CS247100B2 - Production method of 2-(trialkylsilyl)-ergoline - Google Patents
Production method of 2-(trialkylsilyl)-ergoline Download PDFInfo
- Publication number
- CS247100B2 CS247100B2 CS252585A CS252585A CS247100B2 CS 247100 B2 CS247100 B2 CS 247100B2 CS 252585 A CS252585 A CS 252585A CS 252585 A CS252585 A CS 252585A CS 247100 B2 CS247100 B2 CS 247100B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon
- trialkylsilyl
- ergoline
- tert
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 alkyl lithium Chemical compound 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPSECUYFWZSBM-VQIMIIECSA-N [(6ar,10ar)-5-bromo-7,9-dimethyl-6,6a,8,10a-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-4-yl]-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound C1=CC([C@H]2C=C(C)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C(Br)N([Si](C)(C)C(C)(C)C)C3=C1 GQPSECUYFWZSBM-VQIMIIECSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMMZOMXIHVTLNG-LRXVAGHRSA-N C(CC)N1C[C@H](C[C@@H]2C=3C=CC=C4NC(=C(C[C@@H]12)C=34)[Si](C)(C)C)NC(N(CC)CC)=O Chemical compound C(CC)N1C[C@H](C[C@@H]2C=3C=CC=C4NC(=C(C[C@@H]12)C=34)[Si](C)(C)C)NC(N(CC)CC)=O SMMZOMXIHVTLNG-LRXVAGHRSA-N 0.000 description 1
- WFBVVCLIYDKOFE-MGPUTAFESA-N CN1C[C@H](C=C2C=3C=CC=C4NC(=C(C[C@@H]12)C=34)[Si](C)(C)C)NC(N(CC)CC)=O Chemical compound CN1C[C@H](C=C2C=3C=CC=C4NC(=C(C[C@@H]12)C=34)[Si](C)(C)C)NC(N(CC)CC)=O WFBVVCLIYDKOFE-MGPUTAFESA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNEYWUXVWJNNQY-PRHODGIISA-N [(6aR,10aR)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinolin-5-yl]silane Chemical class C([C@@H]12)CCN[C@@H]1CC1=C([SiH3])NC3=CC=CC2=C31 ZNEYWUXVWJNNQY-PRHODGIISA-N 0.000 description 1
- AFPHTBCLIKJBTR-VQIMIIECSA-N [(6ar,10ar)-7,9-dimethyl-6,6a,8,10a-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-5-yl]-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound C1=CC([C@H]2C=C(C)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C([Si](C)(C)C(C)(C)C)NC3=C1 AFPHTBCLIKJBTR-VQIMIIECSA-N 0.000 description 1
- XMEZRYLROJOMJP-RHSMWYFYSA-N [(6ar,10ar)-7,9-dimethyl-6,6a,8,10a-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-5-yl]-trimethylsilane Chemical compound C1=CC([C@H]2C=C(C)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C([Si](C)(C)C)NC3=C1 XMEZRYLROJOMJP-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 1
- TUYGBUXKGGOZMX-HTAPYJJXSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)C1=C2C[C@H]3N(C[C@H](C=C3C=3C=CC=C(N1)C=32)NC(N(CC)CC)=O)C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)C1=C2C[C@H]3N(C[C@H](C=C3C=3C=CC=C(N1)C=32)NC(N(CC)CC)=O)C TUYGBUXKGGOZMX-HTAPYJJXSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
- C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká nového způsobu výroby derivátů 2-(trialkylsilyl )ergolinu, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky léčiv.
Deriváty 2-(trialkylsilyl)ergolinu se mohou vyrábět elektrofilní substitucí sloučenin metalovaných v. poloze 2. Tento postup nebyl dosud u derivátů ergolinu popsán.
Postup však probíhá jen s neuspokojujícími výtěžky.
Úkolem předloženého vynálezu bylo tudíž vypracovat postup výroby derivátů 2-(tria.lkylsilyl) ergolinu, který by skýtal lepší výtěžky.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že výroba derivátů 2-(trialkylsilyl) ergolinu se dobře daří tehdy, když se na deriváty 2-brom-l-(trialkylsilyl)ergolinu působí v cyklickém etheru alkyllithiem a reakční produkt se přesmykne na odpovídající derivát 2- (trialkylsilyl) ergolinu.
Předmětem předloženého vynálezu je tudíž způsob výroby derivátů 2-(trialkylsilyl )ergolinu obecného vzorce I v němž
znamenají jednoduchou vazbu uhlík—uhlík nebo dvojnou vazbu uhlík—uhlík, nikoli však kumulovanou dvojnou vazbu, a substituent v poloze 8 zaujímá a- nebo (í-ipolohu, jestliže
znamená jednoduchou vazbu uhlík—uhlík,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Re znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 . atomy uhlíku a
R8 znamená methylovou skupinu nebo skupinu NH—CO—NEÍ2 nebo NH—CS—NEtž, jakož i jejich fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se na 2-brom-l-(trialkylsilyljergolin obecného vzorce II
R, R6 a R8 mají shora uvedený význam, působí alkyllithiem při teplotách pod 0 °C, popřípadě za přítomnosti terciárního aminu a potom se popřípadě reakční produkt převede působením kyseliny na fyziologicky snášenlivou adiční sůl s kyselinou.
