NO339878B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av clopidogrelhydrogensulfat polymorf form I - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av clopidogrelhydrogensulfat polymorf form I Download PDFInfo
- Publication number
- NO339878B1 NO339878B1 NO20065321A NO20065321A NO339878B1 NO 339878 B1 NO339878 B1 NO 339878B1 NO 20065321 A NO20065321 A NO 20065321A NO 20065321 A NO20065321 A NO 20065321A NO 339878 B1 NO339878 B1 NO 339878B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- clopidogrel
- temperature
- sulfuric acid
- solution
- hydrogen sulfate
- Prior art date
Links
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 title claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical class C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 29
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- -1 alkyl acetate Chemical compound 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 9
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950010560 clopidogrel hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 description 3
- XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- RMCMCFUBWGCJLE-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C RMCMCFUBWGCJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- RCLFXBUUIHAWCI-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylacetic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OC(=O)CC1=CC=CN=C1 RCLFXBUUIHAWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstillingen av klopidogrelhydrogensulfat av polymorf form I, dvs. metyl-(+)-S-oc-(2-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c] pyridin-5-acetathydrogensulfat av polymorf form I, spesielt fra ulike klopidogrelsalter.
Den foreliggende nye fremgangsmåten gjør det mulig å fremstille et meget rent og stabilt form I materiale, som spesielt har en renhet på minst 99%.
Klopidogrelhydrogensulfat er en kjent nyttig farmasøytisk forbindelse som benyttes som en plateaggregeringsinhibitor og ble først beskrevet i EP 281 459. Det er krevet en fremgangsmåte for å fremstille klopidogrelhydrogensulfat kalt polymorf form 1.1 US 6429210 beskrives forskjellen mellom de polymorfe formene I og II. IWO 03/051362 beskrives de nye krystallinske pulverpolymorfe formene m, IV, V, VI og den amorfe formen av klopidogrelhydrogensulfat samt en fremgangsmåte for å fremstille formene I og n. I den nevnte litteratur ble forskjellene mellom ulike polymorfe former av klopidogrelhydrogensulfat beskrevet.
Forskjellige polymorfe former har forskjellige kjennetegn, som avhenger av molekylenes konformasjon og orientering innen enhetscellen. Egenskapene til de polymorfe tilstandene kan bestemmes ved de følgende målemetodene:
FT-IR spektra, pulverrøntgendiffraksjon og DCS.
Det finnes et høyt antall publikasjoner av tidligere kjent teknikk, som er meget omfattende, allikevel oppnås et meget rent produkt kun ved nøyaktig definerte betingelser, noe som etableres av oppfinnerne i den foreliggende oppfinnelsen.
Hensikten med oppfinnelsen er å utvikle en ny fremgangsmåte for å oppnå en stabil og ren klopidogrelhydrogensulfat form I, som har et infrarødt spektrum med absorpsjons-bånd ved 2987, 1753, 1222, 1175 og 841 cm"<1>; et røntgenpulverdiffraksjonsmønster med topper ved 9,2, 10,9, 15,2, 17,9, 18,5, 20,6, 23,0, 23,4 og 25,5 ± 0,2 grader 2 teta.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for å fremstille klopidogrelhydrogensulfat av polymorf form I kjennetegnes ved at
(a) et klopidogrelsalt valgfritt omdannes til klopidogrelbase,
(b) en klopidogrelbaseløsning i et løsningsmiddel tilveiebringes, der løsningsmidlet er en blanding av etylacetat med metylenklorid som omfatter opp til 10 vekt-% metylenklorid, (c) klopidogrelbaseløsningen reageres med svovelsyre, hvori temperaturen i blandingen man får i reaksjonen i trinn (c) holdes i intervallet fra -20 °C til 5 °C, og
(d) klopidogrelhydrogensulfat i form I oppnås.
I det valgfrie trinn (a) kan et klopidogrelsalt, slik som et salt av saltsyre eller svovelsyre i hvilke som helst polymorfe former, slik som form I, form II eller amorf tilstand benyttes. Vanligvis hjelpes konverteringen ved at en base benyttes og det foretrekkes at nøytraliseringen utføres med en vandig uorganisk base, slik som natrium-hydrogenkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumkarbonat.
