CH674363A5

CH674363A5 -

Info

Publication number: CH674363A5
Application number: CH4345/87A
Authority: CH
Inventors: George William Holland; Hans Maag; Perry Rosen
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-12-01
Filing date: 1987-11-06
Publication date: 1990-05-31
Also published as: SE8704770D0; GB2198130A; ATA313887A; BE1001271A5; SE8704770L; GB8727991D0; DK627787A; JPS63145275A; NL8702855A; DE3740595A1; NZ222723A; FR2607501A1; ZA878947B; AT391697B; IT1223390B; AU597128B2; GB2198130B; IT8722814A0; AU8190787A; DK627787D0

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel DESCRIPTION The present invention relates to compounds of the formula

15 worin Z eine Vinylen- oder Äthylengruppe; R Wasserstoff oder Nie-deralkyl; R, Niederalkanoyl; R2 Wasserstoff, Methyl oder Fluor; und R2' Fluor oder Trifiuormethyl darstellt; wobei R2 Wasserstoff oder Methyl ist, wenn R2' Trifiuormethyl ist, 15 wherein Z is a vinylene or ethylene group; R is hydrogen or lower alkyl; R, lower alkanoyl; R2 is hydrogen, methyl or fluorine; and R2 'represents fluorine or trifluoromethyl; where R2 is hydrogen or methyl when R2 'is trifluoromethyl,

und Salze davon sowie die optischen Antipoden, Racemate und Dia-20 stereomeren. and salts thereof and the optical antipodes, racemates and dia-20 stereomers.

Die Verbindungen der Formel I wirken als Blutplättchen-Aggre-gationshemmer und als antiulcerogene Mittel. Insbesondere weisen sie eine Differenzierung der Eingenschaften auf, da sie eine starke Blutplättchen-Aggregationswirkung besitzen, ohne den Blutdruck 25 wesentlich zu reduzieren. Die Verbindungen der Formel I sind insbesondere bei topischer Verabreichung zur Behandlung peripherer Gefässerkrankungen, z. B. Claudicatio, geeignet. Die Verbindungen der Formel I zeigen einen hohen Stabilitätsgrad und einen verlängerten therapeutischen Effekt bei der oralen oder topischen Verabrei-30 chung. The compounds of formula I act as platelet aggregation inhibitors and as antiulcerogenic agents. In particular, they have a differentiation of the properties since they have a strong platelet aggregation effect without significantly reducing the blood pressure 25. The compounds of formula I are particularly for topical administration for the treatment of peripheral vascular diseases, e.g. B. Claudicatio, suitable. The compounds of formula I show a high degree of stability and a prolonged therapeutic effect in the case of oral or topical administration.

In anderer Hinsicht betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, deren Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate und solche pharmazeutischen Präparate selbst. In other respects, the present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula I, their use for the production of pharmaceutical preparations and such pharmaceutical preparations themselves.

35 Der hier verwendete Ausdruck «Niederalkyl» beinhaltet sowohl geradkettige als verzweigte Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen wie Methyl und Äthyl. Der Ausdruck «Niederalkancarbonsäure» umfasst Alkancarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen wie Ameisensäure und Essigsäure. Der Ausdruck «Niederalkanoyl» bezeichnet den 40 Säurerest einer Niederalkancarbonsäure mit 1-7 C-Atomen. Bevorzugte Alkanoylgruppen sind Acetyl, Pivaloyl, Butyryl und Propiony und insbesondere Acetyl. 35 The term “lower alkyl” used here includes both straight-chain and branched alkyl groups with 1-7 C atoms, such as methyl and ethyl. The term “lower alkane carboxylic acid” encompasses alkane carboxylic acids with 1-7 C atoms, such as formic acid and acetic acid. The term “lower alkanoyl” denotes the 40 acid residue of a lower alkane carboxylic acid with 1-7 C atoms. Preferred alkanoyl groups are acetyl, pivaloyl, butyryl and propiony and especially acetyl.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können als racemische Gemische hergestellt werden. Diese racemischen Gemische können 45 in an sich bekannter Weise gespalten werden zu optisch reinen Enantiomeren. Andererseits können optisch aktive Enantiomere oder Racemate der Formel I je nach der Wahl der optischen Form der Ausgangsverbindung der Formel II hergestellt werden. The compounds according to the invention can be prepared as racemic mixtures. These racemic mixtures can be split into optically pure enantiomers in a manner known per se. On the other hand, optically active enantiomers or racemates of the formula I can be prepared depending on the choice of the optical form of the starting compound of the formula II.

