CN106986911B - 地塞米松关键中间体联烯亚砜物的制备方法 - Google Patents

地塞米松关键中间体联烯亚砜物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种地塞米松关键中间体联烯亚砜物的制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，将含有弱酸弱碱盐的有机溶剂(Ⅰ)加入式A所示的化合物，然后再加入含有苯硫氯的有机溶剂(Ⅱ)，反应，反应完后，从反应产物中收集式B所示的化合物；本发明的有益效果是：未使用氰化物和重金属，有利于工业化大生产，收率为124％以上，大大高于现有技术，降低了生产成本，促进了地塞米松等有C17侧链的甾体化合物的制备工艺的技术革新，同时也为具侧链的甾体化合物的制备提供了思路。反应通式如下：

Description

地塞米松关键中间体联烯亚砜物的制备方法
技术领域
本发明涉及地塞米松关键中间体的制备方法，具体涉及联烯亚砜物(16ɑ-甲基-21-苯次磺酰基孕甾-1,4,9(11),17(20),20-五烯-3-酮)的制备方法。
背景技术
地塞米松，别名常见的有氟美松、氟甲强的松龙等，化学名为16α-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，分子式为C22H29F05，分子量为392.47。它是一种人工合成的肾上腺皮质激素。在国内医院中，用药普及率已近100％，已列入《国家基本医疗保险药品目录》。因此，研究地塞米松的合成方法，提高收率，降低生产成本具有重要的意义。
目前，国内关于地塞米松合成的专利，大多是报道地塞米松重要中间体四烯物(1,4,9,16-四烯-孕甾-3,20-二酮)合成以及以四烯物为原料合成地塞米松的。如：专利CN201010278556.9报道(如反应路线1所示)：从霉菌脱氢物开始通过C11羟基消去，C16,C17环氧开环，C16脱溴，C17羟基消去一锅法得四烯物；
专利CN201510847620.3报道(如反应路线2所示)：以17β-氰基-17ɑ-羟基-雄甾-4,9-二烯-3-酮为原料，经C3酮羰基保护，C17羟基保护、格式，C3脱保护，C17羟基消去，C1,C2在二氯二氰基苯醌(DDQ)作用下脱氢得四烯物；
专利CN200710061255.9报道(如反应路线3所示)：以四烯物为原料通过C16,C17环氧、格式，C21碘代置换，C9,C11双键成溴羟再环氧，C9,C11环氧上氟，C21酯水解得地塞米松。
以上方法在构建C17侧链时要么使用重金属，要么使用氰化物和格氏试剂，这些都不符合构建环境友好型社会的理念。因此，在C17高效构建侧链是合成地塞米松的关键。
根据现阶段文献资料和实验结果，在众多构建C17侧链的方法中，以炔化路线为最佳，如专利US4041055(反应路线4所示)：以C17炔化物为原料经C17炔的联烯化，C17联烯重排，C17重排物酯化，C9和C11溴羟、环氧及C21水解，C9和C11开环上氟，得到地塞米松。
上述炔化路线中尤以联烯亚砜物的制备最关键。目前，常规的联烯亚砜物(16ɑ-甲基-21-苯次磺酰基孕甾-1,4,9(11),17(20),20-五烯-3-酮)的制备方法中，如专利US4041055报道，用NEt3(三乙胺)来作反应中的碱，中和反应产生的HCl，但是，在该反应过程中，生成了一个很明显的杂质。其杂质的产生可能是因为过量的苯硫氯可继续与联烯亚砜物反应，此副反应是在主反应的基础上进行的，而体系中未成盐的游离的三乙胺则可以促进此副反应的进行(具体过程如反应路线5)。
