DD289539A5 - Verfahren zur herstellung von 11 beta-(4-acetylphenyl)-17alpha-alkoxy-methyl-estra-4,9-dien-3-onen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * die als potentielle Mittel fuer die Fertilitaetskontrolle fuer die pharmazeutische Industrie von Interesse sind. Bei dem chemischen Verfahren wird ein als 3-Ketal geschuetztes * in ein entsprechendes * umgewandelt, das mit Alkoholaten in * ueberfuehrt wird. Die * der * werden stereoselektiv zu 5a,10a-Epoxiden umgesetzt, diese durch Grignardreaktion mit p-substituierten Arylmagnesiumbromiden zu 11b-arylsubstituierten 5a-Hydroxyestrenen geoeffnet und unter sauren Bedingungen zu * hydrolisiert werden, deren 17b-Hydroxylgruppe durch Acylierungsmittel verestert oder in ein 17b-Urethan umgewandelt wird.{Estrane; * Antigestagene; Fertilitaetskontrolle; Arzneimittel}

Description

-2- 289 539 Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein chemisch synthetisches Verfahren zur Heroteilung von 11 ß-(4-Acetylphenyl)-17a-alkoxymethyl-estra· 4,9-dien-3-onen der allgemeinen Formel I. Derartige Verbindungen sind für die pharmazeutische Industrie von Interesse.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

11ß-arylsubstituierte Estra Abdiene sind bereits bekannt. Beispielsweise werden 11 ß-Aryl-17a-propinyl- oder 17a-ethinyl-estra-4,9-dien-3-one in der Patentschrift FR2497807(EP57115), 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17a-CH₂X-substituierte Estra-4,9-diene in den Patentschriften DE3506785 (EP192598) sowie WO88/01686 beschrieben und das 11ß-(4-Acetylphenyl)-17amethoxy-methyl-estra-4,9-dien-3-on in den Patentschriften DE3504421 sowie EP190759 erwähnt. Für die letztere Verbindung wird kein Gesamtverfahren zur Herstellung angegeben, werden keine Zwischenverbindungen und keine biologischen Untersuchungsergebnisse publiziert.

Die Einführung der ^a-CH^-Gruppierung erfolgt dabei ausgehend von 11ß-arylsubstituierten 17-Ketosteroiden nach dem Verfahren von Hübner, Ponsold, Oettel und Freund (Arzneim. Forsch. 30,401 (198O]) über ein Spiroepoxid und dessen Spaltung, Die Herstellung der 11 ß-arylsubstituierten 17-Ketosteroide erfolgt aus 5a,1 Oa-Epoxy-estr-9(11 )-en-17-kotonen durch Grignardreaktion. Dabei reagiert ein Teil des 17-Ketons mit und es entstehen Gemische, die sorgfältig gereinigt werden müssen. Eine Reihe von 11-arylsubstituierten Estra-4,9-dienen wirken antigestagen, indem sie aufgrund einer höheren Affinität zu einem Gestagenrezeptor das natürliche Progesteron, das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft essentiell ist, vom Rezeptor kompetetiv verdrängen können, ohne selbst eine gestagene Aktivität zu entfalten. Sie lassen sich in Hinblick auf die Verwendung zur postcoitalen Fertilitätskontrolle nutzen.

Die Dosierung der internationale Standardsubstanz RU 38486 (Mifepriston") beim Menschen liegt mit 10 bis 1000 mg pro Tag im Vergleich zu vielen anderen Steroidhormonen recht hoch. Dabei schwankt die Erfolgsquote bei der Anwendung als Abortivum am Menschen zwischen 60% (in China) und ca. 90% (in Europa). Da die Verbindung neben der antigestagenen Wirkung auch eine nicht gewünschte antiglucocorticoide Wirkung besitzt, ist es wünschenswert, aktivere Verbindungen oder Verbindungen mit einer vorbesserten Wirkungsdissoziation zu finden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung und Beschreibung von neuen Substanzen der allgemeinen Formel I mit verbesserter Wirksamkeit für die Anwendung als postcoitale Fertilitätshemmer.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von 11 ß-(4-Acetylphenyl)-17a-alkoxymethylestra-4,9-dien-3-onen der allgemeinen Formel I anzugeben, worin

R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R¹ ein Wasserstoffatom, einen Acylrest COR² oder Urethanrest CONHR³, R² ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R³ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest darstellen (mit Ausnahme, wenn R* = H und R² = CH₃ bedeuten).

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man 3-Ketalo des Estra-5,(10),9(11)-dien-17-on mit Trimethylsulfoniumhalogonid und Basen in Lösungsmitteln zu 17-Spiro-1',2'-oxiranen umsetzt, diese mit Alkalialkoholaten in absoluten Alkoholen zu den 17a-Alkoxymethyl-17ß-hydroxy-estra-5(10),9(11)-dienen umsetzt, diese durch Epoxidation mit H₂O₂ in die 5a,10a-Epoxy-17a-alkoxymethyl-estr-9(11)-en-17ß-ole überführt, diese mit 1-(4-Bromphenyl)-ethanon-1,1-ketalen und Magnesium nach Grignard in Gegenwart von Cu-I-Salzenzu den 11 ß-arylsubstituierten 17a-Alkoxymethyl-estr-9-en-5a-diolen umsetzt sowie diese unier sauren Bedingungen zu den 11 ß-(4-Acetylphenyl)-17a-alkoxymethyl-17ß-hydroxy-estra-4,9-dien-3-onen hydrolisiert und aus letzteren die 17ß-Ester oder 17ß-Urethane von 11 ß-(4-Acetylphenyl)-17a-alkoxymethyl-estra-4,9-dien-3-onen herstellt.

