JPH07635B2 - ステロイド系アロマタ−ゼ阻害剤 - Google Patents
ステロイド系アロマタ−ゼ阻害剤Info
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- JPH07635B2 JPH07635B2 JP61172925A JP17292586A JPH07635B2 JP H07635 B2 JPH07635 B2 JP H07635B2 JP 61172925 A JP61172925 A JP 61172925A JP 17292586 A JP17292586 A JP 17292586A JP H07635 B2 JPH07635 B2 JP H07635B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な６−置換アンドロスタ−1,4−ジエン−
3,17−ジオン、その製法およびそれを含有する製薬組成
物に関する。本発明は次の式（Ｉ） 〔式中、Ｒは （１）基-N3（アジド基）、 （２）基 （ただし、R1およびR2は各々独立して水素または未置換
C1〜C22アルキルである）、 （３）基-NHCOR3｛ただし、R3は （ａ）水素、 （ｂ）C1〜C3アルコキシまたはカルボキシ、 （ｃ）未置換またはカルボキシ基置換のC1〜C22アルキ
ルあるいは （ｄ）基 （ただし、R1およびR2は前述の定義を有する）である｝
あるいは （４）基-NHSO2R4（ただしR4は未置換C1〜C4アルキルで
あるか、あるいは未置換かまたはC1〜C3アルキル、ハロ
ゲンもしくはニトロで置換されたフエニルである）であ
る〕 で表される化合物を提供する。
3,17−ジオン、その製法およびそれを含有する製薬組成
物に関する。本発明は次の式（Ｉ） 〔式中、Ｒは （１）基-N3（アジド基）、 （２）基 （ただし、R1およびR2は各々独立して水素または未置換
C1〜C22アルキルである）、 （３）基-NHCOR3｛ただし、R3は （ａ）水素、 （ｂ）C1〜C3アルコキシまたはカルボキシ、 （ｃ）未置換またはカルボキシ基置換のC1〜C22アルキ
ルあるいは （ｄ）基 （ただし、R1およびR2は前述の定義を有する）である｝
あるいは （４）基-NHSO2R4（ただしR4は未置換C1〜C4アルキルで
あるか、あるいは未置換かまたはC1〜C3アルキル、ハロ
ゲンもしくはニトロで置換されたフエニルである）であ
る〕 で表される化合物を提供する。
また、本発明は式（Ｉ）で表される化合物の製薬的に許
容しうる塩並びに分離および混合の両状態における式
（Ｉ）で表されるすべての可能な異性体も包含する。
容しうる塩並びに分離および混合の両状態における式
（Ｉ）で表されるすべての可能な異性体も包含する。
本明細書の式中における波線結合（）は置換基がα−
配置（すなわちエクアトリアル位置）またはβ−配置
（すなわちアキシアル位置）または両位置のいずれかに
あることができるということを示している。
配置（すなわちエクアトリアル位置）またはβ−配置
（すなわちアキシアル位置）または両位置のいずれかに
あることができるということを示している。
従つて、式が波線結合のある置換基を有する場合にはい
つでもその式はα−配置のみにまたはβ−配置のみに置
換基を有する化合物を示すことができるか、あるいはそ
の式はα−配置に置換基を有する化合物およびβ−配置
に置換基を有する化合物の両化合物の混合物を表すこと
ができる。明細書中、アルキル基並びにアルコキシ基の
脂肪族部分は分枝鎖状または直鎖状であることができ
る。
つでもその式はα−配置のみにまたはβ−配置のみに置
換基を有する化合物を示すことができるか、あるいはそ
の式はα−配置に置換基を有する化合物およびβ−配置
に置換基を有する化合物の両化合物の混合物を表すこと
ができる。明細書中、アルキル基並びにアルコキシ基の
脂肪族部分は分枝鎖状または直鎖状であることができ
る。
未置換C1〜C22アルキル基は、分枝鎖状または直鎖状のC
1〜C17アルキル基、特に例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、
ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−ペ
ンタデシルまたはｎ−ヘプタデシルであるのが好まし
い。
1〜C17アルキル基、特に例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、
ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−ペ
ンタデシルまたはｎ−ヘプタデシルであるのが好まし
い。
C1〜C3アルキコシ基は、メトキシまたはエトキシである
のが好ましい。
のが好ましい。
カルボキシ置換のC1〜C22アルキルは、末端カルボキシ
基を有する線状C1〜C4アルキル、例えばカルボキシメチ
ルまたは２−カルボキシエチルが好ましい。
基を有する線状C1〜C4アルキル、例えばカルボキシメチ
ルまたは２−カルボキシエチルが好ましい。
C1〜C3またはC1〜C4アルキル基は、メチルまたはエチル
が好ましい。
が好ましい。
ハロゲンは塩素または臭素が好ましい。
ＲまたはR3が基 である場合、R1およびR2は各々水素またはC1〜C4アルキ
ル、特にメチルまたはエチルであるのが好ましく、特に
好適な基 は、Ｒ置換基の場合にはアミノでありそしてR3置換基の
場合にはアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ
である。
ル、特にメチルまたはエチルであるのが好ましく、特に
好適な基 は、Ｒ置換基の場合にはアミノでありそしてR3置換基の
場合にはアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ
である。
Ｒが基-NHCOR3である場合、R3は（ａ′）水素、
（ｂ′）C1〜C3アルコキシ（特にメトキシまたはエトキ
シ）あるいはカルボキシ、（ｃ′）未置換C1〜C17アル
キルまたはカルボキシ置換のC1〜C4アルキルであるのが
好ましい。
（ｂ′）C1〜C3アルコキシ（特にメトキシまたはエトキ
シ）あるいはカルボキシ、（ｃ′）未置換C1〜C17アル
キルまたはカルボキシ置換のC1〜C4アルキルであるのが
好ましい。
Ｒが-NHCOR3の場合、特に好ましいＲはホルミルアミ
ノ、エトキシカルボニルアミノ、オキザロアミノ、アセ
チルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ピ
バロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルア
ミノ、オクタノイルアミノ、デカノイルアミノ、ドデカ
ノイルアミノ、テトラデカノイルアミノ、ヘキサデカノ
イルアミノ、オクタデカノイルアミノおよび３−カルボ
キシプロピオニルアミノである。
ノ、エトキシカルボニルアミノ、オキザロアミノ、アセ
チルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ピ
バロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルア
ミノ、オクタノイルアミノ、デカノイルアミノ、ドデカ
ノイルアミノ、テトラデカノイルアミノ、ヘキサデカノ
イルアミノ、オクタデカノイルアミノおよび３−カルボ
キシプロピオニルアミノである。
Ｒが基-NHSO2R4である場合、R4は未置換C1〜C4アルキ
ル、特にメチルまたはエチルであるか、あるいは未置換
またはC1〜C3アルキル（特にメチル）もしくはニトロで
置換されたフエニルであるのが好ましい。
ル、特にメチルまたはエチルであるか、あるいは未置換
またはC1〜C3アルキル（特にメチル）もしくはニトロで
置換されたフエニルであるのが好ましい。
Ｒが-NHSO2R4である場合、特に好ましいＲはメタンスル
ホニルアミノ、エタンスルホニルアミノおよびｐ−トル
エンスルホニルアミノである。
ホニルアミノ、エタンスルホニルアミノおよびｐ−トル
エンスルホニルアミノである。
また、前述のように本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬
的に許容しうる塩も包含する。
的に許容しうる塩も包含する。
本発明による好ましい塩は、式中Ｒが前述の定義を有す
る基 である式（Ｉ）の化合物と製薬的に許容しうる酸との塩
であり、該酸は無機酸例えば塩酸、硫酸またはりん酸ま
たは有機酸例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香
酸、酢酸、フエニル酢酸、シクロヘキシル酢酸、３−シ
クロヘキシルプロピオン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸またはｐ−ニトロベンゼンスルホン酸であることが
できる。
る基 である式（Ｉ）の化合物と製薬的に許容しうる酸との塩
であり、該酸は無機酸例えば塩酸、硫酸またはりん酸ま
たは有機酸例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香
酸、酢酸、フエニル酢酸、シクロヘキシル酢酸、３−シ
クロヘキシルプロピオン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸またはｐ−ニトロベンゼンスルホン酸であることが
できる。
また、式中Ｒが である式（Ｉ）の化合物の第四アンモニウム塩および水
酸化物も本発明の範囲内に入いり、それらは例えば第四
アルキル（例えばメチル、エチルまたはセチル）アンモ
ニウムの塩、例えば沃素塩、臭素塩もしくは塩素塩また
は水酸物である。前記の塩は本発明による好ましい塩で
あるけれども、本発明はさらに酸性すなわちカルボキシ
基を含有する式（Ｉ）の化合物と製薬的に許容しうる塩
基との製薬的に許容しうる塩をも包含することを意味す
る。該塩基は例えばアルカリ金属（例えばナトリウムま
たはカリウム）あるいはアルカリ土類金属（例えばカル
シウムまたはマグネシウム）の水酸化物のような無機塩
基または例えばアルキルアミン（例えばメチルアミンま
たはトリエチルアミン）、アラルキルアミン（例えばベ
ンジルアミン、ジベンジルアミン、α−またはβ−フエ
ニルエチルアミン）あるいは複素環式アミン（例えばピ
ペリジン、１−メチルピペリジン、ピペラジンまたはモ
ルホリン）のような有機塩基であることができる。
