JPS63145275A - 新規なプロスタサイクリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 式中、Ｚはビニレンまたはエチレン基を表わし；Ｒは水
素まＩ；は低級アルキルであり；Ｒ１は低級アルカノイ
ルでありｉＲｚは水素、メチルまたはフルオロであり：
そしてＨｌ、はフルオロ、水素、トリフルオロメチルま
たはメチルであり；ただし、Ｒ′２がトリフルオロメチ
ルである場合、Ｒ２は水素またはメチルであるものとす
る、 の化合物及びその塩、並びにその光学的対掌体、ラセミ
体及びジアステレオマーに関する。式Ｉの化合物は血小
板抗凝集剤並びに抗潰瘍誘発剤として有用である。殊に
、該化合物は、実質的に血圧を降下させることなく、強
い血小板抗凝集作用を示すので、特性の分離を提供する
。式■の化合物は末梢血管疾患を処置するために局所的
に投与した場合、殊に有用である。式■の化合物は高度
の安定性を示す。

これ以上の見地においては、本発明は式Ｉの化合物の製
造方法、製薬学的調製物の製造におけるその用途、及び
かかる製薬学的調製物自体に関する。

本明細書において用いる「低級アルキル」なる用語には
炭素原子１〜７個を有する直鎖状及び分枝鎖状の双方の
アルキル基例えばメチル及びエチルが含まれる。また本
明細書において用いる「低級アルカン酸」なる用語には
炭素原子１〜７個のアルカン酸、例えばギ酸及び酢酸が
含まれる。

「低級アルカノイル」なる用語は、炭素原子１〜７個を
含む低級アルカン酸から、−Ｃｏｏｌ（部分より一〇Ｈ
基の除去によって生成した１価の基を示す。好ましいア
ルカノイル基の中にはアセチル、ピバロイル、ブチリル
及びグロビオニル基があり、アセチルが特に好ましい。

本発明の化合物をラセミ混合物として製造することがで
きる。これらのラセミ混合物を編該分野においてよく知
られた方法によって分割し、対応する光学的に純粋なエ
ナンチオマーを得ることができる。一方、特許請求の範
囲に示した式■の光学的活性エナンチオマーまたはラセ
ミ体を、出発物質として用いる式■の化合物の光学的型
に応じて製造することができる。

本明細書に示す化合物の構造説明において、ぬりつぶし
た先細の線（４）はβ−配向（分子の面の上）にある置
換基を示し、破線（剛→はσ−配向（分子の面の下）に
ある置換基を示し、そして波線（′ｖ′Ｊ−）はぼ−ま
たはβ−配向にある置換基或いはこれらの異性体の混合
物を示す。本明細書に示した構造説明は簡単のために示
したものであり、エナンチオマー及びラセミ体を含めて
、他の型を含むものと解釈すべきであり、そして示した
特定の型に限定されるものと解釈すべきでないことを理
解されたい。

上記式■の化合物は、その塩、光学的対掌体、ラセミ体
及びそのジアステレオマーも含めて、血小板抗凝集剤、
抗潰瘍誘発剤、血管拡張剤として活性であり、そして波
性（ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ）を予防するために活性
である。従って、上記式■の化合物を、その塩、光学的
対掌体、ラセミ体及びそのジアステレオマーも含めて、
その独特な安定性のために、経口的、局所的または静脈
内に投与することができる。経口的または局所的に投与
した場合、本化合物は長期間の治療効果を与える。

経口的に投与する場合、式■の化合物及びその製薬学的
に許容し得る塩を種々な製薬学的調製物として用いるこ
とができる。これらの調製物において、本化合物または
その塩を錠剤、火剤、粉剤、カプセル剤の形態、及び他
の適当な形態で投与する。式■の化合物またはその製薬
学的に許容し得゛る塩を含む製薬学的調製物は通常、こ
れらの化合物を無毒性の製薬学的有機または無機担体と
混合することによって製造される。製薬学的に許容し得
る担体の例は例えば水、ゼラチン、ラクトース、殿粉、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアル
キレングリコール、黄色ワセリン及び製薬学的に許容し
得る担体として通常用いられる他の物質である。まｔ；
製薬学的調製物には無毒性の補助物質、例えば乳化剤、
保存剤及び湿潤剤等、例としてソルビタンモノラウレー
ト、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチ
レンソルビタン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム
等を含ませることができる。