Im weiteten Ausbau des Verfahrens wird das 3,3-Dimethoxy-estra-5(10),(9(11 )-dien-17-on der Formel Il mit Trimethylsulfoniumhalogeniden in Form der Bromide oder Iodide in Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid in Gegenwart von Kalium-tert. butanolat oder in Benzen in Gegenwart von KOH zu dem 3,3-Dimethoxy-estra-5(10),9(11)-dien-17-spiro-1',2'-oxiran III umgesetzt, das mit Natriumalkoholaten bei Siedetemperatur des entsprechenden absoluten Alkohols (Methanol, Ethanol oder Propanol) zu den 17a-Alkoxymethyl-17ß-hydroxy-estra-5(10),9(11 J-dienen der allgemeinen Formel IV reagiert. Durch Epoxidation mit H₂O₂ in Gegenwart von Hexafluoracexon oder Hexachloraceton in Chloroform oder Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen O⁰C und 25⁰C werden die 5a,10a-Epoxy-17a-alkoxymethyl-estr-9(11 )-en-17ß-ole der allgemeinen Formel V gebildet, die mit 1-(4-Bromphonyl)-ethanon-1.1-ethylenketal und Magnesium nach Grignard in Diethylether oder Tetrahydrofuran in Gegenwart von CuCI bei Temperaturen zwischen 0°C und 30°C zu den 11 ß-arylsubstituierten 17a-Alkoxymethyl-estr-9-en-5a-17ß-diolen der allgemeinen Formel Vl umgesetzt werden. Durch saure Hydrolyse mit verdünnter Essigsäure in Methanol, Aceton oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen OX und 80°C oder an sauren Aluminiumoxid, entstehen die 11 ß-(4-Acetylphenyl)-17a-alkoxymethyl-estra-4,9-dien-3-one der allgemeinen Formel I, deren Veresterung mit Säureanhydriden oder Säurechloriden mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Triethylamin oder Pyridin, gegebenfalls in Gegenwart von 4-(Dimethylamino)-pyridin bei Raumtemperatur erfolgt oder deren Umsetzung zu 17ß-Urethanen durch Reaktion der 17ß-Alkohole mit Alkylisocyanaten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit freien oder mit substituierten Arylisocyanaten in Gegenwart von Triethylamin in Benzen bei Temperaturen zwischen 20°C bis 9O⁰C oder durch Reaktion der 17ß-Alkohole mit Phosgen in Benzen und anschließender Reaktion mit Aminen erfolgt.

Nach dem Verfahren werden die 11 ß(4-Acetylphenyl)-17a-alkoxyme;hyl-estra-4,9-diene

- nß-Acetoxy-iiß-M-acetylphenyO-Ua-methoxymethyl-estra^.g-dien-S-on,

- 11 ß-(4-Acetylphenyl)-17a-methoxymethyl-1 7ß-phenylaminocarbonyloxy-estra-4,9-dien-3-on,

- 11 ß-{4-Acetylphenyl)-17a-ethoxymethyl-17ß-hydroxy-estra-4,9-dien-3-on,

- 17ß-Acetoxy-11 ß-(4-acetylphonyl)-17a-ethoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on,

- 11 ß-(4-Acetylphonyl)-17ß-hydroxy-17a-propoxymethyl-estra-4,9-dlen-3-on bzw.

- 11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-propionyloxy-17a-propoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on hergestellt.

Bei den bisher In der Literatur beschriebenen 11ß-arylsubstituierten-17a-Alkoxymethyl-estra-4,9-aien-3-onen erfolgte die Einführung der 17a-Alkoxymethylgruppe nach der Einführung der 11ß-Arylgruppierung.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist bezüglich der Ausbeute und einer einheitlichen Reaktionsführung besser, erst am C-17 die Alkoxymethylgruppe einzuführen und anschließend am C-11 zu funktionalisieren. Dabei gelangt man durch Veresterung der 17ß-Hydroxygruppe zu den Estern, die Im Tierexperiment überraschenderweise aktiver sind.

Als Maß der Stärke der antigestagenen Wirkung diente die tierexperimentell ermittelte abortive Wirkung der Substanzen. Zu diesem Zweck wurden weibliche gravide Ratten (positiver Spermiennachweis = 1. Graviditätotag) im Gewicht zwischen 180g bis 200g am 5. bis 8. Graviditätstag mit der Testvorbindung in Erdnussöl suspendiert subkutan behandelt. Nach Autopsie am 18.

bis 20. Graviditätstag wurden die Uteri untersucht. Die abortive Wirkung wurde aus dem Verhältnis von nicht mehr graviden zu besamten Tieren ermittelt. Für die internationale Standardsubstanz RU38486 wurde nach dieser Methode eine 100% abortive Wirkung bei einer Dosierung von 2:3mg pro Tier über 4 Tage erzielt.

