DE2246709A1 - Neue aminoester - Google Patents

Neue aminoester

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DE2246709A1
DE2246709A1 DE19722246709 DE2246709A DE2246709A1 DE 2246709 A1 DE2246709 A1 DE 2246709A1 DE 19722246709 DE19722246709 DE 19722246709 DE 2246709 A DE2246709 A DE 2246709A DE 2246709 A1 DE2246709 A1 DE 2246709A1
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methyl
ethyl
naphthyl
acetic acid
tetrahydro
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DE19722246709
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English (en)
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Jean-Francois Giudicelli
Henry Najer
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Synthelabo SA
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Synthelabo SA
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Description

22
Synthelabo, Paris / Prankreich
Neue Aminoester
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminoester der 'allgemeinen Formel (l) -
A-CH2 - Λ
B - CH2 OR (I)
«. 2 — 309814/1248
in der A und B,die gleich oder verschieden sein können, unter den Subs ti tuen ten cUNaphtyl, ß-Naphtyl, 3,4- Dihydro-ß-naphtyl, 5# 6, 7.» 8-Tetrahydro-cO -naphtyl, 5> 6> 7, 8--Tetrahydro-ß-naphtyl, oO-Decahydronaphtyl, 2-(Benzodioxanyl-1,4), 6{ -Benzodioxanyl-1,4), l-(3>Jf--Dimethoxyphenyl),ou-Tetrahydrofuryl , c*—Thienyl, 2~Methyl~cA/~thienyl, dv-Tetrahydrothienyl, ^-Indenyl, und R unter den Gruppen ß-Dimethylamino-äthyl, ß~Methylätbylamino-äthyl, ß-MethyI- -n-propylcimino-ä thyl,, ß-Diä thyl amino-ä. thyl, ß-Di-n-Propyl- amino-äthyl, ß-Di-n-Butylamino-äthyl, /f™ 1-Mothyl-pyrrο1idiny1-(2}^-methyl, Pyrldinyl- («-5)-methyl, 2/""4-methyl-piperazinyl-1 /äthyl mit der Massgabe ausgewählt sind, dass Verbindungen der.Formel (I) in denen A einoC-Naphtylrest, B eine C^-Te™ trahydrofuryl-gruppe und R einen G-Dialkylaminoalkylrest in dem gegebenenfalls die Alkylgruppen des Stickstoffs mit dem Stickstoffatom einen Stickstoffheterozyklus bilden, nicht umfasst werden.
Die Erfindung bezieht sich aueh.auf Additionssalze, die die Basen (l) mit pharmazeutisch geeigneten Mineral-odor organischen Säuren bilden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahr ren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (l), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Säure der allgemeinen Formel (II)
A - CFIo .0
'CH -
B - CH2 OH (II)
mit einem Ami no alkohol der all gerne in gh Formel (III)
R - C)H (III)
umsetzt, woboi A1 B und It in den Formeln (II) und (ill)
3 0 9 8 14/1248 .. 3
die gleiche Bedeutung wie in Formel (i) besitzen.
Die Reaktion wird in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Xylol, das auf Rückflusstemperatur erhitzt ist, in Gegenwart einer katalytischem Menge eines wasserentziehenden Mittels, beispielsweise .' p-Toluolsulfonsäure, bewirkt.
Das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser wird azeotrop entfernt und in einer Daan-Stark-Kolonne aufgefangen.
Die Reaktionsdauer beträgt ein mehrfaches von 10 Stunden, vorzugsweise 20 Stunden.
Die Aminoester (i) liegen in Form zäher öle vor, die unter reduziertem Druck destiUierbar sind. Sie lösen sich in der Mehrzahl der gebräuchlichen organischen Lösungsmittel und sind in Wasser unlöslich.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung der Additionssalze, die die Basen (i) mit pharmazeutisch geeigneten Mineral- und organischen Säuren bilden. Hierbei werden in wasserfreiem Medium äquimolare Mengen der gewählten Säure und Base (i) umgesetzt.
Die Oxalsäure bildet mit den Basen (i) saure Oxalate, die in vorteilhafter Weise gut kristallisieren und nicht hygroskopisch sind.
