JPH01193293A - マクロライドのレチノイン酸エステル、その製造方法及びこれを含有する化粧料組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はマクロライドのレチノイン酸エステル。

その製造方法及び種々の皮膚病とくに■瘡の処置に使用
される、上記エステルを含有する医薬及び化粧料組成物
に関する。

とくに本発明によるレチノイン酸エステルは感染性又は
非感染性皮膚病の処置に適している。

本発明によるレチノイン酸エステルは皮膚炎の原因とな
る主要な細菌　ｒｏ　ｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ａ
ｃｎｅｓに効果のあることが明らかにされた程度に応じ
て、座癒処置において満足し得る結果をもたらす。

本発明によるレチノイン酸エステルはその構造からすぐ
れた親油性を有しており、表皮からのより良好な浸透を
容易にする。

本発明によれば、新規の工業製品として、下記一般式（
Ｉ）： （式中ＲはエリスロマイシンＡを除くマクロライドから
の誘導体基を表わす）で表わされるマクロライドの全ト
ランス及び１３−シス−レチノイン酸エステル及びその
混合物及び該エステルの塩が提供される。

本発明においてはマクロうイドはロキシスロマイシン、
オレアンドマイシン、ジョサマイシン及びスピラマイシ
ン（１）、（ＩＩ）及び（ｍ）であることが望ましい。

八−ロキシスロマイシンのレチノイン酸エステルは式（
■）： で表わすことができる；上記の式中、Ｒ′は下記のアシ
ル基を表わす； これらロキシスロマイシンのレチノイン酸エステルは２
′の位置のものである。

Ｂ−オレアンドマイシンのレチノイン酸エステルは下式
（ｍ）によって表わすことができる。

上記式中のＨＩ１及びＨＩ２は、Ｒ′又は水素原子を表
わすが少なくとも一方はＲ′を表わすものとする。

Ｒ′は前記と同一の意義を有する。

これらのオレアンドマイシンのレチノイン酸エステルは
２′及び／又は４′の位置のものであるが混合物の形で
あってもよい。

Ｃ−ジョサマイシンのレチノイン酸エステルは下式（Ｔ
Ｖ）によって表わすことができる：上記式中のＲ′１又
は、Ｒ′２はＲ′又は水素原子を表わすが、少なくとも
一方がＲ′を表わしそしてＲ′は前記と同一の意義を有
する。

これらのジョサマイシンのレチノイン酸エステルは９及
び／又は２′の位置のものであるが混合物の形であって
もよい。

Ｄ−スピラマイシンのレチノイン酸エステルは下式（Ｖ
）によって表わすことができる：上記式中のＢ１０又は
ＨＩ３は、Ｒ′又は水素原子を表わすが、少なくとも一
方がＲ′を表わすものでありＲ′は前記と同一の意義を
有するものであり、Ｒ′は水素原子（スピラマイシンり
、アセチル基（スピラマイシン■）又はプロピオニル基
（スピラマイシン■）を表わす。

これらスピラマイシン（１）、　（ＩＩ）及び（ｍ）の
エステルは３，２′及び／又は４′の位置のものであり
。

場合によっては混合物の形であってもよい。

本発明による式（Ｉ）のレチノイン酸エステルは望まし
くは下記のものである： ４″−０−（全トランス）レチノイン酸ロキシスロマイ
シン、４″−０−（トランス）レチノイン酸オレアンド
マイシン、９−０−（トランス）レチノイン酸オレアン
ドマイシン、９−０−（全トランス）レチノイン酸ジョ
サマイシン、４″−０−（全トランス）レチノイン酸ジ
ョサマイシン、４″−０−（全トランス）レチノイン酸
スピラマイシン（１）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）、３−
０−（全トランス）レチノイン酸スピラマイシン（Ｉ）
、　（ＩＩ）及び（■）。

９−０−（全トランス）レチノイン酸スピラマイシン（
１）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）、　９−Ｏ−（全トラン
ス）レチノイン酸ジョサマイシン。

