CH674363A5 - - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

15 worin Z eine Vinylen- oder Äthylengruppe; R Wasserstoff oder Nie-deralkyl; R, Niederalkanoyl; R2 Wasserstoff, Methyl oder Fluor; und R2' Fluor oder Trifiuormethyl darstellt; wobei R2 Wasserstoff oder Methyl ist, wenn R2' Trifiuormethyl ist,

und Salze davon sowie die optischen Antipoden, Racemate und Dia-20 stereomeren.

Die Verbindungen der Formel I wirken als Blutplättchen-Aggre-gationshemmer und als antiulcerogene Mittel. Insbesondere weisen sie eine Differenzierung der Eingenschaften auf, da sie eine starke Blutplättchen-Aggregationswirkung besitzen, ohne den Blutdruck 25 wesentlich zu reduzieren. Die Verbindungen der Formel I sind insbesondere bei topischer Verabreichung zur Behandlung peripherer Gefässerkrankungen, z. B. Claudicatio, geeignet. Die Verbindungen der Formel I zeigen einen hohen Stabilitätsgrad und einen verlängerten therapeutischen Effekt bei der oralen oder topischen Verabrei-30 chung.

In anderer Hinsicht betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, deren Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate und solche pharmazeutischen Präparate selbst.

35 Der hier verwendete Ausdruck «Niederalkyl» beinhaltet sowohl geradkettige als verzweigte Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen wie Methyl und Äthyl. Der Ausdruck «Niederalkancarbonsäure» umfasst Alkancarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen wie Ameisensäure und Essigsäure. Der Ausdruck «Niederalkanoyl» bezeichnet den 40 Säurerest einer Niederalkancarbonsäure mit 1-7 C-Atomen. Bevorzugte Alkanoylgruppen sind Acetyl, Pivaloyl, Butyryl und Propiony und insbesondere Acetyl.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können als racemische Gemische hergestellt werden. Diese racemischen Gemische können 45 in an sich bekannter Weise gespalten werden zu optisch reinen Enantiomeren. Andererseits können optisch aktive Enantiomere oder Racemate der Formel I je nach der Wahl der optischen Form der Ausgangsverbindung der Formel II hergestellt werden.

In den hier angegebenen Strukturformeln der Verbindungen be-50 deutet eine keilförmige Bindung (-^) einen Substituenten, der in ß-Stellung (oberhalb der Molekülebene) liegt, eine unterbrochene Bindung ( 11111 ) einen Substituenten, der in a-Stellung (unterhalb der Molekülebene) liegt, und eine wellenförmige Linie einen Substituenten, der entweder a- oder ß-Stellung hat, oder Gemische 55 davon. Die Erfindung umfasst die optischen Antipoden, Racemate and Diastereoneren und ist nicht auf die besondere, dargestellte Form beschränkt.

Bei der oralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch anwendbare Salze in einer Vie: 60 zahl pharmazeutischer Präparate angewandt werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern und Kapseln. Die pharmazeutischen Präparate, die die Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz enthalten, können in herkömmlicher Weise durch Vermischen mit einem nicht toxischen pharmazeu 65 tischen, organischen oder anorganischen Träger hergestellt werden. Typische, pharmazeutisch anwendbare Träger sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabile Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline und andere konventionelle ai

3

674 363

gewandte pharmazeutische Träger. Die pharmazeutischen Präparate können auch nicht toxische Hilfssubstanzen wie Emulgatoren, Kon-servierungs- und Netzmittel enthalten, beispielsweise Sorbitanmono-laurat, Triäthanolaminoleat, Polyoxyäthylensorbitan und Dioctyl-natriumsulfosuccinat.

Die täglich zu verabreichende Dosis der Verbindung hängt natürlich von der Verbindung selbst, der Art der Verabreichung und der Grösse des Patienten ab. Sie ist nicht Gegenstand bestimmter Begrenzungen, sondern wird üblicherweise durch die wirksame Menge der pharmakologischen Funktion des Prostacyclins bestimmt. Eine typische Verabreichungsweise für die Prostacycline der Formel I oder deren pharmazeutisch anwendbare Salze ist die orale Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln in einer Dosis von 0,1 ng bis 0,5 mg pro Tag und Kilo Körpergewicht.

