NL8702855A

NL8702855A - NEW PROSTACYCLINES.

Info

Publication number: NL8702855A
Application number: NL8702855A
Authority: NL
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-12-01
Filing date: 1987-11-27
Publication date: 1988-07-01
Also published as: SE8704770D0; GB2198130A; ATA313887A; BE1001271A5; SE8704770L; CH674363A5; GB8727991D0; DK627787A; JPS63145275A; DE3740595A1; NZ222723A; FR2607501A1; ZA878947B; AT391697B; IT1223390B; AU597128B2; GB2198130B; IT8722814A0; AU8190787A; DK627787D0

Description

N.0. 34867N.0. 34867

Nieuwe prostacyclinenNew prostacyclins

De uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule 1, waarin Z een vinyleen- of ethyleengroep voorstelt, R waterstof of klein alkyl is, Rj klein alkanoyl is, R2 waterstof, methyl of fluor is en R2* waterstof, methyl, fluor of trifluormethyl is, waarbij indien 5 R2' trifluormethyl is, R2 waterstof of methyl is, en zouten daarvan alsmede de optische antipoden, racematen en diaste-reomeren.The invention relates to compounds of formula 1, wherein Z represents a vinylene or ethylene group, R is hydrogen or lower alkyl, R 1 is lower alkanoyl, R 2 is hydrogen, methyl or fluorine and R 2 * is hydrogen, methyl, fluorine or trifluoromethyl, wherein where R 2 is trifluoromethyl, R 2 is hydrogen or methyl, and salts thereof as well as the optical antipodes, racemates and diastereomers.

De verbindingen met formule 1 zijn werkzaam als remmers voor de aggregatie van bloedplaatjes en als antiulcerogene middelen. In het 10 bijzonder hebben de verbindingen een differentiatie van eigenschappen, aangezien zij een sterke werking op de aggregatie van bloedplaatjes hebben zonder de bloeddruk noemenswaardig te verlagen. De verbindingen met formule 1 zijn vooral bij plaatselijke toediening voor de behandeling van perifere vaataandoeningen zoals claudicatio geschikt. De ver-15 bindingen met formule 1 hebben een hoge stabiliteit en een langdurig therapeutisch effect bij orale of plaatselijke toediening.The compounds of formula 1 act as inhibitors of platelet aggregation and as antiulcerogenic agents. In particular, the compounds have a differentiation of properties, as they have a strong action on platelet aggregation without significantly lowering blood pressure. The compounds of formula 1 are especially suitable for topical administration for the treatment of peripheral vascular disorders such as claudication. The compounds of formula 1 have a high stability and a long-lasting therapeutic effect when administered orally or topically.

In een ander opzicht betreft de uitvinding een werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 1, de toepassing ervan voor de bereiding van farmaceutische preparaten en dergelijke farmaceutische 20 preparaten zelf.In another respect, the invention relates to a method of preparing compounds of formula 1, their use for the preparation of pharmaceutical preparations and the like pharmaceutical preparations themselves.

Waar in deze beschrijving wordt gesproken van "klein alkyl" worden zowel onvertakte als vertakte alkyl groepen met 1-7 koolstofatomen, zoals methyl en ethyl bedoeld. De uitdrukking "klein alkaanzuur" omvat alkaanzuren met 1-7 koolstofatomen zoals mierezuur en azijnzuur. De 25 uitdrukking "klein alkanoyl" duidt op de zuurrest van een klein alkaanzuur met 1-7 koolstofatomen. Alkanoylgroepen met voorkeur zijn acetyl, pivaloyl, butyryl en propionyl, en in het bijzonder acetyl.Where reference is made in this specification to "lower alkyl", both straight and branched chain alkyl groups of 1-7 carbon atoms such as methyl and ethyl are intended. The term "lower alkanoic acid" includes alkanoic acids of 1-7 carbon atoms such as formic acid and acetic acid. The term "lower alkanoyl" refers to the acid residue of a lower alkanoic acid of 1-7 carbon atoms. Preferred alkanoyl groups are acetyl, pivaloyl, butyryl and propionyl, especially acetyl.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid als ra-cemische mengsels. Deze racemische mengsels kunnen in op zichzelf be-30 kende wijze in de optische zuivere enantiomeren worden gesplitst. Anderzijds kunnen optisch actieve enantiomeren danwel racematen met formule 1 worden bereid afhankelijk van de keuze van de optische vorm van de uitgangsverbinding met formule 2.The compounds of the invention can be prepared as racial mixtures. These racemic mixtures can be cleaved into the optically pure enantiomers in a manner known per se. Alternatively, optically active enantiomers or racemates of the formula 1 can be prepared depending on the choice of the optical form of the starting compound of the formula 2.

