SI21749A

SI21749A - Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata

Info

Publication number: SI21749A
Application number: SI200400122A
Authority: SI
Inventors: Quan-Sheng Chen; Haifang Mao; Hong-Guang Qian
Original assignee: Chemate Fine Chemicals Limited
Priority date: 2004-04-21
Filing date: 2004-04-21
Publication date: 2005-10-31

Abstract

Opisan je postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata s čistočo najmanj 99 %, kjer sol klopidogrela, kot klopidogrel hidroklorid ali kristalno zmes klopidogrel hidrogen sulfata ali klopidogrel kafra sulfat, nevtraliziramo s kalijevim karbonatom v organskem topilu, ekstrahiramo, ločimo, organsko fazo sušimo in koncentriramo do proste klopidogrelne baze, bazo spravimo v suho raztopino z organskim topilom, ohladimo na temperaturo med -20 stopinj Celzija in +25 stopinj Celzija in obdelamo z 0,6 do 1,1 ekvivalenti koncentrirane žveplove kisline ob kontroliranju temperature med -30 stopinj Celzija in +5 stopinj Celzija, da pride do kristalizacije oborjene oblike I klopidogrel hidrogen sulfata.

Description

Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata

Področje tehnike

Predloženi izum se nanaša na nov postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata, t.j. polimorfne oblike I metil-(+)-S-a-(2-klorofenil)-4,56,7-tetrahidrotieno-[3,2-c]piridin-5-acetat hidrogen sulfata, iz različnih soli klopidogrela.

Predloženi novi postopek omogoča, da pripravimo zelo čist in stabilen material oblike I, namreč s čistoto najmanj 99 %.

Stanje tehnike

Klopidogrel hidrogen sulfat je znana dragocena farmacevtska snov, uporabna kot inhibitor agregacije ploščic, prvotno opisana v EP 281459. Zaščiten je postopek za pripravo klopidogrel hidrogen sulfata, imenovanega polimorfna oblika I. V US 64292910 je opisana razlika med polimorfnima oblikama I in II. V WO 03/051362 so opisani nove kristalne praškaste polimorfne oblike III, IV, V, VI in amorfna oblika klopidogrel hidrogen sulfata kot tudi postopek za pripravo oblik I in II. V zgornji literaturi so bile opisane razlike med različnimi polimorfnimi oblikami klopidogrel hidrogen sulfata.

Različne polimorfne oblike imajo različne karakteristike, ki so odvisne od konformacije in orientacije molekul v enotski celici. Karakteristike polimorfnih oblik določimo z naslednjimi metodami merjenja:

Sl. 1 do 3 prikazujejo karakteristike oblike 1 s posameznimi slikami, ki predstavljajo: Sl. 1: FT-IR spekter oblike I,

Sl. 2: rentgenski praškasti difraktogram oblike I,

Sl. 3: DSC.

Obstajajo številne nadaljnje publikacije iz stanja tehnike, ki so zelo široke, vendar zelo čist produkt lahko dobimo le pri natančno določenih pogojih, ki so jih ugotovili avtorji izuma pri načrtovanju predloženega izuma.

Rešitev tehničnega problema

Predmet izuma je razvoj novega procesnega načina za pridobivanje stabilne in čiste oblike I klopidogrel hidrogen sulfata.

Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata s čistoto najmanj 99 % je označen s tem, da sol klopidogrela, kot klopidogrel hidroklorid ali kristalno zmes klopidogrel hidrogen sulfata ali klopidogrel kafra sulfat, nevtraliziramo s kalijevim karbonatom v organskem topilu, ekstrahiramo, ločimo, organsko fazo posušimo in koncentriramo do proste klopidogrelne baze, bazo spravimo v suho raztopino z organskim topilom, ohladimo na temperaturo med -20 °C in +25 °C in obdelamo z 0,6 do 1,1 ekvivalenti koncentrirane žveplove kisline ob kontroliranju temperature med -30 °C in 5 °C, da pride do kristalizacije oborjene oblike I klopidogrel hidrogen sulfata.

Kot organsko topilo za nevtralizacijo s kalijevim karbonatom lahko uporabimo diklorometan, kloroform, etil eter, t-butil metil eter, izopropil eter itd.

Kot organsko topilo za raztapljanje koncentrirane proste klopidogrelne baze lahko uporabimo metil acetat, etil acetat, diklorometan ali t-butil metil eter.

Prednostno tako pri nevtralizaciji kot tudi pri raztapljanju koncentrirane proste baze uporabimo isto topilo.