Die Verbindungen der Formel I und deren Salze, deren optische Antipoden und Racemate können topisch verabreicht werden. Die topische Verabreichung ist besonders geeignet zur Verhütung oder Bahandlung von Claudicatio und zur Verstärkung der Deformier-barkeit den roten Blutzellen. Auf diese Weise verstärken die Verbindungen die Zirkulation der roten Blutzellen dadurch, dass sie ihre Deformierbarkeit fördern, so dass diese Zellen Gefässe mit kleinem Durchmesser passieren können. Diese Aktivität macht die Verbindungen wertvoll zur Bahandlung peripherer Gefasserkrankungen wie Skleroderma. Die Verbindungen können auch topisch angewandt werden, um den Blutdruck zu senken.

Für die topische Verabreichung auf die Haut können die vorstehend genannten Verbindungen, deren optische Antipoden, Racemate, Diastereomeren und Salze vorzugsweise als Salben, Tinkturen, Cremes, Gele, Lösungen, Lotionen, Sprays und Suspensionen angewandt werden. Jede konventionelle Verabreichungsform für die Kopfhaut oder Körperhaut kann erfindungsgemäss angewandt werden. Bevorzugte Verabreichungsformen sind Gele, Lotionen, Cremes, Lösungen und Pflaster. Die pharmazeutischen Präparate für topische Verabreichung können durch Vermischen des Wirkstoffs mit nicht toxischen, therapeutisch inerten, festen oder flüssigen Trägern, die üblicherweise in solchen Präparaten angewandt werden, hergestellt werden. Diese Präparate sollten mindestens etwa 0,0005 Gewichtsprozent des aktiven Wirkstoffs, bezogen auf das Gesamtgewicht der Kompositionen, enthalten. Der aktive Wirkstoff, die Verbindungen der Formel I, kann jedoch in topischen Präparaten in Mengen vorhanden sein, die 10% wesentlich überschreiten, d. h. bis zu 20 Gewichtsprozent. Im allgemeinen ist es bevorzugt,

dass die Präparate etwa 0,01-10% aktiven Wirkstoff, bezogen auf das Gesamtgewicht des topischen Präparats, enthalten. Vorzugsweise werden die Präparate ein- oder zweimal täglich auf die Haut aufgebracht oder nach den individuellen Bedürfnissen des Patienten. Der aktive Wirkstoff kann auch in wässeriger Lösung oder in alkoholischer Lösung, wie in Äthylalkohol, angewandt werden.

Zur Herstellung von topischen Präparaten können Zusatzstoffe wie Konservierungsmittel, Verdicker, Parfüms und ähnliche, für topische Präparate konventionelle Stoffe angewandt werden. Weiterhin können konventionelle Antioxidantien oder Gemische davon in die erfmdungsgemässen topischen Präparate eingearbeitet werden. Solche Antioxidantien sind beispielsweise N-Methyl-a-tocopherol-amin, Tocopherole, butylierte Hydroxyanisole, butylierte Hydroxy-toluole und Äthoxyquin. Topische Formulierungen auf Creme-Basis können aus einer wässerigen Emulsion, die einen Fettsäurealkohol, einen halbfesten Petroleumkohlenwasserstoff, 1,2-Äthylenglycol und einen Emulgator enthält, zusammengesetzt sein. Salbenartige Formulierungen können aus einem halbfesten Petroleumkohlenwasserstoff mit einer Dispersion des Wirkstoffs in einem Lösungsmittel zusammengesetzt sein. Cremes mit dem aktiven Wirkstoff bestehen vorzugsweise aus Emulsionen, aus einer Wasserphase eines Befeuchtungsmittels, einem Viskositätsstabilisator und Wasser, einer Ölphase eines Fettsäurealkohols, einem halbfesten Petroleumkohlenwasserstoff und einem Emulgator, und einer Phase, die den Wirkstoff dispergiert in einer wässerigen Stabilisator-Pufferlösung enthält. Jeder konventionelle Stabilisator kann erfindungsgemäss angewandt werden. In der Ölphase wirkt der Fettsäurealkohol als Stabilisator. Solche Fettsäurealkohole leiten sich von langkettigen gesättigten Fettsäuren mit mindestens 14 C-Atomen ab. Weiterhin können übliche Parfüms und Lotionen verwendet werden, die allge-5 mein für topische Haarpräparate angewandt werden. Schliesslich können gewünschtenfalls übliche Emulgatoren für die topischen Präparate eingesetzt werden.