'Die Erfindung betrifft endlich die industrielle Anwendung, insbesondere den pharmazeutischen GebrauOh der Verbindungen (i). Diese weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf, die ihnen einen grossen therapeutischen Wert verleihen. Insbesondere besitzen sie vasodilatorische Eigenschaften. Einige unter ihnen zeichnen sich aus durchs
309814/1248
1. Eine Erhöhung des Kreislaufumsatzes, den sie in bestimmten Bereichen des Organismus, insbesondere im Gebiet der unteren Gliedmassen;hervorrufen,
2. ihre schwache Toxizität bei intravenöser und oraler Verabre i chung,
j5. ihre gute Resorption durch die Verdauungswege (was durch ihre DL 50 (lethale Dosis 50 $>) auf oralem Weg und ihre DL 50 auf intravenösem Weg bestätigt ist), welche ihre wirksame Anwendung sowohl auf oralem wie auch auf parentalem Weg erlaubt.
Die experimentellen Studien der vasodilatorischen Eigenschaften wurden an etwa 10 kg schweren Hunden unter Verwendung eines modifizierten Verfahrens nach L.Binet und M. Burstein (CR. Acad. Sc. Paris, 3 94-5, 221, S. 197 und 1948, S. I5K seance von 9, März 1948) durchgeführt.
Die linke Pfote wird durch ihre Femoralarterie mittels des Blutes der rechten Femoralarterie versorgt. Auf der Strecke des nterfemoralen Katheters ist eine Pumpe angeordnet, die einen Ausgleich des Druckes in der linken femoralen Arterie und des Druckes der Halsschlagader des Tieres bewirkt.
Sodann wird die linke Pfote auf schmelzendes Eis, bzw. in Eiswasser gebracht. Hierdurch wird eine Vasokontraktion provoziert, die sich in einer Druckerhöhung ti der rechten femo-.ralen Arterie äussert.
Wenn diese Erhöhung ungefähr 100 % beträgt, werden die Ver-
3098U/1248
bindungen in Form eines ihrer Salze dem Tier verabreicht-, sei es durch intravenöse Injektion in die Vene der unteren Gliedmassen, sei es durch Injektion oberhalb der Pumpe in den die beiden Arterien verbindenen Katheter.
Im Fall einer intravenösen Injektion nimmt man eine Perfu~ sion einer Dauer von 5 Minuten mit 0.32 mg der Verbindung pro kg und pro Minute.vor.
Im Fall einer "intraarteriellen" Injektion (interfemorales Katheter) werden Dosen von 10, 30, 100, 300 und 1000 Mikrogramm insgesamt in einem Volumen von 0.1 ml in 40 Sekunden injiziert.
Man misst die Intensität und die Dauer der Druckerniedrigung in der linken femoralen Arterie und vergleicht diese mit solchen, die durch eine Bezugssubstanz hervorgerufen werden.
Die wirksamsten erfindungsgemässen Verbindungen stellen die Verbindungen Nr. 15 und Nr. 32 sowie die Verbindung deren Herstellung in dem Beispiel 1 beschrieben ist, nämlich 5** 61, 7f* 8t-Tetrahydro-ß-naphtyl)-methyl-l-c^-»tetrahydrofu» ryl-methyl-1-essigsäure ^~l"~Methyl-pyrrd.idinyl (2n)J?-methylester, nachstehend als"Verbindung A" bezeichnet, dar. Ihre vasodilatorische Wirkung ist um 20 bis 50 $ höher als jene von oC-Naphtylmethyl-l-cpC'-tetrahydrofu-rylmethyl-l-essigsäure-diäthylaminoäthylester, die als Bezugsverbindung dient und nachstehend mit "Verbindung T" bezeichnet ist.
Die DL 50, auf intravenösen und oralen Wegen^der bevorzuge ten Verbindungen und der Verbindung T bei der Swissmaus, so-
30 98 U/ 124 8
wie das Verhältnis der DL 50 per os/DL 50 bei Intravenöser Verabreichung,sind nachstehend angegeben.
Verbindung DL 50 i.V.
(mg/kg)		 I)L 50 p.o.