In de hier aangegeven structuurformules duidt een wigvormige bin-35 ding-(««· ) op een substituent in β-positie (boven het molecuul vlak), een onderbroken binding-() op een substituent in α-positie (onder het molecuul vlak) en een golflijntje op een substituent die een a- of β-positie heeft of mengsels daarvan. Onder de hier aangegeven struc- - ♦*»-·*- v / , 2 tuurformules dienen alle vormen, inclusief enantiorneren en racematen te worden begrepen en niet slechts de bepaalde weergegeven vorm.In the structural formulas indicated here, a wedge-shaped bond - («« ·) indicates a substituent in β position (above the molecule plane), an interrupted bond- () indicates a substituent in α position (below the molecule plane) ) and a wavy line on a substituent having an a or β position or mixtures thereof. The structure formulas indicated here should include all forms, including enantiomers and racemates, and not just the particular form shown.

Bij orale toediening kunnen de verbinding met formule 1 of de uit farmaceutisch oogpunt bruikbare zouten daarvan in allerlei farmaceuti-5 sche preparaten worden toegepast, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, ampullen, poeders en capsules. De farmaceutische preparaten die de verbindingen met formule 1 of farmaceutisch bruikbare zouten daarvan bevatten, kunnen op gebruikelijke wijze door vermenging met een onschadelijke farmaceutische organische of anorganische drager worden bereid. 10 Uit farmaceutisch oogpunt bruikbare dragers zijn bijvoorbeeld water, gelatine, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, spijsoliën, po-lyalkyleenglycolen, vaseline en andere bekende farmaceutische dragers. De farmaceutische preparaten kunnen ook niet giftige hulpstoffen zoals emulgatoren, conserveermiddelen en bevochtigingsmiddelen bevatten, bij-15 voorbeeld sorbitanmonolauraat, tri ethanolamineoleaat, polyoxyethyleen-sorbitan en dioctylnatriumsulfosuccinaat.For oral administration, the compound of formula 1 or its pharmaceutically useful salts thereof can be used in a variety of pharmaceutical preparations, for example, in the form of tablets, ampoules, powders and capsules. The pharmaceutical preparations containing the compounds of formula 1 or pharmaceutically usable salts thereof can be prepared in the usual manner by mixing with a harmless pharmaceutical organic or inorganic carrier. Pharmaceutically useful carriers are, for example, water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, edible oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly and other known pharmaceutical carriers. The pharmaceutical preparations may also contain non-toxic adjuvants such as emulsifiers, preservatives and wetting agents, eg sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, polyoxyethylene sorbitan and dioctyl sodium sulfosuccinate.

De dagelijks toe te dienen dosis van de verbinding hangt uiteraard af van de verbinding zelf, van de toedieningswijze en van de grootte van de patiënt. Deze dosis is niet aan bepaalde grenzen gebonden maar 20 wordt op gebruikelijke wijze bepaald door de werkzame hoeveelheid van de farmacologische functie van het prostacycline. Een in aanmerking komende toedieningswijze voor de prostacyclinen met formule 1 of voor de farmaceutisch bruikbare zouten daarvan is orale toediening in de vorm van tabletten of capsules in een dosis van 0,1 microgram tot 0,5 mg per 25 dag en per kg lichaamsgewicht.The daily dose of the compound to be administered depends, of course, on the compound itself, on the route of administration and on the size of the patient. This dose is not limited but is conventionally determined by the effective amount of the pharmacological function of the prostacycline. A suitable mode of administration for the prostacyclins of formula 1 or for the pharmaceutically useful salts thereof is oral administration in the form of tablets or capsules at a dose of 0.1 micrograms to 0.5 mg per day and per kg body weight.