酸化物も本発明の範囲内に入いり、それらは例えば第四
アルキル（例えばメチル、エチルまたはセチル）アンモ
ニウムの塩、例えば沃素塩、臭素塩もしくは塩素塩また
は水酸物である。前記の塩は本発明による好ましい塩で
あるけれども、本発明はさらに酸性すなわちカルボキシ
基を含有する式（Ｉ）の化合物と製薬的に許容しうる塩
基との製薬的に許容しうる塩をも包含することを意味す
る。該塩基は例えばアルカリ金属（例えばナトリウムま
たはカリウム）あるいはアルカリ土類金属（例えばカル
シウムまたはマグネシウム）の水酸化物のような無機塩
基または例えばアルキルアミン（例えばメチルアミンま
たはトリエチルアミン）、アラルキルアミン（例えばベ
ンジルアミン、ジベンジルアミン、α−またはβ−フエ
ニルエチルアミン）あるいは複素環式アミン（例えばピ
ペリジン、１−メチルピペリジン、ピペラジンまたはモ
ルホリン）のような有機塩基であることができる。
本発明による好ましい化合物群は式中、Ｒが １）-N3、 ２）基 （ただし、R1およびR2は各々独立して水素またはC1〜C4
アルキルである）、 ３）基-NHCOR3（ただしR3は（ａ′）水素、（ｂ′）C1
〜C3アルコキシまたはカルボキシ、（ｃ′）未置換C1〜
C17アルキルまたはカルボキシ置換C1〜C4アルキルであ
る）あるいは ４）基-NHSO2R4（ただしR4は未置換C1〜C4アルキルであ
るか、あるいは未置換またはC1〜C3アルキル置換のフエ
ニルである）である式（Ｉ）で表される化合物および その製薬的に許容しうる塩である。
アルキルである）、 ３）基-NHCOR3（ただしR3は（ａ′）水素、（ｂ′）C1
〜C3アルコキシまたはカルボキシ、（ｃ′）未置換C1〜
C17アルキルまたはカルボキシ置換C1〜C4アルキルであ
る）あるいは ４）基-NHSO2R4（ただしR4は未置換C1〜C4アルキルであ
るか、あるいは未置換またはC1〜C3アルキル置換のフエ
ニルである）である式（Ｉ）で表される化合物および その製薬的に許容しうる塩である。
前記の好ましい群において、C1〜C4アルキルは好ましく
はメチルまたはエチルであり、C1〜C3アルコキシは好ま
しくはメトキシまたはエトキシであり、未置換C1〜C17
アルキルは好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｎ−ヘキシルまたはｎ−ウンデシルであり、カルボキシ
置換C1〜C4アルキルは好ましくは２−カルボキシエチル
であり、C1〜C3アルキル置換フエニル置は好ましくはｐ
−トリルである。
はメチルまたはエチルであり、C1〜C3アルコキシは好ま
しくはメトキシまたはエトキシであり、未置換C1〜C17
アルキルは好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｎ−ヘキシルまたはｎ−ウンデシルであり、カルボキシ
置換C1〜C4アルキルは好ましくは２−カルボキシエチル
であり、C1〜C3アルキル置換フエニル置は好ましくはｐ
−トリルである。
本発明化合物は光学的に活性な化合物であり、かつその
環結合の立体化学は天然のアンドロスタン系のものと同
一である。
環結合の立体化学は天然のアンドロスタン系のものと同
一である。
本発明における好ましい具体的な化合物の例は下記の化
合物であり、それらは純粋な６α−または６β−エピマ
ーあるいは６α−と６β−エピマーの６（α，β）混合
物の両形態で存在する。
合物であり、それらは純粋な６α−または６β−エピマ
ーあるいは６α−と６β−エピマーの６（α，β）混合
物の両形態で存在する。
６−アジドアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン、 ６−アミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン、 ６−メチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−
ジオン、 ６−（Ｎ′,N′−ジメチルカルバミド）−アンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン、 ６−エチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−
ジオン、 ６−（Ｎ′,N′−ジエチルカルバミド）−アンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン、 ６−ホルミルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17
−ジオン、 ６−エトキシカルボニルアミノアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン、 ６−オキサロアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17
−ジオン、 ６−アセチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17
−ジオン、 ６−プロピオニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
3,17−ジオン、 ６−メタンスルホニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン、 ６−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノアンドロスタ−
1,4−ジエン−3,17−ジオン、 および塩形成基を含有する上記化合物の製薬的に許容し
うる塩。
ン、 ６−アミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン、 ６−メチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−
ジオン、 ６−（Ｎ′,N′−ジメチルカルバミド）−アンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン、 ６−エチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−
ジオン、 ６−（Ｎ′,N′−ジエチルカルバミド）−アンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン、 ６−ホルミルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17
−ジオン、 ６−エトキシカルボニルアミノアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン、 ６−オキサロアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17
−ジオン、 ６−アセチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17
−ジオン、 ６−プロピオニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
3,17−ジオン、 ６−メタンスルホニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン、 ６−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノアンドロスタ−
1,4−ジエン−3,17−ジオン、 および塩形成基を含有する上記化合物の製薬的に許容し
うる塩。
本発明化合物は Ａ）式（II） （式中、Ｌは求核置換により置換しうる離脱基である）
の化合物を式（III） M-N3 （III） （式中、Ｍはアルカリ金属またはアンモニウム陽イオン
またはトリアルキルシリル基である）の化合物と反応さ
せて式中Ｒが-N3である式（Ｉ）の化合物を得るか、あ
るいは Ｂ）式中Ｒが基-N3である式（Ｉ）の化合物を還元して
式中Ｒが基 （ただし、反応条件によつてR1およびR2は両方とも水素
であるか、あるいは一方が水素でありそして他方が未置
換C1〜C22アルキルである）である式（Ｉ）の化合物を
得るか、あるいは Ｃ）式中Ｒが基 （ただし、R1およびR2は両方とも水素である）である式
（Ｉ）の化合物をアルキル化して式中R1およびR2のうち
の少なくとも一方が未置換C1〜C22アルキルである式
（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは Ｄ）式中Ｒが基 （ただし、R1およびR2は両方とも水素である）である式
（Ｉ）の化合物を-COR3または-SO2R4部分 （ただし、R3およびR4は前述の定義を有する）を有する
アシル化剤でアシル化して、式中Ｒがそれぞれ基-NHCOR
3または基-NHSO2R4（ただし、R3およびR4は前述の定義
を有する）である式（Ｉ）の化合物を得〔このＤ）の場
合には、アシル化はスルホン化を包含する〕、 ついで所望により、式（Ｉ）の化合物を塩にするかある
いは塩から式（Ｉ）の遊離化合物を得るかおよび／また
は所望により、式（Ｉ）で表される異性体の混合物を単
一異性体に分離することからなる方法によつて製造でき
る。
の化合物を式（III） M-N3 （III） （式中、Ｍはアルカリ金属またはアンモニウム陽イオン
またはトリアルキルシリル基である）の化合物と反応さ
せて式中Ｒが-N3である式（Ｉ）の化合物を得るか、あ
るいは Ｂ）式中Ｒが基-N3である式（Ｉ）の化合物を還元して
式中Ｒが基 （ただし、反応条件によつてR1およびR2は両方とも水素
であるか、あるいは一方が水素でありそして他方が未置
換C1〜C22アルキルである）である式（Ｉ）の化合物を
得るか、あるいは Ｃ）式中Ｒが基 （ただし、R1およびR2は両方とも水素である）である式
（Ｉ）の化合物をアルキル化して式中R1およびR2のうち
の少なくとも一方が未置換C1〜C22アルキルである式
（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは Ｄ）式中Ｒが基 （ただし、R1およびR2は両方とも水素である）である式
（Ｉ）の化合物を-COR3または-SO2R4部分 （ただし、R3およびR4は前述の定義を有する）を有する
アシル化剤でアシル化して、式中Ｒがそれぞれ基-NHCOR
3または基-NHSO2R4（ただし、R3およびR4は前述の定義
を有する）である式（Ｉ）の化合物を得〔このＤ）の場