正因为副反应的存在，导致了收率降低和后处理的困难，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是公开一种地塞米松关键中间体联烯亚砜物的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明的方法之一，包括如下步骤：
在溶剂中，将含有弱酸弱碱盐的有机溶剂(Ⅰ)加入式A所示的化合物，然后再加入含有苯硫氯的有机溶剂(Ⅱ)，-70～-80℃反应1～3小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完后，然后从反应产物中收集式B所示的化合物；
反应通式如下：
本发明的方法之二，包括如下步骤：
在溶剂中，将弱酸弱碱盐加入式A所示的化合物，然后再加入含有苯硫氯的有机溶剂(Ⅱ)，-70～-80℃反应1～3小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完后，然后从反应产物中收集式B所示的化合物，反应通式如下：
各个组分的重量比为：
弱酸弱碱盐的:苯硫氯:式A所示的化合物＝0.4～3:0.4～2.5:1；
优选的，各个组分的重量比为：弱酸弱碱盐的:苯硫氯:式A所示的化合物＝0.49～2.5:0.41～2.1:1；
优选的，含有苯硫氯的有机溶剂(Ⅱ)以滴加的方式加入，滴加时间为1～3小时，滴加完后，反应1～3小时；
所述的弱酸弱碱盐选自三乙胺乙酸盐、三乙胺柠檬酸盐、吡啶乙酸盐或三乙胺丁二酸盐等；
所述的三乙胺乙酸盐可采用商业化产品，或者采用如下的方法制备：
反应式：
制备过程：氮气保护下，往烧瓶中加入三乙胺，搅拌均匀，降温至10℃，滴加冰醋酸，滴加过程控温不超过25℃，滴完后于室温搅拌1小时，得三乙胺乙酸盐；
所述的三乙胺柠檬酸盐可采用商业化产品，或者采用如下的方法制备：
反应式：
制备过程：氮气保护下，往烧瓶中加入正己烷，三乙胺，搅拌均匀，降温至10℃，分批加入柠檬酸，加入时控温不超过25℃，加完后于室温搅拌1小时，将溶剂浓缩至干，得三乙胺柠檬酸盐；
所述的吡啶乙酸盐可采用商业化产品，或者采用如下的方法制备：
反应式：
制备过程：氮气保护下，往烧瓶中加入吡啶，搅拌均匀，降温至10℃，滴加入乙酸，加入时控温不超过25℃，加完后于室温搅拌1小时，得吡啶乙酸盐。
三乙胺丁二酸盐可采用商业化产品，或者采用如下的方法制备：
反应式：
制备过程：氮气保护下，往烧瓶中加入正己烷，三乙胺，搅拌均匀，降温至10℃，分批加入丁二酸，加入时控温不超过25℃，加完后于室温搅拌1小时，将溶剂浓缩至干，得三乙胺丁二酸盐。所述的溶剂没有特别要求，能够溶解式A所示的化合物即可，优选二氯甲烷、二甲基亚砜、三氯甲烷、四氯化碳或四氢呋喃；
所述的溶剂没有特别要求，能够溶解式A所示的化合物即可，优选的为二氯甲烷、二甲基亚砜、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、正己烷或正庚烷中的一种以上；
所述的有机溶剂(Ⅰ)没有特别要求，能够溶解弱酸弱碱盐即可，优选二氯甲烷、二甲基亚砜、三氯甲烷、四氯化碳或四氢呋喃中的一种以上，有机溶剂(Ⅰ)中，弱酸弱碱盐的重量体积含量为0.2～3g/mL；
所述的有机溶剂(Ⅱ)没有特别要求，能够溶解苯硫氯即可，优选二氯甲烷、二甲基亚砜、三氯甲烷、四氯化碳或四氢呋喃中的一种以上，有机溶剂(Ⅱ)中，苯硫氯的重量体积含量为0.1～3g/mL；
优选的，在惰性气氛中，进行反应；
