CN102796114A - 一种制备(+)-(s-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的方法 - Google Patents
一种制备(+)-(s-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种新的制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的方法，将(+)-(S-)-氯吡格雷(游离碱)溶解在有机溶剂中，搅拌，控制温度为15～40℃，加入晶种，滴加5～40％的浓硫酸溶液，恒温搅拌一定时间后过滤、洗涤、干燥，即得。本发明制备工艺反应条件温和，适合任何季节性的温度变化而不需要特别的控温设备，硫酸滴加过程不易结块，操作简单，可控性强，工艺时间短，更适合工业化放大生产的需求；产品收率高达85％以上，且产品纯度高，1晶型含量可达99％以上，晶型质量稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐、即(+)-(S-)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶基-5-乙酸甲酯硫酸氢盐1晶型的方法，属于化学药品制备技术领域。
背景技术
氯吡格雷硫酸氢盐是一种抗血栓形成药，分子结构式如式2所示：
该药最初是由法国Samofi公司研制，于1980年开发成功；临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠状动脉综合症、预防冠状动脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。
目前市场上面用作药物的氯吡格雷硫酸氢盐主要为1晶型和2晶型两种晶型。专利ZL99807458.6中描述了(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐上述两种晶型的特征，同时对氯吡格雷硫酸氢盐这两种晶型的物理特征进行了比较，1晶型的物理特征为：熔点为184℃、熔点比2晶型(2晶型熔点为176℃)高，为单斜晶结构，溶解度比2晶型的大，热力学稳定性比2晶型的差；其中还指明了2晶型的稳定性比1晶型的稳定性好。从这些数据和结论表明，氯吡格雷硫酸氢盐1晶型如果纯度不高会造成晶型稳定性减弱，甚至造成氯吡格雷硫酸氢盐的化学稳定性变差。
专利EP281459第一次报道了以丙酮为溶剂的右旋异构体的氯吡格雷硫酸氢盐的制备，按照该工艺的制备方法，获得的是氯吡格雷硫酸氢盐的1晶型。该专利描述的工艺收率低，耗时长，操作繁琐。
另外，专利ZL200610051684.3以及专利WO2005012300公开了另一种1晶型的制备工艺，即在加入晶种情况下，低温下(5～25℃)滴加浓硫酸溶液或者浓硫酸，再升温至接近回流，保温一段时间，然后降温。但是，此1晶型的制备方法存在以下缺陷：硫酸的滴加过程不易控制，升温过程易结块，晶型纯度不高；而且工艺过程中的温度变化较大，给工艺放大带来很大的麻烦，使得工艺的可控性大大降低。
专利WO2005100364也公开了一种1晶型的结晶工艺：是惰性气体保护下，控温-20～5℃滴加浓硫酸，滴加完后再在-20～20℃之间搅拌10小时左右，过滤，得到1晶型氯吡格雷硫酸氢盐。该专利报道的工艺缺点是：耗时长，对温度要求严格，需要消耗大量的能量才能达到所要求的温度(-20℃)，而且浓硫酸滴加易造成结块。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的方法，以克服现有技术存在的易结块，晶型纯度不高，工艺过程难以控制，难以适合工业化放大生产要求的缺陷。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：一种制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型(如式2所示)的方法，包括以下步骤：(1)将游离的(+)-(S-)-氯吡格雷(游离碱)(如式1所示)溶解到含3～6个碳原子的甲酸酯和/或乙酸酯和/或丙酸酯溶剂中，搅拌，控制温度在15～40℃，优选20～25℃；(2)恒温搅拌下加入(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的晶种；(3)恒温搅拌下滴加质量浓度为5～40％的浓硫酸溶液，该浓硫酸溶液为98％的浓硫酸溶于含3～6个碳原子的甲酸酯和/或乙酸酯和/或丙酸酯溶剂所得的溶液；(4)恒温搅拌下析晶，然后过滤、洗涤、干燥，即得1晶型的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(式2化合物)。