In den hier angegebenen Strukturformeln der Verbindungen be-50 deutet eine keilförmige Bindung (-^) einen Substituenten, der in ß-Stellung (oberhalb der Molekülebene) liegt, eine unterbrochene Bindung ( 11111 ) einen Substituenten, der in a-Stellung (unterhalb der Molekülebene) liegt, und eine wellenförmige Linie einen Substituenten, der entweder a- oder ß-Stellung hat, oder Gemische 55 davon. Die Erfindung umfasst die optischen Antipoden, Racemate and Diastereoneren und ist nicht auf die besondere, dargestellte Form beschränkt. In the structural formulas of the compounds given here, a wedge-shaped bond (- ^) means a substituent which is in the β position (above the molecular level), an interrupted bond (11111) means a substituent which is in the a position (below the Molecular level), and a wavy line a substituent, which has either a or β position, or mixtures 55 thereof. The invention encompasses the optical antipodes, racemates and diastereons and is not restricted to the particular form shown.

Bei der oralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch anwendbare Salze in einer Vie: 60 zahl pharmazeutischer Präparate angewandt werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern und Kapseln. Die pharmazeutischen Präparate, die die Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz enthalten, können in herkömmlicher Weise durch Vermischen mit einem nicht toxischen pharmazeu 65 tischen, organischen oder anorganischen Träger hergestellt werden. Typische, pharmazeutisch anwendbare Träger sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabile Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline und andere konventionelle ai For oral administration, the compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts can be used in a variety of pharmaceutical preparations, for example in the form of tablets, pills, powders and capsules. The pharmaceutical preparations containing the compounds of formula I or a pharmaceutically acceptable salt can be prepared in a conventional manner by mixing with a non-toxic pharmaceutical, organic or inorganic carrier. Typical, pharmaceutically usable carriers are, for example, water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly and other conventional ai

3 3rd

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gewandte pharmazeutische Träger. Die pharmazeutischen Präparate können auch nicht toxische Hilfssubstanzen wie Emulgatoren, Kon-servierungs- und Netzmittel enthalten, beispielsweise Sorbitanmono-laurat, Triäthanolaminoleat, Polyoxyäthylensorbitan und Dioctyl-natriumsulfosuccinat. elaborate pharmaceutical carriers. The pharmaceutical preparations can also contain non-toxic auxiliary substances such as emulsifiers, preservatives and wetting agents, for example sorbitan mono-laurate, triethanolamine oleate, polyoxyethylene sorbitan and dioctyl sodium sulfosuccinate.

Die täglich zu verabreichende Dosis der Verbindung hängt natürlich von der Verbindung selbst, der Art der Verabreichung und der Grösse des Patienten ab. Sie ist nicht Gegenstand bestimmter Begrenzungen, sondern wird üblicherweise durch die wirksame Menge der pharmakologischen Funktion des Prostacyclins bestimmt. Eine typische Verabreichungsweise für die Prostacycline der Formel I oder deren pharmazeutisch anwendbare Salze ist die orale Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln in einer Dosis von 0,1 ng bis 0,5 mg pro Tag und Kilo Körpergewicht. The daily dose of the compound will of course depend on the compound itself, the mode of administration and the size of the patient. It is not subject to certain limitations, but is usually determined by the effective amount of prostacyclin's pharmacological function. A typical mode of administration for the prostacyclins of the formula I or their pharmaceutically acceptable salts is oral administration in the form of tablets or capsules in a dose of 0.1 ng to 0.5 mg per day and kg of body weight.

