-Derivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dinorcholestan-Derivaten.

Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

H₀-N-A^ CO₉:

worin R einen niedrigen Alkylrest und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls in der 7(8)-Stellung vorhandene Doppelbindung bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I stellen nützliche Zwischenprodukte für die Synthese von 25-Hydrxycholesterin und 25-Hydroxy-7(8)-dehydrocholesterin dar. Die letzteren Verbindungen

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sind ihrerseits Zwischenprodukte für die Herstellung von 25-Hydroxycholecalciferol, das wichtige anti-rachitische Eigenschaften besitzt, die denen von Cholecalciferol oder Vitamin D_ überlegen sind [vgl. z.B. J.A. Campbell et coll., "Steroids", 13. 567 bis 577 (1969)].

Das erfindungsgemäße Verfahren ist durch das im folgenden angegebene Formel schema in schematischer Weise dargestellt.

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M H

2098 3 9/1 ·1 69—

Der Einfachheit halber werden die Verbindungen der Formeln VIII, IX und I mit dem Index a versehen, wenn sie ungesättigte Verbindungen darstellen, die eine Doppelbindung bei der Formel VIII in der 4(5)-Stellung und bei den Formeln IX und I in den 5<6)-Stellungen aufweisen, während die mit dem Index b versehenen Formeln ungesättigte Verbindungen bezeichnen, die

λ 4 6
ein Doppelbindungssystem /\ ' im Fall der Formel VIII und ' im Fall der Formeln IX und I besitzen.

Das 25-Hydroxycholesterin wurde bislang durch eine Grignard-Reaktion an Norcholestenolon (3ß-Hydroxy-25-oxo-17-norcholest-5-en) hergestellt. In diesem Zusammenhang sei auf A.I. Ryer et coll., "J.Am.Chem.Soc", 72., 4247 (1950) verwiesen.

Das Norcholestenolon ist eines der Nebenprodukte, das bei der Oxydation des Acetats von Dibromcholesterin mit Chromsäure anfällt. Man weiß, daß diese Oxydationsreaktion mit sehr geringen Ausbeuten nach schwierigen Isolierungen und Reinigungen zu einer Vielzahl von Produkten, insbesondere zu Androstenolon, Pregnenolon, Norcholestenolon, 3ß-Hydroxychol-5-en-24-carbonsäure etc. führt. Hierzu sei auf L. Ruzicka et coil., ¹¹HeIv. Chim.Acta", 2Ό, 1291 (193 7) und A. Butenandt et coll., "Z.Physiol.Chem.", 237, 57 (1935) hingewiesen.

Diese Oxydationsreaktion des Dibromcholesterins wurde andererseits industriell zur Herstellung von hauptsächlich Androstenolon, einer Substanz, die einen Zugang zu den Haupt-Sexualhormonen gestattet, eingesetzt. Jedoch wird,seitdem neue Verfahren zur Verfugung stehen, bei denen Ausgangsmaterialien pflanzlichen Ursprungs (Sapogenine) verwendet werden, die leicht in Androstenolon überführt werden können, die Abbaureaktion von Cholesterin in der Industrie nicht mehr verwendet.

Daraus ergibt sich, daß Norcholestenolon kein zufriedenstellendes Ausgangsmaterial für die industrielle Synthese von 25-Hydroxycholesterin darstellt.

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Kürzlich wurde 25-Hydroxycholesterin durch Griagnard-Reaktion aus einem Ester der 3ß-Hydroxy—26,27-dinorcholest-5-en—25-car— bonsäure (J.A.Campbell et coll., loc.cit.) hergestellt. Diese Säure wurde durch Homologierung der 3ß-Hydroxychol-5-en-24-carbonsäure gemäß der Arndt-Eistert-Reaktion [vgl. W.G. Dauben, "J.Am.Chem.Soc.", 74_, 599 (1952)] erhalten.

Die 3ß-Hydroxychol-5-en-24-carbonsäure ist jedoch, wie oben angegeben wurde, ein Abbauprodukt von Cholesterin. Aus den gleichen Gründen wie den oben angegebenen stellt diese Cholencarbonsäure jedoch kein zufriedenstellendes Ausgangsmaterial für die industrielle Synthese von 25-Hydroxycholesterin dar.

Es sei ferner festgehalten, daß die 3ß-Hydroxy-26,27-dinorcholest-5-en-25-carbonsäure auch durch Spalten von Norcholestonolon mit Hilfe eines Oxydationsmittels erhalten wurde (vgl. französische Patentschrift 1 334 932). Es versteht sich, daß diese Reaktion für die Synthese von 25-Hydroxycholesterin in keiner Weise interessant ist.

Die Produkte der allgemeinen Formel Ib können entweder durch Grignard-Reaktion und Strahlungsisomerisierung oder durch Umkehrung der Reihenfolge dieser Reaktionen, durch Strahlungsiso— merisierung und dann Grignard-Reaktion, in 25-Hydroxycholecalciferol überführt werden. Diese beiden Herstellungswege sind in dem bereits genannten Artikel von J.A.Campbell et coil, und in der veröffentlichten franzöwisehen Patentanmeldung 2 012 069 beschrieben.

Die vorliegende Erfindung beruht im wesentlichen auf einem neuen Verfahren zur Herstellung der 3ß-Hydroxy-26,27-dinorcholest-5-en-25-carbonsäure, ausgehend von Umwandlungsprodukten der Li thocholsäure.

Dieses Verfahren besteht im wesentlichen darin, daß man ein Derivat der Lithocholsäure in ein höheres Homologes überführt und dann in der 5-Stellung eine Doppelbindung einführt. Diese Reaktionen erfolgen nach an sich bekannten Verfahrensweisen.

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Der Vorteil der neuen Synthese liegt hauptsächlich darin, daß man ein mit Hinsicht auf die industrielle Verwendung leicht zur Verfugung stehendes Ausgansprodukt auswählen kann. Man weiß, daß die Lithocholsäure zusammen mit der Cholsäure und der Desoxycholsäure eine der drei hauptsächlichen, insbesondere aus der Rindergalle isolierten Gallensäuren darstellt.