Postup podle vynálezu se provádí tak, že se 2-brom-l-(trialkylsilyl)ergolin nechá reagovat při nízkých teplotách v cyklickém etheru jako rozpouštědla s alkyllithiem a potom, se v prodloužené reakční době přesmykne na odpovídající derivát 2-silylergolinu.
Jako alkyllithium přichází v úvahu zejména terc.butyllíthium. Používá se v množství ód 1 do 5 ekvivalentů.
Nízkými teplotami se rozumí teploty pod 0 °C, zejména teploty v rozmezí od —70 do —20 °C, které se dosahují například pomocí chladicích prostředků, jako je pevný oxid uhličitý v. methanolu nebo/a methylenchloridu.
Jako cyklické ethery jsou vhodné zejména tetrahydrofuran a dioxan. Rozpouštědlo se používá ve velkém nadbytku, tj. asi v 10- až 500-násobném množství.
V závislosti na chemické struktuře ergolinu používaného jako výchozí látky se může k reakční směsí přidávat terciární amin, jako tetramethylendiamin.
Isomerisace je ukončena po několika hodinách, tj. po· 2 až 8 hodinách.
Průběh postupu podle vynálezu byl překvapivý v tom, že reakce, pří nichž dochází k přesmyku, neprobíhají v jiných rozpouštědlech upotřebitelných při silylačních reakcích, jako je toluen nebo benzen.
Tuto skutkovou podstatu ilustruje následující příklad.
800 mg 2-brom-(l-terc.butyldimethylsilylj-8,9-didehydro-6,8-dimethylergolinu se rozpustí v 50 ml bezvodého toluenu, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se vyjme 75 ml bezvodého, čerstvě destilovaného toluenu pod atmosférou argonu. K tomuto roztoku se přidá 1 ml bezvodého tetramethylethylendiaminu a roztok se ochladí na —90 °C. Potom se přidá 6,0 ml 1,4 M roztoku terc.butyllithia v hexanu (8,4 mmolu) a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin. Potom se přidá voda, směs se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. V kvantitativním výtěžku se izoluje 8,9-dídehydro-6,8-dimethylergolin. Žádaný 8,9-didehydro-6,8-dimethyl-2-trimethylsilylergolin nebylo již možno pomocí NMR spektra prokázat.
Výchozí sloučeniny potřebné pro provádění postupu podle vynálezu jsou bud známé, nebo se mohou vyrábět metodami známými odborníkovi.
Výroba výchozích látek: .................
Z 27 ml 15% n-butyllithia v hexanu (67 mmolů), 9,1 ml bezvodého diisopropylaminu a 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za chlazení ledem připraví roztok lithiumdiisopropylamidu. Tento roztok se ochladí na —20 °C a přikape se k němu roztok 12,7 g bromagroclavinu (30 mmolů) ve 115 ml bezvodého tetrahydrofuranu, směs se míchá po dobu 15 minut při této teplotě a potom se k ní přidá 7,3 ml terc.butyldimethylsilylchloridu (48 mmolů) v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Tato· směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a potom se míchá po dobu 2 dnů. Směs se potom rozdělí mezi ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla a potom se jako elučního činidla použije směsi methylenchloridu a methanolu. Získá se 2-brom-l-(terc.butyldimethylsilyl)-8,9-didehydro-6,8-dimethylergolin v 83% výtěžku.
[a]D = —161° (0,5 % v chloroformu).
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
3- (2-brom-l- (terc.butyldimethylsilyl) -9,105
-l,l-diethylmočovina;
Výtěžek: 72 % teorie.
3- (2-brom-l- [ terc.butyldimethylsilyl ) -6-methyl-Baergolmyl ]-l,l-diethyliTiočovina;
Výtěžek: 63 % teorie (z diisopropylethoru] [aJn = +6° (0,5 % v chloroformu].
3- (2-brom-l- (terc.butyldimethylsilyl) -9,10-didehydr o-6-methyl-88-ergolmy1)-1,1-diethylthiomočovina; *
3- [ 2-brom-l- (terc.butyldimethylsilyl) -6-methyl-8r«-e rg о Uny 1) -1,1-diethylthiomočovina;
3- (2-brom-l- ( terc.butyldimethylsilyl) -6-methyl-e/J-e rgolinyl]-1,1-diethylmočovina;
Výtěžek: 65 % teorie = —80° [0,5 % v chloroformu].
3- [ 2-brom-l- (terc.butyldimethyisilyl )-n-propyl-8(a-ergolinyl]-l,l-diethylmočovina;
Výtěžek: 77 % teorie [αΐπ = —5° (0,5 % v chloroformu).
Sloučeniny získané postupem podle vynálezu se buď ve formě volných bází, nebo ve formě svých adičních solí s kyselinami, které se popřípadě získají reakcí s fyziologicky snášenlivou kyselinou, jako například s vinnou kyselinou nebo s maleinovou kyselinou, čistí prekrystalováním nebo/a chromatografií. '
Za účelem tvorby solí se sloučeniny vzorce I ’ rozpustí v malém množství methanolu nebo methylenchloridu a k tomuto roztoku se přidá koncentrovaný roztok žádané kyseliny v methanolu při teplotě místnosti.