合には、アシル化はスルホン化を包含する〕、 ついで所望により、式（Ｉ）の化合物を塩にするかある
いは塩から式（Ｉ）の遊離化合物を得るかおよび／また
は所望により、式（Ｉ）で表される異性体の混合物を単
一異性体に分離することからなる方法によつて製造でき
る。
式（II）の化合物において離脱基Ｌは、ハロゲン原子で
あるか、あるいはアルコールのスルホン酸エステルまた
はカルボン酸エステルのいずれか一方である反応性エス
テルの残基であることができる。離脱基Ｌがハロゲンの
場合には、沃素、臭素および塩素が好ましい。
あるか、あるいはアルコールのスルホン酸エステルまた
はカルボン酸エステルのいずれか一方である反応性エス
テルの残基であることができる。離脱基Ｌがハロゲンの
場合には、沃素、臭素および塩素が好ましい。
Ｌが前記のエステル残基である場合、それは基R5SO2-O-
（ただし、R5は場合によりハロ置換されたC1〜C4アルキ
ル、特にメチルまたはトリフルオロメチルであるか、あ
るいは場合によりC1〜C4アルキルもしくはニトロで置換
されたフエニル、特にｐ−トリルまたはｐ−ニトロフエ
ニルである）または基R6-COO-（ただし、R6は前記R5と
同じ意味を有し、メチル、トリフルオロメチルまたはｐ
−ニトロフエニルが好ましい）であるのが好適である。
（ただし、R5は場合によりハロ置換されたC1〜C4アルキ
ル、特にメチルまたはトリフルオロメチルであるか、あ
るいは場合によりC1〜C4アルキルもしくはニトロで置換
されたフエニル、特にｐ−トリルまたはｐ−ニトロフエ
ニルである）または基R6-COO-（ただし、R6は前記R5と
同じ意味を有し、メチル、トリフルオロメチルまたはｐ
−ニトロフエニルが好ましい）であるのが好適である。
式（III）の化合物中のＭがアルカリ金属陽イオンであ
る場合、それはナトリウムまたはリチウム陽イオンであ
るのが好ましい。
る場合、それはナトリウムまたはリチウム陽イオンであ
るのが好ましい。
Ｍがトリアルキルシリル基である場合、それはトリメチ
ルシリル、トリエチルシリルまたはジメチル第三ブチル
シリル基であるのが好ましい。従つて、式（III）で表
される好ましい化合物はナトリウムアジド、リチウムア
ジド、トリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジ
ド、ジメチル第三ブチルシリルアジドおよびさらにアン
モニウムアジドである。
ルシリル、トリエチルシリルまたはジメチル第三ブチル
シリル基であるのが好ましい。従つて、式（III）で表
される好ましい化合物はナトリウムアジド、リチウムア
ジド、トリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジ
ド、ジメチル第三ブチルシリルアジドおよびさらにアン
モニウムアジドである。
式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応は、好
ましくは例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドのような
有機溶媒中で行なわれ、所望により反応媒体中における
式（III）のアルカリ金属アジドの溶解度を増加させる
ために多少の水またはアルコール（例えばメタノールま
たはエタノール）水溶液を加えてもよい。反応は、およ
そ室温から使用溶媒の沸点までのいずれかの温度で実施
することができ、反応時間は数分から数時間までの範囲
で変えることができる。
ましくは例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドのような
有機溶媒中で行なわれ、所望により反応媒体中における
式（III）のアルカリ金属アジドの溶解度を増加させる
ために多少の水またはアルコール（例えばメタノールま
たはエタノール）水溶液を加えてもよい。反応は、およ
そ室温から使用溶媒の沸点までのいずれかの温度で実施
することができ、反応時間は数分から数時間までの範囲
で変えることができる。
式中Ｒが基 （ただし、R1およびR2は両方とも水素である）である式
（Ｉ）の化合物を得るための、式中Ｒが基-N3である式
（Ｉ）の化合物の還元は、種々の還元剤例えばプロパン
−1,3−ジチオール／トリエチルアミン〔Hagan Bayley
氏等による「Tetr.Lett.」39,3633（1978）に記載の方
法による〕または水溶液のジチオトレイトールまたはメ
ルカプト酢酸／トリエチルアミンまたは水溶液のトリフ
エニルホスフイン〔例えばN.Knouzi氏等による「Bull.S
oc.Chim.Fr.」1985,815に記載の方法による〕による
か、あるいはアルコール媒体（例えばメタノールまたは
エタノール）のような有機溶媒中でH2/PdまたはH2/リン
ドラー触媒を用いる接触還元により操作する既知方法に
よつて、例えば室温から約100℃の温度でかつ約数分な
いし数時間の範囲で変えることのできる反応時間におい
て行なうことができる。
（Ｉ）の化合物を得るための、式中Ｒが基-N3である式
（Ｉ）の化合物の還元は、種々の還元剤例えばプロパン
−1,3−ジチオール／トリエチルアミン〔Hagan Bayley
氏等による「Tetr.Lett.」39,3633（1978）に記載の方
法による〕または水溶液のジチオトレイトールまたはメ
ルカプト酢酸／トリエチルアミンまたは水溶液のトリフ
エニルホスフイン〔例えばN.Knouzi氏等による「Bull.S
oc.Chim.Fr.」1985,815に記載の方法による〕による
か、あるいはアルコール媒体（例えばメタノールまたは
エタノール）のような有機溶媒中でH2/PdまたはH2/リン
ドラー触媒を用いる接触還元により操作する既知方法に
よつて、例えば室温から約100℃の温度でかつ約数分な
いし数時間の範囲で変えることのできる反応時間におい
て行なうことができる。
式中Ｒが基 （ただし、R1およびR2のうち一方は水素であり、他方は
未置換のC1〜C22アルキルである）である式（Ｉ）の化
合物を得るための式中Ｒが基-N3である式（Ｉ）の還元
は例えばトリ−C1〜C22アルキルボラン（例えばトリメ
チルボランまたはトリエチルボラン）との反応により実
施され得、その際には例えばベンゼン、トルエン、キシ
レンまたはｎ−ヘキサンのような不活性有機溶媒中、室
温ないし溶媒の沸点の範囲内の温度で操作するのが好ま
しい。
未置換のC1〜C22アルキルである）である式（Ｉ）の化
合物を得るための式中Ｒが基-N3である式（Ｉ）の還元
は例えばトリ−C1〜C22アルキルボラン（例えばトリメ
チルボランまたはトリエチルボラン）との反応により実
施され得、その際には例えばベンゼン、トルエン、キシ
レンまたはｎ−ヘキサンのような不活性有機溶媒中、室
温ないし溶媒の沸点の範囲内の温度で操作するのが好ま
しい。
式中Ｒが基 （ただし、R1およびR2の両方とも水素である）である式
（Ｉ）の化合物をアルキル化して式中R1およびR2のうち
の少なくとも一方がC1〜C22アルキル基である式（Ｉ）
の対応する化合物を得るためには、そのアルキル化を例
えばC1〜C22アルキルハライド特にヨーダイドである
か、またはジアルキルスルフエートであることのできる
適当なアルキル化剤との反応によつて行なうことができ
る。例えば式中Ｒが基 （ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一方はメチル
またはエチルである）である式（Ｉ）の化合物を得るの
に適当なアルキル化剤の例としては例えばそれぞれに沃
化メチル、硫酸ジメチルあるいは沃化エチル、硫酸ジエ
チルが挙げられる。
（Ｉ）の化合物をアルキル化して式中R1およびR2のうち
の少なくとも一方がC1〜C22アルキル基である式（Ｉ）
の対応する化合物を得るためには、そのアルキル化を例
えばC1〜C22アルキルハライド特にヨーダイドである
か、またはジアルキルスルフエートであることのできる
適当なアルキル化剤との反応によつて行なうことができ
る。例えば式中Ｒが基 （ただし、R1およびR2のうちの少なくとも一方はメチル
またはエチルである）である式（Ｉ）の化合物を得るの
に適当なアルキル化剤の例としては例えばそれぞれに沃
化メチル、硫酸ジメチルあるいは沃化エチル、硫酸ジエ
チルが挙げられる。
反応条件は当業者に周知でありかつ有機化学書に十分記
載されているので、それに従うことができる。例えばLu
cier氏等による「Org.Synth.」44,72（1964）を参照さ
れたい。
載されているので、それに従うことができる。例えばLu
cier氏等による「Org.Synth.」44,72（1964）を参照さ
れたい。
式中Ｒが基 （ただし、R1およびR2は両方とも水素である）である式
（Ｉ）の化合物をアシル化して式中Ｒが基-NHCOR3また
は-NHSO2R4である式（Ｉ）の対応する化合物を得るに
は、そのアシル化を前述のようにそれぞれに所望の-COR
3部分または-SO2R4部分を有している適当なアシル化剤
を使用して行なうことができる。
（Ｉ）の化合物をアシル化して式中Ｒが基-NHCOR3また
は-NHSO2R4である式（Ｉ）の対応する化合物を得るに
は、そのアシル化を前述のようにそれぞれに所望の-COR
3部分または-SO2R4部分を有している適当なアシル化剤
を使用して行なうことができる。
すなわち、例えば式中Ｒが基-NHCOR3（ただしR3は前記
ｃ）の項に定義したとおりである）である式（Ｉ）の化
合物を得るのに適当なアシル化剤は、式R3-COOH（式中R
3は前述の定義を有する）で表されるカルボン酸または
好ましくはその反応性誘導体例えばハライド特にクロラ
イドあるいはその無水物または混合無水物であることが
できる。
ｃ）の項に定義したとおりである）である式（Ｉ）の化
合物を得るのに適当なアシル化剤は、式R3-COOH（式中R
3は前述の定義を有する）で表されるカルボン酸または
好ましくはその反応性誘導体例えばハライド特にクロラ
イドあるいはその無水物または混合無水物であることが
できる。
同様にアシル化剤は、式中Ｒが基-NHCOR3（ただしR3は
前記（ａ）、（ｂ）および（ｄ）に定義したとおりであ
る）である式（Ｉ）の化合物を得るのに使用することが
できる。例えばオキザロハライド例えばクロライドは式
中Ｒが基-NHCOR3（ただしR3はカルボキシである）であ
る式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用であることがで
