NL8702855A

NL8702855A - Nieuwe prostacyclinen.

Info

Publication number: NL8702855A
Application number: NL8702855A
Authority: NL
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-12-01
Filing date: 1987-11-27
Publication date: 1988-07-01
Also published as: DE3740595A1; ATA313887A; JPS63145275A; AU8190787A; BE1001271A5; SE8704770L; ZA878947B; GB8727991D0; AU597128B2; SE8704770D0; GB2198130A; DK627787D0; IT8722814A0; FR2607501A1; NZ222723A; IT1223390B; DK627787A; CH674363A5; GB2198130B; AT391697B

Description

N.0. 34867

Nieuwe prostacyclinen

De uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule 1, waarin Z een vinyleen- of ethyleengroep voorstelt, R waterstof of klein alkyl is, Rj klein alkanoyl is, R2 waterstof, methyl of fluor is en R2* waterstof, methyl, fluor of trifluormethyl is, waarbij indien 5 R2' trifluormethyl is, R2 waterstof of methyl is, en zouten daarvan alsmede de optische antipoden, racematen en diaste-reomeren.

De verbindingen met formule 1 zijn werkzaam als remmers voor de aggregatie van bloedplaatjes en als antiulcerogene middelen. In het 10 bijzonder hebben de verbindingen een differentiatie van eigenschappen, aangezien zij een sterke werking op de aggregatie van bloedplaatjes hebben zonder de bloeddruk noemenswaardig te verlagen. De verbindingen met formule 1 zijn vooral bij plaatselijke toediening voor de behandeling van perifere vaataandoeningen zoals claudicatio geschikt. De ver-15 bindingen met formule 1 hebben een hoge stabiliteit en een langdurig therapeutisch effect bij orale of plaatselijke toediening.

In een ander opzicht betreft de uitvinding een werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 1, de toepassing ervan voor de bereiding van farmaceutische preparaten en dergelijke farmaceutische 20 preparaten zelf.

Waar in deze beschrijving wordt gesproken van "klein alkyl" worden zowel onvertakte als vertakte alkyl groepen met 1-7 koolstofatomen, zoals methyl en ethyl bedoeld. De uitdrukking "klein alkaanzuur" omvat alkaanzuren met 1-7 koolstofatomen zoals mierezuur en azijnzuur. De 25 uitdrukking "klein alkanoyl" duidt op de zuurrest van een klein alkaanzuur met 1-7 koolstofatomen. Alkanoylgroepen met voorkeur zijn acetyl, pivaloyl, butyryl en propionyl, en in het bijzonder acetyl.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid als ra-cemische mengsels. Deze racemische mengsels kunnen in op zichzelf be-30 kende wijze in de optische zuivere enantiomeren worden gesplitst. Anderzijds kunnen optisch actieve enantiomeren danwel racematen met formule 1 worden bereid afhankelijk van de keuze van de optische vorm van de uitgangsverbinding met formule 2.

In de hier aangegeven structuurformules duidt een wigvormige bin-35 ding-(««· ) op een substituent in β-positie (boven het molecuul vlak), een onderbroken binding-() op een substituent in α-positie (onder het molecuul vlak) en een golflijntje op een substituent die een a- of β-positie heeft of mengsels daarvan. Onder de hier aangegeven struc- - ♦*»-·*- v / , 2 tuurformules dienen alle vormen, inclusief enantiorneren en racematen te worden begrepen en niet slechts de bepaalde weergegeven vorm.

Bij orale toediening kunnen de verbinding met formule 1 of de uit farmaceutisch oogpunt bruikbare zouten daarvan in allerlei farmaceuti-5 sche preparaten worden toegepast, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, ampullen, poeders en capsules. De farmaceutische preparaten die de verbindingen met formule 1 of farmaceutisch bruikbare zouten daarvan bevatten, kunnen op gebruikelijke wijze door vermenging met een onschadelijke farmaceutische organische of anorganische drager worden bereid. 10 Uit farmaceutisch oogpunt bruikbare dragers zijn bijvoorbeeld water, gelatine, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, spijsoliën, po-lyalkyleenglycolen, vaseline en andere bekende farmaceutische dragers. De farmaceutische preparaten kunnen ook niet giftige hulpstoffen zoals emulgatoren, conserveermiddelen en bevochtigingsmiddelen bevatten, bij-15 voorbeeld sorbitanmonolauraat, tri ethanolamineoleaat, polyoxyethyleen-sorbitan en dioctylnatriumsulfosuccinaat.