Die Lithocholsäure kann aus anderen Gallensäuren, wie Cholsäure, Desoxycholsäure oder Hyodesoxycholwäure, hergestellt werden [vgl. z.B. Fieser und Fieser, "Steroids", Reinhold Publishing Corporation, New York (1959), Seiten 77 bis 81 und französische Patentschrift 1 418 446].

Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß es zu Zwischenprodukten führt, die gewünschtenfalIs die Einführung einer zusätzlichen Doppelbindung in der 7(8)-Stellung ermöglichen. Gemäß dieser Abänderung des Verfahrens erhält man ein Dinorcholesta-5,7-diencarbonsäure-Derivat, das durch Grignard-Reaktion in 7(8)-Dehydro-25-hydroxycholesterin überführt werden kann. Diese Dinorcholestadiencarbonsäure wurde gemäß dem oben zitierten Artikel von Campbell et coil, durch allylische Bromierung und Dehydrobromierung der entsprechenden Dinorcholest-5-encarbonsäure erhalten. Jedoch führt die allylische Bromierung zu unregelmäßigen Ergebnissen und geringen Ausbeuten.

Die vorliegende Erfindung betrifft zunächst eine besondere Stufe zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie es in dem oben angegebenen Schema ersichtlich ist.

Erfindungsgemäß stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I

CO₂R

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worin R einen niedrigen Alkylrest und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls in der 7(-8)-Steilung vorhandene Doppelbindung bedeuten, durch ein Verfahren her, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

VIII

worin die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls in der 6(7)-Stellung vorhandene Doppelbindung und R einen niederen Alkylrest bedeuten, mit einem Acylierungsmittel umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

IX

erhält, worin R^, den Acylrest einer organischen Carbonsäure und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls in der 7(8)-Stellung vorhandene Doppelbindung bedeuten, worauf man die Verbindung mit Hilfe eines gemischten Hydrids reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I isoliert.

Der Substituent R besitzt vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und kann z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyletc. -Gruppe sein.

Der Substituent R,. steht für den Acylrest einer organischen Säure und weist vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome auf.

Der Substituent R>. stellt insbesondere den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Oder cycloaliphatisehen Säure und insbesondere Alkancarbonsäure, wie z.B. einen Rest der Essigsäure, der Propionsäure, der Buttersäure, der Iso-

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buttersäure, den Rest einer Cycloalkylcarbonsäure oder einer Cycloalkylalkancarbonsäure, wie z.B. einen Rest der Cyclopropylcarbonsäure, der Cyclopentylcarbonsaure oder der Cyclohexylcarbonsäure, der Cyclopentylessigsäure oder der Cyclopentylpropionsäure oder der Cyclohexylessigsäure oder der Cyclohexylpropionsäure, den Rest einer Arylcarbonsäure, wie der Benzoesäure oder der Toluolsäure, oder den Rest einer Arylalkancarbonsäure, wie der Phenylessigsäure oder Phenylpropionsäure, oder den Rest der Ameisensäure dar.

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia gemäß diesem Verfahren

Ia

setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel Villa

Villa

worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einem Acylierungsmittel um, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IXa

IXa

erhält, worin R. den Acylrest einer organischen Carbonsäure bedeutet, worauf man die letztere Verbindung der Einwirkung

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eines gemischten Hydrids unterwirft.

In gleicher Weise kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib

Ib

herstellen, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIIb

VIIIb

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Acylierungsmittel umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IXb

IXb

erhält, worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und man die letztere Verbindung der Einwirkung eines gemischten Hydrids unterzieht.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren der oben angegebenen Art, worin man zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel Villa

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- ίο -

Villa

worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

VI

worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, der Einwirkung eines Oxydationsmittels unterzieht, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

VII

erhält, und man in diese Verbindung gemäß an sich bekannten Verfahrensweisen eine Doppelbindung in der 4(5)-Stellung einführt.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIb

VIIIb

führt man nach an sich bekannten Verfahrensweisen eine Doppelbindung in der 6(7)-Stellung in eine Verbindung der allgemeinen Formel Villa

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Villa

Die Verbindung der allgemeinen Formel VIIIb wird anschließend gemäß den oben beschriebenen Verfahrensweisen-bezüglich der Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII in eine Verbindung der allgemeinen Formel I-in eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib

Ib

überführt.

Man kann auch zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIIb

VIIIb

eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia

la

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der Einwirkung eines Dehydrierungsmittels, wie Chinon, in Anwesenheit von Alurniniumalkoholat oder Mangandioxyd unterziehen. Die Verbindung der allgemeinen Formel VIIIb wird anschließend, wie oben beschrieben, in eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib überführt.

Zur erfindungsgemaßen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI

VI

unterzieht man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

III

worin R. einen Acylrest einer organischen Carbonsäure und X einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest oder einen Arylrest bedeuten, der Einwirkung von Ozon, worauf man das gebildete Ozonid mit einem Reduktionsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

0^L

IV

erhält, die man unter Anwendung der Wittig-Reaktion in eine Verbindung der allgemeinen Formel V

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überführt, die man katalytisch hydriert.

Bei dem oben beschriebenen Verfahren handelt es sich, wenn die Gruppe X einen niederen Alkylrest bedeutet, vorzugsweise um eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Wenn X einen Cycloalkylrest darstellt, besitzt dieser vorzugsweise 5 bis Kohlenstoffatome, und wenn X einen Arylrest (wie den Phenylrest) bedeutet, weist dieser vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome auf.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, die bei dem erwähnten Verfahren als Ausgangsprodukte verwendet werden, sind, entweder bekannt oder werden leicht unter Anwendung bekannter Verfahren, ausgehend von Lithocholsäure, erhalten [vgl. z.B. C. Meystre et coll., "Helv.Chim.Acta", 29., 33 (1946)].