化合物A可采用专利EP0402963A2报道的方法制备。
反应通式如下：
本发明的合成过程中，化合物A的C17羟基与苯硫氯(PhSCl)在弱酸弱碱盐作用下发生酯化，然后通过分子内[2、3]σ迁移形成稳定构型的化合物B。
反应式：
在反应过程中，弱酸弱碱盐既能够确保中和反应产生的HCl，又可避免杂质生成，从而提高了收率。
本发明的有益效果是：
工艺未使用氰化物和重金属，有利于工业化大生产，收率为124％以上，大大高于现有技术，降低了生产成本，促进了地塞米松等有C17侧链的甾体化合物的制备工艺的技术革新，同时也为具侧链的甾体化合物的制备提供了思路。
术语“质量收率”的定义如下：
质量收率＝(目标产物质量/反应物质量)×100％
其中：反应物质量为化合物A的质量；
具体实施方式
实施例1
苯硫氯的制备：氮气保护下，往1000mL烧瓶中加入105mL苯硫酚，525mL正戊烷，3mL三乙胺，搅拌，降温至-5～0℃，滴加95mL磺酰氯，滴加过程中有白色固体生成，然后固体又逐渐溶清，滴完后，撤冰浴，缓慢升温至25℃，保温反应1.5小时，当反应液颜色从黄色变为深红色后，停止反应，于40℃减压浓缩至不再滴液后，再升至50℃再抽真空浓缩1.5小时，得147g苯硫氯(深红色油状物)，于冰箱冷藏，备用。
三乙胺乙酸盐的制备：
氮气保护下，往250ml四口瓶中加入49.6g三乙胺，搅拌均匀，降温至10℃，滴加29.4g冰醋酸，滴加过程控温不超过25℃，滴完后于室温搅拌1小时，得三乙胺乙酸盐，备用。
化合物B的制备：
氮气保护下，往2000ml四口瓶中加入68g化合物A，600mL二氯甲烷，搅拌均匀，滴加入上述制备好的79g三乙胺乙酸盐与32mL二氯甲烷的溶液，降温至-80℃，滴加62g苯硫氯溶于20.6mL二氯甲烷的溶液，滴加过程控温-80℃，滴加时间为1.5小时，反应1小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完后，停止反应；
滴加130mL甲醇与200mL水的混合溶液淬灭反应，控温在0℃以下，滴加完后，搅拌自然升温至20℃，分液，萃取，合并有机相用体积浓度10％的盐酸调节pH＝7，分液，萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相于40℃浓缩DCM至不再滴液后，加入68mL石油醚于40℃浓缩DCM，重复一次，浓缩至小体积，加入210mL石油醚于室温搅拌打浆2小时，抽滤，滤饼用PE洗涤，干燥，得87.5g淡黄色至类白色固体产品化合物B，质量收率128.6％。
滤液回收，浓缩掉大部分石油醚，搅拌，冷至室温，抽滤得2g淡黄色固体产品化合物B,总质量收率131.6％。
mp:136.7～140.8℃，MS(m/z):453.22[M+Na]+,Elemental Analysis:C,78.00；H,7.09；O,7.46；S,7.55.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.03–1.12(d,3H,16-CH3)1.21–1.29(m,5H),1.32–1.51(m,5H),1.65–1.69(m,1H,14-H),1.72–1.76(m,1H,8-H),1.85–2.11(m,4H),2.28–2.42(m,1H),5.32(td,1H,11-H),5.71(s,1H,21-H),6.18(t,1H,4-H),6.25(d,1H,1-H),6.91(d,1H,2-H),7.52–7.61(m,3H,Ar-H),7.72(d,2H,Ar-H).