き、C1〜C3アルキルクロロカーボネートは、式中Ｒが基
-NHCOR3（ただしR3はC1〜C3アルコキシである）である
式（Ｉ）の化合物を得るのに使用することができさらに
カルバミン酸のハライド（例えばクロライド）またはそ
のアルキル化誘導体は、式中Ｒが基-NHCOR3（ただしR3
は であり、R1およびR2は前述の定義を有する）である式
（Ｉ）の化合物を製造するのに使用されうる。
前記（ａ）、（ｂ）および（ｄ）に定義したとおりであ
る）である式（Ｉ）の化合物を得るのに使用することが
できる。例えばオキザロハライド例えばクロライドは式
中Ｒが基-NHCOR3（ただしR3はカルボキシである）であ
る式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用であることがで
き、C1〜C3アルキルクロロカーボネートは、式中Ｒが基
-NHCOR3（ただしR3はC1〜C3アルコキシである）である
式（Ｉ）の化合物を得るのに使用することができさらに
カルバミン酸のハライド（例えばクロライド）またはそ
のアルキル化誘導体は、式中Ｒが基-NHCOR3（ただしR3
は であり、R1およびR2は前述の定義を有する）である式
（Ｉ）の化合物を製造するのに使用されうる。
式中Ｒが基-NHSO2R4である式（Ｉ）の化合物を得るのに
適当なアシル化剤は、例えば式R4SO3Hで表される適当な
スルホン酸または好ましくはその誘導体例えば対応する
スルホニルハライド（例えばクロライド）または対応す
るスルホニル無水物であることができる。アシル化反応
が酸成分の除去により進行する場合には、一般に塩基好
ましくは例えばトリエチルアミンまたはピリジンのよう
な有機塩基の存在が必要である。塩基がピリジンである
場合これはまた溶媒としても作用しうるが、あるいはま
たいずれか適当な不活性、好ましくは無水、溶媒例えば
トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、N,N−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ
キシドを用いてもよい。
適当なアシル化剤は、例えば式R4SO3Hで表される適当な
スルホン酸または好ましくはその誘導体例えば対応する
スルホニルハライド（例えばクロライド）または対応す
るスルホニル無水物であることができる。アシル化反応
が酸成分の除去により進行する場合には、一般に塩基好
ましくは例えばトリエチルアミンまたはピリジンのよう
な有機塩基の存在が必要である。塩基がピリジンである
場合これはまた溶媒としても作用しうるが、あるいはま
たいずれか適当な不活性、好ましくは無水、溶媒例えば
トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、N,N−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ
キシドを用いてもよい。
反応温度は例えば約０℃と約100℃との間で変えること
ができ、反応時間は例えば約１〜４時間であることがで
きる。
ができ、反応時間は例えば約１〜４時間であることがで
きる。
式（Ｉ）の化合物を塩にするのはそしてその塩から式
（Ｉ）の遊離化合物を得るには慣用方法を使用すること
ができ、そして式（Ｉ）で表される異性体の混合物を単
一異性体に分離するにはまた、例えば分別晶出法および
クロマトグラフイー法のような標準操作によることがで
きる。
（Ｉ）の遊離化合物を得るには慣用方法を使用すること
ができ、そして式（Ｉ）で表される異性体の混合物を単
一異性体に分離するにはまた、例えば分別晶出法および
クロマトグラフイー法のような標準操作によることがで
きる。
式中Ｌがハロゲンである式（II）の化合物は、Djerassi
氏等による「J.Am.Chem.Soc.」72,4531（1950）に記載
の方法に従つて、例えばハロゲン化有機溶媒例えば四塩
化炭素中、例えばＮ−ブロモ−スクシンイミドまたはＮ
−ブロモアセトアミドのようなＮ−ハロスクシンイミド
またはＮ−ハロアセトアミドを用いて処理することによ
る既知方法で式（IV） で表される化合物をハロゲン化して製造できる。
氏等による「J.Am.Chem.Soc.」72,4531（1950）に記載
の方法に従つて、例えばハロゲン化有機溶媒例えば四塩
化炭素中、例えばＮ−ブロモ−スクシンイミドまたはＮ
−ブロモアセトアミドのようなＮ−ハロスクシンイミド
またはＮ−ハロアセトアミドを用いて処理することによ
る既知方法で式（IV） で表される化合物をハロゲン化して製造できる。
式中Ｌが前述の定義を有する、アルコールの反応性エス
テルの残基である式（II）の化合物は既知化合物である
か、あるいは既知化合物から既知方法によつて製造され
うる。
テルの残基である式（II）の化合物は既知化合物である
か、あるいは既知化合物から既知方法によつて製造され
うる。
また式（III）の化合物も既知化合物であり、それらは
市販で入手しうる製品であるか、あるいは既知方法によ
つて製造できる化合物であるかのいずれかである。
市販で入手しうる製品であるか、あるいは既知方法によ
つて製造できる化合物であるかのいずれかである。
本発明化合物は、高アロマターゼ（芳香化酵素）阻害活
性を有する。
性を有する。
アロマターゼ〔エストロゲンシンテターゼ（合成酵
素）〕はエストロゲン生合成の最終工程を受けもつ酵素
である。知られているように、アンドロゲンのエストロ
ゲンへの変換（例えばアンドロステンジオンおよびテス
トステロンのエストロンおよびエストラジオールへの変
換）はアンドロゲン基質に作用するミクロゾームP450酵
素であるアロマターゼによつて仲介される。
素）〕はエストロゲン生合成の最終工程を受けもつ酵素
である。知られているように、アンドロゲンのエストロ
ゲンへの変換（例えばアンドロステンジオンおよびテス
トステロンのエストロンおよびエストラジオールへの変
換）はアンドロゲン基質に作用するミクロゾームP450酵
素であるアロマターゼによつて仲介される。
アロマターゼ作用の生成物、すなわちエストロゲンは生
殖に必須である以外にまた、ホルモン依存性腫瘍の生長
の原因でもありうる。
殖に必須である以外にまた、ホルモン依存性腫瘍の生長
の原因でもありうる。
前述に関して、アロマターゼ阻害剤である本発明化合物
は、進行性のホルモン依存性腫瘍、特に例えば乳、卵
巣、子宮および膵臓の腫瘍の治療に使用できる。
は、進行性のホルモン依存性腫瘍、特に例えば乳、卵
巣、子宮および膵臓の腫瘍の治療に使用できる。
アロマターゼ阻害性質のために本発明化合物はまた、良
性の前立腺拡張を包含する前立腺増殖の治療にも適用し
うる。
性の前立腺拡張を包含する前立腺増殖の治療にも適用し
うる。
さらに、本発明化合物はエントラジオール形成を減少さ
せ、それ故に男性の不妊症治療に有用でありうる（Drug
e 28:263,1984）。
せ、それ故に男性の不妊症治療に有用でありうる（Drug
e 28:263,1984）。
本発明化合物によるアロマターゼ阻害はラツトにおいて
生体外（ヒトの胎盤のアロマターゼ）および生体内（卵
巣のアロマターゼ活性）の両方で測定された。
生体外（ヒトの胎盤のアロマターゼ）および生体内（卵
巣のアロマターゼ活性）の両方で測定された。
本発明化合物は、極めて強力な（特に生体内において）
アロマターゼ阻害剤であることが見出された。
アロマターゼ阻害剤であることが見出された。
生体外におけるアロマターゼ阻害は、以下のように酵素
系を標準操作に従つてヒトの胎盤組織のミクロゾーム断
片から単離して測定された。使用した検定法はThompson
氏およびSiiteri氏による方法〔E.A.Thompson and P.K.
Siiteri,「J.Biol.Chem.」249,5364,1974〕であり、そ
れは４−〔１β,2β−3H〕アンドロステン−3,17−ジオ
ンからの3H2Oの遊離により測定される芳香化（aromatiz
ation）速度を決定するものである。全培養は、空気中3
7℃で振盪する水浴中、100mMKCl、1mM EDTAおよび1mMジ
チオチスレイトールを含有したpH7.5の、10mMりん酸カ
リウム緩衝液中において実施した。実験は、50nMの４−
〔3H〕アンドロステンジオン、種々の濃度の阻害剤、10
0μＭのNADPHおよび0.05mgのミクロゾーム蛋白質を含有
する1ml培養容量中で実施した。15分の培養後クロロホ
ルム（5ml）を添加して反応を停止させた。1500×ｇで
５分間遠心分離した後、生成した3H2Oを測定するために
水相から適量（0.5ml）を回収した。対照アロマターゼ
を50％に減少させるに必要な各化合物の濃度（IC50）
は、阻害％対阻害剤濃度対数をプロツトすることにより
決定された。各化合物対4 OH-Aの相対力価は以下の関
係： に従つて計算された。
系を標準操作に従つてヒトの胎盤組織のミクロゾーム断
片から単離して測定された。使用した検定法はThompson
氏およびSiiteri氏による方法〔E.A.Thompson and P.K.
Siiteri,「J.Biol.Chem.」249,5364,1974〕であり、そ
れは４−〔１β,2β−3H〕アンドロステン−3,17−ジオ
ンからの3H2Oの遊離により測定される芳香化（aromatiz
ation）速度を決定するものである。全培養は、空気中3
7℃で振盪する水浴中、100mMKCl、1mM EDTAおよび1mMジ
チオチスレイトールを含有したpH7.5の、10mMりん酸カ
リウム緩衝液中において実施した。実験は、50nMの４−
〔3H〕アンドロステンジオン、種々の濃度の阻害剤、10
0μＭのNADPHおよび0.05mgのミクロゾーム蛋白質を含有
する1ml培養容量中で実施した。15分の培養後クロロホ
ルム（5ml）を添加して反応を停止させた。1500×ｇで
５分間遠心分離した後、生成した3H2Oを測定するために
水相から適量（0.5ml）を回収した。対照アロマターゼ
を50％に減少させるに必要な各化合物の濃度（IC50）
は、阻害％対阻害剤濃度対数をプロツトすることにより
決定された。各化合物対4 OH-Aの相対力価は以下の関
係： に従つて計算された。
生体内のアロマターゼ阻害は、以下の操作によつてラツ
トにおいて測定された。
トにおいて測定された。
Brodie氏による方法〔A.M.H.Brodie 氏等による「Stero
ids」38,693,1981〕に従つて、卵巣のアロマターゼ活性
を増大させるために成熟雌性ラツトに４日間隔で100I.
