CN103833770A - 一种制备ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种制备I型氯吡格雷硫酸氢盐的方法，更具体地说是通过混晶型氯吡格雷硫酸氢盐制备I型氯吡格雷硫酸氢盐的方法。包括下列步骤：1、氯吡格雷游离碱的制备2、I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备。产品通过熔点测定和XRD表征晶型。本发明在无需惰性气体保护及无需晶种的情况下从混晶型的氯吡格雷硫酸氢盐制备I型氯吡格雷硫酸氢盐，条件要求简单，所得产品产率高，纯度高，稳定性高，易储存。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备I型氯吡格雷硫酸氢盐的方法，更具体地说是通过混晶型氯吡格雷硫酸氢盐制备I型氯吡格雷硫酸氢盐的方法。
背景技术
氯吡格雷是一种新型的噻吩并吡啶类衍生物，市场上主要为其硫酸氢盐。它通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板的聚集，可减少血管中血栓形成。其作用强度和耐受性高而副作用较少，临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。
氯吡格雷硫酸氢盐是一种多晶型化合物，有I型、II型、III型、Ⅳ型和非晶形等。目前用作药物的为I型、II型，可以通过熔点和XRD来区分。I型熔点为184℃比II型(174℃)高，其XRD谱图中主要的2-Theta角衍射峰约为9.2°，25.5°，23.2°，23.4°，20.6°，10.9°，18.5°，15.2°，17.9°等。由于II型受专利保护，因此I型的制备即成为研究热点。I型稳定性比II型差，在制备和储存过程中容易出现转晶，变为I型和II型的混晶。如何从混晶型氯吡格雷硫酸氢盐中制备纯度高，稳定性高的I型氯吡格雷硫酸氢盐是一个技术难题。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺可重复性强，条件要求简单，产品纯度高，产率高，晶型稳定性好，易储存的制备I型氯吡格雷硫酸氢盐的方法。研究发现，I型氯吡格雷硫酸氢盐的形成与溶剂的选择、温度的控制、反应的时间密切相关。本发明共涉及以下几个制备过程：1、氯吡格雷游离碱的制备2、I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备。产品通过熔点测定和XRD表征晶型。
具体实施步骤如下：
(1)氯吡格雷游离碱的制备
将混晶型氯吡格雷硫酸氢盐与有机溶剂A混合，缓慢滴加弱碱水溶液，温度-10～10℃，搅拌反应0.5～1h，静置分层，控制水层pH值在7～10，保留有机相，水层用有机溶剂A萃取一次，合并有机相，用水洗涤一次，再用无水MgSO4干燥30min，过滤，旋干有机溶剂A，得氯吡格雷游离碱。
(2)I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备
将氯吡格雷游离碱溶于有机溶剂B，缓慢滴加浓硫酸，温度-15～10℃，搅拌反应1～2h，后自然升温至室温，搅拌10～24h，过滤，用有机溶剂B洗涤，产品真空45℃干燥8小时，得I型氯吡格雷硫酸氢盐。
(3)步骤(1)所述的有机溶剂A包括二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯，所加入的量与氯吡格雷硫酸氢盐的比以ml/g计为5～10∶1；
(4)步骤(1)所述的温度-10～10℃，反应时间0.5～1h，pH7～10；
(5)步骤(1)所述的弱碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，其与氯吡格雷硫酸氢盐摩尔比为1.2～2.5∶1，其水溶液浓度为1mol/L；
(6)步骤(2)所述的有机溶剂B包括甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮一种或几种，所加入的量与氯吡格雷游离碱的比以ml/g计为10～15∶1；
(7)步骤(2)所述的浓硫酸与氯吡格雷游离碱摩尔比为1～1.3∶1；
(8)步骤(2)所述的滴加浓硫酸的温度为-15～10℃，反应时间为1～2h，后自然升至室温，继续反应时间为10～24h。
产品初熔点为184℃，XRD表征如图1所示，与标准谱符合，确定为I型氯吡格雷硫酸氢盐。
本发明在无需惰性气体保护及无需晶种的情况下从混晶型的氯吡格雷硫酸 氢盐制备I型氯吡格雷硫酸氢盐，条件要求简单，所得产品产率高，纯度高，稳定性高，易储存。
附图说明
1、图1是I型氯吡格雷硫酸氢盐XRD图谱
具体实施方式
实施例1
将混晶型氯吡格雷硫酸氢盐41.9g(0.1mol)与溶剂210ml乙醚混合，在-10℃时加入Na2CO312.72g(0.12mol)与120ml水配成的溶液，搅拌反应0.5h，静置分层，控制水层pH约为7，保留有机相，水层用210ml乙醚萃取一次，合并有机相，用120ml水洗涤一次，再用30g无水MgSO4干燥30min，过滤，旋干溶剂得氯吡格雷游离碱32.183g，继续向游离碱中加入甲酸乙酯322ml，待氯吡格雷游离碱完全溶解后，降温至-15℃缓慢滴加浓硫酸9.8g，反应2h后自然升温至室温，搅拌10h，过滤，用有322ml甲酸乙酯洗涤，产品真空45℃干燥8小时，得I型氯吡格雷硫酸氢盐。
实施例2
将混晶型氯吡格雷硫酸氢盐41.9g(0.1mol)与250ml二氯乙烷混合，在-5℃时加入K2CO316.58g(0.12mol)与120ml水配成的溶液，搅拌反应1h，静置分层，控制水层pH约为8，保留有机相，水层用250ml二氯乙烷萃取一次，合并有机相，用120ml水洗涤一次，再用30g无水MgSO4干燥30min，过滤，旋干溶剂得氯吡格雷游离碱32.183g，继续向游离碱中加入乙酸甲酯350ml，待氯吡格雷游离碱完全溶解后，降温至-10℃缓慢滴加浓硫酸12.74g，反应1h后自然升温至室温，搅拌14h，过滤，用有350ml乙酸甲酯洗涤，产品真空45℃干燥8小时，得I型氯吡格雷硫酸氢盐。