Det er foretrukket at klopidogrelsaltet løses i et løsningsmiddel. Det foretrekkes at dette ikke er blandbart med vann og at det kan løse opp klopidogrelbasen. Løsningsmidlet er spesielt metylenklorid, kloroform eller et alkylacetat, slik som etylacetat.
I løpet av nøytraliseringen dannes vanligvis et to-fasesystem som består av en organisk og en vandig fase. Det er foretrukket at pH-verdien av den vandige fasen justeres til mellom 7 og 8 for å minimalisere dannelsen av uønskede biprodukter. Etter separasjon av fasene og ekstraksjon av vannfasen er det foretrukket at de samlede organiske fasene tørkes, for eksempel over magnesiumsulfat. Det har blitt vist at tørking er fordelaktig fordi nærvær av vann kan fremme dannelsen av uønsket form II materiale.
Selv om det ovenfor beskrevne trinn (a) er valgfritt, er det foretrukket at dette trinnet utføres i fremgangsmåten.
I trinn (b) tilveiebringes en løsning av klopidogrelbase i et løsningsmiddel, der løsningsmidlet er en blanding av etylacetat med metylenklorid som omfatter opptil 10%, fortrinnsvis mellom 1 til 5 vekt-% av metylenklorid.
I trinn (c) reageres løsningen av klopidogrelbase med svovelsyre.
For dette formålet foretrekkes det at svovelsyren benyttes i form av en løsning i et organisk løsningsmiddel, der etylacetat foretrekkes.
Det er også foretrukket at løsningen av svovelsyre i det organiske løsningsmidlet prepareres ved en temperatur lavere enn 0°C, fortrinnsvis mellom -5 til -15°C. Denne forholdsregelen hjelper til å forhindre dannelsen av uønskede biprodukter, for eksempel produksjon av monoetylsulfat der etylacetat benyttes som organisk løsningsmiddel.
Det er også foretrukket at reaksjonsblandingen som foreligger etter endt reaksjon har etylacetat som organisk løsningsmiddel med et innhold av opp til 10, fortrinnsvis 1 til 5, og mest foretrukket mellom 0,5 til 4,0 vekt-% metylenklorid.
Videre har det vist seg fordelaktig hvis kun opp til 0,9 ekvivalenter svovelsyre i forhold til klopidogrelbase benyttes i reaksjonen. Større mengder kan føre til dannelsen av uønsket form H
Videre holdes temperaturen i blandingen man får i reaksjonen med svovelsyre mellom - 20 og 5°C, fortrinnsvis mellom -15 til 0°C. Dette og at reaksjonen røres kontinuerlig er trinn som har vist å være fordelaktige i dannelsen av rent form I materiale.
Det foretrekkes videre at reaksjonsblandingen som foreligger etter endt reaksjon med svovelsyre holdes i minst 1 time, fortrinnsvis 2 til 4 timer, ved en temperatur fra -15 til 0°C, fortrinnsvis -5 til 0°C, og med røring.
Videre, har det vist seg fordelaktig at reaksjonsblandingen som foreligger etter endt reaksjon med svovelsyre varmes sakte opp mens den røres og dette utføres fortrinnsvis ved å benytte en oppvarmingshastighet på 0,5 til 6°C, fortrinnsvis 2 til 4°C pr. time.
I en slik typisk sakte oppvarmingsprosedyre varmes blandingen 3°C pr. time til mellom 13 og 17°C i løpet av omtrent 8 timer og deretter varmes den sakte opp til mellom 16 og 20°C i løpet av 8 timer.
Det er også foretrukket at reaksjonsblandingen røres i minst 15 timer etter endt reaksjon. Dette har vist seg svært fordelaktig for at de ønskede krystallene skal dannes.
I trinn (d) dannes klopidogrelhydrogensulfat i form I. Dette bevirkes spesielt ved å filtrere utfelt materiale, vaske det og tørke produktet, der vakuum ved en temperatur mellom 50 og 70°C og helst mellom 55 og 60°C foretrekkes.
Det har blitt vist at sluttproduktet ikke inneholder mer enn 0,5 vekt-% av det uønskede form II materialet.
Oppfinnelsen illustreres, men avgrenses ikke av de følgende eksemplene.
