AT391697B - Neue prostacycline - Google Patents

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AT391697B AT0313887A AT313887A AT391697B AT 391697 B AT391697 B AT 391697B AT 0313887 A AT0313887 A AT 0313887A AT 313887 A AT313887 A AT 313887A AT 391697 B AT391697 B AT 391697B
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Description

Nr. 391 697
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
-CH-CKr—CH—CH ? 2 2 2 0
OR 2 1 OR, worin Z eine Vinylen oder Äthylengruppe; R Wasserstoff oder Niederalkyl; R j Niederalkanoyl; R2 Wasserstoff, Methyl oder Fluor; und R2' Fluor, oder Trifluormethyl darstellt; wobei R2 Wasserstoff oder Methyl ist, wenn R2' Trifluormethyl ist, und Salze davon sowie die optischen Antipoden, Razemate und Diastereomeren.
Die Verbindungen der Formel I wirken als Blutplättchenaggregationshemmer und als antiulcerogene Mittel. Insbesondere weisen sie eine Differenzierung der Eigenschaften auf, da sie eine starke Blutplättchen-Aggregationswirkung besitzen, ohne den Blutdruck wesentlich zu reduzieren. Die Verbindungen der Formel I sind insbesondere bei topischer Verabreichung zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen z. B. Claudicatio geeignet. Die Verbindungen der Formel I zeigen einen hohen Stabilitätsgrad und einen verlängerten therapeutischen Effekt bei der oralen oder topischen Verabreichung.
In der US-A-4 472 428 bzw. US-A 4 565 827 werden Prostacycline beschrieben, die unter anderem eine 15-Estergruppe, jedoch keine 16-Fluor- oder Trifluorsubstitution aufweisen. Die Prostacycline der US-A-4 558 142 und der AT-B-381 308 weisen in 15-Stellung eine freie Hydroxygruppe auf. Die erfindungsgemäße Kombination von Strukturelementen des zitierten Standes der Technik bewirkt eine nicht voraussehbare Verbesserung des Wirkungsprofiles, indem eine länger anhaltende Hemmung der Blutplättchenaggregation beobachtet wird, während keine wesentliche Blutdrucksenkung eintritt und die Herzfrequenz weniger zunimmt.
In anderer Hinsicht betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, deren Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate und solche pharmazeutischen Präparate selbst.
Der hier verwendete Ausdruck "Niederalkyl" beinhaltet sowohl geradkettige als verzweigte Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen wie Methyl und Äthyl. Der Ausdruck "Niederalkancarbonsäure" umfaßt Alkancarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen wie Ameisensäure und Essigsäure. Der Ausdruck "Niederalkanoyl" bezeichnet den Säurerest einer Niederalkancarbonsäure mit 1-7 C-Atomen. Bevorzugte Alkanoylgruppen sind Acetyl, Pivaloyl, Butyryl und Propionyl und insbesondere Acetyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als racemische Gemische hergestellt werden. Diese racemischen Gemische können in an sich bekannter Weise gespalten werden zu optisch reinen Enantiomeren. Andererseits können optisch aktive Enantiomere oder Racemate der Formel I je nach der Wahl der optischen Form der Ausgangsverbindung der Formel II hergestellt werden.
In den hier angegebenen Strukturformeln der Verbindungen bedeutet eine keilförmige Bindung (<) einen Substituenten der in ß-Stellung (oberhalb der Molekülebene) liegt, eine unterbrochene Bindung ('""") einen Substituenten der in α-Stellung (unterhalb der Molekülebene) liegt und eine wellenförmige Linie einen Substituenten der entweder a- oder ß-Stellung hat, oder Gemische davon. Die hier angegebenen Strukturformeln sind so zu verstehen, daß sie alle Formen einschließlich der Enantiomeren und Racemate umfassen und nicht auf die besondere, dargestellte Form beschränkt sind.
Bei der oralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch anwendbare Salze in einer Vielzahl pharmazeutischer Präparate angewandt werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Pullen, Pulvern und Kapseln. Die pharmazeutischen Präparate die die Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz enthalten können in herkömmlicher Weise durch Vermischen mit einem nicht toxischen phaimazeutischen organischen oder anorganischen Träger hergestellt werden. Typische pharmazeutisch anwendbare Träger sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabile -2-
Nr. 391 697 Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline und andere konventionelle angewandte pharmazeutischen Träger. Die pharmazeutischen Präparate können auch nicht toxische Hilfssubstanzen wie Emulgatoren, Konservierungs- und Netzmittel enthalten, beispielsweise Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat, Polyoxyäthylensorbitan und Dioctylnatriumsulfosuccinat.