Die Wirksamkeit der erfmdungsgemässen Verbindungen bei der Hemmung der Blutplättchenaggregation ohne Auswirkungen auf io den Blutdruck kann anhand des Beispiels der Verbindung A:

[3S[(Z),3a,3aa,4a,(lE,3R*)5ß,6aa]]-5-[(3-fluorhexahydro)-5-acetoxy-4-[3-acetoxy-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylidene]pen-tansäuremethylester mit der folgenden Testanordnung gezeigt werden:

15 Kaninchen werden durch i.m. Verabreichung einer Kombination von Xylazine und Ketamine HCl stark sediert, darauf durch i.v. Verabreichung von Natriumpentobarbital anästhesiert. Der Blutdruck wird durch einen Carotis-Katheter überwacht. Die Herzfrequenz wird durch ein geeignetes Cardiotachometer kontinuierlich 20 überwacht. Die Tiere wurden mindestens 1 Stunde vor Verabreichung des Präparates vorbereitet. Eine Fläche der linken Brustseite wurde enthaart und die Verbindung A als Lösung in Aceton topisch in eine Einzeldosis von 3 mg/kg verabreicht, wobei Aceton allein als Placebokontrolle diente. Blutdruck und Herzfrequenz wurden 0,5,1. 2s 2, 3 und 4 Stunden nach Verabreichung des Präparates gemessen. Zu diesen Zeitpunkten wurde 1,0 ml arterielles Blut entnommen, um die prozentuale Hemmung der Plättchenaggregation zu messen. Bei diesem Verfahren verursachte die topische Verabreichung der Verbindung A in einer Dosis von 3 mg/kg einen leichten, aber nicht 30 signifikanten Abfall des arteriellen Blutdrucks im Verlauf des Experimentes. Der grösste Abfall des arteriellen Blutdrucks wurde nach 2 Stunden beobachtet und war um nur 10% des Kontrollwertes vermindert. Die Herzfrequenz war 1 Stunde lang deutlich erhöht und erhöhte sich weiter mit einem Spitzenwert bei 3 Stunden. Die topi-35 sehe Verabreichung der Verbindung A bewirkte eine signifikante Hemmung der Plättchenaggregation nach 1 Stunde und erreichte einen Spitzenwert der Hemmung nach 2 Stunden. Der Spitzenwerte der Plättchenaggregationshemmung betrug 65%. Nach 4 Stunden wurde eine ähnliche Hemmung der Plättchenaggregation (65%) 40 beobachtet.

Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss aus Verbindungen der Formel

\

\

(ir:

R_ •

2 3

OH

55

worin Z, R„R2 und R2' die obige Bedeutung haben, hergestellt werden.

Bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I aus einer Ver bindung der Formel II wird die letztere Verbindung mit einer niede-

60 ren Alkancarbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie dem Halogenid oder Anhydrid, verestert. Jedes übliche Mittel zur Veresterung mit einer Niederalkancarbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon kann für diese Reaktion verwendet werden. Die bevorzugte niedere Alkanoylgruppe ist Acetyl.