Für die beanspruchten Verbindungen wird eine 100% abortive Wirkung bei einer Dosierung von £ 2mg pro Ί ier über 4 Tage ermittelt. Diese Verbindungen sind tierexperimentell somit wirksamer als der internationale Standard.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das Formelschema und die Ausführungsbeispiele erläutert.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

Herstellung von 17ß-substituierten 11ß-{4-Acetylphenyl)-17a-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-onen

a) Herstellung von 3,3-Dimethoxy-estra-5(10),9(11)-dien 17ß-spiro-1',2'-oxiran

6,3g 3,3-Dimethoxy-estra-5(10),9(11)-dien-17-on werden in 40ml DMSO suspendiert und mit 8,16g Trimethylsulfoniumiodid und 5,6g Kalium-tert. butanolat bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden fügt man erneut 5 mmol Trimethylsulfoniumjodid und 5mmol Kaliumtert. butanolat hinzu. Nach 5 Stunden gießt man den Ansatz in Eiswasser ein, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit wäss. NH₄CI-Lösung und Wasser, trocknet über Na₂SO₄ und engt unter Vakuum ein. Man erhält 6,7g 3,3-Dimethoxy-estra-5(10),9(11 )-dien-17ß-spiro-1 ',2'-oxiran als gelbes Öl, das nach einer geraumen Zeit wachsartig erstarrt.

Nach einer Wäsche mit Methanol werden Nadeln erhalten.

Schmp. 94⁰C bis 98⁰C

[a]_D =+164-(CHCI₃).

'H-NMR (CDCi]), TMS als interner Standard:

ö(ppm):0,88(s,3H,H-18); 2,63-2,90(m,2H,ABX-System J_A8 = 5Hz, 17Q-CH₂OCH₃)3,23sund3,24(s,je3H,2x OCH₃); 5,50(d, 1H,J = 4Hz,H-11).

b) Herstellung von 3,3-Dimethoxy-17a-methoxymethyl-estra-5(10),9(11)-dien-17ß-ol

6,6g 3,3-Dimethoxy-estra-5(10),9(11)-dien-17ß-spiro-1',2'-oxiran werden in 60ml abs. Methanolgelöst und mit 20ml 3NNaOCH₃ 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von wäss. NH₄CI-Lösung wird mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die organische Phase wird unter Vakuum verdampft. Es verbleiben 6,35g 3,3-Dimethoxy-17amethoxymethyl-estra-5(10),9(11 )-dien-17ß-ol als farbloses Öl

[Q]₀ =+304° (CHCI₃)

¹H-NMR (CDCI₃)

δ (ppm): 0,88 (s, 3H, H-18); 2,61 (s, 1 H, OH); 3,23 (s, 6H, 2χ OCH₃); 3,37 (s, 3H, 17a-CH₂OCH₃); 3,15-3,51 (m, 2H, ABX-System Jab = 9Hz, 17Q-CH₂OCH₃); 5,53 (s, breit, 1H, H-11).

c) Herstellung von 3.3-Dimethoxy-5a,IOa-epoxy-17a-methoxymethyl-estr-9(11)-en-17ß-ol

5,44g 3,3-Dimethoxy-17a-methoxymethyl-estra-5(10),9(11)-dien-17ß-ol werden in einer Mischung aus 25ml Methylenchlorid und 2ml Pyridin gelöst. Bei 2O⁰C fügt man 2,5ml H₂O₂ (30%ig) und 0,25ml Hexachloraceton zu, rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur, gibt wäss. Na₂S₂O₃-Lösung hinzu und extrahiert mit Methyienchlorid, wäscht die organische Phase neutral, trocknet mit Na₂SO₄ und verdampft unter Vakuum. Das Rohrprodukt wird an 250g (Aluminiumoxid alkalisch) mit einem Benzen/ Essigester-Gradienten gereinigt. Dabei werden 3,5g 3,3-Dimethoxy-5a,10a-epoxy-17a-methoxymethyl-9(11)en-17ß-ol als farbloses öl erhalten.

(a]₀=+21"(CHCI₃)

¹H-NMR(CDCI₃)

ö(ppm): 0,88 (s, 3 H, H-18), 2,62 (s, 1 H, OH); 3,12-3,48 (m, 2 H, ABX-System J_AB = 9 Hz, 17a-CH₂OCH₃); 3,12 und 3,18 (s, je 3 H, 2x OCH₃); 3,35 (s, 3 H, 170-CH₂OCH₃); 6,03 (s, breit, 1H, H-11).

d) Herstellung von 3,3-Dimethoxy-17a-methoxymethyl-11ß-[4-(1,1-ethylendioxyethyl)-phenyl]-estr-9-en-5a,17ß-diol

