DE3413660C2 - - Google Patents

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DE3413660C2 DE19843413660 DE3413660A DE3413660C2 DE 3413660 C2 DE3413660 C2 DE 3413660C2 DE 19843413660 DE19843413660 DE 19843413660 DE 3413660 A DE3413660 A DE 3413660A DE 3413660 C2 DE3413660 C2 DE 3413660C2
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her­ stellung von 2-(Trialkyl-silyl)-ergolinderivaten, die so hergestellten Verbindungen und ihre Verwendung als Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen.
2-(Trialkyl-silyl)-ergolinderivate können an sich durch elektrophile Substitution von in 2-Stellung metallierten Verbindungen hergestellt werden. Dieses Verfahren ist bei Ergolinderivaten bisher nicht beschrieben worden.
Es verläuft jedoch nur mit unbefriedigenden Ausbeuten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Trialkyl-silyl)-ergolinderivaten bereitzustellen, welches bessere Ausbeuten liefert.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Her­ stellung von 2-(Trialkyl-silyl)-ergolinderivaten dann gut gelingt, wenn man 2-Brom-1-(trialkyl-silyl)-ergolin­ derivate in einem cyclischen Ether mit einem Lithium­ alkyl umsetzt und zur entsprechenden 2-(Trialkyl-silyl)- ergolinverbindung umlagert.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird so durchgeführt, daß man das 2-Brom-1-(trialkyl-silyl)-ergolin bei tiefen Temperaturen in einem cyclischen Ether als Lösungsmittel mit einem Lithiumalkyl umsetzt und anschließend zum ent­ sprechenden 2-Silyl-ergolinderivat durch eine ver­ längerte Reaktionszreit umlagert.
Als Lithiumalkyl kommt insbesondere tert.-Butyl-Lithium in Frage. Es wird in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten eingesetzt.
Unter tiefen Temperaturen sind Temperaturen unter 0°C, insbesondere solche im Bereich von -70 bis -20°C zu verstehen, wie sie z. B. durch Kühlmittel wie festes Kohlendioxid in Methanol und/oder Methylenchlorid er­ reicht werden.
Als cyclische Ether sind insbesondere Tetrahydrofuran und Dioxan geeignet. Das Lösungsittel wird im großen Überschuß eingesetzt, d. h. der etwa 10-500fachen Menge.
In Abhängigkeit von der chemischen Struktur des als Ausgangsmaterial eingesetzten Ergolins kann ein tertiäres Amin wie Tetramethylethylendiamin dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden.
Die Isomerisierung ist nach einigen Stunden, d. h. nach 2-8 Stunden, abgeschlossen.
Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens war insofern überraschend, als die Umlagerungsreaktion in anderen bei Silylierungsreaktionen gebräuchlichen Lösungsmitteln wie Toluol oder Benzol nicht auftritt.
Das nachfolgende Beispiel soll diesen Tatbestand zeigen.
Man löste 800 mg 2-Brom-1-(tert.-butyl-dimethylsilyl)- 8.9-didehydro-6.8-dimethyl-ergolin in 50 ml wasser­ freiem Toluol, destillierte das Lösungsmittel im Vakkum ab und nahm mit 75 ml wasserfreiem, frisch destillier­ tem Toluol unter Argonatmosphäre auf. Zu dieser Lösung fügte man 1 ml wasserfreies Tetramethylethylendiamin hinzu und kühlte auf -90°C ab. Dann wurde mit 6,0 ml 1,4 m tert.-Butyllithiumlösung in Hexan (8,4 mMol) ver­ setzt und 5 Stunden gerührt. Dann gab man Wasser zu, schüttelte mit Methylenchlorid aus, trocknete die or­ ganische Phase mit Natriumsulfat und dampfte ein. Man isolierte in quantitativer Ausbeute 8.9-Didehydro- 6.8-dimethyl-ergolin. Das gewünschte 8.9-Didehydro- 6.8-dimethyl-2-trimethylsilyl-ergolin konnte durch NMR nicht nachgewiesen werden.
Die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können nach dem Fachmann bekannten Methoden her­ gestellt werden.