实施例2
三乙胺乙酸盐的制备：
氮气保护下，往250ml四口瓶中加入18.8g三乙胺，搅拌均匀，降温至10℃，滴加11.16g冰醋酸，滴加过程控温不超过25℃，滴完后于室温搅拌1小时，得三乙胺乙酸盐，备用。
化合物B的制备：
氮气保护下，往2000ml四口瓶中加入60g化合物A，480mL二氯甲烷，搅拌均匀，滴加入上述制备好的29.4g三乙胺乙酸盐与152mL二氯甲烷的溶液，降温至-70℃，滴加25.1g苯硫氯(用实施例1中苯硫氯的制备的方法制备)溶于25mL二氯甲烷的溶液，滴加过程控温-70℃，滴加时间为1小时，反应1小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完后，停止反应；
滴加100mL甲醇与150mL水的混合溶液淬灭反应，控温在5℃以下，滴加完后，搅拌自然升温至20℃，分液，萃取，合并有机相用体积浓度10％的盐酸调节PH＝7，分液，萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相于40℃浓缩DCM至不再滴液后，加入60mL石油醚于40℃浓缩DCM，重复一次，浓缩至小体积，加入150mL石油醚于室温搅拌打浆2小时，抽滤，滤饼用PE洗涤，干燥，得74.4g淡黄色至类白色固体产品化合物B，质量收率124％。
滤液回收，浓缩掉大部分石油醚，搅拌，冷至室温，抽滤得1.6g淡黄色固体产品化合物B,总质量收率126.6％。
mp:136.7～140.8℃，MS(m/z):453.22[M+Na]+,Elemental Analysis:C,78.00；H,7.09；O,7.46；S,7.55.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.03–1.12(d,3H,16-CH3)1.21–1.29(m,5H),1.32–1.51(m,5H),1.65–1.69(m,1H,14-H),1.72–1.76(m,1H,8-H),1.85–2.11(m,4H),2.28–2.42(m,1H),5.32(td,1H,11-H),5.71(s,1H,21-H),6.18(t,1H,4-H),6.25(d,1H,1-H),6.91(d,1H,2-H),7.52–7.61(m,3H,Ar-H),7.72(d,2H,Ar-H).
实施例3
三乙胺柠檬酸盐的制备：
氮气保护下，往250ml四口瓶中加入60mL正己烷，37.5g三乙胺，搅拌均匀，降温至10℃，分批加入23.8g柠檬酸，加入过程控温不超过25℃，滴完后于室温搅拌1小时，将溶剂浓缩至干，得三乙胺柠檬酸盐，备用。
化合物B的制备：
氮气保护下，往2000ml四口瓶中加入60g化合物E，500mL二氯甲烷，搅拌均匀，加入上述制备好的61.2g三乙胺柠檬酸盐，降温至-72℃，滴加50.22g苯硫氯(用实施例1中苯硫氯的制备的方法制备)溶于500mL二氯甲烷的溶液，滴加过程控温-72℃，滴加时间为3小时，反应3小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完后，停止反应；
滴加100mL甲醇与180mL水的混合溶液淬灭反应，控温在5℃以下，滴加完后，搅拌自然升温至20℃，分液，萃取，合并有机相用体积浓度10％的盐酸调节PH＝7，分液，萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相于40℃浓缩DCM至不再滴液后，加入60mL石油醚于40℃浓缩DCM，重复一次，浓缩至小体积，加入150mL石油醚于室温搅拌打浆2小时，抽滤，滤饼用PE洗涤，干燥，得75.72g淡黄色至类白色固体产品化合物B，质量收率126.2％。
滤液回收，浓缩掉大部分石油醚，搅拌，冷至室温，抽滤得1.8g淡黄色固体产品化合物B,总质量收率129.2％。
mp:136.7～140.8℃，MS(m/z):453.22[M+Na]+,Elemental Analysis:C,78.00；H,7.09；O,7.46；S,7.55.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.03–1.12(d,3H,16-CH3)1.21–1.29(m,5H),1.32–1.51(m,5H),1.65–1.69(m,1H,14-H),1.72–1.76(m,1H,8-H),1.85–2.11(m,4H),2.28–2.42(m,1H),5.32(td,1H,11-H),5.71(s,1H,21-H),6.18(t,1H,4-H),6.25(d,1H,1-H),6.91(d,1H,2-H),7.52–7.61(m,3H,Ar-H),7.72(d,2H,Ar-H).