(mg/kg)		 Verhältnis
DL 50 p.o./
DL 50 i.V.
n° 15 5S) 58O 10
n° 32 71 595 7
A1 72 710 10
Tn JL, 5 390 12
Wie hieraus hervorgeht erscheinen die bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen wirksamer, weniger toxisch und werden oral besser resorbiert als die Bezugsverbiridung T. Die therapeutischen Anwendungen der Verbindung' (l) umfassen hauptsächlich ihre Anwendung in der Behandlung bei K r e i s 1 au f s eh wi e r i gk e 1.1 en, be i ε ρ i e ]. ε weise: A r t e r i en en t ζ Un -
dung, Kreislauf Schwierigkeiten der Extremitäten intermi-;
tentes Hinken, Raynaud Krankheit,» Älterskreisl auf Schwierigkeit en etc.
Die Erfindung umfasst demnach alle pharmazeutischen Mittel, di e als Wi rks tο ff e ine der Verbiηdungeη (I), vorzugsweise in Porin Ihres Salzes zusammen mit beliebigen Trägerstoffen, die zur Verabreichung mit den genannten Verbindungen auf oralem und parentalern Weg geeignet sind, enthalten.
Die pharmazeutischen Mittel können auch andere Medikamente enthalten, mit denrrn die Verbindung ( 1) und ihre Salao
m. 7 -.
14/1? 4 8
therapeutisch und pharmazeutisch verträglich sind.
Bei Verabreichung auf oralem Weg verwendet man beliebige feste pharmazeutische Formen, die für diesen Weg geeignet sind (Tabletten, Dragees,'Kapseln etc.)/wobei die einheitliche Dosis entsprechend der gewählten Verbindung (I) zwischen 1 und 150 mg und die tägliche Dosis zwischen 1 und 900 mg variieren kann.
Bei Verabreichung auf parentalem Weg verwendet man zuvor bereitete Lösungen oder vorzugsweise auf der Stelle zubereitete Lösungen, die intravenös oder intramuskulär injizierbar sind. Letztere enthalten 0.10 g bis 1,5 g der Verbindung (i) in Form ihres Salzes auf 100 ml Lösung.
In der Praxis werden diese Lösungen in Ampullen von 2 bis 10 ml aufgeteilt, die man verabreicht
a) auf intravenösem Weg, sei es mit schneller Injektion
(1 bis 30 ml auf 24 Stunden), sei es mit langsamer Perfusion (10 bis 80 ml pro 24 Stunden),
b) auf intramusk-ulärem Weg (1 bis J50 ml pro 24 Stunden).
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne diese zu begrenzen.
Beispiel 1
a) 51, 6' , 7'j 8 ^Tetrahydro-ß-naphtyl)-me thyl~l-«'-tetrahydro fur-yi-methyl-l-essigsäure-^~l"-methyl~pyn^ 2" 7-methytester.
- 8 -3098U/1248
In einem, mit einer Dem-Stark-Vorrichtung ausgerüsteten Kolben werden 28.8 g (0.1 Mol) 5\ 6!, 7', 8',(Tetrahydro-ß-naphtyl-methyl-oo-tetrahydrofuryl-methyl-essigsäure in 200 ml getrocknetem Xylol, 11,5 g (0.1 Mol) 1-Methyl-2-hydroxymethylpyittfl.idin und 1.4 g ρ -Toluolsulfonsäure während 17 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Sodann wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Re ak ti ons gemisch mit einer 5 ^-igen Natriumhydrogencarbonatlösung gewäs-chen. Die organische Phase wird sodann mit Natriumsulfat getrocknet, das Xylol durch Destillation im Vakuum entfernt, wonach man aus dem resultierenden Rückstand durch Rektifikation 27.4 g 5\ 6!, 7', 8'-{Tetrahydro* ß-naphtyl)-methyl-1-X-tetrahydrofuryl-methyl-1-essigsäure-/~l(l-methyl-pyrrolidinyl(2") J/-methylester in Form einer gelben viskosen Flüssigkeit, die bei 204 bis 206° bei 0.05 nun Hg übergeht, erhält,
b) Sau-res Oxalat von (5l,6',7j e^-Tetrahydro-ß-napbtyl)-me t hy 1 -1 - oO 4»trahydroiuryl -methyl 4 - e s s i gsäur e^~ 1" -me thy I pyrKlidinyl(2") JZmethylester.