本発明によれば、更に上記式（１）の全トランス又は１
３−シスレチノイン酸エステルの製造方法も提供される
。

種々のエステル化法を利用できるが、このエステル化は
たとえばクロル蟻酸エチルと全トランス又は１３−シス
−レチノイン酸とからその場で調製された全トランス又
は１３−シス−レチノイン酸の混合無水物の過剰量と塩
基の形の前記したごときマクロライドとを、無水有機溶
媒、好ましくはテトラヒドロフラン単独又はこれとピリ
ジンのごとき他の有機溶媒との混合物中で、かつピリジ
ン及び／又は炭酸水素ナトリウム及び／又はトリエチル
アミンのごとき有機又は無機塩基の存在下で反応させる
ことによって行うことが好ましい。

本発明によれば、更に、種々の皮膚病とくに■瘡の処置
のために局所、経口、消化管外又は直腸経由で投与でき
る医薬組成物ならびに化粧料組成物も提供される；これ
らの組成物は無水物でありかつ前記で定義したごとき式
（１）のレチノイン酸エステルの少なくとも１種を組成
物の全重量に基づいて０．００１乃至１０好ましくは０
．０１乃至１重量％の濃度で含有している。

有効成分として少なくとも１種の式（１）のレチノイン
酸エステルを含有している本発明による組成物を調製す
るためには、薬学、美容及び関連分野についての文献に
記載の担体及び添加剤を用いることができる。

溶液を調製するためにはたとえば生理学的観点から許容
される有機溶媒の１種又はそれ以上を使用できる。

許容される有機溶媒はとくに、アセトン、イソプロピル
アルコール、脂肪酸トリグリセリド、短鎖の酸の０１−
０４アルキルエステル、ポリテトラヒドラフランのエー
テル、及びシクロメチコーンなどのシリコーンからなる
群から選ばれる。

本発明による組成物はまたセルロース誘導体のごとき増
粘剤を組成物の全重量に基づいて０．５乃至２０重量％
の比率で含有できる。

そのほかに本発明による組成物は本発明によるエステル
の少なくとも１種と組合せて、他の公知の抗■瘡剤の少
なくとも１種を含有できる。

必要ならば、酸化防止剤、防腐剤、香料及び着色料から
なる群から選ばれた通常の添加剤も添加できる。

使用可能な酸化防止剤としては例えばｔ−ブチルヒドロ
キシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒド
ロキシトルエン、及びα−トコフェノール及びその誘導
体があげられる。

本発明による化合物の薬理的及びガレヌス製剤形は公知
の方法で行なわれる。

ガレヌス製剤は局所用にはクリーム、乳液、ゲル、大な
り小なり増粘させたローション、綿栓に含ませたローシ
ョン、ポマード、捧又はスプレー又は発泡剤の形をして
いてもよいエーロゾルとすることができる。

経口用組成物は錠剤、カプセル、糖衣錠、シロップ、懸
濁液、乳濁液、粉末、顆粒又は溶液の形とすることがで
きる。

組成物はまた生薬の形とすることができる。

本発明による局所用組成物を用いる■瘡の処置は毎日２
回又は３回、処置すべき皮膚の部分に十分な量を６乃至
３０週間、好ましくは１２乃至２４週間の間過用するこ
とにより行われる。