实施例4
吡啶乙酸盐的制备：
氮气保护下，往250ml四口瓶中加入67.34g吡啶，搅拌均匀，降温至10℃，滴加入51.17g乙酸，加入过程控温不超过25℃，滴完后于室温搅拌1小时，得吡啶乙酸盐，备用。
化合物B的制备：
氮气保护下，往2000ml四口瓶中加入55g化合物A，450mL二氯甲烷，搅拌均匀，加入上述制备好的118.2g吡啶乙酸盐，降温至-78℃，滴加92.1g苯硫氯(用实施例1中苯硫氯的制备的方法制备)溶于61.4mL二氯甲烷的溶液，滴加过程控温-78℃，滴加时间为2小时，反应2.5小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完后，停止反应；
滴加90mL甲醇与180mL水的混合溶液淬灭反应，控温在5℃以下，滴加完后，搅拌自然升温至20℃，分液，萃取，合并有机相用体积浓度10％的盐酸调节PH＝7，分液，萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相于40℃浓缩DCM至不再滴液后，加入55mL石油醚于40℃浓缩DCM，重复一次，浓缩至小体积，加入120mL石油醚于室温搅拌打浆2小时，抽滤，滤饼用PE洗涤，干燥，得69.9g淡黄色至类白色固体产品化合物B，质量收率127.1％。
滤液回收，浓缩掉大部分石油醚，搅拌，冷至室温，抽滤得1.6g淡黄色固体产品化合物B,总质量收率130％。
mp:136.7～140.8℃，MS(m/z):453.22[M+Na]+,Elemental Analysis:C,78.00；H,7.09；O,7.46；S,7.55.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.03–1.12(d,3H,16-CH3)1.21–1.29(m,5H),1.32–1.51(m,5H),1.65–1.69(m,1H,14-H),1.72–1.76(m,1H,8-H),1.85–2.11(m,4H),2.28–2.42(m,1H),5.32(td,1H,11-H),5.71(s,1H,21-H),6.18(t,1H,4-H),6.25(d,1H,1-H),6.91(d,1H,2-H),7.52–7.61(m,3H,Ar-H),7.72(d,2H,Ar-H).
实施例5
三乙胺丁二酸盐的制备：
氮气保护下，往250ml四口瓶中加入80mL正己烷，78.3g三乙胺，搅拌均匀，降温至10℃，分批加入46.7g丁二酸，加入过程控温不超过25℃，滴完后于室温搅拌1小时，将溶剂浓缩至干，得三乙胺丁二酸盐，备用。
化合物B的制备：
氮气保护下，往2000ml四口瓶中加入50g化合物A，500mL二氯甲烷，搅拌均匀，加入上述制备好的125g三乙胺丁二酸盐，降温至-75℃，滴加104.62g苯硫氯(用实施例1中苯硫氯的制备的方法制备)溶于52mL二氯甲烷的溶液，滴加过程控温-75℃，滴加时间为2.5小时，反应2小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完后，停止反应；
滴加80mL甲醇与150mL水的混合溶液淬灭反应，控温在5℃以下，滴加完后，搅拌自然升温至20℃，分液，萃取，合并有机相用体积浓度10％的盐酸调节PH＝7，分液，萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相于40℃浓缩DCM至不再滴液后，加入50mL石油醚于40℃浓缩DCM，重复一次，浓缩至小体积，加入100mL石油醚于室温搅拌打浆2小时，抽滤，滤饼用PE洗涤，干燥，得62.75g淡黄色至类白色固体产品化合物B，质量收率125.5％。
滤液回收，浓缩掉大部分石油醚，搅拌，冷至室温，抽滤得1.5g淡黄色固体产品化合物B,总质量收率128.5％。
mp:136.7～140.8℃，MS(m/z):453.22[M+Na]+,Elemental Analysis:C,78.00；H,7.09；O,7.46；S,7.55.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.03–1.12(d,3H,16-CH3)1.21–1.29(m,5H),1.32–1.51(m,5H),1.65–1.69(m,1H,14-H),1.72–1.76(m,1H,8-H),1.85–2.11(m,4H),2.28–2.42(m,1H),5.32(td,1H,11-H),5.71(s,1H,21-H),6.18(t,1H,4-H),6.25(d,1H,1-H),6.91(d,1H,2-H),7.52–7.61(m,3H,Ar-H),7.72(d,2H,Ar-H).