实施例3
将混晶型氯吡格雷硫酸氢盐41.9g(0.1mol)与300ml乙醚混合，在0℃时加入Na2CO315.9g(0.15mol)与150ml水配成的溶液，搅拌反应0.5h，静置分层，控制水层pH约为8，保留有机相，水层用300ml乙醚萃取一次，合并有机相，用150ml水洗涤一次，再用30g无水MgSO4干燥30min，过滤，旋干溶剂既得氯吡格雷游离碱32.183g，继续向游离碱中加入乙酸乙酯380ml，待氯吡格雷游离碱完全溶解后，降温至-5℃缓慢滴加浓硫酸10g，反应1h后自然升温至室温，搅拌10h，过滤，用有380ml乙酸乙酯洗涤，产品真空45℃干燥8小时，得I型氯吡格雷硫酸氢盐。
实施例4
将混晶型氯吡格雷硫酸氢盐41.9g(0.1mol)与350ml异丙醚混合，在5℃时加入K2CO320.73g(0.15mol)与150ml水配成的溶液，搅拌反应1h，静置分层，控制水层pH约为9，保留有机相，水层用350ml异丙醚萃取一次，合并有机相，用150ml水洗涤一次，再用30g无水MgSO4干燥30min，过滤，旋干溶剂得氯吡格雷游离碱32.183g，继续向游离碱中加入丙酮483ml，待氯吡格雷游离碱完全溶解后，降温至-5℃缓慢滴加浓硫酸9.8g，反应1h后自然升温至室温，搅拌15h，过滤，用有483ml乙酸乙酯洗涤，产品真空45℃干燥8小时，得I型氯吡格雷硫酸氢盐。
实施例5
将混晶型氯吡格雷硫酸氢盐41.9g(0.1mol)与400ml乙酸乙酯混合，在0℃时加入NaHCO321g(0.25mol)与250ml水配成的溶液，搅拌反应0.5h，静置分层，控制水层pH约为9，保留有机相，水层用400ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用250ml水洗涤一次，再用30g无水MgSO4干燥30min，过滤，旋干 溶剂得氯吡格雷游离碱32.183g，继续向游离碱中加入丁酮200ml，乙酸乙酯200ml，待氯吡格雷游离碱完全溶解后，降温至0℃缓慢滴加浓硫酸10g，反应1h后自然升温至室温，搅拌20h，过滤，用有400ml乙酸乙酯洗涤，产品真空45℃干燥8小时，得I型氯吡格雷硫酸氢盐。
实施例6
将混晶型氯吡格雷硫酸氢盐41.9g(0.1mol)与419ml乙酸乙酯混合，在10℃时加入KHCO325.03g(0.25mol)与250ml水配成的溶液，搅拌反应0.5h，静置分层，控制水层pH约为10，保留有机相，水层用419ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用250ml水洗涤一次，再用无水30gMgSO4干燥30min，过滤，旋干溶剂得氯吡格雷游离碱32.183g，继续向游离碱中加入乙酸乙酯300ml，丙酮100ml，待氯吡格雷游离碱完全溶解后，降温至10℃缓慢滴加浓硫酸11g，反应1h后自然升温至室温，搅拌24h，过滤，用有400ml乙酸乙酯洗涤，产品真空45℃干燥8小时，得I型氯吡格雷硫酸氢盐。
Claims (8)
1.一种制备I型氯吡格雷硫酸氢盐的方法，其特征在于：包括以下几个反应过程：1、氯吡格雷游离碱的制备2、I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备。产品通过熔点测定和XRD表征晶型。
2.根据权利要求1所述的制备方法，具体实施步骤如下，其特征在于：
(1)氯吡格雷游离碱的制备
将混晶型氯吡格雷硫酸氢盐与有机溶剂A混合，缓慢滴加弱碱水溶液，温度-10～10℃，搅拌反应0.5～1h，静置分层，控制水层pH值在7～10，保留有机相，水层用有机溶剂A萃取一次，合并有机相，用水洗涤一次，再用无水MgSO4干燥30min，过滤，旋干有机溶剂A，得氯吡格雷游离碱；
(2)I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备
将氯吡格雷游离碱溶于有机溶剂B，缓慢滴加浓硫酸，温度-15～10℃，搅拌反应1～2h，后自然升温至室温，搅拌10～24h，过滤，用有机溶剂B洗涤，产品真空45℃干燥8小时，得I型氯吡格雷硫酸氢盐。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的有机溶剂A包括二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯，所加入的量与氯吡格雷硫酸氢盐的比以ml/g计为5～10∶1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的温度-10～10℃，反应时间0.5～1h，pH7～10。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的弱碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，其与氯吡格雷硫酸氢盐摩尔比为1.2～2.5∶1，其水溶液浓度为1mol/L。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的有机溶剂B包括甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮的一种或几种，所加入的量与氯吡格雷游离碱的比以ml/g计为10～15∶1。
7.根据权利要求2所述的制备方法，步骤(2)所述的浓硫酸与氯吡格雷游离碱摩尔比为1～1.3∶1。
8.根据权利要求2所述的制备方法，步骤(2)所述的滴加浓硫酸的温度为-15～10℃，反应时间为1～2h，后自然升至室温，继续反应时间为10～24h。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140604 |