Herstellung des Ausgangsmaterials
Aus 27 ml 15%igem n-Butyllithium in Hexan (67 mMol), 9,1 ml wasserfreiem Diisopropylamin und 40 ml wasser­ freiem Tetrahydrofuran bereitet man sich unter Eiskühlung eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid. Diese kühlt man auf -20°C ab und tropft eine Lösung von 12,7 g Brom­ agroclavin (30 mMol) in 115 ml wasserfreiem Tetrahydro­ furan hinzu, rührt 15 min bei dieser Temperatur und gibt dann 7,3 ml tert.-Butyldimethylsilylchlorid (48 mMol) in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Diese Mischung läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 2 Tage lang. Man verteilt zwischen Essigester und Bicarbonatlösung, ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid, dann mit Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Man erhält 2-Brom-1-(tert-butyl-dimethyl-silyl)-8.9-didehydro- 6.8-dimethyl-ergolin in 83%iger Ausbeute.
[α]D=-161° (0,5% in Chloroform).
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen her­ gestellt:
3-(2-Brom-1-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-9.10-didehydro- 6-methyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff.
Ausbeute: 72% d. Th.
3-(2-Brom-1-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-6-methyl-8α- ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff.
Ausbeute: 63% (aus Diisopropylether)
[α]D= +6° (0,5% aus Chloroform)
3-(2-Brom-1-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-9.10-didehydro- 6-methyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff
3-(2-Brom-1-)tert.-butyl-dimethylsilyl)-6-methyl-8α- ergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff
3-(2-Brom-1-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-6-methyl-8β- ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff, Ausbeute: 65% [α]D= -80° (0,5% in Chloroform)
3-(2-Brom-1-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-n-propyl-8α- ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff, Ausbeute: 77% [α]D= -5°) 0,5% in Chloroform).
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen werden entweder als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, die gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen Säure, wie z. B. Weinsäure oder Maleinsäure, erhalten werden, durch Umkristallisation und/oder Chromatographie gereinigt.
Zur Bildung von Salzen werden die Verbindungen der Formel I in wenig Methanol oder Methylenchlorid gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure in Methanol bei Raumtemperatur versetzt.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind Säureadditionssalze und leiten sich von physio­ logisch unbedenklichen Säuren ab. Solche physiologisch unbedenklichen Säuren sind anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure oder phosphorige Säure, oder organische Säuren wie beispielsweise ali­ phatische Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren oder Alkan­ dicarbonsäuren, aromatische Säuren oder aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren. Physiologisch unbedenk­ liche Salze dieser Säuren sind daher z. B. das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phos­ phat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Meta­ phosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Butin-1.4-dioat, Hexin-1.6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxy­ benzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, β-Hydroxybutyrat, Glycollat, Malat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat oder Naphthalin-2-sulfonat.
Die neuen nach dem erfindungsgemäß herstellbaren Ver­ bindungen sind biologisch wirksame Verbindungen im Be­ reich des Zentralnervensystems. Sie besitzen insbesondere zentrale antidopaminerge und/oder α₂-rezeptorblockierende Wirkungen und können deswegen als Neuroleptika zur Be­ handlung von Psychosen des schizophrenen Formenkreises oder als Antidepressiva in der Medizin verwendet werden.
Niedere Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen sind solche, die sich von aliphatischen Kohlenwasserstoffen ableiten, wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharma­ zeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff ein für die enterale oder parenterale Applikation ge­ eignete pharmazeutische, organische oder anorgnische inerte Trägermaterialien, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle oder Polyalkylenglykole ent­ hält. Die pharmazeutischen Präparate in fester Form, z. B. als Tabletten, Drag´es, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüberhinaus Hilfsstoffe wie Konservie­ rungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Beispiel 1
Man löst 800 mg 3-(2-Brom-1-(tert.-dimethylsilyl)- 6-methyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff (1,5 mMol) in 75 ml wasserfreiem, frisch destilliertem Tetrahydro­ furan unter Argonatmosphäre. Zu dieser Lösung fügt man 1 ml wasserfreies Tetramethylethylendiamin hinzu und kühlt auf -80°C (Badtemperatur) ab. Dann wird mit 6,0 ml 1,4 m tert.-Butyllithiumlösung in Hexan (8,4 mMol) versetzt. Man erhält eine Lösung von 3-(1-tert.-Butyl­ dimethylsilyl)-2-lithium-6-methyl-8α-ergolinyl)-1.1- diethylharnstoff, die 5 Stunden bei -70°C gerührt wird. Nach Aufwärmen auf Raumtemperatur gibt man Wasser zu, schüttelt mit Methylenchlorid aus, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid und Methanol chromatographiert. Man isoliert 265 mg 3-(2-tert.-Butyl­ dimethylsilyl)-6-methyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethylharn­ stoff (40% d. Th.).