De verbindingen met formule 1 en de zouten daarvan, en de optische antipoden en racematen kunnen plaatselijk worden toegediend. De plaatselijke toediening is vooral geschikt voor de voorkoming of behandeling van claudicatio en voor de verbetering van de vervormbaarheid van de 30 rode bloedlichaampjes. Aldus versterken de verbindingen de circulatie van de rode bloedlichaampjes doordat zij de vervormbaarheid ervan verbeteren zodat deze bloedlichaampjes vaten met een geringe diameter kunnen passeren. Deze werking maakt de verbindingen waardevol voor de behandeling van perifere vaataandoeningen zoals scleroderma. De verbin-35 dingen kunnen ook plaatselijk worden toegediend om de bloeddruk te verlagen.The compounds of formula 1 and their salts, and the optical antipodes and racemates can be administered topically. The topical administration is particularly suitable for the prevention or treatment of claudication and for improving the deformability of the 30 red blood cells. Thus, the compounds enhance the circulation of the red blood cells by improving their deformability so that these blood cells can pass through small diameter vessels. This action makes the compounds valuable for the treatment of peripheral vascular disorders such as scleroderma. The compounds can also be administered topically to lower blood pressure.

Voor de plaatselijke toediening op de huid kunnen de genoemde verbindingen, de optische antipoden, racematen, diastereomeren en zouten daarvan bij voorkeur als zalven, tincturen, crèmes, gelen, oplossingen, 40 lotions, sprays en suspensies worden toegepast. Elke gebruikelijke toe- * \For topical application to the skin, said compounds, the optical antipodes, racemates, diastereomers and salts thereof may preferably be used as ointments, tinctures, creams, gels, solutions, lotions, sprays and suspensions. Any customary * *

VV

dieningsvorm voor de hoofdhuid of de lichaamshuid kan volgens de uitvinding worden toegepast. Toedieningsvormen die de voorkeur hebben zijn gelen, lotions, crèmes, oplossingen en pleisters. De farmaceutisch preparaten voor plaatselijke toediening kunnen door vermenging van de 5 werkzame stof met onschadelijke, therapeutisch inerte, vaste of vloeibare dragers die gewoonlijk in dergelijke preparaten worden toegepast, worden bereid. Deze preparaten dienen ten minste ongeveer 0,0005 gew.% van de werkzame stof, betrokken op het totaal gewicht van de samenstelling, te bevatten. De werkzame stof die verbindingen met formule 1 om-10 vat, kan echter in voor plaatselijke toediening bestemde preparaten in een hoeveelheid ruim boven de 10%, d.w.z. tot 20 gew.%, aanwezig zijn.Servicing form for the scalp or body skin can be used according to the invention. Preferred forms of administration are gels, lotions, creams, solutions and patches. The pharmaceutical preparations for topical administration can be prepared by mixing the active substance with harmless, therapeutically inert, solid or liquid carriers commonly used in such preparations. These preparations should contain at least about 0.0005% by weight of the active compound, based on the total weight of the composition. However, the active ingredient comprising compounds of formula I may be present in preparations intended for topical administration in an amount well above 10%, i.e. up to 20% by weight.

In het algemeen verdient het de voorkeur dat de preparaten ongeveer 0,01-10% werkzame stof bevatten. Bij voorkeur worden de preparaten een-of tweemaal daags op de huid aangebracht, danwel naargelang van de in-15 dividuele behoeften van de patiënt. De werkzame stof kan ook opgelost in water of in alcohol, zoals ethanol, worden toegepast.In general, it is preferred that the compositions contain about 0.01-10% of active ingredient. Preferably, the compositions are applied to the skin once or twice a day, depending on the individual needs of the patient. The active substance can also be used dissolved in water or in alcohol, such as ethanol.