勿論、化合物を投与する１日当りの当薬量は、本化合物
が極めて有効なために、用いる特定の新規化合物、投与
径路の選択及び受容体の大きさによって変わるであろう
。投薬量は限定されぬが、しかし、投薬量は通常プロス
タシフリンの薬理学的機能の有効量であろう。式■のプ
ロスタシフリン化合物またはその製薬学的に許容し得る
塩を投与する典型的な方法の例は錠剤またはカプセル剤
の形態における径口投与である。この径路によって、式
Ｉのプロスタシフリンまたはその塩を０．１周〜０．５
０　ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量で投与することができ
る。

式Ｉの化合物及びその塩を、その光学的対掌体及びラセ
ミ体を含めて、局所的に投与することができる。局所的
投与は波性の予防または処置及び赤血球変形性を強める
ために特に適している。この方法において、赤血球が小
さな直径を有する栄養血管を通過し得るように、本化合
物が赤血球変形を促進することにより赤血球循環を強め
る。この活性が末梢血管病、例えば強皮症の処置におい
て本化合物を有用ならしめる。また本化合物を局所的に
塗布し、血圧を降下させることもできる。

皮ふに局所的に投与するために上記の化合物、その光学
的対掌体、ラセミ体、ジアステレオマーまたはその塩を
好ましくは軟膏、チンキ、粘剤、クリーム、ゲル、溶液
、ローション、スプレー、懸濁液、等として調製する。

実際に、頭皮または皮ふに塗布するために用いられる全
ての普通の組成物を本発明において利用することができ
る。本発明の薬剤を含む組成物を塗布する好ましい方法
はゲル、ローション、クリーム、溶液及び粘剤の形態に
おいて行われる。皮ふに局所的に投与するための製薬学
的調製物は上記の活性成分を、かかる調製物に普通に用
いられる無毒性の治療に不活性な固体または液体担体と
混合することによって調製することができる。これらの
調製物には、組成物の全重量を基準にして、活性成分の
少なくとも約０．０００５重量％を含ませるべきである
。

しかしながら、活性成分、式■の化合物を明らかに１０
％を越えて、即ち、２０重量％までの量で局所用組成物
に用いることができる。一般に、これらの調製物は、局
所用組成物の全重量を基準にして、活性成分約０．０１
−１０重量％を含有することが好ましい。これらの調製
物を皮ふに１日１回または２回塗布することが好ましい
が、この調製物を患者の必要性に従って塗布することが
できる。本発明を行う際に、活性成分を水溶液またはエ
チルアルコールの如きアルコール溶液として用いること
ができる。

上記の局所用調製物を製造する際に、局所用調製物の製
薬学的配合において当該分野では普通の添加物、例えば
保存剤、シックナー、香料、等を用いることができる。

加えて、普通の酸化防止剤または普通の酸化防止剤の混
合物を上記活性成分を含む局所用調製物に配合すること
ができる。これらの調製物に利用し得る普通の酸化防止
剤にはＮ−メチル−ａ−）コフエロールアミン、トコフ
ェロール、ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチ
ル化されたヒドロキシトルエン、エトキシキン等が含ま
れる。本発明において用いる活性剤を含むクリーム−ペ
ース局所用調製物は、脂肪酸アルコール、半固体石油炭
化水素、１．２−エチレングリコール及び乳化剤を含む
水性乳液からなる。

本発明による活性剤を含む軟膏調製物は半固体の石油炭
化水素と活性物質の溶媒分散体との混合物からなる。本
発明に使用する活性成分を含有するクリーム組成物は好
ましくはヒューメクタント、粘度安定剤及び水の水相、
脂肪酸アルコール、半固体の石油炭化水素及び乳化剤の
油相並びに水性安定剤−緩衝剤溶液に分散させた活性成
分を含む相からなる。安定剤を局所用調製物に加えるこ
とができる。全て普通の安定剤を本発明に従って用いる
ことができる。油相において、脂肪酸アルコールは安定
剤として機能する。これらの脂肪酸アルコール成分は、
少なくとも炭素原子１４個の長鎖の飽和脂肪酸の還元に
よって誘導される。また毛髪に対する局所用調製物に一
般に利用される普通の香料及びローションを本発明に従
って利用することもできる。更に必要に応じて、普通の
乳化剤を本発明の局所用調製物に利用することができる
。