Eksempel 1 (ikke ifølge oppfinnelsen)
Under nitrogengass ble klopidogrelhydroklorid (7,15 g) tilsatt i diklormetan (100 ml) i en 250 ml reaktor under røring og avkjøling med isvann for å få en blanding. Deretter ble en løsning av kaliumkarbonat (2,5 g) i deionisert vann (30 ml) tilsatt dråpevis til reaktoren og den ble rørt i en time. pH-verdien av den øvre vandige fasen ble justert til over 9. Den organiske fasen ble fraseparert og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml). De organiske fasene ble samlet, tørket over Na2SC>4og konsentrert til en fri klopidogrelbase.
Til den konsentrerte frie basen ble metylacetat (150 ml) tilsatt dråpevis og rørt i en time inntil den frie klopidogrelbasen var fullstendig oppløst.
Løsningen ble avkjølt til en temperatur mellom -15°C og -5°C, deretter ble 90% svovelsyre (2 g) tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt mellom -5°C og 5°C i løpet av den dråpevise tilsetningen. Etter endt dråpevis tilsetning ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 10 timer. Den ble filtrert og vasket med metylacetat (4x10 ml). Den ble tørket in vacuo mellom 50°C og 55°C og man fikk klopidogrelhydrogensulfat tilstand II (5,6 g) med en spesifikk rotasjon på +54,1° (c = 1, metanol), smp. 182,3-183,5°C, i 64% utbytte.
Eksempel 2 (ikke ifølge oppfinnelsen)
Under nitrogengass ble klopidogrelkamfersulfat (1 kg) tilsatt i diklormetan (10 1) i en 25 1 glassreaktor ved røring og avkjøling med kaldt saltvann. Deretter ble en løsning av kaliumkarbonat (0,31 kg) i deionisert vann (5 1) tilsatt dråpevis i reaktoren og løsningen ble rørt i en time. pH-verdien i den øvre vandige fasen ble justert til over 9. Den nedre organiske fasen ble fraseparert og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 5 1). De organiske fasene ble samlet og tørket over Na2SC>4 (1 kg) og deretter konsentrert for å gi den frie klopidogrelbasen. Til den konsentrerte frie basen ble metylacetat (15 1) tilsatt dråpevis ved røring i en time til den frie klopidogrelbasen var fullstendig oppløst.
Den fullstendige løsningen ble avkjølt til en temperatur mellom -15°C og -5°C, deretter ble 95% svovelsyre (2,1 kg) tilsatt dråpevis ved en temperatur mellom -10°C og 0°C. Etter endt dråpevis tilsetning ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 5 timer. Den ble filtrert og vasket med metylacetat (3x1 1). Den ble tørket in vacuo mellom 50°C og 55°C og man fikk klopidogrelhydrogensulfat form I (5,6 kg) med en spesifikk rotasjon på +53,2° (c = 1, metanol), smp. 182,1-183,0°C.
Eksempel 3
Under nitrogengass ble en krystallinsk blanding av klopidogrelhydrogensulfat (8,7 g) tilsatt i diklormetan (100 ml) i en 250 ml reaktor ved røring og avkjøling med isvann. Deretter ble en løsning av kaliumkarbonat (3 g) i deionisert vann (50 ml) tilsatt dråpevis til reaktoren og den ble rørt i en time. pH-verdien i den øvre vandige fasen ble justert til over 9. Den nederste organiske fasen ble fraseparert og den vandige fasen ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml). De organiske fasene ble samlet og tørket over Na2SC>4, deretter konsentrert. Til den konsentrerte frie basen ble etylacetat (150 ml) tilsatt og den ble rørt i ytterligere en time inntil den frie klopidogrelbasen var fullstendig oppløst.
Den fullstendige løsningen ble avkjølt til en temperatur mellom -15°C og -5°C, deretter ble 90% svovelsyre (2 g) tilsatt dråpevis ved en temperatur mellom -10°C og 0°C.
Etter endt dråpevis tilsetning ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 5 timer. Den ble filtrert og vasket med etylacetat (4x10 ml). Den ble tørket in vacuo mellom 50°C og 55°C og man fikk klopidogrelhydrogensulfat form I (4,3 g) med en spesifikk rotasjon på +53,5° (c = 1, metanol), smp. 182-183°C, i 57% utbytte.