Voor de bereiding van voor plaatselijke toediening bestemde preparaten kunnen toevoegsels als conserveermiddelen, verdikkingsmiddelen, geurstoffen en dergelijke voor dit soort preparaten gebruikelijke stof-20 fen worden toegepast. Ook kunnen gangbare antioxydanten of mengsels daarvan in de voor plaatselijke toediening bestemde preparaten volgens de uitvinding worden verwerkt. Dergelijke antioxydanten zijn bijvoorbeeld N-methyl-α-tocoferolamine, tocoferol en, butyl-hydroxyanisol en, butyl-hydroxy-toluenen en ethoxychin. Voor plaatselijke toediening be-25 stemde preparaten op crème-basis kunnen ook zijn samengesteld uit een emulsie in water, die een vetzuuralcohol, een halfvaste koolwaterstof, ethyl eenglycol en een emulgator bevat. Zalfachtige preparaten kunnen zijn samengesteld uit een halfvaste koolwaterstof met een dispersie van de werkzame stof in een oplosmiddel. Crèmes met de werkzame stof be-30 staan bij voorkeur uit emulsies, uit de waterfase van een bevochti-gingsmiddel, een viscositeitsstabilisator en water, een oliefase van een vetzuuralcohol, een halfvaste koolwaterstof en een emulgator, en een fase die de werkstof gedispergeerd in gestabiliseerde, gebufferde oplossing in water bevat. Elke gangbare stabilisator kan volgens de 35 worden toegepast. In de oliefase werkt de vetzuuralcohol als stabilisator. Dergelijke vetzuuralcoholen zijn afgeleid van verzadigde vetzuren met lange ketens van ten minste 14 koolstofatomen. Verder kunnen gangbare parfums en lotions worden gebruikt die in het algemeen voor haar-preparaten worden toegepast. Tenslotte kunnen indien gewenst gangbare 40 emulgatoren voor de voor plaatselijke toediening bestemde preparaten . : ; 1 v 5 5 t j 4 worden gebruikt.For the preparation of preparations intended for topical administration, additives such as preservatives, thickeners, fragrances and the like can be used for such preparations. Conventional antioxidants or mixtures thereof can also be incorporated into the preparations for topical administration according to the invention. Such antioxidants are, for example, N-methyl-α-tocopherolamine, tocopherol and, butyl-hydroxyanisole and, butyl-hydroxy-toluenes and ethoxyquin. Cream-based preparations for topical administration may also be composed of an aqueous emulsion containing a fatty acid alcohol, a semi-solid hydrocarbon, ethylene glycol and an emulsifier. Ointment-like preparations can be composed of a semi-solid hydrocarbon with a dispersion of the active substance in a solvent. Creams with the active ingredient preferably consist of emulsions, of the aqueous phase of a humectant, a viscosity stabilizer and water, an oil phase of a fatty acid alcohol, a semi-solid hydrocarbon and an emulsifier, and a phase which disperses the drug in stabilized , buffered aqueous solution. Any conventional stabilizer can be used according to 35. In the oil phase, the fatty acid alcohol acts as a stabilizer. Such fatty acid alcohols are derived from long chain saturated fatty acids of at least 14 carbon atoms. Furthermore, conventional perfumes and lotions which are generally used for hair preparations can be used. Finally, if desired, conventional emulsifiers for the preparations for topical administration. :; 1 v 5 5 t j 4 are used.

De werking van de verbindingen volgens de uitvinding bij het remmen van de aggregatie van bloedplaatjes zonder effect op de bloeddruk kan aan de hand van het voorbeeld van de verbinding A: [3S[(Z), 3-alfa, 5 3a-alfa, 4-alfa, (IE, 3E*)5-beta, 6a-alfa]]-5-[5-acetoxy-4-(3-acetoxy- 4-fluor-l-octenyl )-3-fluorhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-yl ideen]-pentaanzuur-methylester met de volgende test worden geïllustreerd:The action of the compounds of the invention in inhibiting platelet aggregation without effect on blood pressure can be illustrated by the example of compound A: [3S [(Z), 3-alpha, 5 3a-alpha, 4 -alpha, (IE, 3E *) 5-beta, 6a-alpha]] - 5- [5-acetoxy-4- (3-acetoxy-4-fluoro-1-octenyl) -3-fluorohexahydro-2H-cyclopenta [ b] Furan-2-ylidene] -pentanoic acid methyl ester are illustrated with the following test:

Konijnen worden door intramusculaire toediening van een combinatie van xylazine en ketamine-HCl sterk gesedeerd en vervolgens door intra-10 veneuze toediening van natriumpentobarbital verdoofd. De bloeddruk wordt door middel van een carotis-katheter gevolgd. De hartfrequentie wordt door middel van een geschikte cardiotachometer continu gecontroleerd. De dieren werden ten minste een uur voor toediening van het preparaat voorbereid. Een vlak aan de linker borstzijde werd onthaard en 15 de verbinding A werd als oplossing in aceton plaatselijk in een enkelvoudige dosis van 3 rng/kg toegediend, waarbij aceton afzonderlijk als placebocontrole diende. Bloeddruk en hartfrequentie werden 0,5, 1, 2, 3 en 4 uur na toediening van het preparaat gemeten. Op deze tijdstippen werd 1,0 ml arterieel bloed afgenomen om de procentuele remming van de 20 bloedplaatjesaggretatie te meten. Bij deze werkwijze veroorzaakte de plaatselijke toediening van verbinding A in een dosis van 3 mg/kg, tijdens het experiment een geringe, maar niet significante verlaging van de arteriële bloeddruk. De sterkste verlaging van de arteriële bloeddruk werd na 2 uur waargenomen en bedroeg slechts 10% ten opzichte 25 van de controlewaarde. De hartfrequentie was gedurende een uur duidelijk verhoogd en ging verder omhoog met een piekwaarde bij 3 uur. De plaatselijke toediening van verbinding A bracht na een uur een significante remming van de plaatjesaggregatie teweeg en de remming bereikte een maximum na 2 uur. De maximale remming van de plaatjesaggregatie be-30 droeg 65%. Na 4 uur werd een even grote remming van de aggregatie (65%) waargenomen.Rabbits are highly sedated by intramuscular administration of a combination of xylazine and ketamine HCl and then anesthetized by intra-venous administration of pentobarbital sodium. Blood pressure is monitored by a carotid catheter. The heart rate is continuously monitored by means of a suitable cardio tachometer. The animals were prepared at least one hour before administration of the preparation. An area on the left breast side was depilated and Compound A was administered as a solution in acetone topically in a single dose of 3ng / kg, with acetone separately as a placebo control. Blood pressure and heart rate were measured 0.5, 1, 2, 3 and 4 hours after administration of the preparation. At these times, 1.0 ml of arterial blood was drawn to measure the percentage inhibition of platelet aggregation. In this method, topical administration of compound A at a dose of 3 mg / kg during the experiment caused a slight, but not significant, reduction in arterial blood pressure. The strongest reduction in arterial blood pressure was observed after 2 hours and was only 10% compared to the control value. The heart rate was clearly increased for one hour and further increased with a peak at 3 hours. The topical administration of compound A significantly inhibited platelet aggregation after one hour, and the inhibition reached a maximum after 2 hours. The maximum inhibition of platelet aggregation was 65%. After 4 hours an equal inhibition of aggregation (65%) was observed.

De verbindingen met formule 1, waarin Rj een kleine alkanoyl-groep is, kunnen volgens de uitvinding worden bereid uit verbindingen met formule 1 waarin Rj een waterstofatoom is en Z, R, R£ en R2' 35 de eerder genoemde betekenissen hebben.The compounds of formula 1, wherein R 1 is a lower alkanoyl group, may be prepared according to the invention from compounds of formula 1 wherein R 1 is a hydrogen atom and Z, R, R 1 and R 2 'have the aforementioned meanings.

Bij deze bereiding wordt de verbinding met formule 1, waarin Rj een waterstofatoom is, veresterd met een klein alkaanzuur of een reactief derivaat daarvan zoals het halogenide of anhydride. Elk gangbaar middel voor de verestering met een klein alkaanzuur of een reactief de-40 rivaat daarvan kan voor deze reactie worden toegepast. De alkanoylgroep 'v.In this preparation, the compound of formula 1, wherein R 1 is a hydrogen atom, is esterified with a lower alkanoic acid or a reactive derivative thereof such as the halide or anhydride. Any conventional esterification agent with a lower alkanoic acid or a reactive derivative thereof can be used for this reaction. The alkanoyl group 'v.

5 & met voorkeur is acetyl.5 & preferably is acetyl.