Man kann auch die Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch die Arnst-Eistert-Reaktion herstellen. Gemäß dieser Reaktion unterwirft man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

II

worin R^ einen Acylrest einer organischen Carbonsäure bedeutet, der Einwirkung von Diazomethan, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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erhält, die man durch Behandeln mit Wasser oder mit einem niederen Alkohol der Formel ROH in Anwesenheit eines metallischen Katalysators, insbesondere eines Katalysators auf Silbergrundlage, zersetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

erhält, worin R_-1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R^
ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest R der oben angegebenen Art bedeutet, man die letztere Verbindung durch Einwirkung
einer Alkalibase verseift, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

erhält, deren Carboxylgruppe man nach an sich bekannten Verfahrensweisen verestert.

Die als Ausgangsprodukte bei dem oben beschriebenen Verfahren
verwendeten Säurechloride der allgemeinen Formel II sind entweder bekannt oder können leicht durch Anwendung bekannter Verfahrensweisen, ausgehend von Lithocholsäure, erhalten werden
[vgl. z.B. ••J.Am.Chem.Soc.'S §2, 740 (1945)].

Weitere Charakteristika dieser Verfahren sowie bevorzugte Ausführung sfοrmen sollen im folgenden beschrieben werden.

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a) Ozonisierung, Überführung der Verbindung der Formel III in die Verbindung der Formel IV:

Diese Reaktion erfolgt durch Einleiten eines ozonisierten Sauerstoffstroms in Anwesenheit eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Essigsäureäthylester.

Das Reduktionsmittel für das gebildete Ozonid ist vorzugsweise Zink in Anwesenheit von Essigsäure· Man kann z.B. auch ein niederes Alkylphosphit, wie z.B. Trimethylphosphit, oder ein Dialkylsulfid, wie Dimethylsulfid, einsetzen.

b) Wittig-Reaktion, Überführung der Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V:

niederen Für diese Reaktion verwendet man insbesondere einen/o,O-Dialkyl-

phosphonoessigsäurealkylester der allgemeinen Formel -

Alkyl-O_>

Alkyl-0

P-CH₀COOR

-o/l

z.B. Ο,Ο-Diäthylphosphonoessigsäuremethylester, in Anwesenheit einer starken Base. Man kann auch ein Phosphoranalkyliden der Formel

Ar——: P=CHCQOR

verwenden, worin Ar einen Arylrest, wie den Phenylrest, bedeutet.

Die Reaktion wird unter für die Wittig-Reaktion üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt. Die in dem Fall der Phosphonoessigsäureester verwendete starke Base ist insbesondere ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat oder Natriumäthylat, oder ein Alkalihydrid oder ein Alkaliamid.

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— Id —

Die Reaktion wird in einem niederen Alkanol (in Anwesenheit des entsprechenden Alkalialkoholats) oder in einem Äther (Diäthyläther, Tetrahydrofuran), einem Amid (Dimethylformamid) oder einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Cyclohexan, durchgeführt.

Die Herstellung des Äthylesters einer 3-Hydroxy-26,27-dinorcholest-23-en-25-carbonsäure (z.B. als Zwischenprodukt bei der Synthese von Cholestan-23,24,25-triol) durch Einwirkung von Carbäthoxymethylentriphenylphosphoran auf 3-Hydroxy-23-oxo-24-norcholan ist in der japanischen Patentschrift 22542/70 beschrieben.

Das 23-Oxo-Derivat erhält man gemäß dem in diesem Patent beschriebenen Verfahren durch Verzweigung der Norcholan-Kette eines Pregnan—Derivats.

c) Katalytische Hydrierung, Überführung der Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI;

Diese Reaktion wird durch Einwirkung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators bewirkt. Man verwendet insbesondere einen Katalysator auf der Grundlage von Palladium, Platin oder Nickel.

d) Oxydationsreaktion, Überführung der Verbindung VI in eine Verbindung der Formel VII:

Für diese Reaktion verwendet man für sekundäre Alkohole übliche Oxydationsmittel.

Man verwendet insbesondere ein Metalloxyd, wie Chromsäureanhydrid, z.B. das Jones-Reagens (Chromsäureanhydrid und Schwefelsäure in wäßrigem Medium)·.

Man kann auch Brom in Anwesenheit eines Puffers verwenden, der es gestattet, die gebildete Bromwasserstoffsäure zu neutralisieren.

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Man kann als Oxydationsmittel auch ein N-Halogenamid, wie ■ ■ N-Bromacetamid oder N-Bromsuccinimid, verwenden, indem man z.B. in tert.-Butanol oder Aceton, in Anwesenheit von Wasser oder Pyridin arbeitet. Das Oxydationsmittel kann auch ein Keton, wie Cyclohexanon, in Anwesenheit eines Aluminiumalkoholats sein (Oppenauer-Reaktion). Man kann auch mit Hilfe von Cyclohexanon in Anwesenheit von Raney-Nickel arbeiten.

e) Einführung der Doppelbindung in der 4-Stellung, Überführung der Verbindung VII in die Verbindung der Formel Villa:

Diese Reaktion wird vorzugsweise durch eine Bromierungsreaktion in der 4-Stellung, gefolgt von einer Dehydrobromierung, bewerkstelligt. Gemäß diesem Verfahren kann man eine Verbindung der

VII

mit einem Bromierungsmittel umsetzen, so daß man eine Verbindung der Formel X

Sr

erhält, die man nach an sich bekannten Verfahrensweisen dehydrobromiert.

Das Bromierungsmittel ist insbesondere Brom, wobei die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit von Bromwasserstoffsäure in einem Dialkylamid, wie Dimethylformamid, erfolgt. Man kann auch ein Alkalimetallbromat, wie Kaliumbromat, in saurem Medium, Brompyridinhydrobromid in Anwesenheit einer Säure oder N-Bromsuccin-

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iraid in einem Alkohol, wie tert.-Butanol oder Benzylalkohol, verwenden.

Man erhält in dieser Weise eine Verbindung der Formel X

worin das Bromatom, in Abhängigkeit von dem verwendeten Reagens und den angewandten Reaktionsbedingungen, in der α- oder ß-Stellung steht.