65 Erfindungsgemäss kann jedes pharmazeutisch anwendbare Salz eine Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff ist, verwendet werden. Beispiele bevorzugter, pharmazeutisch anwendbarer Salze sind Alkalimetallsalze wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze,

674 363

4

wobei das Natriumsalz besonders bevorzugt ist. Andere bevorzugte Salze sind Erdalkalimetallsalze wie Kalzium- und Magnesiumsalze; Aminsalze wie Salze mit niederen Alkylaminen, z. B. Äthylamin, und hydroxysubstituierten niederen Alkylaminen und tris-(Hydroxy-methyl)aminomethan. Ammoniumsalze sind ebenfalls bevorzugt. Beispiele anderer Salze sind Salze mit Dibenzylamin, Monoalkyl-aminen oder Dialkylaminen und Salze mit a-Aminosäuren, z. B. Salze mit Arginin und Glyzin.

Die Verbindungen der Formel II, in denen -Z Vinylen ist, sind in der U.S.-Patentschrift Nr. 4,558,142 beschrieben. Verbindungen der Formel II, worin Z Äthylen ist, sind entweder in der europäischen Patentanmeldung Nr. Al-0209694 beschrieben oder können in Analogie zu den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 50 mg (5Z,7ß,9a,lla,13E,15R,16S)-6,9-Epoxy-7,16-difluoro-l 1,15-dihydroxyprosta-5,13-dien-1 -säureme-thylester in 2 ml Pyridin wurden unter Kühlung auf 0° C 300 jil Ace-tanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0° C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerüht. Danach wurde etwas Methanol zu der gekühlten Lösung gegeben und das Gemisch in 20 ml 0,3N Salzsäure gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Na-triumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde auf 12 g Silicagel chromatographiert und mit 30% Äthylacetat/Hexan eluiert. Man erhielt 46,7 mg (5Z,7ß,9a,l la,13E, 15R, 16S)-6,9-Epoxy-7,16-difluoro-11,15-diacetoxyprosta-5,13-dien-1 -säuremethylester.

Beispiel 2

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde (5Z,7ß,9a,lla,15R, 16S)-6,9-Epoxy-7,16-difluoro-11,15-dihydroxyprost-5-en-1 -säuremethylester in(5Z,7ß,9a,lla,15R,l 6S)-6,9-Epoxy-7,16-difluoro-1 l,15-diacetoxyprost-5-en-l-säuremethylester übergeführt.

Beispiel A Kapselformulierung

Inhaltsstoff mg/Kapsel

1. Verbindung von Beispiel 1

oder 2

0,01

0,5

5,0

25,0

2. Lactosehydrat

168,99

168,5

159,0

123,0

3. Maisstärke

20,0

20,0

25,0

35,0

4. Talk

10,0

10,0

10,0

15,0

5. Magnesiumstearat

1,0

1,0

1,0

1,0

200,0

200,0

200,0

200,0

Herstellungsverfahren :

1. Mischen von 1,2 und 3 in einem geeigneten Mischer während 30 Minuten.

2. Zusetzen von 4 und 5 und weiteres Mischen während 3 Minuten.

3. Abfüllen in Kapseln.

Beispiel B

Weichgelatinekapseln-Formulierung

Inhaltsstoff mg/Kapsel

1. Verbindung von Beispiel 1 oder 2

0,01

0,5

5,0

25,0

2. PEG 400 (Polyäthylenglycol, Molekulargewicht 400)

149,49

149,0

194,5

374,5

3. Ascorbylpalmitat

0,5

0,5

0,5

0,5

150,0

150,0

200,0

400,0

Herstellungsverfahren :

1. Lösen von 3 in 2.

2. Lösen von 1 in der in der ersten Stufe erhaltenen Lösung.

3. Abfüllen in Weichgelatinekapseln.

Beispiel C Feuchtgranulat

Inhaltsstoff mg/Kapsel

1. Verbindung von Beispiel 2

0,01

0,5,

5,0

25,0

Lactose wasserfrei

106,99

106,5

102,0

118,0

3. Avicel pH 102 (microcry-

stalline Cellulose)