De dagelijks toe te dienen dosis van de verbinding hangt uiteraard af van de verbinding zelf, van de toedieningswijze en van de grootte van de patiënt. Deze dosis is niet aan bepaalde grenzen gebonden maar 20 wordt op gebruikelijke wijze bepaald door de werkzame hoeveelheid van de farmacologische functie van het prostacycline. Een in aanmerking komende toedieningswijze voor de prostacyclinen met formule 1 of voor de farmaceutisch bruikbare zouten daarvan is orale toediening in de vorm van tabletten of capsules in een dosis van 0,1 microgram tot 0,5 mg per 25 dag en per kg lichaamsgewicht.

De verbindingen met formule 1 en de zouten daarvan, en de optische antipoden en racematen kunnen plaatselijk worden toegediend. De plaatselijke toediening is vooral geschikt voor de voorkoming of behandeling van claudicatio en voor de verbetering van de vervormbaarheid van de 30 rode bloedlichaampjes. Aldus versterken de verbindingen de circulatie van de rode bloedlichaampjes doordat zij de vervormbaarheid ervan verbeteren zodat deze bloedlichaampjes vaten met een geringe diameter kunnen passeren. Deze werking maakt de verbindingen waardevol voor de behandeling van perifere vaataandoeningen zoals scleroderma. De verbin-35 dingen kunnen ook plaatselijk worden toegediend om de bloeddruk te verlagen.

Voor de plaatselijke toediening op de huid kunnen de genoemde verbindingen, de optische antipoden, racematen, diastereomeren en zouten daarvan bij voorkeur als zalven, tincturen, crèmes, gelen, oplossingen, 40 lotions, sprays en suspensies worden toegepast. Elke gebruikelijke toe- * \

V

dieningsvorm voor de hoofdhuid of de lichaamshuid kan volgens de uitvinding worden toegepast. Toedieningsvormen die de voorkeur hebben zijn gelen, lotions, crèmes, oplossingen en pleisters. De farmaceutisch preparaten voor plaatselijke toediening kunnen door vermenging van de 5 werkzame stof met onschadelijke, therapeutisch inerte, vaste of vloeibare dragers die gewoonlijk in dergelijke preparaten worden toegepast, worden bereid. Deze preparaten dienen ten minste ongeveer 0,0005 gew.% van de werkzame stof, betrokken op het totaal gewicht van de samenstelling, te bevatten. De werkzame stof die verbindingen met formule 1 om-10 vat, kan echter in voor plaatselijke toediening bestemde preparaten in een hoeveelheid ruim boven de 10%, d.w.z. tot 20 gew.%, aanwezig zijn.

In het algemeen verdient het de voorkeur dat de preparaten ongeveer 0,01-10% werkzame stof bevatten. Bij voorkeur worden de preparaten een-of tweemaal daags op de huid aangebracht, danwel naargelang van de in-15 dividuele behoeften van de patiënt. De werkzame stof kan ook opgelost in water of in alcohol, zoals ethanol, worden toegepast.