Die Verbindungen der Formel I und deren Salze, deren optische Antipoden und Racemate können topisch verabreicht werden. Die topische Verabreichung ist besonders geeignet zur Verhütung oder Bahandlung von Claudicatio und zur Verstärkung der Deformier-barkeit den roten Blutzellen. Auf diese Weise verstärken die Verbindungen die Zirkulation der roten Blutzellen dadurch, dass sie ihre Deformierbarkeit fördern, so dass diese Zellen Gefässe mit kleinem Durchmesser passieren können. Diese Aktivität macht die Verbindungen wertvoll zur Bahandlung peripherer Gefasserkrankungen wie Skleroderma. Die Verbindungen können auch topisch angewandt werden, um den Blutdruck zu senken. The compounds of the formula I and their salts, their optical antipodes and racemates can be administered topically. Topical administration is particularly suitable for preventing or treating claudication and for increasing the deformability of red blood cells. In this way, the compounds increase the circulation of the red blood cells by promoting their deformability so that these cells can pass through small-diameter vessels. This activity makes the compounds valuable for treating peripheral vascular diseases such as scleroderma. The compounds can also be applied topically to lower blood pressure.

Für die topische Verabreichung auf die Haut können die vorstehend genannten Verbindungen, deren optische Antipoden, Racemate, Diastereomeren und Salze vorzugsweise als Salben, Tinkturen, Cremes, Gele, Lösungen, Lotionen, Sprays und Suspensionen angewandt werden. Jede konventionelle Verabreichungsform für die Kopfhaut oder Körperhaut kann erfindungsgemäss angewandt werden. Bevorzugte Verabreichungsformen sind Gele, Lotionen, Cremes, Lösungen und Pflaster. Die pharmazeutischen Präparate für topische Verabreichung können durch Vermischen des Wirkstoffs mit nicht toxischen, therapeutisch inerten, festen oder flüssigen Trägern, die üblicherweise in solchen Präparaten angewandt werden, hergestellt werden. Diese Präparate sollten mindestens etwa 0,0005 Gewichtsprozent des aktiven Wirkstoffs, bezogen auf das Gesamtgewicht der Kompositionen, enthalten. Der aktive Wirkstoff, die Verbindungen der Formel I, kann jedoch in topischen Präparaten in Mengen vorhanden sein, die 10% wesentlich überschreiten, d. h. bis zu 20 Gewichtsprozent. Im allgemeinen ist es bevorzugt, For topical administration to the skin, the above-mentioned compounds, their optical antipodes, racemates, diastereomers and salts can preferably be used as ointments, tinctures, creams, gels, solutions, lotions, sprays and suspensions. Any conventional administration form for the scalp or body skin can be used according to the invention. Preferred forms of administration are gels, lotions, creams, solutions and plasters. The pharmaceutical preparations for topical administration can be prepared by mixing the active ingredient with non-toxic, therapeutically inert, solid or liquid carriers which are usually used in such preparations. These preparations should contain at least about 0.0005 percent by weight of the active ingredient, based on the total weight of the compositions. However, the active ingredient, the compounds of formula I, can be present in topical preparations in amounts which significantly exceed 10%, i.e. H. up to 20 percent by weight. In general, it is preferred

dass die Präparate etwa 0,01-10% aktiven Wirkstoff, bezogen auf das Gesamtgewicht des topischen Präparats, enthalten. Vorzugsweise werden die Präparate ein- oder zweimal täglich auf die Haut aufgebracht oder nach den individuellen Bedürfnissen des Patienten. Der aktive Wirkstoff kann auch in wässeriger Lösung oder in alkoholischer Lösung, wie in Äthylalkohol, angewandt werden. that the preparations contain about 0.01-10% active ingredient, based on the total weight of the topical preparation. The preparations are preferably applied to the skin once or twice a day or according to the individual needs of the patient. The active ingredient can also be used in aqueous solution or in alcoholic solution, such as in ethyl alcohol.