Man kann die Verbindung der allgemeinen Formel X auch direkt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit Brom in Anwesenheit einer Säure erhalten.

Die Dehydrobromierung der Verbindung der Formel X erfolgt nach an sich bekannten Verfahrensweisen, z.B. mit Hilfe eines Lithiumhalogenids in einem Dialkylamid, wie Dimethylformamid, das vorzugsweise in Anwesenheit von Lithiumcarbonat am Rückfluß gehalten wird.

Man kann die Dehydrobromierung auch durch Erhitzen in einer Pyridinbase (Pyridin, Kollidin, Picolin, Lutidin) oder durch Einwirkung von Hydrazin, eines Alkylhydrazins oder eines Phenylhydrazins (z.B. Dinitrophenylhydrazin) oder durch Einwirkung eines Semicarbazids, gefolgt von einer Austauschreaktion mit einem Carbonylderivat, wie Formalin, Glyoxal, Glyoxylsäure, Lävulinsäure oder Brenztraubensäure, um das gebildete Hydrazon oder Semicarbazon zu spalten, erreichen.

f) Bildung des Enolesters, Überführung der Verbindung der Formel VIII in die Verbindung der Formel IX:

Das Acylierungsmittel ist ein Säureanhydrid der Formel (R₁₂ worin R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder eine Mi-

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schung des Anhydrids und des entsprechenden Säurechlorids. Man arbeitet in Anwesenheit oder in Abwesenheit einer tertiären Base, wie Pyridin. Zur Bildung des Enolesters der Verbindung der Formel VIIIb arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit einer tertiären Base.

Z.B* kann man zur Herstellung eines Enolacetats eine Mischung aus Essigsäureanhydrid und Acetylchlorid verwenden.

Man kann auch das Enolacetat durch Einwirkung von Isopropenylacetat in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, herstellen.

•g) Reduktion des Enolesters, Überführung der Verbindung der Formel IX in die Verbindung der Formel I:

Das für diese Reaktion verwendete gemischte Hydrid ist vorzugsweise ein Alkalimetallborhydrid, wie Kalium- oder Natriumborhydrid.

Das Reduktionsmittel kann auch Lithiumaluminiumhydrid oder Lithium-tert.-butoxyaluminiumhydrid sein.

Die Verwendung -dieser Reduktionsmittel führt häufi<g zu einer mindestens teilweisen Verseifung der Estergruppe der Seitenkette.

Man erhält in dieser Weise im allgemeinen eine Mischung des Esters der allgemeinen Formel I mit der entsprechenden freien Säure.

Um die Verbindung der allgemeinen Formel IX vollständig in die Ester der allgemeinen Formel I zu überführen, ist es somit von Vorteil, die nach der Reduktion erhaltene Mischung nach an sich bekannten Verfahrensweisen, z.B. durch Einwirkung eines Diazoalkans oder eines Alkanols der Formel ROH in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Acetylchiorid, zu verestern.

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h) Einführung einer Doppelbindung in der 6(7)-Stellunq in die Verbindung der Formel VIII, Überführung der Verbindung der Formel Villa in die Verbindung der Formel VIIIb;

Zur Einführung dieser Doppelbindung setzt man gemäß einer bevorzugten Ausführungsform die Verbindung der Formel Villa in analoger Weise zu der oben in Abschnitt f) beschriebenen mit einem Acylierungsmittel unter Bildung der Formel IXa um, worauf man die Verbindung der Formel IXa mit einem Bromierungsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung der Formel XI

erhält, die man zur Herstellung der Verbindung der Formel VIIIb dehydrobromiert.

Das Bromierungsmittel ist vorzugsweise N-Bromsuccinimid, wobei man in Anwesenheit einer Mischung aus Dimethylformamid und Wasser arbeitet. Man kann als Bromierungsmittel auch Brom verwenden, wobei man z.B. in Anwesenheit einer Mischung aus Essigsäure und Kollidin. arbeitet.

Die Verbindung der Forme! XI kann auch durch direkte Bromierung der Verbindung der Formel Villa mit Hilfe von Brom in Anwesenheit einer Säure erhalten werden.

Zur Durchführung der Dehydrobromierungsreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel XI läßt man ein Lithiumhalogenid, wie Lithiumbromid, vorzugsweise in Gegenwart von Lithiumcarbonat, in einem Dialkylamid, wie Dimethylformamid, einwirken.

Man kann die Doppelbindung in der 6(7)-Stellung auch direkt einführen, indem man als Zwischenprodukt einen Enoläther der Formel Villa durch Behandeln mit einem Verätherungsmittel, wie einem Ortho-ameisensäure-niedrig-alkylester der Formel

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OY, worin Y eine niedrig-Alkyl-Gruppe bedeutet (wie es■

bei dem ortho-Ameisensäureäthylester der Fall ist), oder durch

CH" OY Einwirkung eines 2,2-Dialkoxypropans der Formel ³

wie 2,2-Dimethoxypropan, herstellen. Dieser Enoläther der Formel XII

XII

worin Y einen niedrigen Alkylrest (der vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist) bedeutet, wird anschließend entweder durch eine Bromierung, gefolgt von einer Dehydrobromierung, oder direkt durch Einwirkung eines Dehydrierungsmitteis, wie z.B. Dichlordicyanbenzochinon, in wäßrigem Medium, z.B. in einer Aceton/ Wasser-Mischung, in die Verbindung der Formel VIIIb überführt.

Die Bromierung der Verbindung der Formel XII wird z.B. durch Einwirkung von N-Bromsuccinimid und die Dehydrobromierung durch Einwirkung eines Alkali- oder Erdalkali-carbonats in Dimethylformamid bewerkstelligt.