Eksempel 4 (ikke ifølge oppfinnelsen)
Under beskyttelse av argongass ble klopidogrelhydrogensulfat (12,6 g) tilsatt i kloroform (300 ml) i en 500 ml kolbe ved røring og avkjøling med isvann, for å få en blanding, deretter ble en vandig løsning av kaliumkarbonat (4,5 g) i deionisert vann (40 ml) tilsatt dråpevis i kolben, og den ble rørt i en time. pH-verdien i den øvre vandige fasen ble justert til over 9. Den organiske fasen ble fraseparert og den vandige fasen ble ekstrahert med kloroform (150 ml). De organiske fasene ble samlet, tørket over kaliumkarbonat og konsentrert til den frie klopidogrelbasen.
Til den konsentrerte frie basen ble tert-butylmetyleter (300 ml) tilsatt dråpevis og den ble rørt i omtrent en time helt til den frie klopidogrelbasen var fullstendig oppløst.
Løsningen ble avkjølt til en temperatur på -15°C, og deretter ble 40% svovelsyre i tert-butylmetyleter tilsatt dråpevis ved en temperatur mellom -15°C og -5°C.
Etter endt dråpevis tilsetning ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 10 timer ved en temperatur fra -10°C opp til 10°C. Den ble filtrert og vasket med tert-butylmetyleter (4 x 10 ml). Den ble tørket in vacuo mellom 40°C og 70°C og man fikk klopidogrelhydrogensulfat form I (10,7 g) med en spesifikk rotasjon på +52° (c = 1, metanol), smp. 181-186°C, i 85% utbytte.
Den har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster med topper ved 9,2, 10,9,15,2, 17,9, 18,5, 20,6, 23,0, 23,4 og 25,5 ± 0,2 grader 2 teta.
Den har et infrarødt spektrum med topper ved 2987, 1753, 1222, 1175 og 841 cm"<1>;
Den har et DSC kromatogram med et smeltepunkt på 181-186°C.
Eksempel 5 (ikke ifølge oppfinnelsen)
Under beskyttelse av nitrogengass ble klopidogrelkamfersulfat (5,39 g) tilsatt i etylendiklorid (50 ml) i en 250 ml kolbe ved røring og avkjøling med isvann for å få en blanding. Deretter ble en kaliumkarbonatløsning (1,48 g) i deionisert vann (30 ml) tilsatt dråpevis til kolben og den ble rørt i en time. pH-verdien i den øvre vandige fasen ble justert til over 9. Den organiske fasen ble fraseparert og den vandige fasen ekstrahert med etylendiklorid (30 ml). De organiske fasene ble samlet, tørket over natriumsulfat og konsentrert til den frie klopidogrelbasen.
Til den konsentrerte frie basen ble etylacetat (150 ml) tilsatt dråpevis og den ble rørt i mer enn en time helt til den frie klopidogrelbasen var fullstendig oppløst.
Løsningen ble deretter avkjølt til en temperatur på -5°C, og deretter ble 90% svovelsyreløsning (2,2 g) tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt mellom -20°C og 5°C i løpet av den dråpevise tilsetningen.
Etter endt dråpevis tilsetning ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 10 timer ved en temperatur på -20°C til 20°C. Den ble filtrert og vasket med etylacetat (4x10 ml). Den ble tørket in vacuo mellom 50°C og 55°C og man fikk klopidogrelhydrogensulfat form I (2,4 g) med en spesifikk rotasjon på +53,7° (c = 1, metanol), smp. 182-183°C, i 57% utbytte.
Eksempel 6 (ikke ifølge oppfinnelsen)
Under beskyttelse av nitrogengass ble klopidogrelhydroklorid (7,15 g) tilsatt i metylendiklorid (100 ml) i en 250 ml kolbe ved røring og avkjøling med isvann. Deretter ble en løsning av kaliumkarbonat (2,5 g) i deionisert vann (30 ml) tilsatt dråpevis i kolben, og den ble rørt i en time. pH-verdien i den øverste organiske fasen ble justert til over 9. Den nederste organiske fasen ble fraseparert og den vandige fasen ble ekstrahert med metylendiklorid (50 ml). De organiske fasene ble samlet og tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert for å gi en fri klopidogrelbase.
Til den konsentrerte frie basen ble metylacetat (150 ml) tilsatt dråpevis ved røring i en time til den frie klopidogrelbasen var fullstendig løst.
Den fullstendige løsningen ble avkjølt til en temperatur på -10°C, og deretter ble konsentrert svovelsyre (2 g) tilsatt dråpevis ved en temperatur mellom -5°C og 5°C.