Voor de bereiding van voor plaatselijke toediening bestemde preparaten kunnen toevoegsels als conserveermiddelen, verdikkingsmiddelen, geurstoffen en dergelijke voor dit soort preparaten gebruikelijke stof-20 fen worden toegepast. Ook kunnen gangbare antioxydanten of mengsels daarvan in de voor plaatselijke toediening bestemde preparaten volgens de uitvinding worden verwerkt. Dergelijke antioxydanten zijn bijvoorbeeld N-methyl-α-tocoferolamine, tocoferol en, butyl-hydroxyanisol en, butyl-hydroxy-toluenen en ethoxychin. Voor plaatselijke toediening be-25 stemde preparaten op crème-basis kunnen ook zijn samengesteld uit een emulsie in water, die een vetzuuralcohol, een halfvaste koolwaterstof, ethyl eenglycol en een emulgator bevat. Zalfachtige preparaten kunnen zijn samengesteld uit een halfvaste koolwaterstof met een dispersie van de werkzame stof in een oplosmiddel. Crèmes met de werkzame stof be-30 staan bij voorkeur uit emulsies, uit de waterfase van een bevochti-gingsmiddel, een viscositeitsstabilisator en water, een oliefase van een vetzuuralcohol, een halfvaste koolwaterstof en een emulgator, en een fase die de werkstof gedispergeerd in gestabiliseerde, gebufferde oplossing in water bevat. Elke gangbare stabilisator kan volgens de 35 worden toegepast. In de oliefase werkt de vetzuuralcohol als stabilisator. Dergelijke vetzuuralcoholen zijn afgeleid van verzadigde vetzuren met lange ketens van ten minste 14 koolstofatomen. Verder kunnen gangbare parfums en lotions worden gebruikt die in het algemeen voor haar-preparaten worden toegepast. Tenslotte kunnen indien gewenst gangbare 40 emulgatoren voor de voor plaatselijke toediening bestemde preparaten . : ; 1 v 5 5 t j 4 worden gebruikt.

De werking van de verbindingen volgens de uitvinding bij het remmen van de aggregatie van bloedplaatjes zonder effect op de bloeddruk kan aan de hand van het voorbeeld van de verbinding A: [3S[(Z), 3-alfa, 5 3a-alfa, 4-alfa, (IE, 3E*)5-beta, 6a-alfa]]-5-[5-acetoxy-4-(3-acetoxy- 4-fluor-l-octenyl )-3-fluorhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-yl ideen]-pentaanzuur-methylester met de volgende test worden geïllustreerd:

Konijnen worden door intramusculaire toediening van een combinatie van xylazine en ketamine-HCl sterk gesedeerd en vervolgens door intra-10 veneuze toediening van natriumpentobarbital verdoofd. De bloeddruk wordt door middel van een carotis-katheter gevolgd. De hartfrequentie wordt door middel van een geschikte cardiotachometer continu gecontroleerd. De dieren werden ten minste een uur voor toediening van het preparaat voorbereid. Een vlak aan de linker borstzijde werd onthaard en 15 de verbinding A werd als oplossing in aceton plaatselijk in een enkelvoudige dosis van 3 rng/kg toegediend, waarbij aceton afzonderlijk als placebocontrole diende. Bloeddruk en hartfrequentie werden 0,5, 1, 2, 3 en 4 uur na toediening van het preparaat gemeten. Op deze tijdstippen werd 1,0 ml arterieel bloed afgenomen om de procentuele remming van de 20 bloedplaatjesaggretatie te meten. Bij deze werkwijze veroorzaakte de plaatselijke toediening van verbinding A in een dosis van 3 mg/kg, tijdens het experiment een geringe, maar niet significante verlaging van de arteriële bloeddruk. De sterkste verlaging van de arteriële bloeddruk werd na 2 uur waargenomen en bedroeg slechts 10% ten opzichte 25 van de controlewaarde. De hartfrequentie was gedurende een uur duidelijk verhoogd en ging verder omhoog met een piekwaarde bij 3 uur. De plaatselijke toediening van verbinding A bracht na een uur een significante remming van de plaatjesaggregatie teweeg en de remming bereikte een maximum na 2 uur. De maximale remming van de plaatjesaggregatie be-30 droeg 65%. Na 4 uur werd een even grote remming van de aggregatie (65%) waargenomen.

De verbindingen met formule 1, waarin Rj een kleine alkanoyl-groep is, kunnen volgens de uitvinding worden bereid uit verbindingen met formule 1 waarin Rj een waterstofatoom is en Z, R, R£ en R2' 35 de eerder genoemde betekenissen hebben.

Bij deze bereiding wordt de verbinding met formule 1, waarin Rj een waterstofatoom is, veresterd met een klein alkaanzuur of een reactief derivaat daarvan zoals het halogenide of anhydride. Elk gangbaar middel voor de verestering met een klein alkaanzuur of een reactief de-40 rivaat daarvan kan voor deze reactie worden toegepast. De alkanoylgroep 'v.

5 & met voorkeur is acetyl.