Die Einführung der Doppelbindung, die es gestattet, die Verbindung der Formel Villa in die Verbindung der Formel VIIIb zu überführen, kann auch direkt durch Einwirkung eines Dehydrierungsmittels, wie Chloranil, erfolgen. Man arbeitet z.B. durch Erhitzen in Anwesenheit von tert.-Butanol oder Xylol.

i) Überführung der Verbindung der Formel Ia in die Verbindung der Formel VIIIb:

Die Verbindung der Formel VIIIb kann auch, ausgehend von der Verbindung der Formel Ia,erhalten werden, indem man mit einem Dehydrierungsmittel, wie Mangandioxyd, oder mit Chinon oder Benzochinon in Anwesenheit eines Aluminiumalkoholats, wie AIuminiumisopropylat oder Aluminium-tert.-butylat, arbeitet.

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Die Reaktion mit Mangandioxyd erfolgt durch Erhitzen in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol.

j) Herstellung der Verbindung der Formel VI gemäß der Arndt-Eistert-Reaktion :

Der zur Zersetzung des als Zwischenprodukt anfallenden Diazoketons verwendete Metallkatalysator ist insbesondere ein Katalysator auf der Grundlage von Silber, Kupfer oder Platin. Man verwendet vorzugsweise einen Silberkatalysator.

Wenn man die Zersetzung in Anwesenheit von Wasser, z.B. mit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Silberoxyd, durchführt, erhält man die Säure der allgemeinen Formel VI¹ (worin R₂ = R^ und R- = H bedeuten).

Wenn man die Zersetzung mit Hilfe eines Alkanols der Formel R-OH (R = eine niedrig-Alkyl-Gruppe) in Anwesenheit von Silberoxyd oder in Anwesenheit eines organischen Silbersalzes und einer tertiären Base (z.B. Silberbenzoat in Anwesenheit von Triethylamin) durchführt, erhält man den Ester der Formel VI· (worin Rp = R^ und R₃ = R bedeuten).

In beiden Fällen setzt man die Hydroxylgruppe in der 3-Stellung durch Verseifen mit Hilfe einer Alkalibase, wie z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, frei. Die Carboxylgruppe des erhaltenen Produktes wird anschließend nach an sich bekannten Verfahrensweisen, z.B. durch Einwirkung eines Diazoalkans, wie Diazomethan oder Diazoäthan, oder durch Einwirkung eines Alkanols der Formel ROH in Anwesenheit eines sauren Katalysators verestert.

Die oben genannten Verfahren gestatten wie Herstellung der folgenden neuen Produkte:

die Verbindungen der Formel VIII und insbesondere den 3-0xo-26,27-dinorcholest-4-en-25-carbonsäuremethylester und den 3-0xo-26,27~dinorcholesta-4,6-dien-25-carbonsäuremethylester;

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die Verbindungen der Formel VI!

VI

worin R^ ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure und R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeuten, und insbesondere den 3a-Hydroxy-26,27-dinor-5ß-cholestän-25-carbonsäuremethylester;

die Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R einen niederen Alkylrest, X^ ein 5ß-Wässerstoffatom und Χ« ein Wasserstoffatom oder ein Bromatom bedeuten, und insbesondere den 3-0x0-26,27-dinor-5ß-cholestan-25-carbonsäuremethylester, den 3-Oxo-4-broin-26,27-dinor-5ß-cholestan-25-carbonsäuremethylester, wobei diese letztere Formel die Verbindungen der allgemeinen Formel VII und X umfaßt}

die Verbindungen der allgemeinen Formel IX und insbesondere den 3-Acetoxy-26,27-dinorcholesta-3,5—dien-25-carbonsäuremethylester und den 3-Acetoxy-26,27-dinorcholesta-3,5,7-trien-25-carbonsäuremethylesterj

die Verbindungen der Formel XI und insbesondere den 3-Oxo-6ßbrom-26,27-dinorcholest-4-en-25-carbonsäuremethylester;

die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib und insbesondere den 3ß-Hydroxy-26,27-dinorcholesta-5,7-dien-25-carbonsäuremethylester;

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die Verbindungen der allgemeinen Formel VII:

sowie die folgenden Produkte:

3a-Acetoxy-23,,23-dimethoxy-24-nor-5ß-cholan und den

3a-Hydroxy-26,27-dinor-23-trans-5ß-cholest-23-en-25-carbonsäuremethylester.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

Herstellung des Methylesters der 3ß-Hydroxy-26,27-dinorcholest-5-en-25-carbonsäure

Stufe A: 3g-Acetoxy-23-oxo-24-nor-5ß-cholan

Man löst 100 g 3a-Acetoxy-24,24-diphenyl-5ß-chol-23-en in 800 ecm Methylenchlorid. Man kühlt die Lösung auf -60°C ab und leitet, indem man diese Temperatur beibehält, einen ozonisierten Sauerstoffstrom während 3 Stunden ein und entfernt dann die gelösten sauerstoffhaltigen Gase durch Einleiten von Stickstoff.

Man gibt 150 g Zinkpulver und dann 225 ecm Essigsäure hinzu. Man läßt die Temperatur auf O⁰C ansteigen, entfernt das überschüssige Zink durch Filtrieren, wäscht das Filtrat mit einer wäßrigen 5%-igen Natriumbicarbonatlösung und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein.

Der Rückstand besteht aus einer Mischung von 3a-Acetoxy-23-oxo-24-nor-5ß-cholan und Benzophenon.

Man isoliert das angestrebte Produkt in Form des Dimethylketals, das man anschließend hydrolysiert. Das dabei verwendete Verfahren verläuft wie folgt:

Ketalisierunq:

Man vermischt den oben erhaltenen Rückstand mit 300 ecm Methanol und gibt dann 5 ecm einer 20%-igen methanolischen Acetylchlorid-

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lösung hinzu. Man rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur und kühlt dann auf eine Temperatur zwischen O und +5⁰C ab. Man isoliert den gebildeten Niederschlag,durch-Filtrieren und kristallisiert ihn aus Methanol um.

Man erhält 59,4 g 3a-Acetoxy-23,23-dimethoxy-24-nor-5ß-cholan. F = 133 bis 134°C, [a]^° = +40,5° (c = 0,5 %, Chloroform).