对比实施例1
按照专利US4041055的方法制备化合物B：
氮气保护下，往2000ml四口瓶中加入20g化合物A，600mL二氯甲烷，25mL三乙胺，搅拌均匀，降温至-70℃，滴加10.2g苯硫氯溶于25mL二氯甲烷的溶液，加完后于1小时内自然升温至-25℃，停止反应；
于-25℃开始，依次滴加5mL甲醇，1mL环己烷，56mL水，加完后体系温度升至4℃。分液，有机相依次用100mL 1mol/L盐酸溶液，2.5％的碳酸氢钠溶液，水洗涤，有机相干燥，浓缩至干，加入丙酮重结晶，得20g淡黄色至类白色固体产品化合物B，质量收率100％。
滤液回收，浓缩掉大部分丙酮，搅拌，冷至室温，抽滤得0.8g淡黄色固体产品化合物B,总质量收率104％。
mp:136.7～140.8℃，MS(m/z):453.22[M+Na]+,Elemental Analysis:C,78.00；H,7.09；O,7.46；S,7.55.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.03–1.12(d,3H,16-CH3)1.21–1.29(m,5H),1.32–1.51(m,5H),1.65–1.69(m,1H,14-H),1.72–1.76(m,1H,8-H),1.85–2.11(m,4H),2.28–2.42(m,1H),5.32(td,1H,11-H),5.71(s,1H,21-H),6.18(t,1H,4-H),6.25(d,1H,1-H),6.91(d,1H,2-H),7.52–7.61(m,3H,Ar-H),7.72(d,2H,Ar-H).

Claims (8)

1.地塞米松关键中间体联烯亚砜物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在溶剂中，将含有弱酸弱碱盐的有机溶剂(Ⅰ)加入式A所示的化合物，然后再加入含有苯硫氯的有机溶剂(Ⅱ)，反应，反应完后，从反应产物中收集式B所示的化合物；
所述的弱酸弱碱盐选自三乙胺乙酸盐、三乙胺柠檬酸盐、吡啶乙酸盐或三乙胺丁二酸盐；
反应通式如下：
2.地塞米松关键中间体联烯亚砜物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在溶剂中，将弱酸弱碱盐加入式A所示的化合物，然后再加入含有苯硫氯的有机溶剂(Ⅱ)，反应完后，从反应产物中收集式B所示的化合物，所述的弱酸弱碱盐选自三乙胺乙酸盐、三乙胺柠檬酸盐、吡啶乙酸盐或三乙胺丁二酸盐，反应通式如下：
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，-70～-80℃反应1～3小时。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，-70～-80℃反应1～3小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，含有苯硫氯的有机溶剂(Ⅱ)以滴加的方式加入，滴加时间为1～3小时，滴加完后，反应1～3小时。
6.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于，各个组分的重量比为：弱酸弱碱盐:苯硫氯:式A所示的化合物＝0.4～3:0.4～2.5:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自二氯甲烷、二甲基亚砜、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、正己烷或正庚烷中的一种以上；所述的有机溶剂(Ⅰ)选自二氯甲烷、二甲基亚砜、三氯甲烷、四氯化碳或四氢呋喃，有机溶剂(Ⅰ)中，弱酸弱碱盐的重量体积含量为0.2～3g/mL，所述的有机溶剂(Ⅱ)选自二氯甲烷、二甲基亚砜、三氯甲烷、四氯化碳或四氢呋喃，有机溶剂(Ⅱ)中，苯硫氯的重量体积含量为0.1～3g/mL。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在惰性气氛中，进行反应。
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