Zur Herstellung von topischen Präparaten können Zusatzstoffe wie Konservierungsmittel, Verdicker, Parfüms und ähnliche, für topische Präparate konventionelle Stoffe angewandt werden. Weiterhin können konventionelle Antioxidantien oder Gemische davon in die erfmdungsgemässen topischen Präparate eingearbeitet werden. Solche Antioxidantien sind beispielsweise N-Methyl-a-tocopherol-amin, Tocopherole, butylierte Hydroxyanisole, butylierte Hydroxy-toluole und Äthoxyquin. Topische Formulierungen auf Creme-Basis können aus einer wässerigen Emulsion, die einen Fettsäurealkohol, einen halbfesten Petroleumkohlenwasserstoff, 1,2-Äthylenglycol und einen Emulgator enthält, zusammengesetzt sein. Salbenartige Formulierungen können aus einem halbfesten Petroleumkohlenwasserstoff mit einer Dispersion des Wirkstoffs in einem Lösungsmittel zusammengesetzt sein. Cremes mit dem aktiven Wirkstoff bestehen vorzugsweise aus Emulsionen, aus einer Wasserphase eines Befeuchtungsmittels, einem Viskositätsstabilisator und Wasser, einer Ölphase eines Fettsäurealkohols, einem halbfesten Petroleumkohlenwasserstoff und einem Emulgator, und einer Phase, die den Wirkstoff dispergiert in einer wässerigen Stabilisator-Pufferlösung enthält. Jeder konventionelle Stabilisator kann erfindungsgemäss angewandt werden. In der Ölphase wirkt der Fettsäurealkohol als Stabilisator. Solche Fettsäurealkohole leiten sich von langkettigen gesättigten Fettsäuren mit mindestens 14 C-Atomen ab. Weiterhin können übliche Parfüms und Lotionen verwendet werden, die allge-5 mein für topische Haarpräparate angewandt werden. Schliesslich können gewünschtenfalls übliche Emulgatoren für die topischen Präparate eingesetzt werden. Additives such as preservatives, thickeners, perfumes and similar substances, which are conventional for topical preparations, can be used to produce topical preparations. Furthermore, conventional antioxidants or mixtures thereof can be incorporated into the topical preparations according to the invention. Such antioxidants are, for example, N-methyl-a-tocopherolamine, tocopherols, butylated hydroxyanisoles, butylated hydroxytoluenes and ethoxyquin. Cream-based topical formulations can be composed of an aqueous emulsion containing a fatty acid alcohol, a semi-solid petroleum hydrocarbon, 1,2-ethylene glycol and an emulsifier. Ointment-like formulations can be composed of a semi-solid petroleum hydrocarbon with a dispersion of the active ingredient in a solvent. Creams with the active ingredient preferably consist of emulsions, a water phase of a humectant, a viscosity stabilizer and water, an oil phase of a fatty alcohol, a semi-solid petroleum hydrocarbon and an emulsifier, and a phase which contains the active ingredient dispersed in an aqueous stabilizer buffer solution. Any conventional stabilizer can be used according to the invention. In the oil phase, the fatty acid alcohol acts as a stabilizer. Such fatty acid alcohols are derived from long-chain saturated fatty acids with at least 14 carbon atoms. Furthermore, usual perfumes and lotions can be used, which are generally used for topical hair preparations. Finally, if desired, customary emulsifiers can be used for the topical preparations.

Die Wirksamkeit der erfmdungsgemässen Verbindungen bei der Hemmung der Blutplättchenaggregation ohne Auswirkungen auf io den Blutdruck kann anhand des Beispiels der Verbindung A: The effectiveness of the compounds according to the invention in inhibiting platelet aggregation without affecting blood pressure can be determined using the example of compound A:

[3S[(Z),3a,3aa,4a,(lE,3R*)5ß,6aa]]-5-[(3-fluorhexahydro)-5-acetoxy-4-[3-acetoxy-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylidene]pen-tansäuremethylester mit der folgenden Testanordnung gezeigt werden: [3S [(Z), 3a, 3aa, 4a, (IE, 3R *) 5ß, 6aa]] - 5 - [(3-fluorohexahydro) -5-acetoxy-4- [3-acetoxy-4-fluoro-l -octenyl] -2H-cyclopenta [b] furan-2-ylidenes] pen-tanoic acid methyl ester with the following test arrangement:

15 Kaninchen werden durch i.m. Verabreichung einer Kombination von Xylazine und Ketamine HCl stark sediert, darauf durch i.v. Verabreichung von Natriumpentobarbital anästhesiert. Der Blutdruck wird durch einen Carotis-Katheter überwacht. Die Herzfrequenz wird durch ein geeignetes Cardiotachometer kontinuierlich 20 überwacht. Die Tiere wurden mindestens 1 Stunde vor Verabreichung des Präparates vorbereitet. Eine Fläche der linken Brustseite wurde enthaart und die Verbindung A als Lösung in Aceton topisch in eine Einzeldosis von 3 mg/kg verabreicht, wobei Aceton allein als Placebokontrolle diente. Blutdruck und Herzfrequenz wurden 0,5,1. 2s 2, 3 und 4 Stunden nach Verabreichung des Präparates gemessen. Zu diesen Zeitpunkten wurde 1,0 ml arterielles Blut entnommen, um die prozentuale Hemmung der Plättchenaggregation zu messen. Bei diesem Verfahren verursachte die topische Verabreichung der Verbindung A in einer Dosis von 3 mg/kg einen leichten, aber nicht 30 signifikanten Abfall des arteriellen Blutdrucks im Verlauf des Experimentes. Der grösste Abfall des arteriellen Blutdrucks wurde nach 2 Stunden beobachtet und war um nur 10% des Kontrollwertes vermindert. Die Herzfrequenz war 1 Stunde lang deutlich erhöht und erhöhte sich weiter mit einem Spitzenwert bei 3 Stunden. Die topi-35 sehe Verabreichung der Verbindung A bewirkte eine signifikante Hemmung der Plättchenaggregation nach 1 Stunde und erreichte einen Spitzenwert der Hemmung nach 2 Stunden. Der Spitzenwerte der Plättchenaggregationshemmung betrug 65%. Nach 4 Stunden wurde eine ähnliche Hemmung der Plättchenaggregation (65%) 40 beobachtet. 15 rabbits are treated by i.m. Administration of a combination of Xylazine and Ketamine HCl heavily sedated, followed by i.v. Administration of anesthetized sodium pentobarbital. Blood pressure is monitored through a carotid catheter. The heart rate is continuously monitored by a suitable cardiotachometer. The animals were prepared at least 1 hour before the preparation was administered. One area of the left breast was depilated and compound A was administered topically as a solution in acetone in a single dose of 3 mg / kg, acetone alone serving as a placebo control. Blood pressure and heart rate were 0.5.1. Measured 2s 2, 3 and 4 hours after administration of the preparation. At these times, 1.0 ml of arterial blood was withdrawn to measure the percentage inhibition of platelet aggregation. In this method, topical administration of Compound A at a dose of 3 mg / kg caused a slight but not significant drop in arterial blood pressure in the course of the experiment. The greatest drop in arterial blood pressure was observed after 2 hours and was reduced by only 10% of the control value. The heart rate was significantly increased for 1 hour and continued to increase with a peak at 3 hours. Topi-35 administration of Compound A significantly inhibited platelet aggregation after 1 hour and peaked at 2 hours. The platelet inhibition peak was 65%. A similar inhibition of platelet aggregation (65%) 40 was observed after 4 hours.

Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss aus Verbindungen der Formel According to the invention, the compounds of the formula I can be obtained from compounds of the formula

\ \

(ir: (ir:

R_ • R_ •

2 3 2 3

OH OH

55 55

worin Z, R„R2 und R2' die obige Bedeutung haben, hergestellt werden. wherein Z, R "R2 and R2 'have the meaning given above.

Bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I aus einer Ver bindung der Formel II wird die letztere Verbindung mit einer niede- In the preparation of a compound of formula I from a compound of formula II, the latter compound with a low

60 ren Alkancarbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie dem Halogenid oder Anhydrid, verestert. Jedes übliche Mittel zur Veresterung mit einer Niederalkancarbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon kann für diese Reaktion verwendet werden. Die bevorzugte niedere Alkanoylgruppe ist Acetyl. 60 alkane carboxylic acid or a reactive derivative thereof, such as the halide or anhydride, esterified. Any conventional means of esterification with a lower alkane carboxylic acid or a reactive derivative thereof can be used for this reaction. The preferred lower alkanoyl group is acetyl.

