CN1690060A - 一种制备i型硫酸氯吡格雷的方法 - Google Patents

一种制备i型硫酸氯吡格雷的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备I型硫酸氯吡格雷的方法，包括如下步骤：在惰性气体保护与冰水冷却的条件下，向氯吡格雷盐的有机溶剂混合液中滴加碳酸钠/钾的水溶液，直至混合液的上层溶液pH值大于9；静置分层，用相同有机溶剂萃取水层，与有机相合并后干燥、浓缩得到游离的氯吡格雷碱；再溶于溶剂中，滴加化学计量的硫酸溶液，使氯吡格雷与硫酸成盐生成氯吡格雷硫酸氢盐，控制滴加时混合液的温度在－20～5℃之间；将混合液过滤，真空干燥，即可得到I型硫酸氯吡格雷。经X衍射、红外及DSC谱图等方法确定本发明提供的方法制备的硫酸氯吡格雷为I型晶型，其熔点为181～186℃，比旋度为：52.0～55.0°(c＝1，甲醇)。该方法可以方便稳定地制备I型硫酸氯吡格雷。

Description

一种制备I型硫酸氯吡格雷的方法
技术领域
本发明涉及一种制备I型硫酸氯吡格雷的方法。
背景技术
氯吡格雷(methyl alpa-5(4，5，6，7-tetrahydro(3，2-c)thieno pyridyl)-acetate)的结构式如式I所示：
式I
硫酸氯吡格雷为氯吡格雷的硫酸盐，其在医药方面是一种抗血小板活性药物。硫酸氯吡格雷存在着多种晶型，如不定型、I型、II型或近来又发现其它的晶体形式。其中作为医药用途，人们更希望得到I型硫酸氯吡格雷。现有的制备方法得到的硫酸氯吡格雷晶体多为不定型、II型或I型与II型的混合物。在专利US281459中公开了一种制备I型硫酸氯吡格雷的方法，但在实际合成中，根据此法人们无法得到稳定的I型硫酸氯吡格雷产品，而往往是I型与II型的混合物，且以II型产物为主。
发明内容
本发明的目的在于克服现有方法不能提供稳定的I型硫酸氯吡格雷的缺陷，从而提供一种可以得到高纯度且性质稳定的制备I型硫酸氯吡格雷的方法。
本发明的目的是通过如下的技术方案实现的：
本发明提供的制备I型硫酸氯吡格雷的方法，包括以下步骤：
1)在惰性(优选N2，Ar2)气体保护与冰水冷却的条件下，向0.01～0.05mol(优选0.02～0.03mol)氯吡格雷盐与50～300ml(优选100ml)有机溶剂A的混合液中，边搅拌边滴加碳酸钠或碳酸钾与30～50毫升离子水组成的水溶液，加入的碳酸钠或碳酸钾与氯吡格雷盐的摩尔比为1.0～3.0(优选1.2～1.5)；继续搅拌直至混合液的上层溶液pH值大于9；
2)将步骤1)得到的混合液静置分层，分出下层有机相；上层水层用相同有机溶剂A 30～150ml萃取一次；合并有机相，用硫酸钠或硫酸钾干燥后，浓缩至干，得到游离的氯吡格雷碱；
3)向步骤2)得到的游离的氯吡格雷碱中加入溶剂B 100～300ml，搅拌1小时，使固体残余物完全溶解；将混合液冷却至-20～5℃(优选-15～-5℃)，开始滴加化学计量的硫酸溶液，使氯吡格雷与硫酸成盐生成氯吡格雷硫酸氢盐，控制滴加时混合液的温度在-20～5℃(优选-15～-5℃)之间；滴加完毕后，在-20～20℃(优选-10～10℃)继续搅拌10小时；
4)将步骤3)得到的混合液过滤，滤渣用溶剂B 10ml洗涤4次，在40～70℃(优选50～55℃)真空干燥，得到I型硫酸氯吡格雷。
所述步骤1)的氯吡格雷盐为氯吡格雷樟脑磺酸盐、盐酸盐或硫酸盐。
所述步骤1)的溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚、叔丁基甲基醚或异丙醚。
所述步骤3)的溶剂B为乙醚、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、异丙醚、二氯甲烷或叔丁基甲基醚。
所述步骤3)的硫酸溶液可以用溶剂稀释过的各种浓度的硫酸，也可以是80％以上的硫酸直接使用。
使用本发明提供的方法可以方便稳定地制备I型硫酸氯吡格雷，其收率为50～85％，熔点为181～186℃，比旋度为：52.0～55.0°(c＝1，甲醇)。制备的硫酸氯吡格雷的晶型可以根据X衍射、红外及熔点等方法来确定，其红外光谱的主要特征峰为：2987、1753、1222、1175及841cm-1；X光衍射的衍射峰为9.2，10.9，15.2，17.9，18.5，20.6，23.0，23.2，23.4与25.5±0.2；以及DSC谱图都证实了该硫酸氯吡格雷为I型结构的氯吡格雷硫酸氢盐。