其反应式如下：
前述的方法中，步骤(1)、(3)中所述含3～6个碳原子的甲酸酯和/或乙酸酯和/或丙酸酯溶剂为下列之一或一种以上的任意比例混合物：甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸异丙酯。
前述的方法中，步骤(1)中所述溶剂和(+)-(S-)-氯吡格雷(游离碱)的质量比为8～20∶1，优选为10∶1。步骤(1)中所用的(+)-(S-)-氯吡格雷优选纯度大于99％的(+)-(S-)-氯吡格雷。
前述的方法中，步骤(2)中所加入的晶种与游离的(+)-(S-)-氯吡格雷摩尔比为1∶2～400，优选为1∶10～200。
前述的方法中，步骤(3)中所滴加的硫酸和游离的(+)-(S-)-氯吡格雷(式1化合物)的摩尔比为1.0～1.2∶1；所述浓硫酸和溶剂的质量比为1∶2～18。
另，步骤(3)中所述的浓硫酸溶液质量浓度优选为5～40％，最优为20～35％；配制该溶液所用的硫酸为98％的浓硫酸，按照浓硫酸的质量计算配比。
前述的方法中，步骤(4)中恒温搅拌时间为0.5～4小时。
步骤(4)中所述析晶后的过滤分离通常为，保温反应后，离心分离，并用反应过程所用的有机溶剂洗涤滤饼，然后离心分离，之后真空干燥，真空度优选0.07Mpa以上，干燥温度优选为40～45℃，即得所述的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(1晶型)。
进一步，步骤(1)中所述(+)-(S-)-氯吡格雷(游离碱)可按下述方法制备：将(+)-(S-)-氯吡格雷盐溶于二氯甲烷溶剂中，在0～5℃温度下加入碳酸氢钠水溶液反应，即生成游离的(+)-(S-)-氯吡格雷。
再进一步，所述的(+)-(S-)-氯吡格雷盐为(+)-(S-)-氯吡格雷樟脑磺酸盐或硫酸盐，优选为(+)-(S-)-氯吡格雷樟脑磺酸盐。
具体的，前述碳酸氢钠与(+)-(S-)-氯吡格雷樟脑磺酸盐的摩尔比为1.2∶1。
与现有技术相比，本发明制备工艺反应条件温和，适合任何季节性的温度变化而不需要特别的控温设备，硫酸滴加过程不易结块，操作简单，可控性强，工艺时间短，更适合工业化放大生产的需求；产品收率高达85％以上，且产品纯度高，1晶型含量可达99％以上，晶型质量稳定性好。
附图说明
图1是实施例3制得的1晶型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的红外谱图；
图2是实施例3制得的1晶型(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐的X粉末衍射谱图。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步阐述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：
反应瓶中加入(+)-(S-)-氯吡格雷樟脑磺酸盐118g和二氯甲烷200ml，搅拌下降温至5℃以下并控制温度在5℃以下滴加碳酸氢钠水溶液(20.2g碳酸氢钠和300ml水配成)，滴加完毕，再搅拌10分钟，静置5分钟，分出下层有机相，水相用二氯甲烷200ml萃取一次，合并有机相，合并相用纯化水100ml×2洗涤两次，减压浓缩得到等当量的(+)-(S-)-氯吡格雷(游离碱)(64.2g)。
实施例2：
往反应釜中吸入二氯甲烷100Kg，加入(+)-(S-)-氯吡格雷樟脑磺酸盐26.2Kg，搅拌下冰盐浴降温至5℃以下，并控温在5℃以下滴加碳酸氢钠水溶液(4.8Kg碳酸氢钠和70Kg水配成)，滴加完毕，再搅拌15分钟，静置10分钟，分出下层有机相，水相用二氯甲烷100Kg萃取一次，合并有机相，合并相用纯化水35Kg×2洗涤两次，减压浓缩得到等当量的(+)-(S-)-氯吡格雷(游离碱)(15.2Kg)。
实施例3：
将实施例2制备的(+)-(S-)-氯吡格雷用137Kg乙酸乙酯溶解后加入到带有搅拌的反应釜中，控制温度在20℃，加入1.0Kg(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的晶种，缓慢滴加预先配制好的15.2Kg98％硫酸的乙酸乙酯溶液(其中98％浓硫酸量为5.1Kg，0.051Kmol)，1小时滴加完毕，25℃搅拌1.5h，过滤，21Kg乙酸乙酯洗涤两次，离心，真空度大于0.09Mpa、40～50℃干燥，得游离的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(1晶型)19.9Kg，收率95.1％，1晶型含量为100％。
实施例4：