本発明による組成物はまた予防措置として、すなわち座
癒を生ずる可能性のある皮膚の部分にも使用できる。

以下においては式（Ｉ）のレチノイン酸エステルの調製
例ならびに皮膚病とくに＄１！癒の処置に使用される医
薬又は化粧料組成物の例を示す。

失庭涯よ り−０−ランスレチノ　ン　ジョサマ　シン不活性雰囲
気下、フラスコ内で（全トランス）レチノイン酸５ｇ（
１６，６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３５ｍＱ
に溶解させた；反応混合物をＯ’Ｃに冷却し、次にトリ
エチルアミン２．３ｍｆｌ及びクロル蟻酸エチル１．３
ｍｇ（１６，６＋ｓ＋５ｏｌ）を注入した。溶液を５分
間撹拌し、無水ピリジン２０ｍＱ、次に予めテトラヒド
ロフラン１５０■Ｑに溶解させたジョサマイシン５　、
８ｍｇ（７■ｍｏｌ）を添加した０次に混合物を撹拌し
ながら１０時間放置し、常温に戻した（シリカゲル薄層
クロマトグラフィー；メチレンクロライド（９０）／メ
タノール（１０））、溶液を水６０ｍＱ中へ注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し減圧下で濃縮した。こうして得られた粗生
成物をシリカゲル・カラム上でクロマトグラフィー（Ｈ
，Ｐ、Ｌ、Ｃ，）にかけ、溶出液として酢酸エチル（７
）／ヘキサン（３）を用い、９−０−（全トランス）レ
チノイル酸ジョサマイシン４．７ｇ（収率６０％）及び
痕跡のその１３−シス異性体を単離した。

融　　点　１１０℃（ヘキサン／酢酸エチル）微量分析
　Ｃ５ｚ）ｌｔｓＮＯｚｓ１５Ｈｚｏ　；分子量１１３
７．５計算値（％）；　Ｃ６５，４６Ｈ８，６８Ｎ　１
．２３実測値（％）　：　　　６５．２６　　８，５５
　　１．１９赤外線　　；　　　１７３Ｓａｏ−１に帯
（エステル）”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、内部基準Ｔ、Ｍ、
Ｓ、）８（−２，２ｐｐｍ）及び１０（−１，３ｐｐｍ
）の負のγ効果はエステルが９の位置にあることを示す
。

不活性雰囲気中、フラスコ内で（全トランス）レチノイ
ン酸５ｇ（１６，６ａ■ｏｌ）を無水テトラヒドロフラ
ン３５−に溶解させた；反応混合物を０℃に冷却し、次
に無水ピリジン３ｍｕ（３８ｍ朧ｏ１）とクロル蟻酸エ
チル１．６ａ＋ｆｆ１（１６，６ａ■ｏｌ）とを注いだ
；溶液を５分間撹拌し、ついで無水ピリジン２５■Ｑ、
次に予めテトラヒドロフラン１５０ｔＱに溶解させたジ
ョサマイシン５．８ｇ（７ａ■ｏｌ）を添加した１次に
反応混合物を撹拌しながら１０時間放置し常温に戻した
（シリカゲル薄層クロマトグラフィー：トチシンクロラ
イド／メタノール７．５％）。溶液を水１００＋ｓｌｌ
中へ注ぎ次に酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮した
。

こうして得られた粗生成物をシリカゲルカラム上で溶出
液；酢酸エチル（７）／ヘキサン（３）を用いてクロマ
トグラフィー（Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ）にかけて４″−０−（
全トランス）レチノイン酸ジョサマイシン１．５ｇ　（
収率％）及び痕跡のその１３−シス異性体を単離した。

融　　点　１３０℃（酢酸エチル／ヘキサン）微量分析
　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ０１ｓ・１．５Ｈ，Ｏ分子量１１３７
．５計算値（％）；Ｃ６５，４６Ｈ８，６８Ｎ　１．２
３実測値（％）　；　　　６５．７６　　８，２１　　
１．２２１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，、内部基準Ｔ、Ｍ、
Ｓ、）１’（−２，１ｐｐ園）及び３’　（−１，６２
ｐｐｍ）の負のγ効果はエステルが２′の位置にあるこ
とを示す。

アン′マ　シンの 不活性雰囲気中、フラスコ内で（全トランス）レチノイ
ン酸５ｇ（１６，６ａ■ｏｌ）を無水テトラヒドロフラ
ン３５＋＋Ｑに溶解させた０反応混合物を０℃に冷却し
次にトリエチルアミン２．４ｔｊ！（１６，７ｍ５ｏｌ
）及びクロル蟻酸エチル１．６ｔＱ（１６，６＋ｍｍｏ
ｌ）を注いだ；溶液を５分間撹拌し無水ピリジン２５＠
Ｑ、次に予めテトラヒドロフラン２００ｍＱに溶解させ
たオレアンドマイシン４．１ｇ（６ａ■ｏｌ）を添加し
た０次に反応混合物を撹拌しながら１０時間放置し常温
に戻らせた（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；メチ
レンクロライド／メタノール１０％）、溶液を水１００
ｍｊ２中へ注ぎ次に酢酸エチルで抽出した。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し
た。