Prednostno topilo je diklorometan.

Obarjanje lahko po želji podpremo s cepljenjem s kristali oblike I.

V nadaljevanju bomo postopek bolj podrobno opisali. Različne soli klopidogrela, kot klopidogrel hidroklorid ali kristalno zmes klopidogrel hidrogen sulfata ali klopidogrel kafra sulfat, uvedemo v atmosferi inertnega plina v nepolamo organsko topilo, da dobimo reakcijsko zmes. Ohladimo jo z ledeno vodo, nato v reakcijsko zmes dokapamo vodno raztopino kalijevega karbonata, pri čemer dobimo organsko fazo, ki vsebuje klopidogrelno prosto bazo, in vodno (gornjo) fazo. Vodno fazo kontroliramo, da ima vrednost pH nad 9. Gornjo vodno fazo ekstrahiramo, prednostno z istim topilom kot zgoraj. Organske faze združimo in sušimo npr. nad Na2SO4 ali MgSO4 in nato koncentriramo, da dobimo prosto klopidogrelno bazo.

Koncentrirano klopidogrelno bazo raztopimo v organskem topilu, kot metil acetatu, etil acetatu, diklorometanu ali t-butil metil etru, in mešamo nekaj ur, da dokončamo raztapljanje. Med tem postopkom je treba temperaturo kontrolirati med -20 in +25 °C. Nato po kapljicah uvedemo v popolno raztopino primemo količino koncentrirane žveplove kisline in temperaturo kontroliramo med -30 in +5 °C. Po dokončanju dokapavanja mešamo reakcijsko zmes še 5 do 15 ur pri temperaturi med -5 in +15 °C. Filtriramo in prednostno izperemo z istim topilom kot zgoraj. Sušimo v vakuumu pri temperaturah med 30 °C in 70 °C, prednostno med 50 °C in 55 °C, da dobimo čisto obliko I klopidogrel hidrogen sulfata, kot je prvotno opisano v EP 281459.

Ima IR spekter z absorpcijskimi trakovi pri 2987, 1753, 1222, 1175 in 841 cm'¹ in praškasti rentgenski difrakcijski vzorec s piki pri 9,2, 10,9, 15,2, 17,9, 18,5, 20,6, 23,0 23,2, 23,4, in 25,5±0,2 stopinj 2Θ.

Ključni parametri pri pridobivanju oblike I klopidogrel hidrogen sulfata z zelo dobrimi lastnostmi so, kot sledi:

- Koncentrirano klopidogrelno bazo je treba raztopiti v primernem organskem topilu, kot metil acetatu, etil acetatu, diklorometanu ali t-butil metil etru.

- Vsebnost vlage v gornji organski raztopini klopidogrelne baze mora biti dobro kontrolirana.

- Ko dokapavamo žveplovo kislino, da dobimo klopidogrel hidrogen sulfat, je treba temperaturo dobro kontrolirati, prednostno med -30 in +5 °C.

- Moker kolač klopidogrel hidrogen sulfata je treba sušiti v vakuumu in pri zvišani temperaturi.

Prednosti predloženega izuma so :

• s postopkom v smislu izuma dobimo zelo čisto in stabilno obliko I klopidogrela s konstantno kvaliteto, med tem ko je v stanju tehnike to prednost težko doseči.

• morfološko enakomeren produkt v smislu izuma je stabilen po skladiščenju 12 mesecev.

• niso potrebni posebni pogoji skladiščenja. Lahko skladiščimo ob splošnih pogojih za farmacevtike.

• Postopek v smislu izuma se da zlahka prilagajati večjemu merilu in je primeren za proizvodnjo v industrijskem merilu.

Izum prikazujejo, vendar ne omejujejo naslednji primeri.

Primer 1

Pod plinskim dušikom uvedemo klopidogrel hidroklorid (7,15 g) v diklorometanu (100 ml) v 250 ml reaktor ob mešanju in hlajenju z ledeno vodo, da dobimo zmes. Nato dokapamo raztopino kalijevega karbonata (2,5 g) v deionizirani vodi (30 ml) in mešamo eno uro. pH vrednost zgornje vodne faze držimo nad 9. Organsko fazo ločimo in vodno fazo ekstrahiramo z diklorometanom (2x50 ml). Organske faze združimo, sušimo nad Na2SO4 in koncentriramo do proste klopidogrelne baze.

H koncentrirani prosti bazi dokapamo metil acetat (150 ml) in mešamo več kot eno uro, dokler se prosta baza klopidogrela popolnoma ne raztopi.