In JO ml Äthanol löst man 27.4 g (0.07 Mol) nach a) erhaltener Base auf und fügt eine Lösung von 9 g (0,07 Mol) Oxalsäure χ 2HpO hinzu. Die erhaltene Lösung giesst man sodann in 300 ml Äther, nimmt das ausgefällte öl mit Äthanol und Äther wieder auf xmd kühlt sodann während einigen Stunden. Nach Filtration und Umkristallisation aus Essigester erhält man 8 g farbloser,bei l40° schmelzende Kristalle.
Beispiele 2 L>ls 33
Unter Verwendung den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens stellt man 33 andere Verbindungen, die von 1 bis 33 nummeriert wurden und nachstehend aufgeführt sind dar.
3 0 9 8 U / 1 2 ^ 8
1. «^-Naphtylmethyl-1 oUtetrahydrofuryl methyl-1 essigsäure-C-'-methyl-pyrrolidinyl ^^-methyl-ester;
2. otz-Haphtylmethyl-l , cC-tetrahydrofuryl methyl-l essigsäurepyridinyl-(j5l) -methyl-ester;
3. ou-Naphtylmethyl-1,( σθ-thienyl)methyl-d-essigsaure-ß~diäthylamino-äthyl-ester;
h. oO-Naphtylmethyl-1j( oO-thienyl)methyl-l-essigsäure/I'~me~ thyl*pyrrolidinyl (2^/methyl-ester;
5. ^-Naphtylmethyl-l-( c<,-tMenyl-methyl-2' )methyl-l-essigsäure ß-diäthylamino-äthyl~ester;
6. (k-Naphtylmethyl-1 ( c^-thienyl-methyl-21)methyl-l essigsäure /l"-methyl-pyrrolidinyl-(2"27 methyl-ester;
7. c^ -Naphtylmethyl-1-(oO-tetrahydrothienyl)methyl-l-essigsäure ß-diäthyl-amino-äthyl-esterj
8. c^-rNaphtylmethyl-l-O1, ^'-dimethoxy-phenyl-l1 )methyl-l-essig säure-ß-diäthylamino-äthyl-ester;
9. ^-.Naphtylmethyl-l/^ibenzodioxanyl-l^^^-o^methyl-l essigsäure -ß-diäthylamino-äthyl-ester;
10. oC/-Naphtylmethyl-1 £~(benzodioxanyl-1f,4')-2^7methyl~l essig*- . säure'ß-diäthylamino-äthyl-ester; ■
11. ß~Naphtylmethyl-l oo-tetrahydrofuryl methyl«! essigsäure ß-diäthylamino-äthyl-esterj
12.' (J5' ,^'-Dihydroß-naphtyljmethyl-l -oO-tetrahydrofuryl-mcthyl-l essigsäure-ß-diäthylamino-äthyl-ester)
15. (^'^'-Dihydro-ß-naphtylJmethyl-l-oO-tetrahydrofuryl methyl»l
3 098 U/1 24 8 . - . 10 -
esslgsäure/I"methyl-pyrrolidinyl (2"]/-methyl-esterj
(3'*4fDi3iydro-ß-naphtyl)methyl-l co-tetrahydrofuryl-methyl-1
essigsäure
15. (5f> 6', 7', 8' Tetrahydro-<*/-naphtyl) methyl-1 oO-tetrahyörofuryl-methyl-1-essigsäure-ß-diäthylamino-äthyl-ester;
16. (51* 6f, 71, 8!Tetrahydit»-oo-naphtyl)raethyl-l oo-tetrahydrofuryl-methyl*-l essigsäure ^!"rnethyl-pyrrolidiny] ' (2"V-methyl-ester;