U.の妊娠した成熟雌性馬の血清ゴナドトロピン（PMSG）
を２回皮下注射した。第２回目のPMSG処置後３日目に、
各々６匹の動物からなる各群にビヒクル（0.5％メトセ
ル）または阻害剤を後記表中に記載の投与量で経口投与
した。動物を24時間後に殺し、卵巣からミクロゾームを
単離しそして生体外活性の評価に関して前述したのと同
様の方法を使用してそれらのアロマターゼ活性を測定し
た。培養は0.1mgのミクロゾーム蛋白質、100nMの４−〔
3H〕アンドロステンジオンおよび100μＭのNADPHを含有
する1ml培養容量中で30分間実施した。
ids」38,693,1981〕に従つて、卵巣のアロマターゼ活性
を増大させるために成熟雌性ラツトに４日間隔で100I.
U.の妊娠した成熟雌性馬の血清ゴナドトロピン（PMSG）
を２回皮下注射した。第２回目のPMSG処置後３日目に、
各々６匹の動物からなる各群にビヒクル（0.5％メトセ
ル）または阻害剤を後記表中に記載の投与量で経口投与
した。動物を24時間後に殺し、卵巣からミクロゾームを
単離しそして生体外活性の評価に関して前述したのと同
様の方法を使用してそれらのアロマターゼ活性を測定し
た。培養は0.1mgのミクロゾーム蛋白質、100nMの４−〔
3H〕アンドロステンジオンおよび100μＭのNADPHを含有
する1ml培養容量中で30分間実施した。
対照アロマターゼ活性の阻害％を計算した。生体外にお
いて本発明化合物が参考化合物と等しいにすぎないかま
たはそれよりも弱い効力しか有しないとしても、本発明
化合物は、生体内においてはより強力なアロマターゼ阻
害剤である。
いて本発明化合物が参考化合物と等しいにすぎないかま
たはそれよりも弱い効力しか有しないとしても、本発明
化合物は、生体内においてはより強力なアロマターゼ阻
害剤である。
以下の表は、本発明化合物である６α−アジドアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン（表中コード FCE 24
403）および６α−アミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
3,17−ジオン（表中コード FCE 24968）の生体内活性を
周知アロマターゼ阻害剤である４−ヒドロキシアンドロ
スタ−４−エン−3,17−ジオン（4-OH-A）〔A.M.H.Brod
ie,Cancer Research（Suppl.）42,3312s,1982〕、Ｄ−
ホモ−17a−オキサアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−
ジオン（テストラクトン）〔A.M.H.Brodie,Cancer Rese
arch（Suppl.）42,3312s,1982 and C.F.Covoy and W.F.
Hood,Cancer Research（Suppl.）42,3327s,1982〕およ
びアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン〔D.F.Cov
ey and W.F.Hood,Cancer Research（Suppl.）42,3327s,
1982〕のそれと比較して示したものである。
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン（表中コード FCE 24
403）および６α−アミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
3,17−ジオン（表中コード FCE 24968）の生体内活性を
周知アロマターゼ阻害剤である４−ヒドロキシアンドロ
スタ−４−エン−3,17−ジオン（4-OH-A）〔A.M.H.Brod
ie,Cancer Research（Suppl.）42,3312s,1982〕、Ｄ−
ホモ−17a−オキサアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−
ジオン（テストラクトン）〔A.M.H.Brodie,Cancer Rese
arch（Suppl.）42,3312s,1982 and C.F.Covoy and W.F.
Hood,Cancer Research（Suppl.）42,3327s,1982〕およ
びアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン〔D.F.Cov
ey and W.F.Hood,Cancer Research（Suppl.）42,3327s,
1982〕のそれと比較して示したものである。
化合物FCE 24403およびFCE 24968は生体外において例え
ば4-OH-Aよりも効力が小さいけれども、それらは例えば
10mg/Kgで経口的に生体内において投与される場合、肝
臓代謝に対する異常な抵抗故に非常に有利であるが、一
方、4-OH-Aは10倍多い投与量（100mg/Kg）でさえも効果
がない。
ば4-OH-Aよりも効力が小さいけれども、それらは例えば
10mg/Kgで経口的に生体内において投与される場合、肝
臓代謝に対する異常な抵抗故に非常に有利であるが、一
方、4-OH-Aは10倍多い投与量（100mg/Kg）でさえも効果
がない。
女性が抗潰瘍剤としては4-OH-Aを治療に用いる際の主要
な不利点は非経口投与でなければならない点にある。な
ぜならば経口投与後では該化合物が広範囲に抱合化され
るからである〔R.C.Coombes氏等による「Lancet II」,1
237,1984〕。
な不利点は非経口投与でなければならない点にある。な
ぜならば経口投与後では該化合物が広範囲に抱合化され
るからである〔R.C.Coombes氏等による「Lancet II」,1
237,1984〕。
本明細書に記載の新規な群のアロマターゼ阻害剤はエス
トロゲン依存性疾患例えば閉経期の前および後の胸部腫
瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺増殖および
他のエストロゲン関連疾患の経口治療に良好な改良をも
たらすものである。
トロゲン依存性疾患例えば閉経期の前および後の胸部腫
瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺増殖および
他のエストロゲン関連疾患の経口治療に良好な改良をも
たらすものである。
本発明化合物は種々の投与量剤形で投与することがで
き、例えば錠剤、カプセル、糖またはフイルム被覆錠
剤、液状の溶液または懸濁液の形態では経口的に、坐薬
の形態では直腸に、あるいは非経口的に例えば筋肉内に
あるいは静脈注射または注入によりまたは局所的に投与
されうる。
き、例えば錠剤、カプセル、糖またはフイルム被覆錠
剤、液状の溶液または懸濁液の形態では経口的に、坐薬
の形態では直腸に、あるいは非経口的に例えば筋肉内に
あるいは静脈注射または注入によりまたは局所的に投与
されうる。
投与量は患者の年令、体重、健康状態および投与経路に
左右され、例えば成人に経口投与する際に適合する投与
量は１日に１〜５回に分けて、１回投与当たり約10〜約
200mgの範囲にあることができる。
左右され、例えば成人に経口投与する際に適合する投与
量は１日に１〜５回に分けて、１回投与当たり約10〜約
200mgの範囲にあることができる。
本発明は、本発明化合物を製薬的に許容しうる賦形剤
（担体または希釈剤であることができる）と共に含有す
る製薬組成物を包含する。
（担体または希釈剤であることができる）と共に含有す
る製薬組成物を包含する。
本発明化合物を含有する製薬組成物は、通常以下の慣用
方法に従つて調製されかつ製薬的に適当な形態で投与さ
れる。
方法に従つて調製されかつ製薬的に適当な形態で投与さ
れる。
例えば、固形の経口剤形は活性化合物と一緒に希釈剤例
えばラクトース、デキストロース、サツカロース、セル
ロース、コーンスターチまたは馬鈴薯殿粉、潤滑剤例え
ばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウムまたはステアリン酸カルシウムおよび／またはポ
リエチレングリコール類、結合剤例えば殿粉類、アラビ
アゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースまたはポリビニルピロリドン、崩解剤例え
ば殿粉、アルギン酸、アルギネート類または殿粉グリコ
ール酸ナトリウム、飽和剤、色素、甘味剤、湿潤剤例え
ばレシチン、ポリソルベート類、ラウリルスルフエート
類および製薬処方で使用される一般に無毒でかつ薬理学
的に不活性な物質を含有することができる。
えばラクトース、デキストロース、サツカロース、セル
ロース、コーンスターチまたは馬鈴薯殿粉、潤滑剤例え
ばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウムまたはステアリン酸カルシウムおよび／またはポ
リエチレングリコール類、結合剤例えば殿粉類、アラビ
アゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースまたはポリビニルピロリドン、崩解剤例え
ば殿粉、アルギン酸、アルギネート類または殿粉グリコ
ール酸ナトリウム、飽和剤、色素、甘味剤、湿潤剤例え
ばレシチン、ポリソルベート類、ラウリルスルフエート
類および製薬処方で使用される一般に無毒でかつ薬理学
的に不活性な物質を含有することができる。
前記製剤は、既知方法で例えば混合、顆粒化、錠剤化、
糖コーテイングまたはフイルムコーテイングの過程によ
つて製造されうる。
糖コーテイングまたはフイルムコーテイングの過程によ
つて製造されうる。
経口投与用の液体分散液は例えばシロツプ、乳液および
懸濁液であることができる。
懸濁液であることができる。
シロツプは、担体として例えばサツカロースまたはグリ
セリンを伴うサツカロースおよび／またはマンニトール
および／またはソルビトールを含有することができる。
特に糖尿病患者に投与すべきシロツプは、担体としてグ
ルコースに代謝され得ないものあるいは非常に少量しか
グルコースに代謝されないもの例えばソルビトールだけ
を含有することができる。
セリンを伴うサツカロースおよび／またはマンニトール
および／またはソルビトールを含有することができる。
特に糖尿病患者に投与すべきシロツプは、担体としてグ
ルコースに代謝され得ないものあるいは非常に少量しか
グルコースに代謝されないもの例えばソルビトールだけ
を含有することができる。
懸濁液および乳液は、担体として例えば天然ゴム、寒
天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアル
コールを含有しうる。
天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアル
コールを含有しうる。
筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と共に
製薬的に許容しうる担体例えば滅菌水、オリーブ油、オ
レイン酸エチル、グリコール類（例えばプロピレングリ
コール）および所望により、適当量のリドカイン塩酸塩
を含有しうる。
製薬的に許容しうる担体例えば滅菌水、オリーブ油、オ
レイン酸エチル、グリコール類（例えばプロピレングリ
コール）および所望により、適当量のリドカイン塩酸塩
を含有しうる。
静脈注射または注入用の溶液は、担体として例えば滅菌
水を含有することができ、あるいは好ましくはそれらは
滅菌等張塩水溶液の形態で存在しうる。
水を含有することができ、あるいは好ましくはそれらは
滅菌等張塩水溶液の形態で存在しうる。
坐薬は、活性化合物と共に製薬的に許容しうる担体例え
ばココア脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチ
ンを含有しうる。
ばココア脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチ
ンを含有しうる。
局所用組成物例えばクリーム、ローシヨンまたはペース
トは、例えば活性成分を慣用の油性または乳化性賦形剤
と共に混合することによつて調製されうる。
トは、例えば活性成分を慣用の油性または乳化性賦形剤
と共に混合することによつて調製されうる。
以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本発
明を限定するものではない。
明を限定するものではない。
実施例１ 四塩化炭素95mlに溶解したアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン10gの溶液をＮ−ブロモスクシンイミド
6.4gおよび過酸化ベンゾイル0.4gと共に75分間還流す
る。スクシンイミドの過後、液を結晶化が完了する
まで氷中で冷却した。ついで混合物を過し、乾燥させ
て次工程に適した粗製６−ブロモアンドロスタ−1,4−