向1L的反应瓶中加入660ml甲酸乙酯和64.2g(+)-(S-)-氯吡格雷配制的溶液，搅拌，控制温度在20℃，加入4.2g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的晶种，缓慢滴加21.6g98％浓硫酸和47ml甲酸乙酯配制的溶液，40min滴加完毕，再于20℃搅拌1.5h，抽滤，固体用100ml甲酸乙酯洗涤两次，然后在45℃以下进行减压干燥，得到白色固体83.2g(即1晶型的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐)，1晶型含量为100％。
实施例5：
向1L的反应瓶中加入660ml丙酸乙酯和64.2g(+)-(S-)-氯吡格雷配制的溶液，搅拌，控制温度在20℃，加入4.2g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的晶种，缓慢滴加21.6g98％浓硫酸和47ml丙酸乙酯配制的溶液，滴加完后再于25℃搅拌1.5h，抽滤，固体用100ml丙酸乙酯洗涤两次，然后在45℃以下进行减压干燥，得到白色固体83.0g(即1晶型的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐)，1晶型含量为100％。
实施例6：
向1L的反应瓶中加入660ml乙酸乙酯和64.2g(+)-(S-)-氯吡格雷配制的溶液，搅拌，控制温度在15℃，加入4.2g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的晶种，缓慢滴加21.6g98％浓硫酸和47ml乙酸乙酯配制的溶液，滴加完后再于15℃搅拌4h，抽滤，固体用100ml乙酸乙酯洗涤两次，然后在45℃以下进行减压干燥，得到白色固体82.5g(即1晶型的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐)，1晶型含量为100％。
实施例7：
向1L的反应瓶中加入660ml乙酸乙酯和64.2g(+)-(S-)-氯吡格雷配制的溶液，搅拌，控制温度在40℃，加入4.2g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的晶种，缓慢滴加21.6g98％浓硫酸和47ml乙酸乙酯配制的溶液，滴加完后再于40℃搅拌0.5h，抽滤，固体用100ml乙酸乙酯洗涤两次，然后在45℃以下进行减压干燥，得到白色固体81.0g(即1晶型的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐)，1晶型含量为100％。
实施例8：
向1L的反应瓶中加入660ml乙酸甲酯和64.2g(+)-(S-)-氯吡格雷配制的溶液，搅拌，控制温度在25℃，加入1.1g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的晶种，缓慢滴加21.6g98％浓硫酸和47ml乙酸甲酯配制的溶液，滴加完后再于25℃搅拌2.5h，抽滤，固体用100ml乙酸甲酯洗涤两次，然后在45℃以下进行减压干燥，得到白色固体78.8g(即1晶型的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐)，1晶型含量为100％。
实施例9：
向1L的反应瓶中加入660ml甲酸丁酯和64.2g(+)-(S-)-氯吡格雷配制的溶液，搅拌，控制温度在25℃，加入2.1g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的晶种，缓慢滴加21.6g98％浓硫酸和47ml甲酸丁酯配制的溶液，滴加完后再于25℃搅拌2h，抽滤，固体用100ml甲酸丁酯洗涤两次，然后在45℃以下进行减压干燥，得到白色固体80.0g(即1晶型的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐)，1晶型含量为100％。
实施例10：
向1L的反应瓶中加入660ml甲酸丙酯和64.2g(+)-(S-)-氯吡格雷配制的溶液，搅拌，控制温度在25℃，加入8.4g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的晶种，缓慢滴加21.6g98％浓硫酸和47ml甲酸丙酯配制的溶液，滴加完后再于25℃搅拌1.5h，抽滤，固体用100ml甲酸丙酯洗涤两次，然后在45℃以下进行减压干燥，得到白色固体88.1g(即1晶型的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐)，1晶型含量为100％。
实施例11：