次の化合物 化合物Ａ＝　［３Ｓ　［（Ｚ）　、３ａ、３ａα、４ａ
。

（ＩＥ、３Ｒ本）５β、６ａσ］］− ５−［３−（フルオロヘキサヒドロ） −５−アセトキシ−４−［３−アセト キシ−４−フルオロ−１−オクテニル］−２Ｈ−シクロ
ペンタ［ｂｌ　フラン−２−イリデン１ペンタン酸メチ
ルエス テル を次の方法に従って試験した場合、血圧には影響を及ぼ
さずに血小板凝集を抑制する本発明の化合物の有効性を
知ることができる。

雄のニューシーラント自ウサギをロムパン［Ｆ］（Ｒｏ
ｍｐｕｎ＠　）　［キシラジン（Ｘｙｌａｚｉｎｅ）］
　８　、８　ｍｇ／ｋｇ％ｉ、ｍ、、次いで１０分間後
、ケタセット＠　（Ｋｅｔａｓｅｔ＠）［ケタミン（Ｋ
ｅｔａｍｉｎｅ）ＨＣｌ２　５０ｍｇ／ｋｇ、　ｉ。

ｍ、の組合せによって極度に鎮静させた。次に動物を、
耳屑縁の静脈を介して、ネムブタール＠　（Ｎｅｗｂｕ
Ｌａｌ■）（ベントパルビタールナトリウム）３０ｍｇ
／ｋｇｓ　ｓ−ｖ、で麻酔した。カテーテルを普通の頚
動脈に挿入することによって、血圧を低容積置換圧カド
ランスデューサーを用いて監視した。６搏度数を適当な
長期心搏計によって監視した。投与の少なくとも１時間
前に局所的薬剤投与のために動物を準備した。左胸部分
を刈り込み、毛除去剤［ニート＠（Ｎｅｅｔ■）］で毛
を抜いた。次にこの部分を、フタレート緩衝剤でｐＨ４
に中和した温水で洗浄し、そして十分に乾燥した。化合
物Ａをアセトン中の液体として調製し、４匹の動物に３
　ｍｇ／ｋｇの１回の投薬量として局所的に投与した。

偽薬対照としてアセトンのみを用いた。血圧及び６搏度
数を薬剤投与に続いて０．５、ｌ、２．３及び４時間口
に監視した。これらの時間間隔で、動脈血液試料１．０
−を採血し、血小板凝集の％抑制を測定した。

上記方法に従って３ｍｇ／ｋｇを投与した場合、化合物
Ａの局所的投与は、実験期間にわたって、動脈血液（Ｍ
ＡＲＰ）にわずかな、しかし、顕著でない減少をもたら
しｔ；。最大のＭＡＢＰ変化は２時間口であり、対照値
の１０％のみ減少した。６搏度数は１時間で顕著に増加
し、３時間でピークになるまで増加を続けた。化合物Ａ
の局所的投与により、１時間で血小板凝集の顕著な抑制
がもたらされ、２時間で抑制のピークレベルに到達した
。

血小板凝集のピーク抑制は６５％であった。４時間で、
血小板凝集の同様な抑制（６５％）が認められた。

本発明に従い、式Ｉの化合物を式 υ■ 式中、Ｚ、Ｒ，Ｒ１及びＲ１，は上記の通りである、 の化合物から製造する。

式■の化合物から式Ｉの化合物を製造する際に、式■の
化合物を低級アルカン酸またはその反応性誘導体、例え
ば低級アルカン酸のハライドまたは無水物でエステル化
する。この転化を行うために、低級アルカン酸またはそ
の反応性誘導体によるエステル化に対して利用される普
通の方法を用いることができる。好ましい低級アルカノ
イル基はアセチルである。