Zu 607 mg Magnesium in 5ml abs. Ether tropft man unter Argon 0,2ml Dibromethan und anschließend 6,075g 1-(4-Bromphenyl)-ethanon-1,1-ethylenketal in 30ml abs. THF. Man rührt 2,5 Stunden bei 5O⁰C und kühlt dann auf -2O⁰C ab. Nach Zugabe von 250mg CuCI wird 15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und dann 3,79g 3,3-Dimethoxy-5a,10a-epoxy-17amethoxymethyl-9(11 )en-17ß-ol in 20ml abs. THF zugetropft. Nach 2 Stunden Rührung bei Raumtemperatur wird der Ansatz mit

wäss. NH₄CI-Lösung zersetzt. Nach Extraktion mit Essigester wird die organische Phase neutral gewaschen, über Na₂SO₄getrocknet und unter Vakuum verdampft. Man erhält 6,4g eines Rohproduktes, das an Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem

Benzen/ Essigester-Gradienten gereinigt wird. Ausbeute: 4,03g 3,3-Dimethoxy-17a-methoxymethyl-1ip-|4-(1,1-ethylendioxyethyl)-phenyl|-estr-9-en-5a,17ß-diol als farbloses

Ia]₀ =-19"(CHCI₃)

¹H-NMR (CDCI₃)

ö(ppm): 0,44 (s, 3H, H-18); 1,64 (s, 3H, 11P-C₉H₈O₂-CH₃); 2,57 (s, 1H, OH); 3,22 und 3,24 2 (s, je 3H, OCH₃); 3,11-3,47 (m, 2H,

ABX-System J_AB = 9 Hz, 17a-CH_aOCH₃); 3,30 (s, 3H, 170.-CHjOCH₃); 3,74-4,03 (m, 4 H, AA', BB'-System, Ethylonketal); 4,24d (1H, J = 6Hz, H₇11); 4,65 (s, 1 H, OH); 7,17-7,37 (m, 4 aromatische Protonen, AA', BB'-System).

e) Herstellung von 11 ß-(4-Acetylphfinyl)-17ß-hydroxy-17a-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on 2,16g 3,3-Dimethoxy-17a-methoxymethyl-11ß-I4-(1,1-ethylendioxyethyl)-phenyll-estr-9-en-5a,17ß-diol werden in 50ml 70%iger Essigsäure bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach mit Wasser vordünnt, mit Ether extrahiert und neutral gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Ether und orneut aus Aceton umkristallisiert

Schmp. 173°C bis 176⁰C; Ia)₀=+177"(CHCI₃)

¹H-NMR(CDCI₃₁TMS)

ö(ppm): 0,51 (s, 3H, H-18); 2,57 (s, 3H, COCH₃); 3,40 (s, 3H, OCH₃); 3,14-3,62 (m, 2 H, ABX-System, J_AB = 10Hz, 170.-CH₂OCH₃); 4,42 (d, 1 H, J = 6,5Hz, H-11); 5,78 (s, 1H, H-4); 7,19-7,92 (m, 4 aromatische Protonen, AA', BB'-System). UV(EtOH): A_m„ = 260nmloge = 4.23 ληι« = 302nm log e = 4.29

e) Herstellung von 17ß-Acetoxy-11ß-(4-acetylphenyl)-17a-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on217mg 11ß-(4-Acotylphenyl)-17ß-hydroxy-17a-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on werden in 8ml Acetanhydrid/Pyridin (1:1) gelöst, mit 100mg 4· Dimethylaminopyridin versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von Wasser wird mit CH₂CI₂ extrahiert, die organische Phase mit verdünnter HCI, Wasser, wäss. Bicarbonat-Lösung und nochmals Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum verdampft. Das anfallende Öl wird durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel PF₂₆₄ mit einem Banzen/Aceton-Gemisch gereinigt. Man erhält 165mg 17ß-Acetoxy-11 ß-(4-acetylphenyl)-17a-methoxymetyl-estra-4,9-dien-3-on als farblosen Schaum. Ia]₀ =+142"(CHCI₃) ¹H-NMR(CDCI₃₁TMS)

ö(ppm): 0,47 is, 3H, H-18); 1,98 (s, 3H, OCOCH₃); 2,57 (s, 3H, COCH₃); 3,35 (s, 3H, OCH₃); 3,79 (d, 2H, J = 4Hz, 17a-CH₂OCH₃); 4,44 (d, 1 H, J = 6Hz, H-11); 5,78 (s, 1H, H-4); 7,26-7,92m (4 aromatisrhe Protonen, AA', BB'-System). Massenspektrum: m/e 476,2665 (M⁺) UV(EtOH): A_1111x = 257 nm log ε = 4.15 K_1n = 299nm log e = 4.13

e) Herstellung von 11ß-(4-Acetylphenyl)-17a-methoxymethyl-17ß-phenylaminocarbonyloxy-estra-4,9-dien-3-on 217mg 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17a-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on werden in 20ml abs. Benzen gelöst, mit 1 ml Triethylamin und I ml Phenylisocyanat versetzt, 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter Vakuum eingeengt. Danach wird mit Chloroform ausgekocht, abfiltriert, die organische Lösung eingeengt und durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel PF₂₅₄ gereinig'. Man erhält 230mg Rohprodukt, das aus Aceton umkristallisiert wird. Schmp.: 225°C bis 230°C; IaI₀=+127"(CHCI₃)