向1L的反应瓶中加入660ml乙酸丁酯和64.2g(+)-(S-)-氯吡格雷配制的溶液，搅拌，控制温度在20℃，加入4.2g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的晶种，缓慢滴加20.0g98％浓硫酸和47ml乙酸丁酯配制的溶液，滴加完后再于20℃搅拌0.5h，抽滤，固体用100ml乙酸丁酯洗涤两次，然后在45℃以下进行减压干燥，得到白色固体82.7g(即1晶型的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐)，1晶型含量为100％。
实施例12：
向1L的反应瓶中加入660ml乙酸丙酯和64.2g(+)-(S-)-氯吡格雷配制的溶液，搅拌，控制温度在20℃，加入4.2g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的晶种，缓慢滴加24.0g98％浓硫酸和47ml乙酸丙酯配制的溶液，滴加完后再于20℃搅拌0.5h，抽滤，固体用100ml乙酸丙酯洗涤两次，然后在45℃以下进行减压干燥，得到白色固体81.3g(即1晶型的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐)，1晶型含量为100％。
实施例13：
向1L的反应瓶中加入330ml乙酸乙酯、330ml乙酸丙酯和64.2g(+)-(S-)-氯吡格雷配制的溶液，搅拌，控制温度在20℃，加入4.2g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的晶种，缓慢滴加24.0g98％浓硫酸和23.5ml乙酸乙酯与23.5ml乙酸丙酯混合溶剂配制的溶液，滴加完后再于20℃搅拌0.5h，抽滤，固体用50ml乙酸乙酯和50ml乙酸丙酯配成的溶剂洗涤两次，然后在45℃以下进行减压干燥，得到白色固体81.3g(即1晶型的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐)，1晶型含量为100％。
实施例14：
向1L的反应瓶中加入660ml乙酸乙酯和64.2g(+)-(S-)-氯吡格雷配制的溶液，搅拌，控制温度在25℃，加入1.1g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的晶种，缓慢滴加21.6g98％浓硫酸和47ml乙酸乙酯配制的溶液，滴加完后再于25℃搅拌2.5h，抽滤，固体用100ml乙酸乙酯洗涤两次，然后在45℃以下进行减压干燥，得到白色固体78.8g(即1晶型的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐)，1晶型含量为100％。
实施例15：
向1L的反应瓶中加入660ml乙酸乙酯和64.2g(+)-(S-)-氯吡格雷配制的溶液，搅拌，控制温度在25℃，加入2.1g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的晶种，缓慢滴加21.6g98％浓硫酸和47ml乙酸乙酯配制的溶液，滴加完后再于25℃搅拌2h，抽滤，固体用100ml乙酸乙酯洗涤两次，然后在45℃以下进行减压干燥，得到白色固体80.0g(即1晶型的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐)，1晶型含量为100％。
实施例16：
向1L的反应瓶中加入660ml乙酸乙酯和64.2g(+)-(S-)-氯吡格雷配制的溶液，搅拌，控制温度在25℃，加入8.4g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的晶种，缓慢滴加21.6g98％浓硫酸和47ml乙酸乙酯配制的溶液，滴加完后再于25℃搅拌1.5h，抽滤，固体用100ml乙酸乙酯洗涤两次，然后在45℃以下进行减压干燥，得到白色固体88.1g(即1晶型的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐)，1晶型含量为100％。
实施例17：
向1L的反应瓶中加入660ml乙酸乙酯和64.2g(+)-(S-)-氯吡格雷配制的溶液，搅拌，控制温度在20℃，加入4.2g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的晶种，缓慢滴加20.0g98％浓硫酸和47ml乙酸乙酯配制的溶液，滴加完后再于20℃搅拌0.5h，抽滤，固体用100ml乙酸乙酯洗涤两次，然后在45℃以下进行减压干燥，得到白色固体82.7g(即1晶型的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐)，1晶型含量为100％。