Etter endt dråpevis tilsetning ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 10 timer ved en
temperatur fra 0°C til 15°C. Den ble filtrert og vasket med metylacetat (4x10 ml). Den ble tørket in vacuo mellom 50°C og 55°C og man fikk klopidogrelhydrogensulfat form I (5,4 g) med en spesifikk rotasjon på +54,1° (c = 1, metanol), smp. 182,3-183,5°C, i 54% utbytte.
Eksempel 7 (ikke ifølge oppfinnelsen)
Under beskyttelse av nitrogengass ble klopidogrelkamfersulfat (10,78 g) tilsatt i isopropyleter (100 ml) i en 250 ml kolbe ved røring og avkjøling med isvann. Deretter ble en løsning av kaliumkarbonat (2,2 g) i deionisert vann (50 ml) tilsatt dråpevis i reaktoren, og den ble rørt i en time. pH-verdien i den øvre organiske fasen ble justert til over 9. De nedre organiske fasene ble fraseparert og den vandige fasen ble ekstrahert med isopropyleter (50 ml). De organiske fasene ble samlet og tørket over kaliumsulfat, deretter konsentrert.
Til den konsentrerte frie basen ble isopropyleter (150 ml) tilsatt og den ble rørt i omtrent en time til den frie klopidogrelbasen var fullstendig oppløst.
Den fullstendige løsningen ble avkjølt til en temperatur på -10°C, og deretter ble den relativt konsentrerte svovelsyren tilsatt dråpevis ved en temperatur mellom -5°C og 5°C. Etter endt dråpevis tilsetning ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 10 timer ved en temperatur mellom -5°C og 15°C. Den ble filtrert og vasket med isopropyleter (4x10 ml). Den ble tørket in vacuo mellom 50°C og 55°C og man fikk klopidogrelhydrogensulfat form I (4,2 g) med en spesifikk rotasjon på +53,5° (c = 1, metanol), smp. 182-183°C, i 50% utbytte.
Eksempel 8 (ikke ifølge oppfinnelsen)
Under nitrogengass ble klopidogrelhydroklorid (7,15 g) tilsatt i metylendiklorid (100 ml) i en 250 ml reaktor ved røring og avkjøling med isvann for oppnå en løsning. Deretter ble en kaliumkarbonatløsning (2,5 g) i deionisert vann (30 ml) tilsatt dråpevis i reaktoren, og den ble rørt i en time. pH-verdien i den øvre vandige fasen ble justert til over 9. Den organiske fasen ble fraseparert og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml). De organiske fasene ble samlet, tørket over Na2SC>4og konsentrert til en fri klopidogrelbase.
Til den konsentrerte frie basen ble metylacetat (150 ml) og metylendiklorid (15 ml) tilsatt og den ble rørt i over en time til den frie klopidogrelbasen var fullstendig oppløst.
Løsningen ble avkjølt til en temperatur på mellom -15°C og -5°C, deretter ble 10% svovelsyre i metylendiklorid (2 g) tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt mellom -15°C og -10°C i løpet av den dråpevise tilsetningen. Etter endt dråpevis tilsetning ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 20 timer. Den ble filtrert og vasket med metylacetat (4x10 ml). Den ble tørket in vacuo mellom 50°C og 55°C og man fikk klopidogrelhydrogensulfat form I (4,9 g) med en spesifikk rotasjon på +54,1° (c = 1, metanol), smp. 181,3-182,5°C, i 56% utbytte.
Eksempel 9 (ikke ifølge oppfinnelsen)
Under nitrogengass ble en krystallinsk blanding av klopidogrelhydrogensulfat (8,7 kg) tilsatt i diklormetan (100 1) i en 250 ml reaktor ved røring og avkjøling med isvann. Deretter ble en løsning av kaliumkarbonat (3,0 kg) i deionisert vann (50 1) tilsatt dråpevis i reaktoren, og den ble rørt i en time. pH-verdien i den øverste vandige fasen ble justert til over 9. Den nedre organiske fasen ble fraseparert og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 50 1). De organiske fasene ble samlet og tørket over Na2SC>4, deretter konsentrert. Til den konsentrerte frie basen ble etylacetat (130 1) og isopropyleter (20 1) tilsatt og den ble rørt i en halv time til den frie klopidogrelbasen var fullstendig oppløst.