Die täglich zu verabreichende Dosis der Verbindung hängt natürlich von der Verbindung selbst, der Art der Verabreichung und der Größe des Patienten ab. Sie ist nicht Gegenstand bestimmter Begrenzungen sondern wird üblicherweise durch die wirksame Menge der pharmakologischen Funktion des Prostacyclins bestimmt. Eine typische Verabreichungsweise für die Prostacycline der Formel I oder deren pharmazeutisch anwendbaren Salze ist die orale Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln in einer Dosis von 0,1 Microgramm bis 0,5 mg pro Tag und kg Körpergewicht.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze, deren optische Antipoden und Racemate können topisch verabreicht werden. Die topische Verabreichung ist besonders geeignet zur Verhütung oder Behandlung von Claudicatio und zur Verstärkung der Deformierbarkeit der roten Blutzellen. Auf diese Weise verstärken die Verbindungen die Zirkulation der roten Blutzellen dadurch, daß sie ihre Deformierbarkeit fördern, sodaß diese Zellen Gefäße mit kleinem Durchmesser passieren können. Diese Aktivität macht die Verbindungen wertvoll zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen wie Skleroderma. Die Verbindungen können auch topisch angewandt werden um den Blutdruck zu senken. Für die topische Verabreichung auf die Haut können die vorstehend genannten Verbindungen, deren optische Antipoden, Racemate, Diastereomere und Salze vorzugsweise als Salben, Tinkturen, Crömes, Gele, Lösungen, Lotionen, Sprays und Suspensionen angewandt werden. Jede konventionelle Verabreichungsform für die Kopfhaut oder Körperhaut kann erfindungsgemäß angewandt werden. Bevorzugte Verabreichungsformen sind Gele, Lotionen, Cremes, Lösungen und Pflaster. Die pharmazeutischen Präparate für topische Verabreichung können durch Vermischen des Wirkstoffs mit nicht toxischen therapeutisch inerten, festen oder flüssigen Trägem die üblicherweise in solchen Präparaten angewandt werden, hergestellt werden. Diese Präparate sollten mindestens etwa 0,0005 Gewichtsprozent des aktiven Wirkstoffs bezogen auf das Gesamtgewicht der Kompositionen enthalten. Der aktive Wirkstoff, die Verbindungen der Formel I kann jedoch in topischen Präparaten in Mengen vorhanden sein, die 10 % wesentlich überschreiten, d. h. bis zu 20 Gewichtsprozent. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß die Präparate etwa 0,01-10 % aküven Wirkstoff, bezogen auf das Gesamtgewicht des topischen Präparats enthalten. Vorzugsweise werden die Präparate ein- oder zweimal täglich auf die Haut aufgebracht oder nach den individuellen Bedürfnissen des Patienten. Der aktive Wirkstoff kann auch in wäßriger Lösung oder in alkoholischer Lösung, wie in Äthylalkohol, angewandt werden.
Zur Herstellung von topischen Präparaten können Zusatzstoffe wie Konservierungsmittel, Verdicker, Parfüms und ähnliche für topische Präparate konventionelle Stoffe angewandt werden. Weiterhin können konventionelle Antioxidantien oder Gemische davon in die erfindungsgemäßen topischen Präparate eingearbeitet werden. Solche Antioxidantien sind beispielsweise N-Methyl-a-tocopherolamin, Tocopherole, butylierte Hydroxyanisole, butylierte Hydroxytoluole und Äthoxyquin. Topische Formulierungen auf Cröme-Basis können aus einer wäßrigen Emulsion, die einen Fettsäurealkohol, einen halbfesten Petroleumkohlenwasserstoff, 1,2-Äthylenglykol und einen Emulgator enthält, zusammengesetzt sein. Salbenartige Formulierungen können aus einem halbfesten Petroleumkohlenwasserstoff mit einer Dispersion des Wirkstoffs in einem Lösungsmittel zusammengesetzt sein. Cr&nes mit dem aktiven Wirkstoff bestehen vorzugsweise aus Emulsionen, aus einer Wasserphase eines Befeuchtungsmittels, einem Viskositätsstabilisator und Wasser, einer Ölphase eines Fettsäurealkohols, einem halbfesten Petroleumkohlenwasserstoff und einem Emulgator, und einer Phase, die den Wirkstoff dispergiert in einer wäßrigen