附图说明
图1为实施例1制备的硫酸氯吡格雷的X衍射谱图；
图2为实施例1制备的硫酸氯吡格雷的红外光谱图；
图3为实施例1制备的硫酸氯吡格雷的DSC曲线。
具体实施方式
实施例1、
在氩气保护下，12.6克氯吡格雷硫酸盐(0.03mol)与300毫升氯仿一起加入到500毫升三口瓶内，在搅拌下与冰水冷却下，滴加4.5克碳酸钾(0.045mol)与40毫升离子水组成的水溶液，搅拌直至上层pH值大于9；静置分层，分出下层有机相，上层水层用氯仿150毫升萃取一次，合并有机相，用硫酸钾干燥后，浓缩至干，得到游离的氯吡格雷碱；向此游离的氯吡格雷碱中加入叔丁基甲基醚300ml，搅拌1小时，使固体残余物完全溶解；将混合液冷却至-15℃，开始滴加化学计量的40％硫酸溶液，使氯吡格雷与硫酸成盐生成氯吡格雷硫酸氢盐，控制滴加时混合液的温度在-15～-5℃之间；滴加完毕后，在-10～10℃继续搅拌10小时；将此混合液过滤，滤渣用叔丁基甲基醚10ml洗涤4次，在40～70℃真空干燥，得到10.7克I型硫酸氯吡格雷，其比旋度为：52.0°(c＝1，甲醇)，熔点：181～186℃，收率85％。
其X衍射谱图如图1所示，衍射峰为9.2，10.9，15.2，17.9，18.5，20.6，23.0，23.2，23.4与25.5±0.2；其红外光谱如图2所示，主要特征峰为：2987、1753、1222、1175及841cm-1；其DSC谱图如图3所示。这些都证实了该硫酸氯吡格雷为I型结构的氯吡格雷硫酸氢盐。
实施例2、
在氮气保护下，氯吡格雷樟脑磺酸盐5.39g(0.01mol)与50毫升二氯乙烷一起加入到250毫升三口瓶内，在搅拌下与冰水冷却下，滴加1.48克碳酸钾(0.015mol)与30毫升离子水组成的水溶液，搅拌一小时，测上层pH值大于9；静置分层，分出下层有机相，上层水层用二氯乙烷30毫升萃取一次，合并有机相，用硫酸钠干燥后，浓缩至干，得到游离的氯吡格雷碱；向此游离的氯吡格雷碱中加入乙酸乙酯100ml，搅拌1小时，使固体残余物完全溶解；将混合液冷却至-5℃，开始滴加2.2克90％硫酸，使氯吡格雷与硫酸成盐生成氯吡格雷硫酸氢盐，控制滴加时混合液的温度在-20～5℃之间；滴加完毕后，在-20～20℃继续搅拌10小时；将此混合液过滤，滤渣用乙酸乙酯10ml洗涤4次，在50～55℃真空干燥，得到2.4克I型硫酸氯吡格雷，其比旋度为：53.7°(c＝1，甲醇)，熔点：182～183℃，收率57％。
实施例3、
在氮气保护下，7.15克氯吡格雷盐酸盐(0.02mol)与100毫升二氯甲烷一起加入到250毫升三口瓶内，在搅拌下与冰水冷却下，滴加2.5克碳酸钠(0.023mol)与30毫升离子水组成的水溶液，搅拌一小时，测上层pH值大于9；静置分层，分出下层有机相，上层水层用二氯甲烷50毫升萃取一次，合并有机相，用硫酸钠干燥后，浓缩至干，得到游离的氯吡格雷碱；向此游离的氯吡格雷碱中加入甲酸乙酯150ml，搅拌1小时，使固体残余物完全溶解；将混合液冷却至-10℃，开始滴加2克浓硫酸，使氯吡格雷与硫酸成盐生成氯吡格雷硫酸氢盐，控制滴加时混合液的温度在-5～5℃之间；滴加完毕后，在0～15℃继续搅拌10小时；将此混合液过滤，滤渣用甲酸乙酯10ml洗涤4次，在50～55℃真空干燥，得到5.4克I型硫酸氯吡格雷，其比旋度为：54.1°(c＝1，甲醇)，熔点：182.3～183.5℃，收率64％。
实施例4、
在氮气保护下，10.78g氯吡格雷樟脑磺酸盐(0.02mol)与100毫升异丙醚一起加入到250毫升三口瓶内，在搅拌下与冰水冷却下，滴加2.2克碳酸钠(0.021mol)与50毫升离子水组成的水溶液，搅拌一小时，测上层pH值大于9；静置分层，分出下层有机相，上层水层用异丙醚50毫升萃取一次，合并有机相，用硫酸钾干燥后，浓缩至干，得到游离的氯吡格雷碱；向此游离的氯吡格雷碱中加入异丙醚150ml，搅拌1小时，使固体残余物完全溶解；将混合液冷却至-10℃，开始滴加化学计量的浓硫酸，使氯吡格雷与硫酸成盐生成氯吡格雷硫酸氢盐，控制滴加时混合液的温度在-5～5℃之间；滴加完毕后，在-5～15℃继续搅拌10小时；将此混合液过滤，滤渣用异丙醚10ml洗涤4次，在50～55℃真空干燥，得到4.2克I型硫酸氯吡格雷，其比旋度为：53.5°(c＝1，甲醇)，熔点：182～183℃，收率50％。