Analyse: ^C27^H46°4 ⁼ 434,64

Berechnet: C 74,61 H 10,67 %
Gefunden: 74,3 10,5 %

Hydrolyse des Ketals:

Man bringt 50 g des erhaltenen Ketals in 400 ecm Aceton, das 20 % Wasser enthält, in Suspension und gibt dann 10 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man erhitzt während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Man gibt nach und nach 400 ecm Wasser zu und isoliert die gebildeten Kristalle durch Filtrieren.

Man erhält 44 g 3a-Acetoxy-23-oxo-24-nor-5ß~cholan. F = 138°C, = +33° (c = 0,5 %, Chloroform).

Analyse: ^C25^H4O°3 ^{s 388}»⁵⁷
Berechnet: C 77,27 H 10,37 %
Gefunden: 77,0 10,1 %

Stufe B: Methylester der 3g-Hydroxy-26,27-dinor-23-trans-5ßcholest-23-en-25-carbonsäure

Man bringt in einen Kolben 6,7 g Natriummethylat und 100 ecm Methanol ein. Man gibt langsam unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und +5⁰C eine· Lösung von 26 g Diäthylphosphonoessigsäuremethylester in 50 ecm Methanol hinzu.

Man gibt anschließend nach und nach 40 g 3a-Acetoxy-23-oxo-24-nor-5ß-cholan und dann 100 ecm Methanol hinzu. Man rührt während 15 Minuten bei etwa O⁰C. Man gibt anschließend, indem man die

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gleiche Temperatur beibehält, 500 ecm eisgekühltes Wasser und schließlich 10,6 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu und rührt während 1 Stunde. Man isoliert die gebildeten Kristalle durch Filtrieren und erhält 41,4 g des Methylesters der 3a-Hydroxy-26,27-dinor-23-trans-5ß-cholest-23-en-25-carbonsäure. F - 120°C, [a]£° = +32,5° (c = 1 %, Chloroform).

Analyse; ^C26^H42°3 ^{= 402}>⁶⁰
Berechnet: C 77,56 H 10,52 %
Gefunden: 77,7 10,4 %

UV-Spektrum (Äthanol):

Max. bei 213 nm ΕΓ* =373

lern

Das NMR-Spektrum gestattet es, festzustellen, daß die Methoxy-.carbonyl-Gruppe in trans-Stellung in Bezug auf die Methylen-Gruppe in der 22-Stellung steht.

Stufe C: Methylester der 3a-Hydroxy-26,27-dinor-5ß-cholestan- ' 25-carbonsäure

Man löst 4 g des Methylesters der 3a-Hydroxy-26,27-dinor-23-trans-5ß-cholest*-23-en-25-carbonsäure in 60 ecm Methanol, gibt 1 g mit Palladium (2 % Palladium) behandeltes Talkum hinzu und leitet während 40 Minuten bei Raumtemperatur einen Wasserstoffstrom ein.

Man trennt den Katalysator durch Filtrieren ab und dampft die Reaktionsmischung zur Trockne ein.

Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 4 g des Methylesters der 3a-Hydroxy-26,27-dinor-5ß-cholestan-25-carbonsäure. F = 110⁰C, [a]^⁰ = +28,5° (c » 1 %, Chloroform).

Analyse: ^C ₂6^H44°3 ^{= 404}»⁷
Berechnet: C 77,18 H 10,96 %
Gefunden: 77,1 11,1 %

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Stufe D: Methylester der 3-Oxo-26,27-dinor-5ß-cholestan-25-carbonsäure

Man bringt 40 g des Methylesters der 3a-Hydroxy-26,27-dinor-5ß-cholestan-25-carbonsäure in 400 ecm Aceton ein.

Man gibt nach und nach bei 20°C einen Überschuß einer Lösung von Chromsäureanhydrid in wäßriger Schwefelsäure (Jones-Mischung) in die Lösung ein.

Man rührt anschließend während 1 Stunde, gießt in Wasser und trennt durch Filtrieren 36 g des Methylesters der 3-Oxo-26,27-dinor-5ß-cholestan-25-carbonsäure ab. F = 101⁰C, [<x]_D = 31,5° (c = 1 %, Chloroform).

Analyse: ^C ₂6^H42°3 ^{= 4O2}>⁶

.Berechnet: C 77,56 H 10,52 0 11,92 % Gefunden: 77,2 10,5 12,2 %

Stufe E: Methylester der 3-Oxo-4-brom-26,27-dinor-5ß-cholestan-25-carbonsäure

Man bringt 21 g des Methylesters der 3-Oxo-26,27-dinor-5ßcholestan-25-carbonsäure in 100 ecm Dimethylformamid in Suspension. Man erhitzt die Mischung auf 40°C, gibt einen Tropfen Bromwasserstoffsäure und dann nach und nach 3 ecm Brom hinzu. Man gibt anschließend langsam 1 1 einer Eis/Wasser-Mischung hinzu. Man isoliert den gebildeten Niederschlag durch Filtration und erhält 17 g des Methylesters der 3-Oxo-4-brom-26,27-dinor-5ß-cholestan-25-carbonsäure. [a]H = +43° (c = 1 %, Chloroform).

Analyse: Br 16,6 % (Theorie: 17,9 %)

Das Produkt wird durch Dünnschichtchromatpgraphie charakterisiert, R_f = 0,63 (Schichtmaterial: Kieselgel GF 254; Elutionsmittel: Benzol/Äthylacetat 7/3).