Stabilisator-Pufferlösung enthält. Jeder konventionelle Stabilisator kann erfindungsgemäß angewandt werden. In der Ölphase wirkt der Fettsäurealkohol als Stabilisator. Solche Fettsäurealkohole leiten sich von langkettigen gesättigten Fettsäuren mit mindestens 14 C-Atomen ab. Weiterhin können übliche Parfüme und Lotionen verwendet werden, die allgemein für topische Haarpräparate angewandt werden. Schließlich können gewünschtenfalls übliche Emulgatoren für die topischen Präparate eingesetzt werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Hemmung der Blutplättchenaggregation ohne Auswirkungen auf den Blutdruck kann an Hand des Beispiels der Verbindung A: [3S[(Z),3alpha,3a alpha,4alpha,(lE,3R*)5beta,6aalpha]]-5-[3-fluorhexahydro)-5-acetoxy-4-[3-acetoxy4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclo-penta[b]furan-2-ylidene] pentansäuremethylester mit der folgenden Testanoidnung gezeigt werden:
Kaninchen werden durch i. m. Verabreichung einer Kombination von Xylazine und Ketamine HCl stark sediert, darauf durch i. v. Verabreichung von Natriumpentobarbital anästhesiert. Der Blutdruck wird durch einen Carotis-Katheter überwacht. Die Herzfrequenz wird durch ein geeignetes Cardiotachometer kontinuierlich überwacht Die Tiere wurden mindestens eine Stunde vor Verabreichung des Präparates vorbereitet Eine Fläche der linken Brustseite wurde enthaart und die Verbindung A als Lösung in Aceton topisch in einer Einzeldosis von 3 mg/kg verabreicht wobei Aceton allein als Placebokontrolle diente. Blutdruck und Herzfrequenz wurden 0,5,1, 2,3 und 4 Stunden nach Verabreichung des Präparates gemessen. Zu diesen Zeitpunkten wurde 1,0 ml arterielles Blut entnommen, um die prozentuale Hemmung der Plättchenaggregation zu messen. Bei diesem Verfahren verursachte die topische Verabreichung der Verbindung A in einer Dosis von 3 mg/kg einen leichten, aber nicht signifikanten Abfall des arteriellen Blutdrucks im Verlauf des Experimentes. Der größte Abfall des arteriellen Blutdrucks wurde nach 2 Stunden beobachtet und war um nur 10 % des Kontrollwertes vermindert. Die -3-
Nr. 391 697
Herzfrequenz war eine Stunde lang deutlich erhöht und erhöhte sich weiter mit einem Spitzenwert bei 3 Stunden. Die topische Verabreichung der Verbindung A bewirkte eine signifikante Hemmung der Plättchenaggregation nach einer Stunde und erreichte einen Spitzenwert der Hemmung nach zwei Stunden. Der Spitzenwert der Plättchenaggregationshemmung betrug 65 %. Nach 4 Stunden wurde eine ähnliche Hemmung der Plättchenaggregation (65 %) beobachtet.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäß aus Verbindungen der Formel
-OR
J \
OH Z -CH- 3
II OH 2 worin Z, R, R2 und R2’ die obige Bedeutung haben, hergestellt werden.
Bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel II wird die letztere Verbindung mit einer niederen Alkancarbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie dem Halogenid oder Anhydrid, verestert. Jedes übliche Mittel zur Veresterung mit einer Niederalkancarbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon kann für diese Reaktion verwendet werden. Die bevorzugte niedere Alkanoylgruppe ist Acetyl. ' Erfindungsgemäß kann jedes pharmazeutisch anwendbare Salz einer Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff ist, verwendet werden. Beispiele bevorzugter pharmazeutisch anwendbarer Salze sind Alkalimetallsalze wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, wobei das Natriumsalz besonders bevorzugt ist. Andere bevorzugte Salze sind Erdalkalimetallsalze wie Kalzium- und Magnesiumsalze; Aminsalze wie Salze mit niederen Alkylaminen, z. B. Äthylamin und hydroxysubstituierten niederen Alkylaminen und tris(Hydroxymethyl)-aminomethan. Ammoniumsalze sind ebenfalls bevorzugt Beispiele anderer Salze sind Salze mit Dibenzylamin, Monoalkylaminen oder Dialkylaminen und Salze mit α-Aminosäuren, z. B. Salze mit Arginin und Glyzin.