15,0

15,0

15,0

25,0

4. Modifizierte Stärke

7,0

7,0

7,0

10,0

5. Magnesiumstearat

1,0

1,0

1,0

2,0

130,0

130,0

130,0

130,0

Herstellungsverfahren :

1. Lösen von 1 in einem geeigneten Lösungsmittel wie Alkohol.

2. Aufsprühen der so erhaltenen Lösung auf 2 in trockenem Zustand.

3. Zusatz von 3 und 4 und Mischen während 10 Minuten.

4. Zusatz von Magnesiumstearat, Mischen während 3 Minuten und Verpressen.

Beispiel D Feuchtgranulat

Inhaltsstoff

T-.-

mg/Kapsel

1. Verbindung von Beispiel 1

0,01

0,5

5,0

25,0

Lactose wasserfrei

106,99

106,5

102,0

118,0

3. Avicel pH 102

15,0

15,0

15,0

25,0

4. Modifizierte Stärke

7,0

7,0

7,0

10,0

5. Magnesiumstearat

1,0.

1,0

1,0

2,0

130,0

130,0

130,0

130,0

Herstellungsverfahren :

1. Lösen von 3 in 2.

2. Auflösen von 1 in der Lösung.

3. Abfüllen in Weichgelatinekapseln.

Beispiel E 0,25% ige Creme

Inhaltsstoff g/kg

V ariationsbereich

1. Verbindung von Beispiel 2

2,575*

2. Glycerylmonostearat S.E.1

100,00

80

-120

3. Polysorbat 602

20,00

15

- 25

4. Cetylalkohol

50,00

40

- 60

5. Petrolatum

70,00

50

- 90

6. Methylparaben

1,50

1,25

- 1,75

7. Propylparaben

0,50

0,4

- 0,6

8. Propylenglykol

200,00

150

-250

9. Wasser

571,395

500

-600

Total

1015,97

1 Arlacel 165

2 Tween 60

* 3%iger Überschuss

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

R

Claims (11)

674 363 i PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel

1 1.

OR1 2

oR

worin Z, R, R2 und R2' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer niederen Alkancarbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon verestert und das Reaktionsprodukt ge-wünschtenfalls in ein Salz überführt.

1 L

-CH—| ÖR1 2

or worin Z eine Vinylen- oder Äthylengruppe; R Wasserstoff oder Nie-deralkyl; R! Niederalkanoyl; R2 Wasserstoff, Methyl oder Fluor; und R2' Fluor oder Trifiuormethyl darstellt; wobei R2 Wasserstoff oder Methyl ist, wenn R2' Trifiuormethyl ist,

und Salze davon sowie die optischen Antipoden, Racemate und Dia-stereomeren.

/ 2 2 2

fr'

(I)

2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen Z eine Vinylen-gruppe ist.

/ 2 2 2

V

(i)

3. Verbindungen gemässs Anspruch 2, in denen R! Acetyl ist.

4. (5Z,7ß,9a, 11 a, 13E, 15R, 16S)-6,9-Epoxy-7,16-difiuoro-11,15-diacetoxyprosta-5,13-dien-l-säuremethylester als Verbindung nach Anspruch 1.

5. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen Z eine Äthylengrappe ist.

6. Verbindungen gemäss Anspruch 5, in denen R! Acetyl ist.

7. (5Z,7ß,9a,l la,15R,16S)-6,9-Epoxy-7,16-difluoro-l 1,15-dia-cetoxyprost-5-en-l-säuremethylester als Verbindung nach Anspruch 1.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

^CH-CHj-CHJ-CH-

a

-OR

\

\

(II)

I L

\/

r7* ÖH 2

OH

9. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein Salz davon, und einen pharmazeutischen Trägerstoff.

10. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Heilmitteln.

11. Verwendung nach Anspruch 10 zur Herstellung von Heilmitteln zur Behandlung von Thrombosen, Geschwüren und Claudicatio.