. 209839/1169 '

Stufe F: Methylester der 3-Oxo-26,27-dinorcholest-4-en-25-carbonsäure

Man bringt unter Rühren 80 ecm Dimethylformamid, 16 g Lithiumcarbonat und 8 g Lithiumbromid in einen Kolben ein. Man erhitzt 16 g des Methylesters der 3-Oxo-4-brom-26,27-dinor-5ß-cholestan— 25-carbonsäure auf etwa 95°C und hält die Reaktionsmischung während 15 Stunden bei dieser Temperatur. Man kühlt anschließend auf +30⁰C ab und gießt in 800 ecm einer Mischung aus Eis/Wasser und 30 ecm Essigsäure. Nach 15-minütigem Rühren trennt man den festen Rückstand durch Dekantieren ab und löst ihn in 100 ecm

mit Wasser Chloroform. Man wäscht die Lösung bis zur Neutralität/und dampft dann im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 250 ecm Methanol aufgenommen. Man rührt während 30 Minuten bei etwa 0⁰C und erhält durch Filtration 9 g des Methylesters der 3-0xo-26,27-dinorcholest-4-en-25-carbonsäure. F = 170°C, [a]^ = +81° (c * 1 %, Chloroform).

Analyse; ^C26^H4O°3 ^{= 4OO}>⁵
Berechnet: C 78 H 10,0 %
Gefunden: 77,9 10,0 %

UV-Spektrum (Äthanol):

Max. bei 241 nm E** - 400

Stufe G: Methylester def 3-Acetoxy-26,27-dinorcholesta-3.5-dien-25-carbonsäure

Man vermischt 6 g des Methylesters der 3-Oxo-26,27-dinorcholest-4-en-25-carbonsäure, 12 ecm Essigsäureanhydrid und 6 ecm Acetylchlorid, erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß und dampft dann im Vakuum zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um. Man erhält 4,6 g des Methylesters der 3-Acetoxy-26,27-dinorcholesta-3,5-dien-25-carbonsäure. F = 106°C, [<x]p° * -83,5° (c - 1 %, Chloroform).

Das NMR-Spektrum steht im Einklang mit der angegebenen Struktur.

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Stufe H: Methylester der 3ß-Hydroxy-26,27-dinorcholest-5-en-' 25-carbonsäur.e

Man vermischt 4 g des Methylesters der 3-Acetoxy-26,27-dinorcholesta-3,5-dien-25-carbonsäure und 32 ecm Tetrahydrofuran, · Man gibt anschließend bei 0⁰C 8 ecm Methanol, dann 0,8 g Natriumborhydrid und schließlich 4 ecm Wasser zu. Man gibt langsam bei der gleichen Temperatur 9,5 ecm einer wäßrigen In-Natriumhydroxydlösung hinzu und rührt während 1 Stunde. Man säuert durch Zugabe von 4 ecm Essigsäure und 8 ecm Wasser an. Man destilliert das Methanol und das'Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab, indem man das Volumen durch Zugabe von Wasser konstant hält. Man trennt den gebildeten Feststoff, der aus einer Mischung der 3ß-Hydroxy-26,27-dinorcholest-5-en-25-carbonsäure und deren Methylester besteht, durch Filtration ab.

Zur Umwandlung der Säure in den Methyl ester behandelt man die Mischung mit 40 ecm Methanol und 0,5 ecm Acetylchlorid während 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man isoliert 1,2 g des Methylesters der 3ß-Hydroxy-26,27-dinorchOlest-5-en-25-carbonsäure durch Filtration und durch Wäschen mit Methanol.

Das NMR-Spektrum steht im Einklang mit der angegebenen Struktur,

Die Verbindung wurde von Dauben, "J.Am.Chem.Soc.", 74, 559, (1952) beschrieben.

Beispiel 2

Herstellung des Methylesters der 3ß-Hydroxy-26,27-dinorcholesta-5,7-dien-25-carbonsäure

Stufe A: Methylester der 3-Oxo-26,27-dinorcholesta-4,6-dien-25-carbonsäure

Man bringt 20 g des Methylesters der 3-Acetoxy-26,27-dinorcholesta-3,5-dien-25-carbonsäure in einer Mischung von 60 ecm Dimethylformamid und 1 ecm Wasser in Suspension. Man kühlt auf etwa 0⁰C ab gibt langsam im Verlauf von etwa ,1 Stunde 8,5 g N-Bromsuccinimid hinzu, wobei man rührt und die Temperatur

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zwischen etwa O und +2⁰C hält.

Man beobachtet eine langsam erfolgende Auflösung des in Suspension befindlichen Produktes und schließlich bei Zugabe des Reagens eine teilweise Ausfällung des Methylesters der 3—0xo-6ßbrom-26,27-dinorcholest-4-en-25-carbonsäure. —

Man rührt dann während weiterer 15 Minuten und gibt 10 g Lithiumcarbonat und 5 g Lithiumbromid zu dem Reaktionsmedium zu.

Die unter Stickstoffatmosphäre gerührte Suspension wird im Verlauf von 30 Minuten auf eine Temperatur von 95 bis 100°C gebracht, worauf man während 3 Stunden bei dieser Temperatur das Rühren fortsetzt.

Man kühlt anschließend auf 20 bis 25°C ab und gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung, die 250 ecm Wasser, 250 g Eis und 20 ecm Essigsäure enthält. Man rührt dann während 1 Stunde, trennt den Niederschlag durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.

Durch Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man 13,5 g des Methylesters der 3-Oxo-26,27-dinorcholesta-4,6-dien-25-carbonsäure. F » 160⁰C, [αj£° = +28° ± 1 (c = 1 %, Chloroform).

UV-Spektrum (Äthanol):
Max. = 285 nm 6 = 25 950

Analyse: ^C ₂6^H38°3 ^{= 398}»⁵⁶
Berechnet: C 78,4 H 9,6 %
Gefunden: 78,2 9,5 %

Stufe B: Methylester der 3-Acetoxy-26,27-dinorcholesta-3,5.7-trien-25-carbonsäure

Man vermischt 10 g des Methylesters der 3-Oxo~26,27-dinorcholesta-4,6-dien~25-carbonsäure, 50 ecm Essigsäureanhydrid, θ ecm Pyridin und 25 ecm AcetylChlorid.

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Man erhitzt die Mischung während 6 Stunden unter inerter Atmosphäre zum Sieden am Rückfluß und dampft dann zur Trockne ein.

Durch aufeinanderfolgende Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol erhält man den Methylester der 3-Acetoxy-26,27-dinorcholesta-3,5,7-trien-25-carbonsäure

UV-Spektrum (Äthanol):

Max. bei 301, 314 und 330 nm.