ジエン−3,17−ジオン9.8gを得る。分析試料をジエチル
エーテル/n−ヘキサンから結晶化させる。融点188〜190
℃、▲〔α〕20゜ D▼＋116、U.V.（95％ EtOH）λmax＝2
50nm。
−3,17−ジオン10gの溶液をＮ−ブロモスクシンイミド
6.4gおよび過酸化ベンゾイル0.4gと共に75分間還流す
る。スクシンイミドの過後、液を結晶化が完了する
まで氷中で冷却した。ついで混合物を過し、乾燥させ
て次工程に適した粗製６−ブロモアンドロスタ−1,4−
ジエン−3,17−ジオン9.8gを得る。分析試料をジエチル
エーテル/n−ヘキサンから結晶化させる。融点188〜190
℃、▲〔α〕20゜ D▼＋116、U.V.（95％ EtOH）λmax＝2
50nm。
実施例２ ジメチルホルムアミド250mlに溶解した６β−ブロモア
ンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン（5.0g）の溶
液に、水14mlに溶解した粉末状アジ化ナトリウム11.5g
を加え、混合物を100℃に加温しそして攪拌しながら同
一温度に120分間保持する。ついで全混合物を１の水
中に注ぎそして200mlずつの酢酸エチルで４回抽出す
る。一緒にした抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄しついで乾燥させる。溶媒を真空中で除去して粗製生
成物を得、これを溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン
40:60を用いる。Al2O3（中性活性）上でのクロマトグラ
フイーにより精製して3.4gの精製６α−アジドアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンを得る。分析試料は
メタノールから結晶化させる。融点168〜170℃、▲
〔α〕20゜ D▼＋93.2°（ｃ＝1,CHCl3）、UV（95％ EtO
H）λmax＝244、ε＝17,420、 NMR(CDCl3)δ:0.98（3H,s）、1.3（3H,s）、4.31（1H,d
dd）、6.44（1H,dd）、6.26（1H,dd）、7.02（1H,d）。
ンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン（5.0g）の溶
液に、水14mlに溶解した粉末状アジ化ナトリウム11.5g
を加え、混合物を100℃に加温しそして攪拌しながら同
一温度に120分間保持する。ついで全混合物を１の水
中に注ぎそして200mlずつの酢酸エチルで４回抽出す
る。一緒にした抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄しついで乾燥させる。溶媒を真空中で除去して粗製生
成物を得、これを溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン
40:60を用いる。Al2O3（中性活性）上でのクロマトグラ
フイーにより精製して3.4gの精製６α−アジドアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンを得る。分析試料は
メタノールから結晶化させる。融点168〜170℃、▲
〔α〕20゜ D▼＋93.2°（ｃ＝1,CHCl3）、UV（95％ EtO
H）λmax＝244、ε＝17,420、 NMR(CDCl3)δ:0.98（3H,s）、1.3（3H,s）、4.31（1H,d
dd）、6.44（1H,dd）、6.26（1H,dd）、7.02（1H,d）。
類似操作に従い、６α−ブロモアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,7−ジオンから出発して６β−アジドアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンを得ることができ
る。
エン−3,7−ジオンから出発して６β−アジドアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンを得ることができ
る。
実施例３ ジメチルホルムアミド150mlに溶解した６β−メタンス
ルホニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジ
オン（3.0g）の溶液に、8.5mlの水に溶解した0.67gアジ
化ナトリウムを加え、混合物を100℃に加温しそして攪
拌しながら同一温度に90分間保持する。
ルホニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジ
オン（3.0g）の溶液に、8.5mlの水に溶解した0.67gアジ
化ナトリウムを加え、混合物を100℃に加温しそして攪
拌しながら同一温度に90分間保持する。
外部冷却しながら全混合物を600mlの水中に注ぎそして1
50mlずつの酢酸エチルで４回抽出する。一緒にした抽出
物を残留ジメチルホルムアミド除去のために飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄しそして無水硫酸ナトリウムで乾燥
させる。ついで溶媒を真空中で除去して粗製生成物を
得、これを溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン40:60
を用いるAl2O3（中性活性）上でのクロマトグラフイー
により精製して1.95gの精製６α−アジドアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオンを得る。融点167〜169
℃、〔α〕D＋92.8°（ｃ＝1,CHCl3）。
50mlずつの酢酸エチルで４回抽出する。一緒にした抽出
物を残留ジメチルホルムアミド除去のために飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄しそして無水硫酸ナトリウムで乾燥
させる。ついで溶媒を真空中で除去して粗製生成物を
得、これを溶離剤として酢酸エチル:n−ヘキサン40:60
を用いるAl2O3（中性活性）上でのクロマトグラフイー
により精製して1.95gの精製６α−アジドアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオンを得る。融点167〜169
℃、〔α〕D＋92.8°（ｃ＝1,CHCl3）。
上記と類似の方法で６（α，β）−アジドアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオンを得ることができる。
−1,4−ジエン−3,17−ジオンを得ることができる。
実施例４ テトラヒドロフラン（3ml）に溶解した６α−アジドア
ンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン（0.61g）の攪
拌溶液にトリフエニルホスフイン（0.79g）を加える。
窒素の発生が止んだ後に反応混合物を水（1ml）で希釈
しついで24時間還流する。冷却した反応混合物を1N HCl
水溶液（50ml）中に注ぎそしてメチレンクロライドで洗
浄する。
ンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン（0.61g）の攪
拌溶液にトリフエニルホスフイン（0.79g）を加える。
窒素の発生が止んだ後に反応混合物を水（1ml）で希釈
しついで24時間還流する。冷却した反応混合物を1N HCl
水溶液（50ml）中に注ぎそしてメチレンクロライドで洗
浄する。
水性層をNaOH水溶液の添加によつてpH10にしついでメチ
レンクロライドで完全に抽出する。有機相をCaCl2で乾
燥させ、真空中で蒸発させて黄色泡末（0.44g）を得、
これをジエチルエーテル（30ml）に取りそして気体HCl
で処理する。
レンクロライドで完全に抽出する。有機相をCaCl2で乾
燥させ、真空中で蒸発させて黄色泡末（0.44g）を得、
これをジエチルエーテル（30ml）に取りそして気体HCl
で処理する。
生成する沈殿を去し、乾燥させそしてメチレンクロラ
イドと2N NaOH水溶液との間に分配する。
イドと2N NaOH水溶液との間に分配する。
有機層を分離し、CaCl2で乾燥させついで真空中で蒸発
させて６α−アミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17
−ジオン（0.40g）を得る。融点186〜191℃、 NMR(CDCl3)δ:0.93（3H,s）、1.25（3H,s）、3.71（1H,
ddd）、6.26（1H,dd）、6.39（1H,dd）、7.01（1H,
d）、 IR（KBr）cm-1:3450、3380、3000、2940、2860、1730、
1655、1615、1600。
させて６α−アミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17
−ジオン（0.40g）を得る。融点186〜191℃、 NMR(CDCl3)δ:0.93（3H,s）、1.25（3H,s）、3.71（1H,
ddd）、6.26（1H,dd）、6.39（1H,dd）、7.01（1H,
d）、 IR（KBr）cm-1:3450、3380、3000、2940、2860、1730、
1655、1615、1600。
上記と類似の方法で、６β−アミノアンドロスタ−1,4
−ジエン−3,17−ジオンおよびまた６（α，β）−アミ
ノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンを製造す
ることができる。
−ジエン−3,17−ジオンおよびまた６（α，β）−アミ
ノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンを製造す
ることができる。
実施例５ 乾燥ピリジン5.5mlに溶解した６α−アミノアンドロス
タ−1,4−ジエン−3,17−ジオン（1.4g）の攪拌溶液に
2.8mlの無水酢酸を室温で滴加する。この溶液を90分間
攪拌しついでその冷却した（０℃）溶液中に水を滴下す
る。10分攪拌後、反応混合物を100mlずつの酢酸エチル
で５回抽出しついで抽出物を集めそして無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させる。ついで溶媒を真空中で除去して粗製
生成物を得、それをシリカゲルのクロマトグラフイーに
より精製して1.30gの精製６α−アセチルアミノアンド
ロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンを得る。
タ−1,4−ジエン−3,17−ジオン（1.4g）の攪拌溶液に
2.8mlの無水酢酸を室温で滴加する。この溶液を90分間
攪拌しついでその冷却した（０℃）溶液中に水を滴下す
る。10分攪拌後、反応混合物を100mlずつの酢酸エチル
で５回抽出しついで抽出物を集めそして無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させる。ついで溶媒を真空中で除去して粗製
生成物を得、それをシリカゲルのクロマトグラフイーに
より精製して1.30gの精製６α−アセチルアミノアンド
ロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンを得る。
NMR(CDCl3)δ:2.03（3H,s）、4.20（1H,m）、6.25（1H,
dd）、6.45（1H,ddd）、6.50（1H,m）、7.01（1H,d
d）。
dd）、6.45（1H,ddd）、6.50（1H,m）、7.01（1H,d
d）。
上記と類似の操作に従い、適当な無水物またはアシルク
ロライドを使用して以下の６−アシルアミノ誘導体を得
ることができる。
ロライドを使用して以下の６−アシルアミノ誘導体を得
ることができる。
６α−プロピオニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６α−ヘキサノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６α−オクタノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６α−デカノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
3,17−ジオン、 ６α−ドデカノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６α−オクタデカノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン、 ６α−ピバロイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