Volgens de uitvinding kan elk farmaceutisch bruikbaar zout van een verbinding met formule 1, waarin R een waterstofatoom is, worden toegepast. Voorbeelden van farmaceutisch bruikbare zouten die voorkeur heb-5 ben, zijn alkalimetaal zouten zoals lithium-, natrium- en kaliumzouten, waarbij het natriumzout bijzondere voorkeur heeft. Andere zouten met voorkeur zijn aardalkalirnetaalzouten, zoals calcium- en magnesiumzou-ten, aminezouten, zoals zouten van kleine alkylaminen, b.v. ethylamine, en met hydroxygroepen gesubstitueerde kleine alkylaminen zoals tris(hy-10 droxymethyl}methyl amine. Ammoniumzouten hebben ook voorkeur. Voorbeelden van andere zouten zijn zouten van dibenzyl amine, monoalkylaminen en dialkylaminen en zouten met a-aminozuren, bijvoorbeeld met arginine en glycine.According to the invention, any pharmaceutically useful salt of a compound of formula 1, wherein R is a hydrogen atom, can be used. Preferred examples of pharmaceutically useful salts are alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium salts, the sodium salt being particularly preferred. Other preferred salts are alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, amine salts such as salts of lower alkyl amines, e.g. ethylamine, and hydroxy-substituted small alkylamines such as tris (hydroxymethyl} methyl amine. Ammonium salts are also preferred. Examples of other salts are dibenzyl amine salts, monoalkylamines and dialkylamines, and salts with α-amino acids, for example with arginine and glycine.

De verbindingen met formule 1 waarin Rj waterstof is en Z viny-15 leen is zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.558.142.The compounds of formula 1 wherein R 1 is hydrogen and Z is vinyl-15 is described in U.S. Patent 4,558,142.

Verbindingen met formule 1 waarin Rj waterstof is en Z ethyleen is zijn in de Europese octrooiaanvrage Al-0209694 beschreven danwel kunnen analoog met de daarin beschreven werkwijze worden bereid.Compounds of formula 1 wherein R 1 is hydrogen and Z is ethylene are described in European patent application Al-0209694 or can be prepared analogously to the method described therein.

De uitvinding wordt verder toegelicht met de volgende voorbeel- 20 den.The invention is further illustrated by the following examples.

Voorbeeld IExample I

Aan een oplossing van 50 mg (5Z,7-beta, 9-alfa, 11-alfa, 13E,15R,16S) -6,9-epoxy-7,16-difluor-ll,15-dihydroxy-5,13-prostadieen-zuur-methylester in 2 ml pyridine werd onder koeling op 0°C 300/ul 25 azijnzuuranhydride toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur bij 0°C en vervolgens 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd aan de gekoelde oplossing wat methanol toegevoegd en werd het mengsel in 20 ml 0,3N zoutzuur gegoten. Het verkregen mengsel werd met ethyl acetaat geëxtraheerd, de organische fase met verzadigde natriumbicarbonaatoplos-30 sing en verzadigde keukenzoutoplossing gewassen, gedroogd en onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd op 12 g silicagel gechroma-tografeerd en met 30¾ ethyl acetaat in hexaan geëlueerd. Er werd 46,7 mg (5Z,7-beta,9-alfa, 11-alfa,13E,15R,16S)-6,9-epoxy-7,16-difluor-11,15-diacetoxy-5,13-prostadieenzuurmethylester verkregen.To a solution of 50 mg (5Z, 7-beta, 9-alpha, 11-alpha, 13E, 15R, 16S) -6,9-epoxy-7,16-difluoro-11,15-dihydroxy-5,13- prostadienic acid methyl ester in 2 ml of pyridine was added 300 / ul of acetic anhydride under cooling to 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and then at room temperature for 2 hours. Some methanol was then added to the cooled solution and the mixture was poured into 20 ml of 0.3N hydrochloric acid. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated saline, dried and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on 12 g of silica gel and eluted with 30% ethyl acetate in hexane. 46.7 mg (5Z, 7-beta, 9-alpha, 11-alpha, 13E, 15R, 16S) -6.9-epoxy-7,16-difluoro-11,15-diacetoxy-5,13- prostadienoic acid methyl ester.

35 Voorbeeld IIExample II

Volgens de werkwijze van voorbeeld I werd (5Z,7-beta, 9-alfa, 11-alfa, 15R,16S)-6,9-epoxy-7,16-difluor-ll,15-dihydroxy-5-prosteen-zuur-methylester omgezet in (5Z,7 beta,9 alfa,11 alfa,15R,16S)-6,9-epoxy-7,16-dif1uor-11,15-di acetoxy-5-prosteenzuurmethylester.Following the procedure of Example I, (5Z, 7-beta, 9-alpha, 11-alpha, 15R, 16S) -6,9-epoxy-7,16-difluoro-11,15-dihydroxy-5-prostenic acid methyl ester converted to (5Z, 7 beta, 9 alpha, 11 alpha, 15R, 16S) -6,9-epoxy-7,16-difluoro-11,15-di acetoxy-5-prostenic acid methyl ester.