Das Produkt wird sofort gemäß der in der folgenden Stufe beschriebenen Verfahrensweise reduziert.

Stufe C: Methylester der 3ß-Hvdroxv-26,27-dinorcholesta-5,7-dien-25-carbonsäure

Man vermischt 10 g des Methylesters der 3-Acetoxy-26,27-dinorcholesta-3,5,7-trien-25-carbonsäure, 25 ecm Tetrahydrofuran, 25 ecm Wasser, 25 ecm Methanol und schließlich 2,5 g Natrium-· borhydrid. Man rührt während 16 Stunden bei Raumtemperatur und entfernt dann die Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Man erhält in Wasser einen Niederschlag des teilweise verseiften Methylesters der 3ß-Hydroxy-26,27-dinorcholesta-5,7-dien-25-carbonsäure, den man durch Einwirkung von Methanol in Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure als Katalysator vollständig in den Methylester umwandelt.

Das Produkt wird durch Bildung des Acetats charakterisiert. Man erhält den Methylester der 3ß-Acetoxy-26,27-dinorcholesta-5,7-dien-25-carbonsäure, der identisch mit dem von J.A.Campbell et coll. in "Steroids", 13., Seite 574 (1969) beschriebenen Produkt ist.

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Claims (15)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

   (D

   worin R einen niederen Alkylrest und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls in der 7(8)-Stellung vorhandene Doppelbindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

   (III)

   worin R^, den Acylrest einer organischen Carbonsäure und X einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest oder einen Ärylrest bedeuten, mit Ozon umsetzt, man das gebildete Produkt mit einem Reduktionsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

   CH=O

   (IV)

   erhält, worin R^. die oben angegebene Bedeutung besitzt, man die letztere Verbindung unter Anwendung der Wittig-Reaktion in eine Verbindung der allgemeinen Formel V

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   -. 33 -

   (ν)

   worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, überführt, man diese Verbindung katalytisch hydriert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

   (VI)

   erhält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, man diese Verbindung mit einem Oxydationsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung der Formel VII

   (VII)

   erhält, worin R die oben angebene Bedeutung besitzt, man diese Verbindung mit einem Bromierungsmittel umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel X

   (X)

   erhält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, man die letztere Verbindung dehydrobromiert, so daß man eine Verbindung der Formel Villa

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   (Villa)

   erhält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, man diese Verbindung mit einem Acylierungsmittel umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel IXa

   (IXa)

   erhält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R^, den Acylrest einer organischen Carbonsäure bedeutet, man die letztere Verbindung mit einem gemischten Hydrid umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel Ia

   (Ia)

   worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt,· die der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I entspricht, erhält oder man gegebenenfalls die Verbindung der Formel IXa mit einem Bromierungsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung der Formel XI

   (XI)

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   erhält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, man diese Verbindung dehydrobromiert, so daß man eine Verbindung der Formel VIIIb

   ^C02^R (VIIIb)

   erhält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, man diese Verbindung mit einem Acylierungsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung der Formel IXb

   erhält, worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und man diese Verbindung mit einem gemischten Hydrid umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel Ib

   worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, die der entsprechenden Verbindung der Formel I entspricht, erhält.
2. 2.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel, mit dem man das durch die Einwirkung von Ozon auf die Verbindung der Formel III erhaltene Produkt behandelt, Zink in Anwesenheit von Essigsäure ist.

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3. 3.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wittig-Reaktion mit Hilfe eines 0,0-Dialkylphosphonoessigsäure-niedrig-alkylesters oder eines Phosphoranalkylidens der Formel

   Ar

   Ar-P » CHCOJt
   ²

   worin Ar einen Arylrest bedeutet und R die in Anspruch angegebene Bedeutung besitzt, durchgeführt wird.
4. 4.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung mit Hilfe eines Katalysators auf der Grundlage von Palladium, Platin oder Nickel durchgeführt wird.
5. 5.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxydationsmittel Chromsäureanhydrid, Brom in Anwesenheit eines Puffers, ein N-Halogenamid, ein Keton in Anwesenheit eines Aluminiumalkoholate oder Cyclohexanon in Anwesenheit von Raney-Nickel ist.
6. 6.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Bromierungsmittel Brom, ein Alkalimetallbromat, Perbrompyridinhydrobromid oder N-Bromsuccinimid ist.
7. 7.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydrobromierung durch Einwirkung eines Lithiumhalogenids in Dialkylamid, durch Erhitzen in einer Pyridinbase oder durch Einwirkung von Semicarbamzid, Hydrazin, eines Alkylhydrazins oder eines Phenylhydrazins, gefolgt von einer Austauschreaktion mit einem Carbonylderivat durchgeführt wird.

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8. 8.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylierungsmittel ein Säureanhydrid der Formel (R.COipO* worin R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder eine Mischung des Anhydrids und des Säurechlorids der entsprechenden Säure i"st.
9. 9.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das gemischte Hydrid ein Alkalimetallborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid ist.
10. 10.) Verbindungen der allgemeinen Formel

    worin Rp ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest einer organischen Carbonsäure und R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeuten.
11. 11.) Verbindungen der Formel

    worin R einen niedrigen Alkylrest, X-, ein 5ß-Wasserstoffatom und X_? ein Wasserstoffatom oder ein Bromatom bedeuten,
12. 12.) Verbindungen der Formel

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    worin R einen niedrigen Alkylrest und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls in der 6(7)-Stellung vorhandene Doppelbindung bedeuten.
13. 13.) Verbindungen der Formel

    worin R₁ den Acylrest einer organischen Carbonsäure, R einen niederen Alkylrest und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls in der 7(8)-Stellung vorhandene Doppelbindung bedeuten.
14. 14.) Verbindungen der Formel

    worin R einen niederen Alkylrest bedeutet,
15. 15.) Verbindungen der Formel

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    ■worin R einen niederen Alkylrest bedeutet,

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