Volgens de uitvinding kan elk farmaceutisch bruikbaar zout van een verbinding met formule 1, waarin R een waterstofatoom is, worden toegepast. Voorbeelden van farmaceutisch bruikbare zouten die voorkeur heb-5 ben, zijn alkalimetaal zouten zoals lithium-, natrium- en kaliumzouten, waarbij het natriumzout bijzondere voorkeur heeft. Andere zouten met voorkeur zijn aardalkalirnetaalzouten, zoals calcium- en magnesiumzou-ten, aminezouten, zoals zouten van kleine alkylaminen, b.v. ethylamine, en met hydroxygroepen gesubstitueerde kleine alkylaminen zoals tris(hy-10 droxymethyl}methyl amine. Ammoniumzouten hebben ook voorkeur. Voorbeelden van andere zouten zijn zouten van dibenzyl amine, monoalkylaminen en dialkylaminen en zouten met a-aminozuren, bijvoorbeeld met arginine en glycine.

De verbindingen met formule 1 waarin Rj waterstof is en Z viny-15 leen is zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.558.142.

Verbindingen met formule 1 waarin Rj waterstof is en Z ethyleen is zijn in de Europese octrooiaanvrage Al-0209694 beschreven danwel kunnen analoog met de daarin beschreven werkwijze worden bereid.

De uitvinding wordt verder toegelicht met de volgende voorbeel- 20 den.

Voorbeeld I

Aan een oplossing van 50 mg (5Z,7-beta, 9-alfa, 11-alfa, 13E,15R,16S) -6,9-epoxy-7,16-difluor-ll,15-dihydroxy-5,13-prostadieen-zuur-methylester in 2 ml pyridine werd onder koeling op 0°C 300/ul 25 azijnzuuranhydride toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur bij 0°C en vervolgens 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd aan de gekoelde oplossing wat methanol toegevoegd en werd het mengsel in 20 ml 0,3N zoutzuur gegoten. Het verkregen mengsel werd met ethyl acetaat geëxtraheerd, de organische fase met verzadigde natriumbicarbonaatoplos-30 sing en verzadigde keukenzoutoplossing gewassen, gedroogd en onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd op 12 g silicagel gechroma-tografeerd en met 30¾ ethyl acetaat in hexaan geëlueerd. Er werd 46,7 mg (5Z,7-beta,9-alfa, 11-alfa,13E,15R,16S)-6,9-epoxy-7,16-difluor-11,15-diacetoxy-5,13-prostadieenzuurmethylester verkregen.

35 Voorbeeld II

Volgens de werkwijze van voorbeeld I werd (5Z,7-beta, 9-alfa, 11-alfa, 15R,16S)-6,9-epoxy-7,16-difluor-ll,15-dihydroxy-5-prosteen-zuur-methylester omgezet in (5Z,7 beta,9 alfa,11 alfa,15R,16S)-6,9-epoxy-7,16-dif1uor-11,15-di acetoxy-5-prosteenzuurmethylester.

. S 7 G 2 ü 5 5 6 η

Voorbeeld III

PREPARAAT IN CAPSULE.VORM

Bestanddeel mg/capsule 5 1. verbinding volgens voorbeeld I of II 0,01 0,5 5,0 25,0 2. lactosehydraat 168,99 168,5 159,0 123,0 3. maïszetmeel 20,0 20,0 25,0 35,0 4. talk 10,0 10,0 10,0 15,0 10 5. magnesiumstearaat 1,0 1,0 1,0 2,0 200,0 200,0 200,0 200,0

De bestanddelen 1, 2 en 3 werden in een geschikte menger gedurende 30 minuten gemengd. De bestanddelen 4 en 5 werden toegevoegd en het 15 geheel nog 3 minuten gemengd, waarna de capsules werden gevuld.

Voorbeeld IV

PREPARAAT IN DE VORM VAN ZACHTE GELATINECAPSULES Bestanddeel mg/capsule 20 1. verbinding volgens voorbeeld I of II 0,01 0,5 5,0 25,0 2. PEG 400 149,49 149,0 194,5 374,5 (polyethyleenglycol, molecuul gewicht 400) 25 3 ascorbylpalmitaat 0,5 0,5 0,5 0,5 150,0 150,0 200,0 400,0

Bestanddeel 3 werd in bestanddeel 2 opgelost waarna bestanddeel 1 in de verkregen oplossing werd opgelost en de zachte gelatinecapsules 30 werden gevuld.