Den fullstendige løsningen ble avkjølt til en temperatur på mellom -15°C og -5°C, deretter ble konsentrert svovelsyre (1,9 kg) i etylacetat (30 1) tilsatt dråpevis ved en temperatur mellom -10°C og 0°C. Etter endt dråpevis tilsetning ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 5 timer. Den ble filtrert og vasket med etylacetat (3x2 1). Den ble tørket in vacuo mellom 50°C og 55°C og man fikk klopidogrelhydrogensulfat form I (4,9 kg) med en spesifikk rotasjon på +53,7° (c = 1, metanol), smp. 181,2-182,3°C, i 65% utbytte.
Claims (11)
1.
Fremgangsmåte for å fremstille klopidogrelhydrogensulfat i polymorf form I, der (a) et klopidogrelsalt valgfritt omdannes til klopidogrelbase, (b) en klopidogrelbaseløsning i et løsningsmiddel tilveiebringes, der løsningsmidlet er en blanding av etylacetat med metylenklorid som omfatter opp til 10 vekt-% metylenklorid, (c) klopidogrelbaseløsningen reageres med svovelsyre, hvori temperaturen i blandingen man får i reaksjonen i trinn (c) holdes i intervallet fra -20 til 5°C, og (d) klopidogrelhydrogensulfat i form I oppnås.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, der blandingen omfatter 1 til 5 vekt-% metylenklorid.
3.
Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av krav 1 til 2, der svovelsyren benyttes i form av en løsning i et organisk løsningsmiddel.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 3, der det organiske løsningsmidlet er etylacetat.
5.
Fremgangsmåte ifølge kravene 3 eller 4, der svovelsyreløsningen i et organisk løsningsmiddel fremstilles ved en temperatur lavere enn 0°C, fortrinnsvis mellom -5 til -15°C.
6.
Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 5, der opp til 0,9 ekvivalenter svovelsyre i forhold til klopidogrelbase benyttes.
7.
Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 6, der temperaturen i blandingen man får i reaksjonen i trinn (c) holdes i intervallet fra -15 til 0°C.
8.
Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 7, der reaksjonsblandingen man får etter å ha fullført trinn (c) holdes i minst 1 time, fortrinnsvis 2 til 4 timer, ved en temperatur fra -15 til 0°C og ved røring.
9.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 8, der reaksjonsblandingen man får etter å ha fullført trinn (c) varmes til romtemperatur ved røring ved en oppvarmingshastighet på 0,5 til 6°C pr. time.
10.
Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 9, der trinn (a) utføres ved å nøytralisere klopidogrelsaltet med en vandig uorganisk base.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 10, der klopidogrelsaltet løses i et løsningsmiddel, der metylenklorid, kloroform eller et alkylacetat foretrekkes.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410009028 CN1690060A (zh) | 2004-04-19 | 2004-04-19 | 一种制备i型硫酸氯吡格雷的方法 |
| SI200400122A SI21749A (sl) | 2004-04-21 | 2004-04-21 | Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata |
| PCT/EP2005/004160 WO2005100364A1 (en) | 2004-04-19 | 2005-04-19 | Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form i |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20065321L NO20065321L (no) | 2007-01-09 |
| NO339878B1 true NO339878B1 (no) | 2017-02-13 |
Family
ID=34965241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20065321A NO339878B1 (no) | 2004-04-19 | 2006-11-20 | Fremgangsmåte for fremstilling av clopidogrelhydrogensulfat polymorf form I |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7999106B2 (no) |
| EP (1) | EP1740593B1 (no) |
| EA (1) | EA010198B1 (no) |
| ES (1) | ES2577303T3 (no) |
| HR (1) | HRP20160757T1 (no) |
| HU (1) | HUE029459T2 (no) |
| NO (1) | NO339878B1 (no) |
| PL (1) | PL1740593T3 (no) |
| SI (1) | SI1740593T1 (no) |
| WO (1) | WO2005100364A1 (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7772398B2 (en) * | 2005-03-11 | 2010-08-10 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate |
| US20090093635A1 (en) * | 2006-03-09 | 2009-04-09 | Sandor Garadnay | PROCESS FOR MAKING POLYMORPH FROM I OF (S) - (+) -METHYL-ALPHA- (2-CHLOROPHENYL) -6, 7-DYHIDRO-THIENO- [3, 2-c] PYRIDINE-5 (4H) -ACETATE HYDROGEN SULFATE |
| KR20080055860A (ko) * | 2006-08-03 | 2008-06-19 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 클로피도그렐 바이설페이트의 제조 방법 |