¹H-NMR (CDCI₃; TMS)

ö(ppm): 0,53 (s, 3 H, H-18); 2,56 (s, 3 H, COCH₃); 3,37 (s, 3 H, 00H₃); 3,87 (d, 2 H, J = 5 Hz, 17a-CH₂OCH₃); 4,45 (d, 1H, J - 5,4 Hz, H-11); 5,79 (s, 1H, H-4); 6,57 (s, 1H, NH); 7,25-7,92 (m, 9 aromatische Protonen). Massenspektrum: m/e434,2451 (M⁺-C₆H₆NCO) UV(EtOH) A_max = 243nm log ε = 4.21 Amax = 291 nm log ε = 4.;<o

Beispiel 2 Herstellung von 17ß-substituierten 11 ß-(4-/.cetylphenyl)-17a-ethoxymethyl-estra-4,9-dien-3-onen

b) Herstellung von 3,3-Dimethoxy-17a-ethoxymethyl-estra-5(10),9(11)-dien-17ß-ol3,63g 3,3-Dimethoxy-estra-5(10),9(11)-dien-17ß-spiro-1',2'-oxiran werden in 50ml abs. Ethanol gelöst und mit 10ml NaOC₂H₆5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit NH₄CI-Lösung verdünnt, mit Essigester extrahiert, die organische Phaseneutral gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum verdampft. Das Rohrprodukt (4,2 g) wird durch Chromatographiean Aluminiumoxid mit einem Benzen/Essigester-Gradienten gereinigt. Man erhält 3,6g 3,3-Dimethoxy-i 7a-ethoxymethyl-estra-5(10),9(11)-dien-17ß-ol als farbloses Öl.

Ia]₀ = +118"(CHCI₃).

¹H-NMR(CDCI₃₁TMS)

ö(ppm):0,88(s,3H,H-18); 1,19(t,3H,J = 7 Hz, 17a-CH₂OCH₂CH₃); 2,62-3,25 (m, 2 H, ABX-System, J_AB = 8,5Hz,17a-CH₂OC₂H₆);3,23 (s, 6H, 2x OCH₃); 3,41-3,62 (q, 2H, J = 7Hz, 17a-CH₂OCH₂CH₃); 5,54 (s, breit, 1H, H-11).

c) Herstellung von 3,3-Dimethoxy-5a,10a-epoxy-17a-ethoxymethyl-estfcr-9(11)-en-17ß-ol

2,76g 3,3-Dimethoxy-i"; i-ethoxymethyl-estra-5(10),9(11)-dien-17ß-ol werden in einer Mischung aus 20ml Chloroform und 1,5ml Pyridin gelöst. Bei 2ü°C werden 2 ml H₂O₂ und 0,2 ml Hexachloraceton zugesetzt und 12 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Bisulfit-Lösung wird mit Chloroform extrahiert, mit wäss. Na₂CO₃-LOSUnQ gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird an 120g Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzen/Essigester-Gradienten gereinigt. Man erhält 1,9g 3,3-Dimethoxy-5a,10a-epoxy-17a-ethoxymethyl-estr-9(11)-en-17ß-ol als farblosen Schaum

Ia]₀ ±0" (CHCIj)

¹H-NMR(CDCI₃₁TMS)

δ (ppm):0,88 (s, 3H, H-18); 1,18 (t, 3H, J = 6,5Hz, 17-QCH₂OCH₂CH₃); 2,63-3,53 (m, 2H, ABX-System, J_AB = 9,5Hz, 17aCH₂OC₂H₆);3,l2und3,18(s,je3H,2 x OCH₃); 3,39-3,60(q,2H, J = 7Hz, 17Q-CH₂OCH₂CH₃); 6,03 (s,breit, 1H, H-11). Massenspektrum: m/e 3,92,2829 (M⁺)

d) Herstellung von 3,3-Dimethoxy-17a-ethoxymethyl-11ß-|4-(1,1-ethylendioxyethyl)phenyl]-estr-9-en-5a,17ß-diol

Aus 607 mg Magnesium und 6,08g 1 -(4-Bromphenyl)-ethanon-1,1 -ethylenketal in THF wird eine Grignard-Lösung bereitet, die auf -20°C abgekühlt und mit 250mg CuCI versetzt wird. Man rührt 15 Minuten bei dieser Temperatur und tropft danach 1,9g 3,3-Dirnethyl-5a,10a-epoxy-17a-ethoxymethyl-estr-9(11)-en-17ß-ol in 25ml abs. THF hinzu. Nach 2 Stunden Rührung bei Raumtemperatur wird mit wäss. NH₄CI-Lösung zersetzt, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit wäss. Bicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum verdampft. Das Rohprodukt (6,1 g) wird an Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzen/Essigester-Gradienten gereinigt. Es werden 1,43g 3,3-Dimethoxy-17aethoxymethyl-11 ß-[4-(1,1-ethylendioxyethyl)phenyl]-estr-9-en-5a,17ß-diol als farbloses Öl erhalten, das bei -5⁰C erstarrt. [Q]₀ = -6° (CHCI₃)