Die Verbindungen der Formel II in denen Z Vinylen ist sind in der U.S.-Patentschrift 4,558,142 beschrieben. Verbindungen der Formel II worin Z Äthylen ist, sind entweder in der europäischen Patentanmeldung Nr. Al-0209694 beschrieben oder können in Analogie zu den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
Beispiel 1:
Zu einer Lösung von 50 mg (5Z,7beta,9alpha,llalpha,13E,15R,16S)-6,9-Epoxy-7,16-difluoro-ll,15-dihydroxyprost-5,13-dien-l-säuremethylester in 2 ml Pyridin wurden unter Kühlung auf 0 °C 300 μΐ Acetanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0 °C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde etwas Methanol zu der gekühlten Lösung gegeben und das Gemisch in 20 ml 0,3N Salzsäure gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde auf 12 g Silicagel Chromatographien und mit 30 % Äthylacetat/Hexan eluiert. Man erhielt 46,7 mg (5Z,7beta,9alpha,llalpha,13E,15R,16S)-6,9-Epoxy-7,16-difluoro-ll,15-diacetoxyprosta-5,13-dien-1 -säuremethylester.
Beispiel 2:
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde (5Z,7beta,9alpha,llalpha,15R,16S)-6,9-Epoxy-7,16-difluoro-ll,15-dihydroxyprost-5-en-l-säuremethylester in (5Z,7beta,9alpha,llalpha,15R,16S)-6,9-Epoxy-7,16-difluoro-1 l,15-diacetoxyprost-5-en- 1-säuremethylester übergeführt. -4-
Nr. 391 697
Beispiel A:
KAPvSELFÜRMULIERI ING
Inhaltsstoff mg/Kapsel 1. Verbindung von 0.01 0.5 5.0 25.0 Beispiel 1 or 2 2. Lactosehydrat 168.99 168.5 159.0 123.0 3. Maisstärke 20.0 20.0 25.0 35.0 4. Talk 10.0 10.0 10.0 15.0 5. Magnesiumstearat 1.0 1.0 1.0 2.0 200.0 200.0 200.0 200.0
Herstellungsverfahren: 1. Mischen von 1,2 und 3 in einem geeigneten Mischer während 30 Minuten. 2. Zusetzen von 4 und 5 und weiteres Mischen während 3 Minuten. 3. Abfüllen in Kapseln.
Beispiel B
WEICHGELATTNEKAPSFLN-FORMIILIERUNG
Inhaltsstoff mg/Kapseln 1. Verbindung von Beispiel 1 or 2 0.01 0.5 5.0 25.0 2. PEG 400 149.49 149.0 194.5 374.5 (Polyäthylenglycol Molekulargewicht 400) 3. Ascorbylpalmitat 0.5 0.5 0.5 0.5 150.0 150.0 200.0 400.0
Herstellungsverfahren: 1. Lösen von 3 in 2. 2. Lösen von 1 in der in der ersten Stufe erhaltenen Lösung. 3. Abfüllen in Weichgelatinekapseln.
Beispiel C
FEI JCHTGR ANI7L AT
Inhaltsstoff mg/KaDsel 1. Verbindung von Beispiel 2. 0.01 0.5 5.0 25.0 2. Lactose wasserfrei 106.99 106.5 102.0 118.0 3. Avicel pH 102 15.0 15.0 15.0 25.0 (microcrystalline Cellulose) 4. Modifizierte Stärke 7.0 7.0 7.0 10.0 5. Magnesiumstearat 1.0 1.0 1.0 2.0 130.0 130.0 130.0 130.0
Herstellungsverfahren: 1. Lösen von 1 in einem geeigneten Lösungsmittel wie Alkohol. 2. Aufsprühen der so erhaltenen Lösung auf 2 in trockenem Zustand. 3. Zusatz von 3 und 4 und Mischen während 10 Minuten. 4. Zusatz von Magnesiumstearat, Mischen während 3 Minuten und Verpressen. -5-
Nr. 391 697
Beispiel D
FEUCHTGRANULAT
Inhaltsstoff mg/Kapsel 1. Verbindung von Beispiel 1. 0.01 0.5 5.0 25.0 2. Lactose wasserfrei 106.99 106.5 102.0 118.0 3. Avicel pH 102 15.0 15.0 15.0 25.0 4. Modifizierte Stärke 7.0 7.0 7.0 10.0 5. Magnesiumstereat 1.0 1.0 1.0 2.0 130.0 130.0 130.0 130.0
Herstellungsverfahren: 1. Lösen von 3 in 2. 2. Auflösen von 1 in der Lösung. 3. Abfüllen in Weichgelatinekapseln.