| WO2008032995A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Boryung Pharmaceutical Co., Ltd | Clopidogrel(+)-camphorsulfonate salt, method of preparing the same and a pharmaceutical composition comprising the same |
| SI22383A (sl) * | 2006-09-22 | 2008-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| WO2008068569A2 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Wockhardt Research Centre | Processes for the preparation of clopidogrel hydrochloride |
| EP2114957A4 (en) * | 2007-01-29 | 2011-06-08 | Ipca Lab Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A CRYSTALLINE FORM 1 OF A CLOPIDOGREL HYDROGEN SULFATE |
| PL382055A1 (pl) * | 2007-03-23 | 2008-09-29 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| WO2011042804A2 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Jubliant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i |
| WO2011051976A2 (en) * | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i |
| WO2011125069A1 (en) * | 2010-03-22 | 2011-10-13 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate |
| CN103360406A (zh) * | 2012-03-26 | 2013-10-23 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 一种制备i型硫酸氢氯吡格雷的方法 |
| CN102924474B (zh) * | 2012-11-08 | 2015-04-01 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 一种氯吡格雷硫酸氢盐晶型ⅰ的制备方法 |
| SI3587400T1 (sl) | 2013-10-22 | 2024-05-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Postopek za pripravo zaviralca pde4 |
| MY190034A (en) | 2015-03-06 | 2022-03-22 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Method of treating cancer associated with a ras mutation |
| KR101710922B1 (ko) | 2015-06-03 | 2017-02-28 | 경동제약 주식회사 | 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법 |
| CA2989431C (en) | 2015-06-17 | 2023-08-29 | Franklin Bymaster | Crystalline compounds |
| PE20180528A1 (es) | 2015-07-13 | 2018-03-19 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Composiciones de plinabulina |
| MX2018009413A (es) | 2016-02-08 | 2019-05-15 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Composiciones que contienen tucaresol o sus analogos. |
| EP3565812B1 (en) | 2017-01-06 | 2023-12-27 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof |
| BR112019015974A2 (pt) | 2017-02-01 | 2020-03-31 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Método para reduzir neutropenia |
| WO2018149608A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Sandoz Ag | Crystalline forms of cabotegravir sodium |
| KR20200112881A (ko) | 2018-01-24 | 2020-10-05 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 플리나불린의 투여를 통해 혈소판감소증을 감소시키는 조성물 및 방법 |
| TW202028208A (zh) | 2018-10-09 | 2020-08-01 | 瑞士商諾華公司 | N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基㗁唑-5-甲醯胺固體形式 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003035652A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Merck Generics [Uk] Limited | A PROCESS FOR PREPARING ENANTIOMERICALLY PURE α-PHENYL-α-(6,7-DIHYDRO-4H-THIENO[3,2-C]PYRIDIN-5-YL)-ACETIC ACID DERIVATIVES |
| WO2004020443A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-03-11 | Zentiva, A.S. | Method for manufacturing crystalline form i of clopidogrel hydrogen sulphate |
| WO2005012300A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Wockhardt Limited | A novel process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-i |
| WO2005016931A2 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Krka, Torvarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2623810B2 (fr) | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2779726B1 (fr) | 1998-06-15 | 2001-05-18 | Sanofi Sa | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| WO2002018357A1 (en) | 2000-08-29 | 2002-03-07 | Rpg Life Sciences Limited | A ONE-POT PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALTS OF 4, 5, 6, 7 - TETRAHYDROTHIENO (3,2-c) PYRIDINE DERIVATIVES HAVING ANTITHROMBOTIC ACTIVITY |
| AU2002366383B2 (en) | 2001-12-18 | 2007-06-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| MXPA05002218A (es) | 2002-08-27 | 2005-07-05 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Nuevos cristales. |
| WO2004048385A2 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-10 | Instytut Farmaceutyczny | A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate |
| US7872019B2 (en) * | 2003-03-12 | 2011-01-18 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs and amorphous form of (S)-(+)-clopidogrel bisulfate |