. S 7 G 2 ü 5 5 6 η. S 7 G 2 ü 5 5 6 η

Voorbeeld IIIExample III

PREPARAAT IN CAPSULE.VORMPREPARATION IN CAPSULE FORM

Bestanddeel mg/capsule 5 1. verbinding volgens voorbeeld I of II 0,01 0,5 5,0 25,0 2. lactosehydraat 168,99 168,5 159,0 123,0 3. maïszetmeel 20,0 20,0 25,0 35,0 4. talk 10,0 10,0 10,0 15,0 10 5. magnesiumstearaat 1,0 1,0 1,0 2,0 200,0 200,0 200,0 200,0Ingredient mg / capsule 5 1. compound according to example I or II 0.01 0.5 5.0 25.0 2. lactose hydrate 168.99 168.5 159.0 123.0 3. corn starch 20.0 20.0 25 .0 35.0 4. Talc 10.0 10.0 10.0 15.0 10 5. Magnesium stearate 1.0 1.0 1.0 2.0 200.0 200.0 200.0 200.0

De bestanddelen 1, 2 en 3 werden in een geschikte menger gedurende 30 minuten gemengd. De bestanddelen 4 en 5 werden toegevoegd en het 15 geheel nog 3 minuten gemengd, waarna de capsules werden gevuld.Components 1, 2 and 3 were mixed in a suitable mixer for 30 minutes. Components 4 and 5 were added and the whole mixed for an additional 3 minutes, after which the capsules were filled.

Voorbeeld IVExample IV

PREPARAAT IN DE VORM VAN ZACHTE GELATINECAPSULES Bestanddeel mg/capsule 20 1. verbinding volgens voorbeeld I of II 0,01 0,5 5,0 25,0 2. PEG 400 149,49 149,0 194,5 374,5 (polyethyleenglycol, molecuul gewicht 400) 25 3 ascorbylpalmitaat 0,5 0,5 0,5 0,5 150,0 150,0 200,0 400,0PREPARATION IN THE FORM OF SOFT GELATIN CAPSULES Ingredient mg / capsule 20 1. Compound according to example I or II 0.01 0.5 5.0 25.0 2. PEG 400 149.49 149.0 194.5 374.5 (polyethylene glycol , molecular weight 400) 25 3 ascorbyl palmitate 0.5 0.5 0.5 0.5 150.0 150.0 200.0 400.0

Bestanddeel 3 werd in bestanddeel 2 opgelost waarna bestanddeel 1 in de verkregen oplossing werd opgelost en de zachte gelatinecapsules 30 werden gevuld.Component 3 was dissolved in component 2, after which component 1 was dissolved in the resulting solution and the soft gelatin capsules 30 were filled.

0 7 r| 9 p C C0 7 r | 9 p C C

7 ft7 ft

Voorbeeld VExample V

VOCHTIG GRANULAATMOIST GRANULATE

Bestanddeel mg/capsule 5 1. verbinding volgens voorbeeld II 0,01 0,5 5,0 25,0 2. watervrije lactose 106,99 106,5 102,0 118,0 3. Avicel pH 102 (microkristallijne 10 cellulose 15,0 15,0 15,0 25,0 4. gemodificeerd zetmeel 7,0 7,0 7,0 10,0 5. Riagnesiumstearaat 1,0 1,0 1,0 2,0 130,0 130,0 130,0 180,0 15 Bestanddeel 1 werd in een geschikt oplosmiddel zoals alcohol opge lost. De verkregen oplossing werd gesproeid op bestanddeel 2 in droge toestand. Bestanddelen 3 en 4 werden toegevoegd en het geheel werd 10 minuten gemengd. Magnesiumstearaat werd toegevoegd gevolgd door 3 minuten mengen en persen.Ingredient mg / capsule 5 1. compound according to example II 0.01 0.5 5.0 25.0 2. anhydrous lactose 106.99 106.5 102.0 118.0 3. Avicel pH 102 (microcrystalline cellulose 15, 0 15.0 15.0 25.0 4. modified starch 7.0 7.0 7.0 10.0 5. Riagnesium stearate 1.0 1.0 1.0 2.0 130.0 130.0 130.0 180.0 Component 1 was dissolved in a suitable solvent such as alcohol The resulting solution was sprayed on to component 2 in the dry state Components 3 and 4 were added and the whole was mixed for 10 minutes Magnesium stearate was added followed by mixing for 3 minutes and pressing.