65 Erfindungsgemäss kann jedes pharmazeutisch anwendbare Salz eine Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff ist, verwendet werden. Beispiele bevorzugter, pharmazeutisch anwendbarer Salze sind Alkalimetallsalze wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, 65 According to the invention, any pharmaceutically acceptable salt of a compound of the formula I in which R is hydrogen can be used. Examples of preferred pharmaceutically usable salts are alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium salts,

674 363 674 363

4 4th

wobei das Natriumsalz besonders bevorzugt ist. Andere bevorzugte Salze sind Erdalkalimetallsalze wie Kalzium- und Magnesiumsalze; Aminsalze wie Salze mit niederen Alkylaminen, z. B. Äthylamin, und hydroxysubstituierten niederen Alkylaminen und tris-(Hydroxy-methyl)aminomethan. Ammoniumsalze sind ebenfalls bevorzugt. Beispiele anderer Salze sind Salze mit Dibenzylamin, Monoalkyl-aminen oder Dialkylaminen und Salze mit a-Aminosäuren, z. B. Salze mit Arginin und Glyzin. the sodium salt being particularly preferred. Other preferred salts are alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts; Amine salts such as salts with lower alkyl amines, e.g. B. ethylamine, and hydroxy-substituted lower alkylamines and tris (hydroxymethyl) aminomethane. Ammonium salts are also preferred. Examples of other salts are salts with dibenzylamine, monoalkylamines or dialkylamines and salts with a-amino acids, e.g. B. Salts with arginine and glycine.

Die Verbindungen der Formel II, in denen -Z Vinylen ist, sind in der U.S.-Patentschrift Nr. 4,558,142 beschrieben. Verbindungen der Formel II, worin Z Äthylen ist, sind entweder in der europäischen Patentanmeldung Nr. Al-0209694 beschrieben oder können in Analogie zu den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The compounds of formula II in which -Z is vinylene are described in U.S. Patent No. 4,558,142. Compounds of the formula II in which Z is ethylene are either described in European Patent Application No. Al-0209694 or can be prepared analogously to the processes described there.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. The following examples further illustrate the invention.

Beispiel 1 example 1

Zu einer Lösung von 50 mg (5Z,7ß,9a,lla,13E,15R,16S)-6,9-Epoxy-7,16-difluoro-l 1,15-dihydroxyprosta-5,13-dien-1 -säureme-thylester in 2 ml Pyridin wurden unter Kühlung auf 0° C 300 jil Ace-tanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0° C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerüht. Danach wurde etwas Methanol zu der gekühlten Lösung gegeben und das Gemisch in 20 ml 0,3N Salzsäure gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Na-triumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde auf 12 g Silicagel chromatographiert und mit 30% Äthylacetat/Hexan eluiert. Man erhielt 46,7 mg (5Z,7ß,9a,l la,13E, 15R, 16S)-6,9-Epoxy-7,16-difluoro-11,15-diacetoxyprosta-5,13-dien-1 -säuremethylester. To a solution of 50 mg (5Z, 7ß, 9a, III, 13E, 15R, 16S) -6,9-epoxy-7,16-difluoro-1,1,1-dihydroxyprosta-5,13-diene-1-acidic acid -thylester in 2 ml of pyridine were added 300 ml of acetic anhydride while cooling to 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and then at room temperature for 2 hours. A little methanol was then added to the cooled solution and the mixture poured into 20 ml of 0.3N hydrochloric acid. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate, the organic phase washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on 12 g of silica gel and eluted with 30% ethyl acetate / hexane. 46.7 mg (5Z, 7β, 9a, 11a, 13E, 15R, 16S) -6,9-epoxy-7,16-difluoro-11,15-diacetoxyprosta-5,13-dien-1-acidic acid methyl ester were obtained .

Beispiel 2 Example 2

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde (5Z,7ß,9a,lla,15R, 16S)-6,9-Epoxy-7,16-difluoro-11,15-dihydroxyprost-5-en-1 -säuremethylester in(5Z,7ß,9a,lla,15R,l 6S)-6,9-Epoxy-7,16-difluoro-1 l,15-diacetoxyprost-5-en-l-säuremethylester übergeführt. Following the procedure of Example 1, (5Z, 7ß, 9a, IIIa, 15R, 16S) -6,9-epoxy-7,16-difluoro-11,15-dihydroxyprost-5-en-1 -acid was converted into (5Z, 7ß, 9a, lla, 15R, l 6S) -6,9-epoxy-7,16-difluoro-1 l, 15-diacetoxyprost-5-en-l-acidic acid methyl ester.