'H-NMR (CDCI₃, TMS)

δ (ppm): 0,45 (s, 3H, H-18); 1,22 (t, 3 H, J = 7 Hz, 17Q-CH₂OCH₂CH₃); 1,63 (s, 3H, 11 ß-CaHaOj-CHj); 2,68 (s, 1H, OH); 3,21 und 3,24 (s,je3H,2 x OCH₃); 3,14-3,58 (m, 2H, ABX-Systeme, J_AB = 9Hz, 17Q-CH₂OC₂H₆); 3,40-3,61 (q, 2H, J = 7Hz, 17Q-CH₂OCH₂CH₃); 3,74-4,03 (m, 4H, AA', BB'-System, Ethylenketal); 4,17ß(d, 1H, J = 6,5Hz, H-11); 4,46s (1H, OH); 7,12-7,39 (m, 4 aromatische Protonen, AA', BB'-System).

e) Herstellung von 11 ß-(4-Acetylphenyl)-17a-ethoxymethyl-17ß-hydroxy-estra-4,9-dien-3-on

ι 11g3,3-Dimethoxy-17a-ethoxymethyl-11ß-[4-(1,1-ethylendioxy-ethyl)phenyl)-estr-9-en-5a,17ß-diol werden in 30ml 70%iger Essigsäure gelöst und bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Nach Zugabe von verdünnter wäss. NaOH wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase neutral gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter', ikuum verdampft. Das gelbe Ol wird durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel PF₂C₄ mit dem Laufmittelgemisch Benzen/Aceton 9:1 gereinigt. Es lassen sich 565 mg 11 ß-(4-AcetylphenyD-17 a-ethoxymethyl-17 ß-hydroxy-estra-4,9-dien-3-on isolieren, die aus Aceton als glänzende Nadeln kristallisieren. Schmp. 83⁰C bis 96⁰C und erneut bei 142°C bis 145⁰C. (aln=+176"(CHCI₃) ¹H-NMR(CDCI₃₁TMS)

δ (ppm): 0,51 (s, 3H, H-18); 1,23 (t,3h, J = 7Hz, 17a-CH₂OCH₂CH₃); 2,57 (s, 3H, COCH₃); 2,74 (s, 1H, OH); 3,18-3,63 (m, 2H), ABX-System, J_AB = 9Hz, 17a-CH₂OC₂H₆); 3,44-3,65 (q, 2H, J = 7Hz, 17a-CH₂OCH₂CH₃); 4,41 (d, 1H, J = 7Hz, H-11); 5,78 (s, 1H, H-4); 7,24-7,91 (m, 4 aromatische Protonen, AA', BB'-System)

Massenspektrum: m/e 448,2632 (M⁺) UV (EtOH) A_m„ = 261 nm löge =4,14 \n«x = 301 nm löge = 4,15

e) Herstellung von 17 ß-Acefoxy-11 ß-(4-acetylphenyl)-17u-ethoxmethyl-estra-4,9-dien-3-on 350mg 11ß-(4-Acetylphenyl)-17a-ethoxymethyl-17ß-hydroxy-estra-4,9-dien-3-on werden in 10ml Triethylamin suspendiert, mit 3ml Acetanhydrid und 112mg Dimethylaminopyridin versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von CH₂CI₂ wird mit verdünnter HCI und War.oer gewaschen, die organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wird durch präptrative Schichtchromatographie an Kieselgel PF₂₅₄ mit dem Laufmittelgemisch Benzen/Aceton 9:1 gereinigt. Mit Aceton/Hexan lassen sich 270mg 17ß-Acetoxy-11 ß-(4-acetylphenyl)-17aethoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on als Schaum gewinnen, [alo = +153° (CHCf₃) ¹H-NMR (CDCI₃, TMS)

δ (ppm): 0,50 (s, 3H, H-18); 1,20 6t, 3H, 17a-CH₂OCH₂CH₃); 2,00 (s, 3H, 17Q-OCOCH₃); 2,57 (s, 3H, COCH₃); 3,49 (m, 2H, 17a-CH₂OCH₂CH₃); 3,82 (m, 2 H, 17 a-CH₂OC₂H_s); 4,44 (d, 1H, J = 7 Hz, H-11); 5,79 (s, 1H, H-4); 7,06-8,06 (m, 4 aromatische Protonen, AA', BB'-System).