2020

Voorbeeld VIExample VI

VOCHTIG GRANULAATMOIST GRANULATE

Bestanddeel mg/capsule 1. verbinding volgens 25 voorbeeld I 0,01 0,5 5,0 25,0 2. watervrije lactose 106,99 106,5 102,0 118,0 3. Avicel pH 102 15,0 15,0 15,0 25,0 4. gemodificeerd zetmeel 7,0 7,0 7,0 10,0 5 magnesiumstearaat 1,0 1,0 1,0 1,0 30 130,0 130,0 130,0 180,0Ingredient mg / capsule 1. Compound according to Example I 0.01 0.5 5.0 25.0 2. Lactose anhydrous 106.99 106.5 102.0 118.0 3. Avicel pH 102 15.0 15.0 15.0 25.0 4. modified starch 7.0 7.0 7.0 10.0 5 magnesium stearate 1.0 1.0 1.0 1.0 30 130.0 130.0 130.0 180.0

Bereiding als in voorbeeld V.Preparation as in example V.

. 6- i v - * >. 6- i v - *>

. 8 Voorbeeld VII. 8 Example VII

CRÈME, GEHALTE 0,25%CREAM, CONTENT 0.25%

Bestanddeel g/kg Variatie 5 verbinding volgens voorbeeld II 2,575* glycerylmonostearaat S.E.Ingredient g / kg Variation 5 compound according to example II 2.575 * glyceryl monostearate S.E.

(Arlacel 165) 100,00 80-120 polysorbaat 60 (Tween 60) 20,00 15-25 cetyl alcohol 50,00 40-60 10 petrolatum 70,00 50-90 methylparabeen 1,50 1,25-1,75 propylparabeen 0,50 0,4-0,6 propyl eenglycol 200,00 150-250 water 571,395 500-600 15 totaal 1015,97 g * overmaat van 3¾ 6 7 o v f' - 3(Arlacel 165) 100.00 80-120 polysorbate 60 (Tween 60) 20.00 15-25 cetyl alcohol 50.00 40-60 10 petrolatum 70.00 50-90 methyl paraben 1.50 1.25-1.75 propyl paraben 0.50 0.4-0.6 propyl glycol 200.00 150-250 water 571.395 500-600 15 total 1015.97 g * excess of 3¾ 6 7 ovf '- 3

Claims

Compounds of formula 1, wherein Z represents a vinyl one or ethyl one group, R hydrogen or lower alkyl, R 1 lower alkanoyl, R 2 hydrogen, methyl or fluorine and R 1 hydrogen-methyl, methyl, fluorine or trifluoromethyl, wherein when R 1 is trifluoromethyl, R 2 is hydrogen or methyl, and salts thereof as well as the optical antipodes, racemates and diastereomers.

Compounds according to claim 1, wherein Z is a vinylene group 10.

Compounds according to claim 2, wherein R 1 is acetyl.

4. 6,9-Epoxy-7,16-difluoro-11,15-diacetoxy-5,13-prostadienoic acid methyl ester.

Compounds according to claim 1, wherein Z is an ethylene group 15.

Compounds according to claim 5, wherein R 1 is acetyl.

7. 6,9-Epoxy-7,16-difluoro-11,15-diacetoxy-5-prostenoic acid methyl ester.

8. Compounds according to claims 1-7 for use as a medicament.

Compounds according to claims 1-7 for use as an agent for inhibiting platelet aggregation, as an antiulcerogenic agent, as an agent for the treatment of cladication.

10. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a compound of formula 1, in which R1 is a hydrogen atom and Z, R, R2 and R2 'have the meanings set out in claim 1, esterifies with a lower alkanoic acid or a reactive derivative thereof and, if desired, converts the reaction product into a salt.

Pharmaceutical preparations containing a compound according to any one of claims 1-9 and a pharmaceutical carrier.

Use of the compounds according to claims 1-9 for the preparation of medicines.

13. Use of the compounds according to claims 1-9 for the preparation of medicaments for the treatment of thromboses, ulcers and claudication. ++++++++++++++. 8702 263