| EP1644381B1 (en) * | 2003-07-02 | 2010-03-17 | EGIS Gyógyszergyár Nyilvánosan Müködõ Részvénytársaság | Process for the preparation of crystalline polymorph of a platelet aggregation inhibitor drug |
| EP1723141A4 (en) * | 2004-03-05 | 2007-10-10 | Ipca Lab Ltd | MOST TECHNICAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CLOPIDOGRAPHYDROGENSULFATE |
-
2005
- 2005-04-19 HU HUE05734224A patent/HUE029459T2/en unknown
- 2005-04-19 EP EP05734224.8A patent/EP1740593B1/en active Active
- 2005-04-19 WO PCT/EP2005/004160 patent/WO2005100364A1/en active Application Filing
- 2005-04-19 PL PL05734224.8T patent/PL1740593T3/pl unknown
- 2005-04-19 EA EA200601822A patent/EA010198B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-04-19 US US11/568,075 patent/US7999106B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-19 SI SI200532079A patent/SI1740593T1/sl unknown
- 2005-04-19 ES ES05734224.8T patent/ES2577303T3/es active Active
-
2006
- 2006-11-20 NO NO20065321A patent/NO339878B1/no not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-06-28 HR HRP20160757TT patent/HRP20160757T1/hr unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003035652A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Merck Generics [Uk] Limited | A PROCESS FOR PREPARING ENANTIOMERICALLY PURE α-PHENYL-α-(6,7-DIHYDRO-4H-THIENO[3,2-C]PYRIDIN-5-YL)-ACETIC ACID DERIVATIVES |
| WO2004020443A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-03-11 | Zentiva, A.S. | Method for manufacturing crystalline form i of clopidogrel hydrogen sulphate |
| WO2005012300A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Wockhardt Limited | A novel process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-i |
| WO2005016931A2 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Krka, Torvarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20090234123A1 (en) | 2009-09-17 |
| WO2005100364A1 (en) | 2005-10-27 |
| NO20065321L (no) | 2007-01-09 |
| ES2577303T3 (es) | 2016-07-14 |
| PL1740593T3 (pl) | 2016-09-30 |
| US7999106B2 (en) | 2011-08-16 |
| EP1740593B1 (en) | 2016-04-06 |
| HRP20160757T1 (hr) | 2016-08-12 |
| EA010198B1 (ru) | 2008-06-30 |
| HUE029459T2 (en) | 2017-02-28 |
| EP1740593A1 (en) | 2007-01-10 |
| SI1740593T1 (sl) | 2016-08-31 |
| EA200601822A1 (ru) | 2007-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO339878B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av clopidogrelhydrogensulfat polymorf form I | |
| JP5000841B2 (ja) | クロピドグレルの製造方法 | |
| JP2009029805A (ja) | クロピドグレルの製造方法 | |
| WO2011057592A1 (en) | Method of producing highly pure prasugrel and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US20140142311A1 (en) | Method for preparing prasugrel | |
| KR20110041431A (ko) | 결정성 고체 두타스터라이드 및 그의 제조방법 | |
| AU2017304887A1 (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
| JP2009543759A (ja) | クロピドグレル硫酸水素塩の多形相を調製するプロセス | |
| KR100794955B1 (ko) | 트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| CN112062669A (zh) | 芳烃类化合物的制备方法 | |
| JP6930923B2 (ja) | （ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンｏ−メチルオキシムを調製する改善されたプロセス | |
| UA82293C2 (uk) | Спосіб одержання поліморфної форми i гідросульфату клопідогрелю | |
| EP1207153A1 (en) | Process for the preparation of indole derivatives or salts thereof | |
| MX2007007923A (es) | Procedimiento para preparar clorhidrato de 5,6-dihidro-4-(s)- (etilamino)-6-(s)metil-4h-tieno[2,3b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7- dioxido. | |
| EP2385045B1 (en) | Process for producing dibenzoxepin compound | |
| EP3950665B1 (en) | Conjugated triene compound, preparation method therefor and use thereof | |
| CN106986911B (zh) | 地塞米松关键中间体联烯亚砜物的制备方法 | |
| US20040192919A1 (en) | Process for production of highly pure donepezil hydrochloride | |
| CA3213234A1 (en) | Preparation method of quinoline derivative compounds | |
| JP2007516166A (ja) | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 | |
| HU226773B1 (en) | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 | |
| CN107129495A (zh) | 一种毒扁豆碱前体化合物的制备方法 | |
| SI21749A (sl) | Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata | |
| WO2008081473A2 (en) | Process for preparing clopidogrel | |
| KR20140118154A (ko) | 고순도의 올란자핀 및 이의 결정형 ii의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |