NL7908189A

NL7908189A - Nieuwe perhydrothiazine-1.3-derivaten, de bereiding ervan, alsmede geneesmiddelen die de nieuwe derivaten bevatten.

Info

Publication number: NL7908189A
Application number: NL7908189A
Authority: NL
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1978-11-16
Filing date: 1979-11-08
Publication date: 1980-05-20
Also published as: IT1127241B; IL58728A0; OA06370A; PH14654A; IT7927343A0; FR2441626A1; DK485179A; AU5278479A; NZ192119A; BE880096A; JPS5572187A; ZA796122B; DE2946409A1; SE7909440L; SU858565A3; ATA727679A; PT70438A; LU81895A1; US4271156A; GB2037749A

Description

N.O. 28.263

Nieuwe perhydrothiazine-1.3-derivaten, de bereiding ervan, alsmede geneesmiddelen die de nieuwe derivaten bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe perhydrothiazine-1 .3-derivaten met de algemene formule 1, de bereiding ervan en geneesmiddelen, die deze nieuwe derivaten bevatten.

In de algemene formule 1 stelt het symbool E1 een water-5 stof- of halogeenatoom voor op de plaatsen 4, 5 of 6 en stelt het symbool een waterstofatoom, een alkylgroep, die 1 tot koolstof-atomen in rechte of vertakte keten bevat of een fenylgroep voor.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen zich voordoen in een van de vormen met de formules 1A of 1B of als een evenwichts-10 mengsel van deze twee vormen, als functie van de inwendige parameters (in het bijzonder de groepen R^ en R£) of uitwendige parameters (in het bijzonder de aanwezigheid van een oplosmiddel), zoals hierna zal worden getoond.

De algemene formule 1A is de overheersende vorm in de ge-15 kristalliseerde toestand van de produkten, waarin het symbool R^ een waterstof- of halogeenatoom op de plaatsen k, 5 of 6 en het symbool R., een waterstofatoom voorstelt*

De algemene formule 1B is de overheersende vorm in de gekristalliseerde toestand van de produkten, waarin het symbool R^ 20 een waterstof- of halogeenatoom op de plaatsen 4·, 5 of 6 en het symbool R2 een alkyl- of een fenylgroep voorstellen.

Volgens de uitvinding kunnen de nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 verkregen worden door inwerking van een verbinding met de algemene formule 2, waarin R2 de hiervoor vermelde bete-25 kenissen bezit en R^ een vinylgroep, 2-broomethylgroep, 2-chloor-ethylgroep of 2-trimethylammoniumethylgroep voorstelt (de laatstgenoemde groep in de vorm van een zout, bijvoorbeeld een chloride, bromide, jodide of methaansulfonaat), op een dithiocarbamaat met de algemene formule 3, waarin R^ de hiervoor vermelde betekenissen be-30 zit en de symbolen R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een alkylgroep met 1 tot b koolstofatomen voorstellen.

In het algemeen verloopt de reactie in een organisch oplosmiddel (zoals chloroform, dimethylformamide of acetonitrile), in water of in een water bevattend organisch milieu (bijvoorbeeld in een 35 mengsel van water en dimethylformamide of water en acetonitrile) bij een temperatuur tussen -10 en +50°C.

De dithiocarbamaten met de algemene formule 3 kunnen verkre- 790 3 1 89 m 2 gen worden volgens de methode "beschreven door E.B. KNOTT, J.Chem. Soc. 1644-9 (1956) door inwerking van koolstofdisulfide hij aanwezigheid van een tertiair amine op een 2-aminopyridine met de algemene formuel 4* waarin de hiervoor vermelde betekenissen bezit of 5 volgens de methode beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.726.880.

De verbindingen met de algemene formule 2 kunnen verkregen worden: volgens de methode beschreven door C.W. SPANGLER, J. Org.Chem. 38, 10(1973)5483, door toepassing van de methode beschreven door P.E. BLICKE en J.H. BDRCKHALTER? J. Amer. Chem. Soc., 64, (1942) 451 of door toepassing van de methode beschreven door A.N. KOST en V.V. ERSHOV, Zhur. Obshchei Khim, 2J_ (1957) 1722-26.

15 De nieuwe verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen eventueel gezuiverd worden volgens fysische methoden zoals kristallisatie of chromatografie.

De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding zijn bijzonder werkzaam als anthelmintica met breed spectrum op nematoden.

20 Hun activiteit kan in het bijzonder worden bewezen bij de muis op Nematospiroides dubius met doseringen tussen 5 en 200 mg/kg langs orale weg.

Bovendien is het grootste deel van de verbindingen volgens de uitvinding werkzaam gebleken op de filariose Van de katoenrat by 25 Litomosoides carinii bij doseringen tussen 50 en 100 mg/kg langs orale weg per dag tijdens een behandeling van vijf opeenvolgende dagen.

De toxociteit van de verbindingen volgens de uitvinding, uitgedrukt door hun letale dosis 50 % (LD^q), ligt tussen 150 mg/kg 30 en een waarde groter dan 1000 mg/kg langs orale weg bij de muis.

Van bijzonder belang zijn de verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^ een halogeenatoom op de plaats 5 voorstelt en Rg de hiervoor vermelde betekenissen bezit, of waarin R^ en elk een waterstofatoom voorstellen, 35 Onder deze verbindingen is het 3-oxobutyl-(5-chloor-2-pyridyl)- dithiocarbamaat bijzonder belangwekkend.

De volgende voorbeelden, die niet beperkend zijn, lichten de onderhavige uitvinding toe.

790 8 1 89 5

Voorbeeld I

Aan een suspensie van 90,0 g triethylammonium—· pyridyl- 2-dithiocarbamaat in 450 ml watervrije acetonitrile voegt men bij maximaal 10°C een oplossing van 19)5 ë acroleïne in 45 ml water-5 vrije acetonitrile toe. De reactie wordt gedurende 1 uur bij maximaal 10°C voortgezet. Men voegt bij maximaal 10°C 144 ml van een oplossing van 2,3 N waterstofchloride in water toe. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, tweemaal met 50 ml in totaal acetonitrile gewassen, driemaal met 120 ml in totaal ge-10 destilleerd water gewassen en onder een verminderde druk van 2,27 bij 20°C gedroogd. Men verkrijgt een eerste fractie van 17)8 g produkt, dat bij 115°C smelt. Het filtraat wordt tot droog ingedampt onder een verminderde druk van 2,27 kpa bij 45°0, Het verkregen residu wordt in 600 ml dichloormethaan opgelost. De organi-15 sche oplossing wordt viermaal gewassen met 600 ml in totaal gedestilleerd water, op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het verkregen produkt (50,0 g) wordt door herkristallisatie in 150 ml ethanol gezuiverd. Men verkrijgt een tweede fractie van 13»3 ë produkt, dat bij 113 - 115°0 smelt. De twee fracties worden verenigd en opgelost 20 in 170 ml kokende dichloormethaan; men voegt 170 ml diethylether toe. Ha 3 uren koelen tot 2°C worden de verschenen kristallen door filtratie afgescheiden, gewassen met een mengsel van 15 ml dichloormethaan en 15 ml diethylether, daarna tweemaal met 60 ml diethylether en onder een veeminderde druk van 0,26 kPa bij 50°C gedroogd.

2 25 Men verkrijgt op deze wijze 23,0 g 4-hydroxy-3-(pyridyl/J-perhydro-thiazine-1.3-thion-2, dat bij 120°C smelt.

Wanneer het produkt wordt onderzocht in het infrarood in een oplossing van chloroform neemt men een band waar van 1725 cm ’ die kan corresponderen met 5 % maximum 2-formylethyl-pyridyl-2-di-30 thiocarbamaat. Men neemt deze band niet waar wanneer het produkt onderzocht wordt tussen plaatjes in vaseline.

Het triethylammonium-pyridyl-2-dithiocarbamaat ( smeltpunt 95°C) wordt bereid volgens de methode beschreven door E.B. KHOTT, J. Ohem. Soc., 1644-9 (1956).

35 Voorbeeld II.

Aan een suspensie van 45)0 g triethylammonium-pyridyl-2-dithiocarbamaat in 280 ml watervrije acetonitrile, voegt men bij maximaal 5°C een oplossing toe van 11,6 g 3-hutenon-2 in 15 ml watervrije acetonitrile. De reactie wordt gedurende 2 uren bij maximaal 40 2°C voortgezet. Men voegt bij maximaal 0°C 47)5 ml toe van een op- 790 8 1 89 *

Aflossing van watervrij 3»5 N waterstofchloride in ether. Het tri-ethylaminechloorhydraat wordt door filtratie afgescheiden en tweemaal gewassen met een mengsel van 40 ml acetonitrile en 140 ml di-ethylether in totaal. De oplosmiddelen worden onder een verminderde 5 druk van 2,67 kPa bij 45°C verdampt. Het residu wordt behandeld met 600 ml diethylether. De etheroplossing wordt tweemaal gewassen met 240 ml in totaal aan gedestilleerd water, op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het verkregen residu (30,2 g) wordt opgelost in 120 ml dichloormethaan, men voegt 25,0 g siliciumdioxide toe (0,2 - 0,5 mm), 10 waarna men het oplosmiddel verdampt. Het met het produkt geïmpregneerde siliciumdioxide wordt in een kolom gebracht met een diameter van Af cm, die 300 g siliciumdioxide bevat (0,2 - 0,5 mm). Men elueert achtereenvolgens met een mengsel van 1600 ml cyclohexaan en Af00 ml ethylacetaat, gevólgd door een mengsel van 375 ml cyclohexaan en 15 125 ml ethylacetaat, die verwijderd worden. De elutie wordt voortge zet met een mengsel van 1800 ml cyclohexaan en 600 ml ethylacetaat. Het eluaat wordt gewonnen en vervolgens tot droog ingedampt onder een verminderde druk van 2,67 kPa bij 45°C· De verkregen kristallen (2Af,5 g, smeltpunt ongeveer 65°C) worden behandeld met een mengsel 20 van 60 ml diisopropylether en 60 ml diethylether. De kristallen worden door filtratie afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met een mengsel van 25 ml diisopropylether en 25 ml diethylether, gevolgd door tweemaal met 50 ml diisopropylether en onder een verminderde druk van 2,67 kPa bij Af0°C gedroogd. Men verkrijgt op deze 25 wijze 21,2 g 3-oxobutylpyridyl-2-dithiocarbamaat (structuur bepaald door het infraroodspectrum in vaseline), dat bij 7Af°C smelt.

Voorbeeld III

Men gaat te werk zoals beschreven in voorbeeld II, evenwel uitgaande van 5Af,0 g triethylammonium-pyridyl-2-dithiocarbamaat en 30 17,0 g 1-pentenon-3 in 400 ml watervrije acetonitrile bij maximaal 5°C. De reactie wordt gedurende 3 uren tussen 5 en 20°C voortgezet. Het onzuivere produkt (Af5,0 g) wordt opgelost in een mengsel van 200 ml chloroform en 50 ml ethylacetaat. De oplossing wordt chroma-tografisch behandeld over een kolom met een diameter van 6 cm, die 35 600 g siliciumdioxide bevat (0,063 - 0,2 mm). Men elueert met een mengsel van 400 ml chloroform en 100 ml ethylacetaat, die verwijderd worden, gevolgd door een mengsel van 2800 ml chloroform en 700 ml ethylacetaat, dat gewonnen wordt en tot droog wordt verdampt onder een verminderde druk van 2,67 kPa bij 45°C. Het verkregen pro-40 dukt (30,0 g) wordt gezuiverd door herkristallisatie uit een mengsel 790 8 1 8 9 5 van 30 ml acetonitrile en 60 ml diisopropylether. Men verkrijgt

16,0 g 3-oxopentyl-pyridyl-2-dithiocarbamaat, dat bij 80°C smelt (structuur bepaald door bet infraroodspectrum in vaseline). Voorbeeld IV

5 Aan een suspensie van 54,2 g triethylammoniumpyridyl-2-di- thiocarbamaat in 150 ml watervrije acetonitrile, voegt men bij maximaal 5°C een oplossing toe van 22,5 g 2.2-dimethyl-4-pentenon-3 in 50 ml watervrije acetonitrile. De reactie wordt gedurende 2 uren tussen 5 en 20°C voortgezet. Het acetonitrile wordt onder een ver-10 minderde druk van 2,67 kPa bij 45°C verdampt. Het verkregen residu wordt opgelost in 600 ml dichloormethaan. De organische oplossing wordt viermaal gewassen met 600 ml in totaal aan gedestilleerd water, op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt· Het verkregen produkt (58,0 g) wordt opgelost in een mengsel van 360 ml chloroform en 15 40 ml ethylacetaat. De oplossing wordt chromatografisch behandeld op een kolom met een diameter van 6 cm, die 600 g siliciumdioxide bevat (0,0β3 - 0,2 mm). Men elueert met een mengsel van 720 ml chloroform en 80 ml ethylacetaat, dat men verwijdert, gevolgd door een mengsel van 3000 ml chloroform en 350 ml ethylacetaat, dat men wint 20 en onder een verminderde druk van 2,67 kPa bij 45°C tot droog indampt. Het verkregen produkt (42,0 g) wordt gezuiverd door herkris-tallisatie uit 200 ml diisopropylether. Men verkrijgt 36,0 g 4.4-dimethyl-3-oxopentylpyridyl-2-dithiocarbamaat, dat bij 95°C smelt (structuur bepaald door het infraroodspectrum in vaseline).

25 Het 2.2-dimethyl-4-pentenon-3 (kookpunt bij 0,67 kPa = 65 - 67°C) wordt bereid volgens de methode beschreven door C.W. SPANGLER, J. Org. Chem. 38, (1973) 3483.

Voorbeeld V

Aan een suspensie van 91»5 g triethylammonium (5-chloor-2-30 pyridyl)-dithiocarbamaat in 450 ml watervrije acetonitrile voegt men bij maximaal 5°C een oplossing toe van 17*6 g acroleine in 45 ml watervrije acetonitrile. De reactie wordt gedurende 90 minuten bij maximaal 5°C voortgezet. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, met 50 ml ijs /acaécfni tril e, en vervolgens vier-35 maal met 480 ml in totaal aan gedestilleerd water gewassen en aan de lucht gedroogd. Het verkregen produkt (38,8 g; smeltpunt = 136 -137°C) wordt gezuiverd door herkristallisatie uit 240 ml acetonitrile. Men verkrijgt 33,2 g 3-(5-cHloor-2-pyridyl)-4-hydroxyperhy-drothiazine-1*3-thion-2, dat bij 141°C smelt.

40 ï/anneer het produkt onderzocht wordt in het infrarood in 7908189 ¥ -1 6 een oplossing in chloroform neemt men een hand waarbij 1720 cm , die overeen kan komen met 5 % maximum van 2-formylethyl (5-chloor- 2-pyridyl) dithiocarbamaat. Men neemt deze band niet waar, wanneer het produkt wordt onderzocht tussen plaatjes in vaseline.

5 Het triethylammonium (5-chloor-2-pyridyl)-dithiocarbamaat (smeltpunt = 130°C) wordt bereid volgens de methode beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3*726.880.

Voorbeeld IY.

Aan een suspensie van 110,0 g tri ethylammonium (5-chloor-10 2-pyridyl)-dithiocarbamaat in 540 ml watervrije chloroform voegt men bij maximaal 5°C een oplossing toe van 25,6 g 3-butenon-2 in 90 ml watervrije chloroform. De reactie wordt gedurende 1 uur bij maximaal 5°C voortgezet. Men voegt bij maximaal 0°C 97 ml toe van een oplossing van 3,7 N waterstofchloride in ether, en men verdunt met 500 15 ml chloroform. De chloroformoplossing wordt driemaal met 450 ml in totaal aan gedestilleerd water gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het verkregen residu (95»0 g) wordt opgelost in 300 ml dichloormethaan, waarna men 60,0 g siliciumdioxide (0,2 - 0,5 mm) toevoegt en het oplosmiddel verdampt. Het met het pro-20 dukt geïmpregneerde silicumoxide wordt in een kolom gebracht met een diameter van 7>5 cm, die 900 g siliciumdioxide (0,2 - 0,5 mm) bevat. Men elueert met een mengsel van 6 liter cyclohexaan en 1 liter ethyl-acetaat, dat verwijderd wordt, gevolgd door een mengsel van 11,4 liter cyclohexaan en 6,6 liter ethylacetaat, dat men wint en onder een 25 verminderde druk van 2,67 kPa bij 45°C tot droog indampt. Het verkregen produkt (65,2 g; smeltpunt = 116°C) wordt gezuiverd door twee her-kristallisaties, achtereenvolgens uit 210 ml acetonitrile gevolgd door een mengsel van 250 ml chloroform en 250 ml diethylether. Men verkrijgt 47>5 g 3-oxobutyl (5-chloor-2-pyridyl) dithiocarbamaat, 30 dat bij 120°C smelt (structuur bepaald door ingraroodspectrum in vaseline).

Voorbeeld VII.

Men gaat op de in voorbeeld VI beschreven wijze te werk, evenwel uitgaande van 91»5 8 triethylammonium (5-chloor-2-pyridyl)-35 dithiocarbamaat en 28,0 g 1-pentenon-3 in 600 ml watervrije chloroform bij maximaal 5°C. De reactie wordt gedurende 2 uren bij maximaal 5°C voortgezet. Het onzuivere produkt (90,0 g) wordt opgelost in 400 ml dichloormethaan. De oplossing wordt chromatografisch behandeld over een kolom met een diameter van 6,5 cm, die 750 g sili-40 ciumdioxide (0,063 - 0,2 mm) bevat. Men elueert met 1500 ml dichloor- 790 8 1 89 « 7 s.

A

methaan, die verwijderd worden, gevolgd door 6 liter dichloorme-thaan, die gewonnen worden en tot droog worden ingedampt. Het verkregen produkt (59,1 g) wordt door herkristallisatie uit een mengsel van 60 ml acetonitrile en 120 ml diisopropylether gezuiverd. Men 5 verkrijgt 4-9,0 g 3-oxopentyl (5-chloor-2-pyridyl) dithiocarbamaat, dat bij 80°C smelt (structuur bepaald door infraroodspectrum in vaseline) .

Voorbeeld VIII

Aan een suspensie van 82,0 g triethylammonium (5-chloor-2-10 pyridyl)-dithiocarbamaat in 400 ml watervrije acetonitrile voegt men bij maximaal 5°C een oplossing toe van 30,0 g 2.2-dimethy1-4-pente-non-3 in 60 ml watervrije acetonitrile. De reactie wordt gedurende 3 uren tussen 5 en 20°C voortgezet. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden; het filtraat wordt onder een verminder-15 de druk van 2,67 kPa bij 45°C ingedampt. Het verkregen residu en de van te voren afgescheiden kristallen worden opgelost in 750 ml di-chloormethaan. De organische oplossing wordt viermaal gewassen met 600 ml in totaal aan gedestilleerd water, op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt· Het verkregen produkt (98,0 g) wordt opgelost in 400 ml 20 chloroform. De oplossing wordt chromatografisch behandeld over een kolom met een diameter van 6,8 cm, die 800 g siliciumdioxide (0,063-0,2 mm) bevat. Men elueert met 2,6 liter chloroform, die verwijderd worden, gevolgd door 7,2 liter chloroform, die gewonnen worden en tot droog worden ingedampt· Het verkregen produkt (85,0 g) wordt ge-25 zuiverd door herkristallisatie uit 350 ml acetonitrile. Men verkrijgt 70,0 g 4.4-dimethyl-3-oxopentyl (5-chloor-2-pyridyl) dithiocarbamaat, dat bij 111°C smelt (structuur bepaald door infraroodspectrum in vaseline).

Voorbeeld IX

30 Aan een suepensie van 6,1 g triethylammonium (5-chloor-2- pyridyl) dithiocarbamaat in 25 ml watervrije acetonitrile voegt men bij 20°C 6,0 g(4.4-dimethyl-3-oxopentyl;trimethylammonium jodide toe.

De reactie wordt gedurende 6 uren bij 20°C voortgezet* Men voegt 25 ml gedestilleerd water toe. De verschenen kristallen worden door 35 filtratie afgescheiden, driemaal gewassen met 30 ml in totaal aan gedestilleerd water en bij 20°C aan de lucht gedroogd. Het verkregen produkt (5,1 Si smeltpunt = 110°C) wordt herkristalliseerd uit 15 ml acetonitrile. Men verkrijgt 3,8 g 4.4-dimethyl-3-oxopentyl-(5-chloor2-pyridyl)-dithiocarbamaat, dat bij 111°C smelt.

40 Het (.4.4-dimethyl-3-oxopentyl)trimethylammonium jodide (smelt- 790 8 1 89 * > 4 8 · punt = 260°C) wordt bereid volgens de methode beschreven door

A.N, KOST en V.V. ERSHOV, Zhur. Obshchei Khim. 27, (1957) 1722-26. Voorbeeld X

Men gaat op de in voorbeeld IV beschreven wijze te werk, 5 evenwel^ uitgaande van een suspensie van 81 g triethylammonium- -py-ridyl-dithiocarbamaat in 400 ml acetonitrile en 40 g 1-fenyl-2-pro-penon-1, opgelost in 100 ml acetonitrile bij maximaal 25°C. De reactie wordt gedurende 4 uren tussen 20 en 25°C voortgezet. Men scheidt door filtratie 21 g triethylammonium- -pyridyl-%ithiocarbamaat af.

10 Het acetonitrile wordt onder een verminderde druk van 2,67 kPa bij 45°C verdampt. Het residu wordt opgelost in 500 ml chloroform, de chloroformoplossing wordt driemaal gewassen met 300 ml in totaal aan gedestilleerd water, op natriumsulfaat gedroogd en tot droog in-gedarapt. Het verkregen produkt (60 g) wordt opgelost in 400 ml chlo-15 roforra; de oplossing wordt aan een chromatografische behandeling onderworpen over 600 g siliciumdioxide (0,063 - 0,2 mm) verdeeld over een kolom met een diameter van 6 cm. Men elueert met 1600 ml chloroform, die verwijderd worden, gevolgd door 3000 ml chloroform, die gewonnen worden en onder een verminderde druk van 2,67 kPa bij 40°C 20 worden ingedampt. Het chromatografisch behandelde produkt (35»2 g) wordt gezuiverd door herkristallisatie uit 105 ml diisopropylether. Men verkrijgt 25,5 g 3-oxo-3-fenylpropyl- -pyridyjfëithiocarbamaat, dat bij 120°C smelt (structuur bepaald door infraroodspectrum in vaseline).

25 Het 1-fenyl-2-propenon-1 (kookpunt bij 2,67 kPa = 117 - 118°C) wordt bereid volgens de methode beschreven door F.F. BLICKE en J.H. BÜRCKHALTER, J. Amer. Chem. Soc., 64, (1942), 454.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op geneesmiddelen, die ten minste een produkt met de algemene formule 1 30 bevatten, zuiver of in de vorm van een preparaat, waarin het produkt verenigd is met een of meer verdunningsmiddelen of toevoegsels, die verenigbaar en farmaceutisch aanvaardbaar zijn en eventueel met andere produkten, die verenigbaar en fysiologisch actief zijn. Deze geneesmiddelen kunnen worden toegepast langs orale, parenterale of 35 rectale weg.

Als preparaten voor orale toediening kan men tabletten, pillen, poeders, geletine/6^%i%bl&es toepassen. In deze preparaten wordt het werkzame produkt volgens de uitvinding gemengd met een of meer inerte verdunningsmiddelen zoals saccharose, lactose of amidon. 40 Deze preparaten kunnen eveneens andere produkten bevatten dan de 7908189 9 verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld een smeermiddel zoals magnesium-stearaat.

Als vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en 5 elixers gebruikt worden, die inerte verdunningsmiddelen bevatten zoals water of paraffineolie. Deze preparaten kunnen eveneens andere bestanddelen bevatten dan de verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld be-vochtigingsmiddelen, zoetmiddelen of aromatiserende middelen.

De preparaten voor parenterale toediening kunnen steriele 10 water bevattende of niet water bevattende oplossingen, suspensies of emulsies zijn. Als oplosmiddel of drager kan men propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën, in het bijzonder olijfolie, of injecteerbare organische esters, zoals ethyloleaat, toepassen. Deze preparaten kunnen tevens toevoegsels bevatten, in het bijzon-15 der bevochtigingsmiddelen, emulgeerraiddelen en dispergeermiddelen.

De sterilisatie kan op verschillende wijzen worden uitgevoerd, bij-• voorbeeld met behulp van een bacteriologisch filter, door in het preparaat steriliserende middelen op te nemen of door verwarming.

De preparaten kunnen eveneens bereid worden in de vorm van steriele 20 preparaten, die opgelost kunnen worden op het tijdstip van toepassing in steriel water of een ander steriel injecteerbaar milieu.

De preparaten voor rectale toediening zijn suppositoria, die behalve het werkzame produkt versnijdingsmiddelen kunnen bevatten, zoals cacaoboter of suppo-cire.

25 In de verschillende preparaten is het werkzame produkt, wanneer het niet verdund is, doelmatig in een fijngemaakte vorm.

De geneesmiddelen volgens de uitvinding worden als anthel-mintica gebruikt.

In de veterinaire geneeskunde kunnen de produkten volgens 50 de uitvinding gebruikt worden bij de behandeling van helminthiases door nematoden van runderen, schaapachtigen, paardachtigen en geit-achtigen bij doseringen gelegen tussen 5 en 50 mg/kg langs orale weg gedurende behandelingen van 1 tot 3 dagen, of tussen 2,5 en 25 mg/kg lichaamsgewicht van het dier bij langwerkende doseringen, alsmede 35 voor de eliminatie van ingewandswormen bij het schaap en darmnemato-den bij de hond.

In de menselijke geneeskunde kunnen de produkten volgens de uitvinding gebruikt worden voor de eliminatie van aaltjes, spoel-wormen en kromme wormen bij doseringen tussen 5 en 50 mg/kg langs ^•0 orale weg gedurende behandelingen van 1 tot 3 dagen.

7908189 10

De geneesmiddelen volgens de uitvinding kunnen eveneens bijzonder doelmatig therapeutisch gebruikt worden voor de behandeling en het voorkomen van filariose bij de mens :cutanêo dermale filarioses (onchocercose, loase, dracunculose), lymfatische fila-5 riose (wucheriose, brugiase).

Bij de therapie bij de mens hangen de doseringen af van het beoogde effect en de duur van de behandeling; de doseringen liggen in het algemeen tussen 10 en 50 mg/kg per dag langs orale weg en tussen 5 en 15 mg/kg per dag langs intramusculaire weg voor een vol-10 wassene tijdens behandelingen die van 1 tot 50 dagen duren.

In het algemeen zal de medicus of de veearts de posologie bepalen, die hij het meest geschikt acht als functie van de leeftijd, het gewicht en alle andere factoren, die aan het te behandelen individu eigen zijn.

15 Het volgende voorbeeld, dat niet beperkend is, licht een preparaat volgens de uitvinding toe.

Voorbeeld

Men bereidt op de gebruikelijke wijze tabletten met een dosis van 25 mg met de volgende samenstelling: 20 3-oxobutyl (5-chloor-2-pyridyl) dithiocarbamaat 25 mg graanzetmeel 125 mg colloïdaal kiezelzuur k5 mg magnesiumstearaat 5 mg 790 8 1 89

Claims

1. Perhydrothiazine-1.3-derivaat, gekenmerkt door de algemene formule 1, waarin het symbool een waterstof - of halogeenatoom op de b-, 5- of 6-plaats en het symbool E^ 5 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 tot b koolstofatomen met rechte of vertakte keten of een fenylgroep voorstelt.

2. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de overheersende vorm ervan in de gekristalliseerde toestand gedefinieerd wordt door de algemene formule 1A, waarin 10 E^ een waterstof- of halogeenatoom op de 4—, 5- of 6-plaats en R^ een waterstofatoom voorstellen.

3. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de overheersende vorm ervan in de kristallijne toestand beantwoordt aan de algemene formule 1B, waarin E,j een water-13 stof- of halogeenatoom op de *f-, 3- of 6-plaats en E^ een alkylgroep met 1 tot b koolstofatomen met rechte of vertakte keten of een fenylgroep voorstellen. b, Werkwijze ter bereiding van een thiazinederivaat, met het kenmerk, dat men het perhydrothiazine-1.3-derivaat 20 met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde be-teknissen bezitten, op een op zichzelf bekende wijze bereidt.

5· Werkwijze ter bereiding van een thiazinederivaat, met het kenmerk, dat men een perhydrothiazine-1.3-derivaat met de algemene formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 25 vermelde betekenissen bezitten bereidt, doordat men een verbinding met de algemene formule 2, waarin B£ de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezit en B, een vinyl-, 2-broomethyl-, 2-chloorethyl-of een in zoutvorm gebrachte 2-trimethylammoniumethylgroep voorstelt, laat reageren met een dithiocarbamaat met de algemene formu-30 le 3» waarin E^ de hiervoor vermelde betekenissen bezit en de symbolen E^t die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een alkylgroep met 1 tot b koolstofatomen voorstellen.

6. Farmaceutisch preparaat gekenmerkt door de aanwezigheid van een of meer verbindingen met de algemene formu- 35 le 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, tezamen met een of meer verdunningsmiddelen of toevoegsels, die verenigbaar en farmaceutisch aanvaardbaar zijn.

7. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een of meer verbindingen met de algemene formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 ver 790 8 1 89 / melde betekenissen bezitten, in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. ****** 7908189 _L

5 S Λ — —, SS fY Λ R) _ fY A-, y—v L J Ry i r/oh C ^ (a) (B) 2. R2—CO—Rs jl. Λ R, © ® \n/-nh-cs-s^ , hn(r4)3 4 A r4—- 7 9 0 8 f 8 9