本発明の実施においては、Ｒが水素である式Ｉの化合物
の製薬学的に許容し得る塩を用いることができる。好ま
しい製薬学的に許容し得る塩にはアルカリ金属塩、例え
ばリチウム、ナトリウム及びカリウム塩が含まれ、ナト
リウム塩が特に好ましい。また好ましい他の塩はアルカ
リ土類金属塩、例えばカルジム及びマグネシウム、アミ
ン塩、例えば低級アルキルアミン、例えばエチルアミン
塩並びにヒドロキシ−置換された低級アルキルアミン塩
及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン塩であ
る。他の塩にはジベンジルアミン、モノアルキルアミン
またはジアルキルアミン及びアミノａ−酸による塩（即
ち、アルギニン及びグリシンによる塩）がある。

Ｚがビニレンである式■の化合物は米国特許第４．５５
８．１４２号に開示されている。

２がエチレンである式■の化合物はヨーロッパ特許出願
第Ａｌ−０２０９６９４号に開示されているか、或いは
これに開示された方法と同様にして製造することができ
る。

実施例１ ０℃に冷却したピリジン２ｍ１２中の（５Ｚ、７β。

９ａ、ｌ１ｇ、１３Ｅ、１５Ｒ，１６Ｓ）　　６゜９−
エポキシ−７，１６−ジフルオロ−１１，１５−ジヒド
ロキジグロスト−５，１３−ジエン−１−オン酸メチル
エステル５０＋ｎｇの溶液に無水酢酸３００μａを加え
た。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌
した。冷却しｔ；溶液に少量のメタノールを加え、混合
物を０．３Ｎ　ＨＣＱ２Ｑａ＋１２中に注いだ。次に生
じた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、飽
和重炭酸ナトリウム溶液、次に飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄した。

酢酸エチル溶液を乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、溶媒
を真空下で除去した。残渣をシリカゲル１２ｇ上でクロ
マトグラフィーにかけ、３０％酢酸エチル／ヘキサン溶
液で溶離し、（５Ｚ、７β、９ａ、１・ｌσ、１３Ｅ、
１５Ｒ，１６５）−６，９−エポキシ−７，１６−ジフ
ルオロ−１１，１５−シアアトキシプロスト−５，１３
−ジエン−１−オン酸メチルエステル４６．７ｍｇを得
た。

元素分析： ＣＨＦ 計算値　　６１．７１　７．４６　７．８１実測値　　
６１．３１　７．４９　７．７７実施例２ １５−ジアセトキシプロスト−５−エン−１−オン酸メ
チルエステル 実施例１の方法によって、（５２，７β，９α。

１１α．１５Ｒ．１６５）−６．９−エポキシ−７、１
６−ジフルオロ−１１．１５−ジヒドロキジブロスト−
５−エン−１−オン酸メチルエステルを（５Ｚ．７β，
　９ａ．ｌＬａ．１５Ｒ．１６ｓ）−６，９−エポキシ
−７、１６−ジフルオロ−１１。

１５−ジアセトキシプロスト−５−エン−ｌーオン酸メ
チルエステルに転化した。

実施例Ａ ２、ラクトース水和物　１６８．９’ｌｌ　１６８．５
　１５９．０　１２３．Ｑ３、トウモロコシ殿粉　２０
．０　　２０．０　　２５．０　　３５．０４、タルク
　　　　　　　１０．０　　１０．０　　１０．０　　
１５．０２００、０　　２００．０　２００．０　２０
０．０製造方法 １、項１．２及び３を適当なミキサー中で３０分間混合
した。

２、項４及び５を加え、そして３分間混合した。

３、適当なカプセルに充填した。

実施例Ｂ チレングリコール） １５０、０　　１５０．０　　２００．０　　４００．
０製造方法 １、項３を項２に溶解した。

２、１程ｌの溶液に項Ｘを加え、そして溶解するまで混
合した。

３、軟質ゼラチンカプセルに充填した。

実施例Ｃ 湿式顆粒調製物 ルエステル ２、ラクトース、無水物　１０６．９９　１０６．５　
１０２．０　１１８．０４、変性殿粉　　　　　　７．
０　　−　７．０　　７．０　　１０．０１３０、０　
　１３０．０　１３０．０　１３０．０製造方法 １、項ｌをアルコールの如き適当な溶媒に溶解した。