17· (5!; 61, 7', 8' Tetrahydro-oo-naphtyl)methyl-1-outetrahydrofuryl-me thyl-1" essigsäure ^pyridinyl-j5"7niethyl-ester;
58. (5', 6', 7f, 8' Tetrahydro-oO-naphtyl)methyl-l-otr-tetrahydrofuryl-methyl-1-essigsäure-ß-di-n-propylamino-äthyl-ester;
49. (51J1 61, 7'* 81 Tetrahydro-cO-naphtyl)methyl-1-<&-tetrahydrofuryl-methyl-l-essigsäure-ß-di-n-butylamino-äthyl-esterj
20. (51, 61, 7', 8'-Tetrahydro-oo-naphtyl)methyl~l- oC-tetrahydroruryl-methyl-1-essigsäure-ß-dimethylamino-äthyl-esteri
21. (51/ 6', 7f, 81 Tetrahydro-oL-naphtylJmethyl-l-oc-tetrahydro·.. furyl-methyl-1 -essigsäure 2-</i"-methyl-plperazlnyl (-1"27
äthyl-ester;
22. (51I 61, 7', 8' Tetrahydro-ß-naphtyl)methyl-l-oi'-tetrahydrofuryl-methyl-1-essigsäure ß-dimethylamino-äthyl-esteri
(5'> 6', 7f, 8f-Tetrahydro-ß-naphtyl)methyl-l-iXr-tetraiiydrofui'yl-methyl-l-essigsäure-ß-dläthylamino-Ethyl-eeter;
3098U/1248
24. (51, β1, 7*> 81 Tetrahydro-ß-naphtyl)methyl-l-oo-tetrahydroiuryl-methyl-1-essigsäure ß-methyläthylamino-äthyl-ester;
25» (5*s 6r> "Τ1*· 8' Tetrahydro-.ß-naphtyl) methyl-1 «fr-tetratiydrofuryl methyl-1 essigsäure ß-methyl n-propylamino-äthyl-esterj
26. (5f, 61J, 71, 8l Tetrahydro-ß-naphtyl)methyl-l oO-tetrahydrofliryl-methyl-1-essigsäure 2-^"4"-methyl-piperazinyl-1^7äthyl» ester;
2?, ^TBenzodioxanyl-1!, 4') -2^7n»ethyl-l- ου-tetrahydrofuryl- rne thy1-1-essigsäure-ß-diäthylamino-äthyl-esterj
28. /{Benzodioxanyl-l1, 4')-6^7raethyl-l cA/~tetrahydrofuryl me thyl-1-essigsäure-ß-diäthylamino-äthyl-esterj
Benzodioxanyl-1f, 4!)~6^7methy3-l~ου-tetrahydrofuryl-methyl-1-essigsäure £~1 "methyl-p.yrrolidinyl-(2"27methyl-ester;
50. (Thienyl-2t)rnethyl-l o(^-tetrahydrofuryl methylrl essigsäure ß-diäthylamino-äthyl-esterj
51. (3!, k'-Dimethoxy-phenyl-1f)methyi-l o^-tetrahydrofurylmethyl· essigsäure-ß-diäthylatnino-äthyl-ester;
32. (indenyl-^^methyl-l ol/-tetrahydrofuryi methyl-1 essigsäure ß-diäthylamino-äthyl-esterj ■ '
33« (lndenyl-31 )methyl-l^o6-tetraliydrofuryl methyl-1-essigsäure ^""l"nieihyl-pyrrolidinyl-(2")-7inethyl-ester.
Die Kochpunkte der Basen, die Schmelzpunkte der sanken Oxalate,, sowie die löGunßsmlttel für die Ümkristallisation von letzteren sind nachstehend angegeben.