Raztopino ohladimo na temperaturo med -15 °C in -5 °C, nato dokapamo 90 % žveplovo kislino (2 g) ob kontrolirani temperaturi med -5 °C in 5 °C med dokapavanjem. Po koncu dokapavanja mešamo reakcijsko zmes še 10 ur. Filtriramo in izperemo z metil acetatom (4x10 ml). Sušimo v vakuumu med 50 °C in 55 °C ter dobimo obliko I klopidogrel hidrogen sulfata (5,6 g) s specifičnim zasukom +54,1 ° (c=l, metanol), tal. 182,3-183,5 °C, z dobitkom 64 %.

Primer 2

Pod plinskim dušikom uvedemo klopidogrel kafra sulfat (1 kg) v diklorometanu (101) v 25 1 stekleni reaktor ob mešanju in hlajenju s hladno slano vodo. Nato dokapavamo reaktor raztopino kalijevega karbonata (0,31 kg) v deionizirani vodi (5 1) in mešamo 1 uro. pH vrednost zgornje vodne faze držimo nad 9. Spodnjo organsko fazo ločimo in vodno fazo ekstrahiramo z diklorometanom (2x5 1). Organske faze združimo in sušimo nad Na2SO4 (1 kg) in nato koncentriramo, da dobimo prosto klopidogrelno bazo. Koncentrirani prosti bazi dokapavamo metil acetat (15 1) ob mešanju 1 uro, dokler prosta baza klopidogrela ni popolnoma raztopljena.

Popolno raztopino ohladimo na temperaturo med -15 °C in -5 °C, nato dokapamo 95 % žveplovo kislino (2,1 kg) pri temperaturi med -10 °C in 0 °C. Po koncu dokapavanja mešamo reakcijsko zmes še 5 ur. Filtriramo in izperemo z metil acetatom (3x1 1). Sušimo v vakuumu med 50 °C in 55 °C in dobimo obliko I klopidogrel hidrogen sulfata (5,6 kg) s specifičnim zasukom +53,2° (c=l, metanol), tal. 182,1183,0 °C.

Primer 3

Pod plinskim dušikom uvedemo kristalno zmes klopidogrel hidrogen sulfata (8,7 g) v diklorometan (100 ml) v 250 ml reaktor ob mešanju in hlajenju s hladno vodo. Nato dokapamo v reaktor raztopino kalijevega karbonata (3 g) v deionizirani vodi (50 ml) in mešamo 1 uro. pH vrednost zgornje vodne faze držimo nad 9. Spodnjo organsko fazo ločimo in vodno fazo ekstrahiramo z diklorometanom (2x50 ml). Organske faze združimo in sušimo nad Na2SO4, nato koncentriramo. H koncentrirani prosti bazi dodamo etil acetat (150 ml) in mešamo več kot 1 uro, dokler ni prosta baza klopidogrela popolnoma raztopljena.

Popolno raztopino ohladimo na temperaturo med -15 °C in -5 °C, nato dokapamo 90 % žveplovo kislino (2 g) pri temperaturi med -10 °C in 0 °C. Po koncu dokapavanja reakcijsko zmes mešamo še 5 ur. Filtriramo in izperemo z etil acetatom (4x10 ml). Sušimo v vakuumu med 50 °C in 55 °C in dobimo obliko I klopidogrel hidrogen sulfata (4, 3 g) s specifičnim zasukom +53,5 ° (c=l, metanol), tal. 182-183 °C, z dobitkom 57 %.

Claims

Patentni zahtevki

1. Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata s čistoto najmanj 99 %, označen s tem, da sol klopidogrela, kot klopidogrel hidroklorid ali kristalno zmes klopidogrel hidrogen sulfata ali klopidogrel kafra sulfat, nevtraliziramo s kalijevim karbonatom v organskem topilu, ekstrahiramo, ločimo, organsko fazo sušimo in koncentriramo do proste klopidogrelne baze, bazo spravimo v suho raztopino z organskim topilom, ohladimo na temperaturo med -20 °C in +25 °C in obdelamo z 0,6 do 1,1 ekvivalenti koncentrirane žveplove kisline ob kontroliranju temperature med - 30 °C in +5 °C, da pride do kristalizacije oborjene oblike I klopidogrel hidrogen sulfata.
2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, daje organsko topilo za raztapljanje proste klopidogrelne baze metil acetat, etil acetat, diklorometan ali t-butil metil eter.
3. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, daje topilo diklorometan.
4. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, daje obarjanje lahko po želji podprto s cepljenjem s kristali oblike I.