3,17−ジオン、 ６α−モノマロニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６α−モノスクシニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン、 ６α−ホルミルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,1
7−ジオン、 ６α−オキサロアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,1
7−ジオン、 ６β−アセチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,1
7−ジオン、 ６β−プロピオニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６β−ヘキサノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６β−オクタノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６β−デカノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
3,17−ジオン、 ６β−ドデカノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６β−オクタデカノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン、 ６β−ピバロイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
3,17−ジオン、 ６β−モノマロニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６β−モノスクシニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン、 ６β−ホルミルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,1
7−ジオン、 ６β−オキサロアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,1
7−ジオン、 および上記全化合物の６（α，β）混合物。
−3,17−ジオン、 ６α−ヘキサノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６α−オクタノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６α−デカノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
3,17−ジオン、 ６α−ドデカノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６α−オクタデカノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン、 ６α−ピバロイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
3,17−ジオン、 ６α−モノマロニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６α−モノスクシニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン、 ６α−ホルミルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,1
7−ジオン、 ６α−オキサロアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,1
7−ジオン、 ６β−アセチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,1
7−ジオン、 ６β−プロピオニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６β−ヘキサノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６β−オクタノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６β−デカノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
3,17−ジオン、 ６β−ドデカノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６β−オクタデカノイルアミノアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン、 ６β−ピバロイルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−
3,17−ジオン、 ６β−モノマロニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 ６β−モノスクシニルアミノアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン、 ６β−ホルミルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,1
7−ジオン、 ６β−オキサロアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,1
7−ジオン、 および上記全化合物の６（α，β）混合物。
実施例６ CH2Cl2（20ml）に溶解した６α−アミノアンドロスタ−
1,4−ジエン−3,17−ジオン（1.2g）の攪拌しかつ冷却
（０℃）した溶液に、トリエチルアミン（1.1ml）およ
びジメチルカルバモイルクロライド（0.6ml）を滴加す
る。触媒量の４−ジメチルアミノピリジンも加え、混合
物を０℃に３時間保持しついで放置して室温に昇温させ
る。反応混合物を酢酸エチル希釈し、数回水洗し次に飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去して粗製生成
物を得、それをフラツシユクロマトグラフイーにより精
製して1.05gの精製６α−（Ｎ′,N′−ジメチルカルバ
ミド）−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンを
得た。
1,4−ジエン−3,17−ジオン（1.2g）の攪拌しかつ冷却
（０℃）した溶液に、トリエチルアミン（1.1ml）およ
びジメチルカルバモイルクロライド（0.6ml）を滴加す
る。触媒量の４−ジメチルアミノピリジンも加え、混合
物を０℃に３時間保持しついで放置して室温に昇温させ
る。反応混合物を酢酸エチル希釈し、数回水洗し次に飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去して粗製生成
物を得、それをフラツシユクロマトグラフイーにより精
製して1.05gの精製６α−（Ｎ′,N′−ジメチルカルバ
ミド）−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンを
得た。
NMR(CDCl3)δ:2.95（6H,s）、4.22（1H,m）、6.26（1H,
dd）、6.43（1H,ddd）、6.48（1H,m）、7.02（1H,d）。
dd）、6.43（1H,ddd）、6.48（1H,m）、7.02（1H,d）。
上記と同一の方法に従い、ジエチルカルバモイルクロラ
イドを使用して対応する６α−（Ｎ′,N′−ジエチルカ
ルバミド）−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ンが得られる。
イドを使用して対応する６α−（Ｎ′,N′−ジエチルカ
ルバミド）−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ンが得られる。
類似の操作によつて以下の化合物が製造できる。
６α−エトキシカルボニルアミノアンドロスタ−1,4−
ジエン−3,17−ジオン、 ６α−メタンスルホニルアミノアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン、 ６α−（ｐ−トルエンスルホニル）−アミノアンドロス
タ−1,4−ジエン−3,17−ジオン、 ６β−エトキシカルボニルアミノアンドロスタ−1,4−
ジエン−3,17−ジオン、 ６β−メタンスルホニルアミノアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン、 ６β−（ｐ−トルエンスルホニル）−アミノアンドロス
タ−1,4−ジエン−3,17−ジオン、 およびすべての上記化合物の６（α，β）混合物。
ジエン−3,17−ジオン、 ６α−メタンスルホニルアミノアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン、 ６α−（ｐ−トルエンスルホニル）−アミノアンドロス
タ−1,4−ジエン−3,17−ジオン、 ６β−エトキシカルボニルアミノアンドロスタ−1,4−
ジエン−3,17−ジオン、 ６β−メタンスルホニルアミノアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン、 ６β−（ｐ−トルエンスルホニル）−アミノアンドロス
タ−1,4−ジエン−3,17−ジオン、 およびすべての上記化合物の６（α，β）混合物。
実施例７ 窒素を満たした乾燥フラスコ中にキシレン（10ml）およ
びトリエチルボラン（10ml）を仕込む。攪拌してこの溶
液を加熱して還流させついで６α−アジドアンドロスタ
1,4−ジエン−3,17−ジオン（3.0g）を加える。
びトリエチルボラン（10ml）を仕込む。攪拌してこの溶
液を加熱して還流させついで６α−アジドアンドロスタ
1,4−ジエン−3,17−ジオン（3.0g）を加える。
窒素の発生が止んだ後、溶液を冷却し、30mlのジエチル
エーテルを加えそしてアミノを6N塩酸水溶液で抽出す
る。
エーテルを加えそしてアミノを6N塩酸水溶液で抽出す
る。
水性相をジエチルエーテルで洗浄する。ついでその溶液
を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、アミンを200ml
ずつの酢酸エチルで４回抽出し、抽出物を集め、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空中で除去して粗
製生成物を得、それをフラツシユクロマトグラフイーに
より精製して2.45gの精製６α−エチルアミノアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンを得る。
を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、アミンを200ml
ずつの酢酸エチルで４回抽出し、抽出物を集め、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空中で除去して粗
製生成物を得、それをフラツシユクロマトグラフイーに
より精製して2.45gの精製６α−エチルアミノアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンを得る。
NMR(CDCl3)δ:1.02（3H,d）、2.54（2H,m）、3.65（1H,
m）、6.27（1H,dd）、6.40（1H,ddd）、7.03（1H,d）。
m）、6.27（1H,dd）、6.40（1H,ddd）、7.03（1H,d）。
類似の操作に従い、以下の化合物を製造することができ
る。
る。
６α−メチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17
−ジオン、 ６β−メチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17
−ジオン、 ６β−エチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17
−ジオン、 ６α−プロピルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,1
7−ジオンおよび ６β−プロピルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,1
7−ジオン。
−ジオン、 ６β−メチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17