UV (EtOH) A_011x = 257nm löge = 4,25 λαι»χ = 300,5nm löge = 4,2-9

Beispiel 3

Herstellung von 17ß-substituierten 11ß-{4-Acetylphenyl)-17a-propoxymethyl-estra-4,9-dien-3-oiien

b) Herstellung von 3,3-Dimethoxy-17a-propoxymethyl-estra-5(10),9(11 )-dien-17ß-ol 6,6g 3,3-Dimethoxy-estra-5(10),9(11)-dien-17ß-spiro-1',2'-oxiran werden in 30ml n-Propanol suspendiert und mit 15ml einer 3 N NaOC₃H₇-Lösung versetzt. Es wird ca. 4 Stunden bis zur vollständigen Umsetzung auf dem Wasserbad erhitzt, abgekühlt und mit Ether verdünnt. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wird an Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzen/Essigester-Gradienten.gereinigt. Man erhält 6,8g 3,3-Dimethoxy-17a-propoxymethyl-estra-5(10),9(11)-dien-17ß-ol als farbloses Öl, das direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird.

c) Herstellung von 3,3-Dimethoxy-5a,10a-epoxy-17a-propoxymethyl-estr-9(11)-en-17ß-ol

6,8g 3,3-Dimethoxy-17a-propoxymethyl-e8tra-5(10),9(11)-dien-17ß-ol werden in 30ml Methylenchlorid und 0,5ml Pyridin gelöst und zusammen mit 4nil H]O₂ und 0,4 ml Hexfluoracetonmonohydrat be! Raumtemporatur 30 Stunden gerührt. Nach Zugabe von wäss. Bisulfit-Lösung wird mit CH₂CI₂extrohiert, mit Wasser neutral gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Öl wird an 180g Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzen/Essigester-Gradienten gereinigt. Es werden 3,9f 3,3-Dimethoxy-5a,10a-epoxy-17apropoxymethyl-estr-9(11)-en-17ß-ol als farbloses Öl erhalten. [Q)₀ =+6"(CHCI₃) ¹H-NMR (CDCI₃, TMS)

δ (ppm): 0,80 (s, 3H, H-18); 0,83 (t, 3H,17a-CH₂OCH₂CH₂CH₃); 2,67 (s, 1H, OH); 3,04 und 3,10 (s, je 3H, 2 x OCH₃); 3,04-3,44 (m, 2H, 170-CH₂OC₃H,); 3,10-3,26(m, 2H, 17a-CH₂OCH₂C₂H_B); 5,95(s, breit, 1H, H-11).

d) Herstellung von 3,3-Dimethoxy-11ß-[4-(1,1-ethylendioxyethyl)phenyl]-17a-propoxymethyl-estr-9-en-5a,17ß-diol Zu 560mg Magnesium in 5ml abs. Ether fügt man unter Argon 0,2ml Dibromethan und tropft unter Rühren 5,7 g 1-(4-Bromphenyl)-ethanon-1,1-ethylenketal in 50ml abs. THF hinzu. Nach 3 Stunden bei 5O⁰C wird auf -20°C abgekühlt, 220mg CuCI zugegeben und 15 Minuten gerührt. Danach werden 3,25g 3,3-Dimethoxy-5a,10a-epoxy-17a-propoxymethyl-estr-9(11)-en-17ßol in 25ml THF bei O⁰C zugotropft, 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und der Ansatz mit wäss. NH₄CI-Lösung zersetzt. Es wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase farblos und neutral gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und verdampft. Da Rohprodukt wird an Aluminumoxid (alkalisch) mit einem Bonzen/Essigester-Gradienten gereinigt. Man erhält 3,8 g 3,3-Dimethoxy-11ß-[4-(1,1-ethylendioxyethyl)phenyll-17apropoxymethyl-estr-9-en-5a,17ß-diol als Öl, das direkt weiterverarbeitet wird.

e) Herstellung von 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17a-propoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on

1,7g 3,3-Dimethoxy-11ß-[4-(1,1-ethylendioxyethyl)phenyl]-17a-ropoxymethyl-estr-9-en-5a,17 ß-diol werden in 50ml 70%iger Essigsäure 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Essigester aufgenommen und die organische Phase neutral gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Schmp. 103"(CHCI₃) ¹H-NMR (CDCI₃, TMS)

δ (ppm): 0,50 (s, 3H, H-18); 0,90 (t, 3H, 17ß-CH₂OCH₂CH₂CH₃); 2,56 (s, 3H, COCH₃); 4,43 (d, 1 H, J = 6Hz, H-11); 5,78 (s, 1 H, H-4); 7,20-7,95m (aromatische Protonen, AA', BB'-System)

UV (EtOH) A_m,_x = 258 nm log ε = 4,29 λ = 300nm löge = 4,32

e) Herstellung von 11 ß-(4-Acteylphenyl)-17ß-propionyloxy-17a-propoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on 232mg 11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17a-propoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on werden in 8ml Triethylamin suspendiert, mit 3ml Propionsäureanhydrid und 50mg Dimethylaminopyridin versetzt und 20 Stunden bei 20°C stehengelassen. Nach Zugabe von verdünnter HCI wird mit CH₂CI₂ extrahiert, neutral gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel mit Benzen/Aceton (6:1) gereinigt. Ml; Ether/Hexan werden 160mg 11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-propionyloxy-17a-propoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on als fester Schaum erhalten

(a]_D =+172"(CHCI₃) ¹H-NMR (CDCI₃, TMS)