こうして得られた粗生成物°をシリカゲルカラム上で溶
出液として酢酸エチル（７）／ヘキサン（３）を用いて
クロマトグラフィー（Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ，）にかけて、４
′−〇−（全トランス）レチノイン酸オレアンドマイシ
ン（大部分）及び４″−０−（全トランス）レチノイン
酸オレアンドマイシン（小部分）３．２ｇ（収率５５％
）を単離した。

微量分析　”　Ｃｓ５Ｈｓ−ＮＯｘａ・１．５Ｈ，Ｏ分
子量９９７計算値（％）；Ｃ６６，２４Ｈ９，０９Ｎ　
１．４実測値（％）　；　　　６６．２３　　８．９６
　　１．５０”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，、内部基準Ｔ、Ｍ
、Ｓ、）３’（−２，５ｐｐｍ）及び５’（−１，５ｐ
ｐｍ）の負のγ効果が大部分のエステルが４′の位置に
あることを示す。

不活性雰囲気中、フラスコ内で（１３−シス）レチノイ
ン酸５ｇ（１６，６ａ■ｏｌ）を無水テトラヒドロフラ
ン３５ｍｆｌに溶解させた６反応混合物をＯ”Ｃに冷却
し次にトリエチルアミン２，５ｔＱ及びクロル蟻酸エチ
ル１．６ｔＱ（１６，６＋ａｍｏｌ）を注いだ、・溶液
を５分間撹拌し、無水ピリジン２５ｍｊ２、次に予めテ
トラヒドロフラン１５０■Ｑに溶解させたロキシスロマ
イシン５ｇ（６＋ｕ＋ｏｌ）を添加した０次に反応混合
物を撹拌しながら１０時間放置し、常温に戻らせた（シ
リカゲル薄層クロマトグラフィー：メチレンクロライド
／メタノール１０％）、溶液を水１２０＠Ｑ中へ注ぎ次
に酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮した。こうして
得られた粗生成物をシリカゲルカラム上で、溶出液とし
て酢酸エチル（７）／ヘキサン（３）を用いてクロマト
グラフィー（Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ，）にかけて４″−０−（
全トランス）レチノイン酸ロキシスロマイシン４ｇ（収
率６０％）及び痕跡のその全トランス異性体を単離した
。

融　　点　；１１７℃（ヘキサン／酢酸エチル）微量分
析　；Ｃ，、Ｈ工。２　Ｎ２　ｏ、　ｓ・３８２０分子
量１１７３．６計算値（％）；Ｃ６２，４３Ｈ９，２８
Ｎ　２．３９実測値（％）　；　　６２．３９　　８，
６５　　２．２１”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２、内部基準Ｔ
、Ｍ、Ｓ、）１’（−２，４ｐｐｍ）及び３’（−２，
ＩＰｐ■）の負のγ効果はエステルが２′の位置にある
ことを示す。

前記で列挙したその他のエステルは上記実施例１乃至４
に記載のものと同じ方法に従って調製できる。

ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　１
ｇブチルヒドロキシトルエン　　　　　　　　　　　　
０・０５ｇ９−０−（全トランス）レチノイン酸ジョサ
マイシン　　　０．０５ｇインプロパツールを加えて　
　　　　　　　　　　１００ｇこの実施例において有効
成分は４″−０−（全トランス）レチノイン酸ロキシス
ロマイシン同量によって代替できる。