−ジオン、 ６β−エチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17
−ジオン、 ６α−プロピルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,1
7−ジオンおよび ６β−プロピルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,1
7−ジオン。
実施例８ エタノール30mlに溶解した６α−アミノアンドロスタ−
1,4−ジエン−3,17−ジオン0.65gの溶液を21.71mlの0.1
N NCl水溶液で処理する。黄色溶液を脱色しついでそれ
を過し、アルコールを減圧下に除去する。得られる水
溶液を凍結乾燥させて0.7gの乾燥６α−アミノアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン塩酸塩を僅かに黄色
の粉末として得る。
1,4−ジエン−3,17−ジオン0.65gの溶液を21.71mlの0.1
N NCl水溶液で処理する。黄色溶液を脱色しついでそれ
を過し、アルコールを減圧下に除去する。得られる水
溶液を凍結乾燥させて0.7gの乾燥６α−アミノアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン塩酸塩を僅かに黄色
の粉末として得る。
類似の操作により、実施例４、７および９により製造さ
れる６−アミノ誘導体の塩酸塩が製造される。
れる６−アミノ誘導体の塩酸塩が製造される。
同様にして、上記の同一実施例４、７および９に記載の
全化合物について硫酸、りん酸、クエン酸、フマル酸、
コハク酸、りんご酸および酒石酸との塩を製造すること
ができる。
全化合物について硫酸、りん酸、クエン酸、フマル酸、
コハク酸、りんご酸および酒石酸との塩を製造すること
ができる。
実施例９ 外部氷浴で５℃に冷却した容器中にベンズアルデヒド
（0.166g）および６α−アミノアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン（0.299g）を30ml乾燥ベンゼン中に
溶解し、ついで混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を蒸
留により除去し、粗製残留物を酢酸エチル/n−ヘキサン
からの結晶化によつて精製する。Ｎ−ベンジリデン−６
α−アミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン
を圧力ボンベ中において0.156gの沃化メチルと共に100
℃で24時間加熱し、その黒ずんだ油状物を50mlの氷およ
び水中で急冷する。得られた混合物をジエチルエーテル
で洗浄しついで水性相を100℃で20分間加熱し、0.10gの
水酸化ナトリウムを加えそして攪拌しながら２時間加温
し続ける。
（0.166g）および６α−アミノアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン（0.299g）を30ml乾燥ベンゼン中に
溶解し、ついで混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を蒸
留により除去し、粗製残留物を酢酸エチル/n−ヘキサン
からの結晶化によつて精製する。Ｎ−ベンジリデン−６
α−アミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン
を圧力ボンベ中において0.156gの沃化メチルと共に100
℃で24時間加熱し、その黒ずんだ油状物を50mlの氷およ
び水中で急冷する。得られた混合物をジエチルエーテル
で洗浄しついで水性相を100℃で20分間加熱し、0.10gの
水酸化ナトリウムを加えそして攪拌しながら２時間加温
し続ける。
混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を真空中で
除去しそして残留物をクロマトグラフイーにより精製し
て0.15gの精製６α−メチルアミノアンドロスタ−1,4−
ジエン−3,17−ジオンを得る。
除去しそして残留物をクロマトグラフイーにより精製し
て0.15gの精製６α−メチルアミノアンドロスタ−1,4−
ジエン−3,17−ジオンを得る。
上記と類似の方法で ６β−メチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17
−ジオンおよび ６（α，β）−メチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオンを得ることができる。
−ジオンおよび ６（α，β）−メチルアミノアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオンを得ることができる。
実施例10 各々が0.150gであり、かつ25mgの活性物質を含有する錠
剤は以下のようにして製造できる。
剤は以下のようにして製造できる。
組成（10,000個の錠剤当たり） ６α−アジドアンドロスタ−1,4− ジエン−3,17−ジオン 250g ラクトース 800g コーンスターチ 415g タルク粉末 30g ステアリン酸マグネシウム 5g ６α−アジドアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン、ラクトースおよび半分のコーンスターチを混合し、
ついで0.5mmメツシユサイズの篩にかける。粉末を顆粒
化するために、コーンスターチ（10g）を温水（90ml）
中に懸濁しそして得られたペーストを用いる。顆粒を乾
燥させ、1.4mmメツシユサイズの篩にかけて粉砕しつい
で残りの量のコーンスターチ、タルクおよびステアリン
酸マグネシウムを加え、慎重に混合し、圧搾して錠剤に
する。
ン、ラクトースおよび半分のコーンスターチを混合し、
ついで0.5mmメツシユサイズの篩にかける。粉末を顆粒
化するために、コーンスターチ（10g）を温水（90ml）
中に懸濁しそして得られたペーストを用いる。顆粒を乾
燥させ、1.4mmメツシユサイズの篩にかけて粉砕しつい
で残りの量のコーンスターチ、タルクおよびステアリン
酸マグネシウムを加え、慎重に混合し、圧搾して錠剤に
する。
実施例11 各々0.200gで投与されかつ20mgの活性物質を含有するカ
プセルは以下のようにして調製されうる。
プセルは以下のようにして調製されうる。
組成（500個のカプセル当たり） ６α−アミノアンドロスタ−1,4− ジエン−3,17−ジオン 10g ラクトース 80g コーンスターチ 5g ステアリン酸マグネシウム 5g この製剤は二分式ハードゼラチンカプセル中にカプセル
化され、１カプセル当たり0.200gで投与されうる。
化され、１カプセル当たり0.200gで投与されうる。
実施例12 筋肉内注射25mg/ml 注射用製薬組成物は、25gの６α−アジドアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオンを滅菌プロピレングリコ
ール（1000ml）中に溶解しついで１〜5mlのアンプルに
密閉することにより製造されうる。
−1,4−ジエン−3,17−ジオンを滅菌プロピレングリコ
ール（1000ml）中に溶解しついで１〜5mlのアンプルに
密閉することにより製造されうる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エンリコ・デイ・サルレ イタリア国ミラノ．ヴイアーレアンドレア ドリア５ (72)発明者 パオロ・ロンバルデイ イタリア国ミラノ．ヴイアポリツイアーノ ４
Claims (4)
- 【請求項１】次の式（Ｉ） 〔式中、Ｒは （１）基-N3、 （２）基 （ただしR1およびR2は各々独立して水素または未置換C1
〜C22アルキルである）、 （３）基-NHCOR3｛ただしR3は （ａ）水素、 （ｂ）C1〜C3アルコキシまたはカルボキシ、 （ｃ）未置換またはカルボキシ基置換のC1〜C22アルキ
ルあるいは （ｄ）基 （ただしR1およびR2は前述の定義を有する）である｝あ
るいは （４）基-NHSO2R4（ただしR4は未置換C1〜C4アルキルで
あるか、あるいは未置換かまたはC1〜C3アルキル、ハロ
ゲンもしくはニトロで置換されたフェニルである）であ
る〕 で表される化合物およびその製薬的に許容しうる塩。 - 【請求項２】式中、Ｒは （１）基-N3、 （２）基 （ただしR1およびR2は各々独立して水素またはC1〜C4ア
ルキルである）、 （３）基-NHCOR3（ただしR3は （ａ′）水素、 （ｂ′）C1〜C3アルコキシまたはカルボキシ、 （ｃ′）未置換C1〜C17アルキルであるか、あるいはカ
ルボキシ置換のC1〜C4アルキルである）または （４）基-NHSO2R4（ただしR4は未置換C1〜C4アルキルで
あるか、あるいは未置換またはC1〜C3アルキル置換のフ
ェニルである） である特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）で表される
化合物およびその製薬的に許容しうる塩。 - 【請求項３】Ａ）式（II） （式中、Ｌは求核置換により置換しうる離脱基である）
の化合物を式（III） M-N3 （III） （式中、Ｍはアルカリ金属またはアンモニウム陽イオン
またはトリアルキルシリル基である）の化合物と反応さ
せて式中Ｒが-N3である式（Ｉ）の化合物を得るか、あ
るいは Ｂ）式中Ｒが基-N3である式（Ｉ）の化合物を還元して
式中Ｒが基 （ただし、反応条件によってR1およびR2は両方とも水素
であるか、あるいは一方が水素でありそして他方が未置
換C1〜C22アルキルである）である式（Ｉ）の化合物を
得るか、あるいは Ｃ）式中Ｒが基 （ただし、R1およびR2は両方とも水素である）である式
（Ｉ）の化合物をアルキル化して式中R1およびR2のうち
の少なくとも一方が未置換のC1〜C22アルキルである式
（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは Ｄ）式中Ｒが基 （ただし、R1およびR2は両方とも水素である）である式
（Ｉ）の化合物を-COR3または-SO2R4部分（ただし、R3
およびR4は特許請求の範囲第１項に記載の定義を有す
る）を有するアシル化剤でアシル化して、式中Ｒがそれ
ぞれ基-NHCOR3または基-NHSO2R4（ただし、R3およびR4
は特許請求の範囲第１項に記載の定義を有する）である
式（Ｉ）の化合物を得、 ついで所望により式（Ｉ）の化合物を塩にするかあるい
は塩から式（Ｉ）の遊離化合物を得るかおよび／または
所望により、式（Ｉ）で表される異性体の混合物を単一
異性体に分離することからなる特許請求の範囲第１項記
載の式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬的に許容
しうる塩の製造方法。 - 【請求項４】製薬的に許容しうる担体および／または希
釈剤、および活性物質としての次の式（Ｉ） 〔式中、Ｒは （１）基-N3、 （２）基 （ただしR1およびR2は各々独立して水素または未置換C1
〜C22アルキルである）、 （３）基-NHCOR3｛ただしR3は （ａ）水素、 （ｂ）C1〜C3アルコキシまたはカルボキシ、 （ｃ）未置換またはカルボキシ基置換のC1〜C22アルキ
ルあるいは （ｄ）基 （ただしR1およびR2は前述の定義を有する）である｝あ
るいは （４）基-NHSO2R4（ただしR4は未置換C1〜C4アルキルで
あるか、あるいは未置換かまたはC1〜C3アルキル、ハロ
ゲンもしくはニトロで置換されたフェニルである）であ
る〕 で表される化合物またはその製薬的に許容しうる塩を含
有するアロマターゼ阻害剤用の製薬組成物。
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|---|---|---|---|
| GB858519398A GB8519398D0 (en) | 1985-08-01 | 1985-08-01 | Steroidic aromatase inhibitors |
| GB8519398 | 1985-08-01 |
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| JPS6270393A JPS6270393A (ja) | 1987-03-31 |
| JPH07635B2 true JPH07635B2 (ja) | 1995-01-11 |
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| GB (1) | GB8519398D0 (ja) |
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| FI863068A0 (fi) | 1986-07-25 |
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