Beispiel A Kapselformulierung Example A capsule formulation

Inhaltsstoff mg/Kapsel Ingredient mg / capsule

1. Verbindung von Beispiel 1 1. Compound of Example 1

oder 2 or 2

0,01 0.01

0,5 0.5

5,0 5.0

25,0 25.0

2. Lactosehydrat 2. Lactose hydrate

168,99 168.99

168,5 168.5

159,0 159.0

123,0 123.0

3. Maisstärke 3. Corn starch

20,0 20.0

25,0 25.0

35,0 35.0

4. Talk 4. Talk

10,0 10.0

15,0 15.0

5. Magnesiumstearat 5. Magnesium stearate

1,0 1.0

200,0 200.0

Herstellungsverfahren : Production method :

1. Mischen von 1,2 und 3 in einem geeigneten Mischer während 30 Minuten. 1. Mix 1,2 and 3 in a suitable mixer for 30 minutes.

2. Zusetzen von 4 und 5 und weiteres Mischen während 3 Minuten. 2. Add 4 and 5 and continue mixing for 3 minutes.

3. Abfüllen in Kapseln. 3. Filling in capsules.

Beispiel B Example B

Weichgelatinekapseln-Formulierung Soft gelatin capsule formulation

Inhaltsstoff mg/Kapsel Ingredient mg / capsule

1. Verbindung von Beispiel 1 oder 2 1. Compound of Example 1 or 2

0,01 0.01

0,5 0.5

5,0 5.0

25,0 25.0

2. PEG 400 (Polyäthylenglycol, Molekulargewicht 400) 2. PEG 400 (polyethylene glycol, molecular weight 400)

149,49 149.49

149,0 149.0

194,5 194.5

374,5 374.5

3. Ascorbylpalmitat 3. Ascorbyl palmitate

0,5 0.5

150,0 150.0

200,0 200.0

400,0 400.0

Herstellungsverfahren : Production method :

1. Lösen von 3 in 2. 1. Solve 3 in 2.

2. Lösen von 1 in der in der ersten Stufe erhaltenen Lösung. 2. Dissolve 1 in the solution obtained in the first stage.

3. Abfüllen in Weichgelatinekapseln. 3. Filling into soft gelatin capsules.

Beispiel C Feuchtgranulat Example C wet granules

Inhaltsstoff mg/Kapsel Ingredient mg / capsule

1. Verbindung von Beispiel 2 1. Connection of example 2

0,01 0.01

0,5, 0.5,

5,0 5.0

25,0 25.0

Lactose wasserfrei Lactose anhydrous

106,99 106.99

106,5 106.5

102,0 102.0

118,0 118.0

3. Avicel pH 102 (microcry- 3. Avicel pH 102 (microcry-

stalline Cellulose) stalline cellulose)

15,0 15.0

25,0 25.0

4. Modifizierte Stärke 4. Modified starch

7,0 7.0

10,0 10.0

5. Magnesiumstearat 5. Magnesium stearate

1,0 1.0

2,0 2.0

130,0 130.0

Herstellungsverfahren : Production method :

1. Lösen von 1 in einem geeigneten Lösungsmittel wie Alkohol. 1. Dissolve 1 in a suitable solvent such as alcohol.

2. Aufsprühen der so erhaltenen Lösung auf 2 in trockenem Zustand. 2. Spray the solution thus obtained onto 2 in the dry state.

3. Zusatz von 3 und 4 und Mischen während 10 Minuten. 3. Add 3 and 4 and mix for 10 minutes.

4. Zusatz von Magnesiumstearat, Mischen während 3 Minuten und Verpressen. 4. Add magnesium stearate, mix for 3 minutes and compress.