δ (ppm): 0,44 (s, 3H, H-18); 0,91 (t, 3H, 170-CH₂OCH₂CH₂CH₃); 1,06(t, 17^OCOCH₂CH₃); 2,56 (s, 3H, COCH₃); 3,35(t, 2H, J = 6,5Hz, 170-CH₂OCH₂CH₂CH₃); 3,64-3,86 (m, 2H, ABX-System, 170-CH₂OC₃H₇); 4,42 (d, 1H, J = 7Hz, H-11); 5,77 (s, 1H, H-4); 7,23-7,95 (m, 4 aromatische Protonen, ΑΑ',ΒΒ'-System)

UV(EtOH) X_mlx = 256nm löge = 4,36 Am·« = 300nm löge = 4,36

O	O
O	O
ro	co
X	X

O =

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von 11 ß-(4-Acetylphenyl)-17a-alkoxymethyl-estra-4,9-dien-3-onen der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R¹ ein Wasserstoffatom, ein9n Acylrest COR² oder Urethanrest CONHR³, R² ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R³ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest darstellen (mit Ausnahme, wenn R¹ = H und R² = CH3 bedeuten), gekennzeichnet dadurch, daß

a) 3-Ketale des Estra-5,(10),9(11)-dien-17-on mit Trimethylsulfoniumhalogenid und Basen in Lösungsmitteln zu 17-Spirc-1',2'-oxiranen umsetzt,

b) diese mit Alkalialkoholaten in absoluten Alkoholen zu den 17a-Alkoxymethyl-17ß-hydroxy-estra-5(10),9(11)-dienen umsetzt,

c) diese durch Epoxidation mit H₂O₂ in die 5a,10a-Epoxy-17a-alkoxymethyl-estr-9(11)-en-17ß-ole überführt,

d) diese mit 1-(4-Bromphenyl)-ethanon-1,1,-ketalen und Magnesium nach Grignard in Gegenwart von Cu-I-Salzen zu den 1 iß-arylsubstituierten-Ua-alkoxymethyl-estMi-en-BajUß-diolen umsetzt sowie

e) diese unter sauren Bedingungen zu den 11ß-(4-Acetylphenyl)-17a-alkoxymethyl-17ß-hydroxyestra-4,9-dien-3-onen hydrolisiert und aus letzteren gegebenfalls die 17ß-Ester oder 17ß-Urethanevon 11ß-(4-Acetylphenyl)-17a-alkoxymethyl-estra-4,9-dien-3-onen herstellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man im Verfahrensschritt a) als3-KetaldesEstra-5,(10),9(11)-dien-17-ondas3.3-Dimethoxy-estra-5(10),(9(11)-dien-17-onllmit Trimethylsulfoniumhalogeniden in Form der Bromide oder Iodide in Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumtert.butanolatoderin Benzen in Gegenwart von KOH umsetzt, im Verfahrensschritt b)

als Alkalialkoholate dio Natriumverbindungen bei Siedetemperatur des Alkohols einsetzt, im Verfahrensschritt c)

die Epoxidation mit H₂O₂ in Gegenwart von Hexafluoraceton oder H8xachloraceton in halogenieren Lösungsmitteln wie Chloroform oder Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen O⁰C und 25⁰C ausführt,

im Verfahrensschritt d)

die Grignardierung in einem Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Cu-I-salzon, wie CuCI durchführt und als 1-(4-Bromphenyl)-ethanon-1.1-ketaldas Ethylenketal bei Temperaturen zwischen 0⁰C und 30⁰C umsetzt,

im Verfahrensschritt e)

die sajre Hydrolyse mit Säuren, wie verdünnter Essigsäure, in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie Methanol, Aceton oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen O⁰C und 8O⁰C oder an sauren Trägern, wie saurem Aluminiumoxid, durchführt und die Veresterung mit Säureanhydriden oder Säurechloriden mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Basen, wie Triethylamin oder Pyridin, gegebenfalls in Gegenwart von 4-(Dimethylamino)-pyridin bei Raumtemperatur ausführt sowie die 17ß-Urethane entweder durch Umsetzung der 17ß-Alkohole mit Alkylisocyanaten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder freien oder substituierten Arylisocyanaten in Gegenwart von tertiären Basen, wie Triethylamin, in inerten Lösungsmitteln, wie Benzen, bei Temperaturen zwischen 20⁰C bis 90⁰C oder durch Umsetzung der 17ß-Alkohole mit Phosgen in inerten Lösungsmitteln, wie Benzen, und anschließende Reaktion mit Aminen erhält.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die 11 ß(4-Acetylphenyl)-17aalkoxymethyl-estra-4,9-diene

- 17ß-Acetoxy-11ß-(4-acetylphenyl)-!7a-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on,

- 11ß-(4-Acetylphenyl)-17a-methoxymethyl-17ß-phenylaminocarbonyloxy-er»lra-4,9-dien-3-on,

- 11ß-(4-Acetylphenyl)-17a-ethoxymethyl-17ß-hydroxy-estra-4,9-dien-3-on,

- 17ß-Acetoxy-11ß-(4-acetylphenyl)-17a-ethoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on,

- 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17a-propoxymethyl-estra-4,9-dien-3-onbzw.

- 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-propionyloxy-17a-propoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on herstellt.

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