Ｂ、　　　、　　　　　ローション ブチルヒドロキシトルエン　　　　　　　　　　　　　
０．０５ｇ９−０−　（全トランス）レチノイン酸ジョ
サマイシン　　　　１ｇＣ＠−Ｃ１＊脂肪酸トリグリセ
リドを加えて　　　　　　　１００ｇこの実施例におい
て有効成分は４″−０−（全トランス）レチノイン酸ジ
ョサマイシン同量により代替できる。

Ｃ９良１」１九匁ＪＬＩ棒 白色ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５２ｇワセリン油　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１５ｇ精製パラフィン　　　　　　　　　　　　　
　　　３２ｇ９−０−（全トランス）レチノイン酸ジョ
サマイン　　　　１ｇこの実施例において有効成分は同
量の４″−〇−（全トランス）レチノイン酸ロキシスロ
マイシン又は４″−０−（全トランス）レチノイン酸オ
レアンドマイシンと９−０−（全トランス）レチノイン
酸オレアンドマイシンとの混合物により代替できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中ＲはエリスロマイシンＡを除くマクロライドから
   誘導された基を表わす）で表わされるマクロライドの全
   トランス及び１３−シスレチノイン酸エステル、その混
   合物及び該エステルの塩。 ２、マクロライド残基はロキシスロマイシン、オレアン
   ドマイシン、ジヨサマイシン及びスピラマイシン（ I
   ）、（II）及び（III）から選ばれる請求項１記載のエ
   ステル。 ３、望ましくは、 ２′−Ｏ−（全トランス）レチノイン酸オレアンドマイ
   シン、 ４″−Ｏ−（全トランス）レチノイン酸オレアンドマイ
   シン、 ９−Ｏ−（全トランス）レチノイン酸ジヨサマイシン、
   ２′−Ｏ−（全トランス）レチノイン酸ジヨサマイシ２
   ′−Ｏ−（１３シス）レチノイン酸スピラマイシン（
   I ）、（II）及び（III）、 ３−Ｏ−（全トランス）レチノイン酸スピラマイシン（
   I ）、（II）及び（III）、 ４″−Ｏ−（全トランス）レチノイン酸スピラマイシン
   （ I ）、（II）及び（III）、 ９−Ｏ−（１３シス）レチノイ酸ジヨサマイシンからな
   る群から選ばれた請求項１及び２記載のエステル。 ４、無水有機溶媒中において、その場で調整された過剰
   の全トランス又は１３−シス−レチノイン酸の混合無水
   物と、塩基の形をしているロキシスロマイシン、オレア
   ンドマイシン、ジヨサマイシン又はスピラマイシン（
   I ）、（II）及び（III）から選ばれたマクロライドと
   を有機又は無機塩基の存在下で反応させることを特徴と
   する請求項１記載のレチノイン酸エステルの製造方法。 ５、無水有機溶媒はテトラヒドロフラン単独又はテトラ
   ヒドロフランとピリジンとの混合物である請求項４記載
   の方法。 ６、有機又は無機塩基はピリジン及び／又は炭酸水素ナ
   トリウム及び／又はトリエチルアミンである請求項４記
   載の方法。 ７、有効成分として請求項１乃至３記載のレチノイン酸
   エステルの少なくとも１種を無水担体中に含有すること
   を特徴とする種々皮膚病とくに■瘡の処置用の医薬又は
   化粧料組成物。 ８、レチノイン酸エステルを０．００１乃至１０重量％
   好ましくは０．０１乃至１重量％含んでいる請求項７記
   載の組成物。 ９、担体はアセトン、イソプロピルアルコール、脂肪酸
   トリグリセリド、短鎖の酸とＣ＿１−Ｃ＿４アルキルと
   のエステル、ポリテトラヒドロフランのエーテル、シリ
   コーン及びそれらの混合物である請求項７又は８記載の
   組成物。 １０、セルロース誘導体のごとき増粘剤を組成物の全重
   量に基づいて０．５乃至２０重量％の比率で更に含んで
   いる請求項７乃至９の何れかに記載の組成物。 １１、酸化防止剤、防腐剤、香料、着色料又は他の抗■
   瘡剤も含んでいる請求項７乃至１０の何れかに記載の組
   成物。