. - 12 -
3098 U/ 1?A 8
mm/Hg A Schmelzpunkt 2246709 Methanol Methanol -
Verbin Kochpunkt saures Oxa- Lösungsmittel der Essigsäureäthylester -
dungen Base lat ümkristallisation ti Essigsäureäthylecter
Nr. 0,02 88-90 It -
1 0,015 198 - 200 100 - 102 Essigsäur eäthylest er ti Essigsäureäthyl ester
2 0,3 195 » 200 78 - 80 It Il
3 0,25 202 - 206 „ It ti
■4 0,3 210 - 215 70 - 72 It
5 0,3 210 - 215 98 - 100 It
6 0,6 230 - 235 100 It
7 0,3 220 - 225 70 Il
8 0,3 225 - 230 80 Il
9 0,1 230 - 240 108 - 110 Il
10 0,4 230 - 24o - It
11 0,o4 204 - 208 95 - 97 ti
12 0,15 185 - 186 85 It
13 0,08 198 - 201 86 - 88 It
14 0,01 200 - 210 88 - 90 It
15 0,15 174 - 175 85 Il
16 0,02 I70 - I72 95 - 97 ti
17 0,05 188 - 190 76 - 78 ti
18 o,o6 198 - 200 74-76 It
19 0,02 201 - 203 126 - 128 It
20 0,04 176 - 178 204 - 206 ti
21 0,03 200 - 210 88 - 90
22 0,05 I90- I92 88 - 90
23 0,2 I98 - 200 98 - 100
24 0,3 195 - I98 80 - 82
25 0,04 I98 - 200 208 - 210
26 0,15 210 - 215 -
27 0,2 204 - 206 94 - 96
28 0,3 206 - 210 -
29 · 0,3 207 - 214 78- 80
30 0,8 I65 - 168 100 - 102
31 O,2!3 204 - 206 110
32 0,7 184 - I85 ■. -
33 198 - 200
'309814/1348

Claims (1)

  1. Patentansprüehe
    Neue Aminoester der allgemeinen Formel (i) A-CH2 . .0
    B - CH^ ' OR. (I)
    in der A und B,die gleich oder verschieden sein können, unter den Substituenten «s>-Naphtyl, ß-Naphtyl, 3,4-Dihydro-ß-naphtyl, 5> 6,7j3.-Tetrahydro-oCr-naphtyl, 5,6,7, 8-Tetrahydro-ß-naphtyl, ^-decahydronaphtyl, 2~(Benzodioxanyl-1,4), 6-(Benzodioxanyl-1,4), 1-(3,4-Dimethoxyphenyl), d^-Tetrahydrofuryl ,'A-Thiehyl, 2 Methyl-di-thionyl,· 0^ -Tetrahydrothienyl, 3-lndenyl, und R unter den Gruppen ß-Dimethylamino-äthyl, ß-Methyläthylamino-äthyl, ß-Methyl- -n-propylamino-äthyl, ß-Diäthylamino-äthyl, ß-Di-n-Propylamino-äthyl, ß-Di-n-Butylamino-äthyl, ^"l-Methyl-pyngdLidinyl-(2}7-methyl, Pyridinyl-(-3)-methyl,2/f4-Methyl-piperazinyll^/äthyl mit der Massgabe ausgewählt sind, dass Verbindungen der Formel (l).in denen A ein c**-Naphtylrest, B eine
    3Ü98U/1248
    trahydrofuryl-gruppe und R einen ß-Dlalkylaminoalitylrest in dem gegebenenfalls zwei der Alkylgruppen des Stickstoffs mit dem Stickstoffatom einen Stickstoffheterozyklus bilden, nicht umfasst werden.
    2. Additionssalze der Basen(l) mit pharmazeutisch geeigneten Mineral- oder organischen Säuren.
    5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (i) nach Anspruch 1, dadurch gekennz'ei c h η e t, dass man eine Säure der allgemeinen Formel (II)
    B - CIIg OH (II)
    mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel (III) R - OH (III)
    umsetzt, wobei A, B und R in den Formeln (II), und (III) die gleiche Bedeutung wie in Formel (l) besitzen.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Xylol, bewirkt.
    5. Verfahren nach den Ansprüchen J5 und h, dadurch g e kennze L chnet, dass man den verwendeten aromati sehen Kohlenwasserstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt.
    - 15 - "
    :iO98U/1248
    ■■■'■ 'Ii !!'!iiiüiteiil'SEi::!-,.:..
    6. Verfahren nach den Ansprüchen j5* ^ un& 5» dadurch
    g e k e η η ζ e i e h η e t 9 das& man die Reaktion · in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Wasser entziehenden Mittels, beispielsweise para-Toluolsulfonsäure, bewirkt. . '
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche ~5S K9 $, und 6t dadurch gekennzeichnet,, dass man das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser azeotrop ; entfernt.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3S h3 5* 6..und 7* dadurch gekennzei chne't , dass man die Reaktion während einer Dauer von mehrfachen von 10 8tunden^vorzugsweise 20 Stunden^durchführt.
    9» Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass· man in wasserfreiem Medium äquirrolare Mengen aijöäure und der gewählten Base (l) umsetzt.
    10, VasodJlatoriEche Mittel, gegebenenfalls mit pharmazeutisch geeigneten Trägersubstanzen, gekennzei c h η e t durch einen Gehalt an. Verbindung (l) und/oder ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten HJneral- oder organischen'Säuren als Wirkstoff. -■ ·
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