Beispiel 2
Aus 1-(tert.-Butyl-dimethylsilyl)-2-brom-8.9-didehydro- 6.8-dimethylergolin bereitet man sich mit tert.-Butyl­ lithium wie in Beispiel 1 beschrieben die 2-Lithium­ verbindung in wasserfreiem Tetrahydrofuran. Diese Lösung läßt man bei -70°C 5 Stunden rühren, arbeitet dann in der üblichen Weise auf und chromatographiert.
Ausbeute: 65% 2-(tert.-Butyl-dimethylsilyl)-8.9-didehydro- 6.8-dimethyl-ergolin.
[α]D= -152° (0,5% in Chloroform).
In gleicher Weise werden die folgenden 2-Silylver­ bindungen hergestellt:
3-(2-(tert.-Butyl-dimethylsilyl)-6-methyl-8α-ergolinyl)- 1.1-diethylthioharnstoff,
3-(2-(tert.-Butyl-dimethylsilyl)-9.10-didehydro-6-methyl- 8α-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff,
8.9-Didehydro-6.8-dimethyl-2-trimethylsilyl-ergolin,
Ausbeute: 60% [α]D= -177° (0,5% in Chloroform),
1.1-Diethyl-3-(6-methl-2-trimethylsilyl-8α-ergolinyl)- harnstoff,
3-(9.10-Didehydro-6-methyl-2-trimethylsilyl-8α-ergolinyl)- 1.1-diethylharnstoff,
3-(6-n-Propyl-2-trimethylsilyl-8α-ergolinyl)-1.1- diethylharnstoff,
3-(2-tert.-Butyl-dimethylsilyl-6-methyl-8β-ergolinyl)- 1.1-diethylharnstoff.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von 2-(Trialkyl-silyl)- ergolinderivaten der allgemeinen Formel I worin
C₈- - -C₉ und C₉- - -C₁₀ eine CC-Einfach- oder eine C=C-Doppelbindung, jedoch keine kumuilierte Doppelbindung bedeutet und der Substituent in 8-Stellung α- oder β-ständig ist, wenn C₈- - -C₉ eine CC-Einfachbindung bedeutet,
R C1-4-Alkyl,
R⁶  C1-3-Alkyl und
R⁸ Methyl oder die Gruppierung NH-CO-NEt₂ oder NH-CS-NEt₂ darstellen, und deren Salzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Brom-1-(trialkyl­ silyl)-ergolin der allgemeinen Formel II worin
C₈- - -C₉, C₉- - -C₁₀, R, R⁶ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Lithiumalkyl bei Temperaturen unter 0°C gegebenenfalls in Gegenwart eines tert.-Amins umsetzt und anschließend gegebenenfalls mit einer physiologisch verträglichen Säure in das Säure-Additionssalz überführt.
2. 2-(Trialkyl-silyl)-ergolinderivate der allgemeinen Formel I worin
C₈- - -C₉ und C₉- - -C₁₀ eine CC-Einfach- oder eine C=C-Doppelbindung, jedoch keine kumulierte Doppelbindung bedeutet und der Substituent in 8-Stellung α- oder β-ständig ist, wenn C₈- - -C₉ eine CC-Einfachbindung bedeutet,
R C1-4-Alkyl,
R⁶ C1-3-Alkyl und
R⁸ Methyl oder die Gruppierung NH-CO-NEt₂ oder NH-CS-NEt₂ darstellen, und deren Salze.
3. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 2 als Arznei­ mittel.
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