Beispiel E 0.25%-ige Creme
Inhaltsstoff g/kg Variationsbereich Verbindung von Beispiel 2 2.5751 - Glycerylmonostearat S.E.1 100.00 80-120 Polysorbat 60^ 20.00 15-25 Cetylalkohol 50.00 40-60 Petrolatum 70.00 50-90 Methylparaben 1.50 1.25-1.75 Prapylparaben 0.50 0.4-0.6 Propylenglycol 200.00 150-250 Wasser 571.396 500-600
Total 1015.97 gm 1. Arlacel 165 2. Tween 60 -6- 1 3%-iger Überschuß

Claims (11)

  1. Nr. 391 697 PATENTANSPRÜCHE 1. Prostacycline der allgemeinen Formel O F 1 1 Z -CH-
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 in denen Z eine Vinylengruppe ist. /
    2 1 'oR worin Z eine Vinylen oder Ethylengruppe; R Wasserstoff oder Niederalkyl; R j Niederalkanoyl; R2 Wasserstoff, Methyl oder Fluor; und R2' Fluor oder Trifluormethyl darstellt; wobei R2 Wasserstoff oder Methyl ist, wenn R2' Trifluormethyl ist, und Salze davon sowie die optischen Antipoden, Razemate und Diastereomeren.
  3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, in denen Rj Acetyl ist.
  4. 4.6.9- Epoxy-7,16-difluoro*l l,15-diacetoxyprosta-5,13-dien-l-säuremethylester.
  5. 5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 in denen Z eine Aethylengruppe ist
  6. 6. Verbindungen gemäß Anspruch 5 in denen Rj Acetyl ist.
  7. 7.6.9- Epoxy-7,16-difluoro-11,15-diacetoxyprost-5-en-1 -säurcmethy lcster.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel J -OR /\ . _
    OH Z -CH Π OH 2 -7- Nr. 391 697 worin Z, R, R2, und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer niederen Alkancarbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon verestert und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
  9. 9. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon, und einen pharmazeutischen Trägerstoff.
  10. 10. Verwendung der Verbindungen von Anspruch 1 zur Herstellung von Heilmitteln.
  11. 11. Verwendung der Verbindungen von Anspruch 1 zur Herstellung von Heilmitteln zur Behandlung von Thrombosen, Geschwüren und Claudicatio.
AT0313887A 1986-12-01 1987-11-30 Neue prostacycline AT391697B (de)

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SE (1) SE8704770L (de)
ZA (1) ZA878947B (de)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472428A (en) * 1980-12-09 1984-09-18 Teijin Limited Halogenated prostacyclins pharmaceutical use thereof and hydroxy intermediates therefore
US4558142A (en) * 1981-03-11 1985-12-10 Hoffmann-La Roche Inc. 7-Fluoro-prostacyclin analogs
US4565827A (en) * 1980-10-27 1986-01-21 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. 7-Substituted PGI2 -derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AT381308B (de) * 1981-03-11 1986-09-25 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von neuen fluorprostacyclinen und von deren salzen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5867682A (ja) * 1981-10-16 1983-04-22 Teijin Ltd フルオロｐｇｉ↓２類の製法
JPS58150583A (ja) * 1982-03-04 1983-09-07 Teijin Ltd 新規なハロゲン化プロスタサイクリン類、それらの製造法およびそれらを活性成分とする薬学的組成物
JPS59227888A (ja) * 1983-06-10 1984-12-21 Asahi Glass Co Ltd ７−フルオロプロスタグランジン類の製造方法
US4634782A (en) * 1985-06-24 1987-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. 7-fluoro-dihydro PGI compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4565827A (en) * 1980-10-27 1986-01-21 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. 7-Substituted PGI2 -derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4472428A (en) * 1980-12-09 1984-09-18 Teijin Limited Halogenated prostacyclins pharmaceutical use thereof and hydroxy intermediates therefore
US4558142A (en) * 1981-03-11 1985-12-10 Hoffmann-La Roche Inc. 7-Fluoro-prostacyclin analogs
AT381308B (de) * 1981-03-11 1986-09-25 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von neuen fluorprostacyclinen und von deren salzen

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Publication number Publication date
GB8727991D0 (en) 1988-01-06
ZA878947B (en) 1988-06-01
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AU597128B2 (en) 1990-05-24
DK627787A (da) 1988-06-02
DE3740595A1 (de) 1988-06-16
NZ222723A (en) 1990-11-27
IT8722814A0 (it) 1987-11-30
NL8702855A (nl) 1988-07-01
CH674363A5 (de) 1990-05-31
AU8190787A (en) 1988-06-02
DK627787D0 (da) 1987-11-30
SE8704770L (sv) 1988-06-02
SE8704770D0 (sv) 1987-11-30
BE1001271A5 (fr) 1989-09-12
IT1223390B (it) 1990-09-19
ATA313887A (de) 1990-05-15
GB2198130A (en) 1988-06-08
FR2607501A1 (fr) 1988-06-03

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