Beispiel D Feuchtgranulat Example D wet granules

Inhaltsstoff ingredient

T-.- T -.-

mg/Kapsel mg / capsule

1. Verbindung von Beispiel 1 1. Compound of Example 1

0,01 0.01

0,5 0.5

5,0 5.0

25,0 25.0

Lactose wasserfrei Lactose anhydrous

106,99 106.99

106,5 106.5

102,0 102.0

118,0 118.0

3. Avicel pH 102 3. Avicel pH 102

15,0 15.0

25,0 25.0

4. Modifizierte Stärke 4. Modified starch

7,0 7.0

10,0 10.0

5. Magnesiumstearat 5. Magnesium stearate

1,0. 1.0.

1,0 1.0

2,0 2.0

130,0 130.0

Herstellungsverfahren : Production method :

1. Lösen von 3 in 2. 1. Solve 3 in 2.

2. Auflösen von 1 in der Lösung. 2. Dissolve 1 in the solution.

3. Abfüllen in Weichgelatinekapseln. 3. Filling into soft gelatin capsules.

Beispiel E 0,25% ige Creme Example E 0.25% cream

Inhaltsstoff g/kg Ingredient g / kg

V ariationsbereich V ariation range

1. Verbindung von Beispiel 2 1. Connection of example 2

2,575* 2.575 *

2. Glycerylmonostearat S.E.1 2. Glyceryl monostearate S.E.1

100,00 100.00

80 80

-120 -120

3. Polysorbat 602 3. Polysorbate 602

20,00 20.00

15 15

- 25 - 25th

4. Cetylalkohol 4. Cetyl alcohol

50,00 50.00

40 40

- 60 - 60

5. Petrolatum 5. Petrolatum

70,00 70.00

50 50

- 90 - 90

6. Methylparaben 6. Methyl paraben

1,50 1.50

1,25 1.25

- 1,75 - 1.75

7. Propylparaben 7. Propyl paraben

0,50 0.50

0,4 0.4

- 0,6 - 0.6

8. Propylenglykol 8. Propylene glycol

200,00 200.00

150 150

-250 -250

9. Wasser 9. Water

571,395 571.395

500 500

-600 -600

Total Total

1015,97 1015.97

1 Arlacel 165 1 Arlacel 165

2 Tween 60 2 Tween 60

* 3%iger Überschuss * 3% excess

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

R R

Claims

674 363 i PATENT CLAIMS 1. Compounds of the formula

1 1.

OR1 2

oR

wherein Z, R, R2 and R2 'have the meaning given in claim 1, esterified with a lower alkane carboxylic acid or a reactive derivative thereof and, if desired, converting the reaction product into a salt.

1 L

-CH— | ÖR1 2

or wherein Z is a vinylene or ethylene group; R is hydrogen or lower alkyl; R! Lower alkanoyl; R2 is hydrogen, methyl or fluorine; and R2 'represents fluorine or trifluoromethyl; where R2 is hydrogen or methyl when R2 'is trifluoromethyl,

and salts thereof and the optical antipodes, racemates and di-stereomers.

/ 2 2 2

fr '

(I)

2. Compounds according to claim 1, in which Z is a vinylene group.

/ 2 2 2

V

(i)

3. Compounds according to claim 2, in which R! Is acetyl.

4. (5Z, 7ß, 9a, 11a, 13E, 15R, 16S) -6,9-epoxy-7,16-difiuoro-11,15-diacetoxyprosta-5,13-diene-l-acidic acid methyl ester as a compound according to claim 1.

5. Compounds according to claim 1, in which Z is an ethylene group.

6. Compounds according to claim 5, in which R! Is acetyl.

7. (5Z, 7ß, 9a, l la, 15R, 16S) -6,9-epoxy-7,16-difluoro-l 1,15-dia-cetoxyprost-5-en-l-acidic acid methyl ester as a compound according to claim 1 .

8. A process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a compound of the formula

^ CH-CHj-CHJ-CH-

a

-OR

\

(II)

I L

\ /

r7 * ÖH 2

OH

9. Pharmaceutical preparations containing a compound of formula (I) according to claim 1 or a salt thereof, and a pharmaceutical carrier.

10. Use of the compounds according to claim 1 for the manufacture of medicinal products.

11. Use according to claim 10 for the production of medicaments for the treatment of thromboses, ulcers and claudication.