实施例18：
向1L的反应瓶中加入660ml乙酸乙酯和64.2g(+)-(S-)-氯吡格雷配制的溶液，搅拌，控制温度在20℃，加入4.2g(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的晶种，缓慢滴加24.0g98％浓硫酸和47ml乙酸乙酯配制的溶液，滴加完后再于20℃搅拌0.5h，抽滤，固体用100ml乙酸乙酯洗涤两次，然后在45℃以下进行减压干燥，得到白色固体81.3g(即1晶型的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐)，1晶型含量为100％。
Claims (11)
1.一种制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的方法，其特征在于：
包括以下步骤：
(1)将游离的(+)-(S-)-氯吡格雷(式1)溶解到含3～6个碳原子的甲酸酯和/或乙酸酯和/或丙酸酯溶剂中，搅拌，控制温度在15～40℃；
(2)恒温搅拌下加入(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的晶种；
(3)恒温搅拌下滴加质量浓度为5～40％的浓硫酸溶液，该浓硫酸溶液为98％的浓硫酸溶于含3～6个碳原子的甲酸酯和/或乙酸酯和/或丙酸酯溶剂所得的溶液；
(4)恒温搅拌下析晶，然后过滤、洗涤、干燥，即得1晶型的(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(式2)；
2.根据权利要求1所述制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的方法，其特征在于：步骤(1)、(3)中所述含3～6个碳原子的甲酸酯和/或乙酸酯和/或丙酸酯溶剂为下列之一或一种以上的混合物：甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸异丙酯。
3.根据权利要求1或2所述制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的方法，其特征在于：步骤(1)中所述溶剂和(+)-(S-)-氯吡格雷的质量比为8～20∶1，优选为10∶1。
4.根据权利要求3所述制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的温度优选为20～25℃。
5.根据权利要求1所述制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的方法，其特征在于：步骤(2)中所加入的晶种与游离的(+)-(S-)-氯吡格雷摩尔比为1∶2～400，优选为1∶10～200。
6.根据权利要求1所述制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的方法，其特征在于：步骤(3)中所滴加的硫酸和游离的(+)-(S-)-氯吡格雷的摩尔比为1.0～1.2∶1。
7.根据权利要求1或6所述制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的方法，其特征在于：步骤(3)中所述浓硫酸和溶剂的质量比为1∶2～18。
8.根据权利要求1所述制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的方法，其特征在于：步骤(4)中所述恒温搅拌时间为0.5～4小时。
9.根据权利要求1、2、5、6或8所述制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的方法，其特征在于：步骤(1)中所述(+)-(S-)-氯吡格雷的制备方法为：将(+)-(S-)-氯吡格雷盐溶于二氯甲烷溶剂中，在0～5℃温度下加入碳酸氢钠水溶液反应，即生成游离的(+)-(S-)-氯吡格雷。
10.根据权利要求9所述制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的方法，其特征在于：所述的(+)-(S-)-氯吡格雷盐为(+)-(S-)-氯吡格雷樟脑磺酸盐或硫酸盐，优选为(+)-(S-)-氯吡格雷樟脑磺酸盐。
11.根据权利要求10所述制备(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐1晶型的方法，其特征在于：所述碳酸氢钠与(+)-(S-)-氯吡格雷樟脑磺酸盐的摩尔比为1.2∶1。
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