Claims (5)

1、一种制备I型硫酸氯吡格雷的方法，包括以下步骤：
1)在惰性气体保护与冰水冷却的条件下，向0.01～0.05mol氯吡格雷盐与50～300ml有机溶剂A的混合液中，边搅拌边滴加碳酸钠或碳酸钾与30～50毫升离子水组成的水溶液，加入的碳酸钠或碳酸钾与氯吡格雷盐的摩尔比为1.0～3.0；继续搅拌直至混合液的上层溶液pH值大于9；所述的溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚、叔丁基甲基醚或异丙醚；
2)将步骤1)得到的混合液静置分层，分出下层有机相；上层水层用相同有机溶剂A 30～150ml萃取一次；合并有机相，用硫酸钠或硫酸钾干燥后，浓缩至干，得到游离的氯吡格雷碱；
3)向步骤2)得到的游离的氯吡格雷碱中加入溶剂B 100～300ml，搅拌1小时，使固体残余物完全溶解；将混合液冷却至-20～5℃，开始滴加化学计量的硫酸溶液，使氯吡格雷与硫酸成盐生成氯吡格雷硫酸氢盐，控制滴加时混合液的温度在-20～5℃之间；滴加完毕后，在-20～20℃继续搅拌10小时；所述的溶剂B为乙醚、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、异丙醚、二氯甲烷或叔丁基甲基醚；
4)将步骤3)得到的混合液过滤，滤渣用溶剂B 10ml洗涤4次，在40～70℃真空干燥，得到I型硫酸氯吡格雷。
2、如权利要求1所述的制备I型硫酸氯吡格雷的方法，其特征在于，所述的步骤1)的惰性气体为氮气或氩气。
3、如权利要求1所述的制备I型硫酸氯吡格雷的方法，其特征在于，所述步骤1)的氯吡格雷盐为氯吡格雷樟脑磺酸盐、盐酸盐或硫酸盐。
4、如权利要求1所述的制备I型硫酸氯吡格雷的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在氮气或氩气保护与冰水冷却的条件下，向0.02～0.03mol氯吡格雷盐与100ml有机溶剂A的混合液中，边搅拌边滴加碳酸钠或碳酸钾与30～50毫升离子水组成的水溶液，加入的碳酸钠或碳酸钾与氯吡格雷盐的摩尔比为1.2～1.5；继续搅拌直至混合液的上层溶液pH值大于9；所述溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚、叔丁基甲基醚或异丙醚；
2)将步骤1)得到的混合液静置分层，分出下层有机相；上层水层用相同有机溶剂A 30～150ml萃取一次；合并有机相，用硫酸钠或硫酸钾干燥后，浓缩至干，得到游离的氯吡格雷碱；
3)向步骤2)得到的游离的氯吡格雷碱中加入溶剂B 100～300ml，搅拌1小时，使固体残余物完全溶解；将混合液冷却至-15～-5℃，开始滴加化学计量的硫酸溶液，使氯吡格雷与硫酸成盐生成氯吡格雷硫酸氢盐，控制滴加时混合液的温度在-15～-5℃之间；滴加完毕后，在-10～10℃继续搅拌10小时；所述溶剂B为乙醚、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、异丙醚、二氯甲烷或叔丁基甲基醚；
4)将步骤3)得到的混合液过滤，滤渣用溶剂B 10ml洗涤4次，在50～55℃真空干燥，得到I型硫酸氯吡格雷。
5、如权利要求4所述的制备I型硫酸氯吡格雷的方法，其特征在于，所述步骤1)的氯吡格雷盐为氯吡格雷樟脑磺酸盐、盐酸盐或硫酸盐。
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