0 7 r| 9 p C C

7 ft

Voorbeeld V

VOCHTIG GRANULAAT

Bestanddeel mg/capsule 5 1. verbinding volgens voorbeeld II 0,01 0,5 5,0 25,0 2. watervrije lactose 106,99 106,5 102,0 118,0 3. Avicel pH 102 (microkristallijne 10 cellulose 15,0 15,0 15,0 25,0 4. gemodificeerd zetmeel 7,0 7,0 7,0 10,0 5. Riagnesiumstearaat 1,0 1,0 1,0 2,0 130,0 130,0 130,0 180,0 15 Bestanddeel 1 werd in een geschikt oplosmiddel zoals alcohol opge lost. De verkregen oplossing werd gesproeid op bestanddeel 2 in droge toestand. Bestanddelen 3 en 4 werden toegevoegd en het geheel werd 10 minuten gemengd. Magnesiumstearaat werd toegevoegd gevolgd door 3 minuten mengen en persen.

20

Voorbeeld VI

VOCHTIG GRANULAAT

Bestanddeel mg/capsule 1. verbinding volgens 25 voorbeeld I 0,01 0,5 5,0 25,0 2. watervrije lactose 106,99 106,5 102,0 118,0 3. Avicel pH 102 15,0 15,0 15,0 25,0 4. gemodificeerd zetmeel 7,0 7,0 7,0 10,0 5 magnesiumstearaat 1,0 1,0 1,0 1,0 30 130,0 130,0 130,0 180,0

Bereiding als in voorbeeld V.

. 6- i v - * >

. 8 Voorbeeld VII

CRÈME, GEHALTE 0,25%

Bestanddeel g/kg Variatie 5 verbinding volgens voorbeeld II 2,575* glycerylmonostearaat S.E.

(Arlacel 165) 100,00 80-120 polysorbaat 60 (Tween 60) 20,00 15-25 cetyl alcohol 50,00 40-60 10 petrolatum 70,00 50-90 methylparabeen 1,50 1,25-1,75 propylparabeen 0,50 0,4-0,6 propyl eenglycol 200,00 150-250 water 571,395 500-600 15 totaal 1015,97 g * overmaat van 3¾ 6 7 o v f' - 3

Claims

1. Verbindingen met formule 1, waarin Z een vinyl een- of ethyl eengroep, R waterstof of klein alkyl, Rj klein alkanoyl, R2 waterstof, methyl of fluor en R£' water-5 stof, methyl, fluor of trifluormethyl voorstelt, waarbij, indien R£' trifluormethyl is, R2 waterstof of methyl is, en zouten daarvan alsmede de optische antipoden, racematen en diaste-reomeren.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin Z een vinyleengroep 10 is.

3. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin Rj acetyl is.

4. 6,9-Epoxy-7,16-difluor-11,15-diacetoxy-5,13-prostadieenzuur-methylester.

5. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin Z een ethyleengroep 15 is.

6. Verbindingen volgens conclusie 5, waarin Rj acetyl is.

7. 6,9-Epoxy-7,16-difluor-ll,15-diacetoxy-5-prosteenzuur-methyl-ester.

8. Verbindingen volgens conclusies 1-7 voor de toepassing als ge-20 neesmiddel.

9. Verbindingen volgens conclusies 1-7 voor de toepassing als middel voor de remming van de aggregatie van bloedplaatjes, als antiulce-rogeen middel, als middel voor de behandeling van cladicatio.

10. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen volgens con-25 clusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin Rl een waterstofatoom is en Z, R, R2 en R2' de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, met een klein alkaanzuur of een reactief derivaat daarvan verestert en het reactieprodukt, indien gewenst, in een zout omzet.

11. Farmaceutische preparaten die een verbinding volgens een der conclusies 1-9 en een farmaceutische drager bevatten.

12. Toepassing van de verbindingen volgens conclusies 1-9 voor de bereiding van geneesmiddelen.

13. Toepassing van de verbindingen volgens conclusies 1-9 voor de 35 bereiding van geneesmiddelen voor de behandeling van trombosen, zweren en claudicatio. ++++++++++++++ .8702263