２、工程１による溶液を項２に散布し、乾燥した。

３、項３及び４を加え、そしてｌＯ分間混合した。

４、ステアリン酸マグネシウムを加え、３分間混合し、
そして圧縮した。

実施例Ｄ ルエステル ２、ラクトース、無水物　１０６．９９　１０６．５　
１０２．０　１１８．０３、アビセルｐＨ　１０２　　
　１５．０　　１５．０　　１５．０　　２５．０４、
変性殿粉　　　　　　７．０　　　７．０　　７．０　
　１０．０１３０、０　　１３０．０　１３０．０　１
３０．０製造方法 １、項３を項２に溶解した。

２、工程ｌの溶液に項１を加え、溶解するまで混合した
。

３、軟質ゼラチンカプセルに充填した。

実施例Ｅ クリーム０．２５％ 次のものが薬剤の組成量であった： メチルエステル ポリソルペイト６０　”　　　　２０．００　　１５−
２５セチルアルコール　　　　５０．００　　４０−６
０ワセリン　　　　　　　　７０．００　　５０−９０
メチルパラベン　　　　　１．５０　１．２５−１．７
５プロピルパラベン　　　　０．５０　　０．４−０．
６プロピレングリコール　２００．００　　１５０−２
５０精製水　　　　　　　　５７１．３９５　５００−
６００合計　　１０１５．９７ｇｍ １、アルラセル（Ａｒｌａｃｅｌ）　１６５２、ツウイ
ーン（Ｔｗｅｅｎ）　６０ 本　薬剤の３％過剰量

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｚはビニレンまたはエチレン基を表わし；Ｒは水
   素または低級アルキルであり；Ｒ＿１は低級アルカノイ
   ルであり；Ｒ＿２は水素、メチルまたはフルオロであり
   ；そしてＲ′＿２はフルオロ、水素、トリフルオロメチ
   ルまたはメチルであり；ただし、Ｒ′＿２がトリフルオ
   ロメチルである場合、Ｒ＿２は水素またはメチルである
   ものとする、 の化合物、その製薬学的に許容し得る塩、光学的対掌体
   、ラセミ体またはジアステレオマー。 ２、Ｚがビニレン基である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３、Ｒ＿１がアセチルである特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ４、６，９−エポキシ−７，１６−ジフルオロ−１１，
   １５−ジアセトキシプロスタ−５，１３−ジエン−１−
   オン酸メチルエステルである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ５、Ｚがエチレン基である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ６、Ｒ＿１がアセトキシである特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。 ７、６，９−エポキシ−７，１６−ジフルオロ−１１，
   １５−ジアセトキシプロスト−５−エン−１−オン酸メ
   チルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ８、薬剤として用いるための特許請求の範囲第１〜７項
   のいずれかに記載の化合物。 ９、血小板抗凝集剤、抗潰瘍誘発剤または血管拡張剤と
   して使用するための特許請求の範囲第１〜７項のいずれ
   かに記載の化合物。 １０、製薬学的調製物の製造において使用するための特
   許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化合物。 １１、血栓症、潰瘍及び跛行の予防及び処置のための製
   薬学的調製物の製造において使用する特許請求の範囲第
   １〜７項のいずれかに記載の化合物。 １２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｚ、Ｒ、Ｒ＿２及びＲ′＿３は上記の通りである
   、 の化合物を低級アルカン酸またはその反応性誘導体でエ
   ステル化することを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載の化合物の製造方法。 １３、式 I の化合物或いはその製薬学的に許容し得る
   塩、光学的対掌体、ジアステレオマーまたはラセミ体、
   及び製薬学的に許容し得る担体を含有することを特徴と
   する製薬学的調製物。 １４、特許請求の範囲第１２項記載の方法或いは明らか
   にその化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第
   １〜７項のいずれかに記載の化合物。