Solemi sloučenin vzorce I, které se vyrábějí postupem podle vynálezu, jsou adiční soli s kyselinami, a odvozují se od fyziologicky nezávadných kyselin. Takovými fyziologicky nezávadnými kyselinami jsou anorganické kyseliny, jako například:
chlorovodíková kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina, sírová kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina, dusitá kyselina nebo fosforitá kyselina, nebo organické kyseliny, jako například:
alifatické monokarboxylové nebo dikarboxylové kyseliny, fenylsubstituované alkankarboxylové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkandikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo.
alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny.
Fyziologicky nezávadnými · solemi těchto kyselin jsou tudíž například následující: sulfát, pyrosulfát, ‘ hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, nitrát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandlát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, ....... . _ laktát, (-hydroxybutyrát, glykolát, malát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát nebo naftalen-2-sulfonát.
Nové sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu jsou biologicky účinnými sloučeninami v oblasti centrálního nervového systému. Tyto sloučeniny mají zejména centrální antidopaminergní účinky nebo/a účinky blokující a2ireceptory a mohou se tudíž používat v lékařství jako neuroleptika k léčení psychóz schizofrénního typu nebo jako antidepresiva.
Nižšími alkylovými skupinami s až 4 atomy uhlíku jsou takové skupiny, které se odvozují od alifatických uhlovodíků, jako' ' je například:
methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina a terc.butylová skupina.
Za účelem použití sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu, jakožto léčiv se tyto sloučeniny převádějí na farmaceutické přípravky, které vedle účinné látky obsahují některou farmaceutickou, organickou nebo anorganickou inertní nosnou látku vhodnou pro· enterální nebo parenterální aplikaci, jako například:
vodu, želatinu, arabskou gumu, mléčný cukr, škrob, horečnatou sůl stearové kyseliny, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly atd.
Farmaceutické přípravky se mohou vyskytovat v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, čípků, kapslí nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Popřípadě obsahují také ještě pomocné látky, jako konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli k ovlivňování osmotického tlaku nebo pufry.
Následující příklady postup podle vynálezu blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují.
Příklad 1
800 mg 3-[2-brom-l-(terc.dimethylsilyl)-6-methyll8a-ergollnyl]-lŤl-diethylmočov'iny (1,5 mmolu) se rozpustí v 75 ml bezvodého, čerstvě destilovaného tetrahydrofuranu pod atmosférou argonu. K získanému roztoku se přidá 1 ml bezvodého' tetramethylethylendiaminu a ochladí se na —80 °C (teplota lázně). Potom se přidá 6,0 ml 1,4 M roztoku terc.butyllithia v hexanu (8,4 mmolu). Získá se roztok 3-[ (l-terc.butyldimethylsilyl)-2-lithium-6-methyll88-rrgolinyl]-l,l-diethylmočoviny, který se míchá 5 hodin při teplotě —70 °C.
Po zahřátí na teplotu místnosti se přidá voda, provede se extrakce methylenchloridem, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. Izoluje se 265 mg 3-[ (2rterc.butyldimethylsilyl)-6-methyl-8<a-ergolinyl]-l.l-diethylmočoviny (40 °/o teorie).
Příklad 2
Z 1- (terc.butyldimethylsilyl) -2-Ρηηι-8,9-didehydro-6,8-dimethylergolinu se připraví působením terc.butyllithia, jak popsáno v příkladu 1, 2-lithiumderivát v bezvodém tetrahydrofuranu. Tento roztok se potom ponechá míchat po dobu 5 hodin při teplotě —70 '°C a potom se obvyklým způsobem zpracuje a chromatografuje!.
Výtěžek:
% teorie 2-(terc.butyldimethylsilyl )-8,9-didehydro-6,8-dimeehylergolinu.
[a)D = —152° (0,5 % v chloroformu).
Stejným způsobem se vyrobí následující 2rsilyíderlváty:
3- (2-( terc.butyldimethylsilyl) -6-methylr8αr -ergolinyl ] -1,1-di ethylthiomočovina,
3-(2-( terc.butyldimethylsilyl) -9,10-didehydro-6-methyl-8αrergolmyl ]r1,1-diethylmočovina,
8,9-didehydro-6,8-dimethyl-2-t:rimethylsilylergolin;
Výtěžek: 60 % teorie [-]d = —177° (0,5 % v chloroformu), l,l-diethyl-3- (6-methylr2-trimethylsilyl-8'α-epsoUny!) močovina,
3- (9,10-didehydro-6-methylr2-trimethylsilylr -8<a-ergolinyl) r1,1-diethylmočovina,
3- (6-n-pr opyl-2-rrimethylsilyl-8α-ergolinyl) t1,1-diethylmočovina,
3- (2-terc.butyldimethylsilyl-6-methyl-8/l-ergolinyl) r1,l-diethylmočovma.
Claims (1)
- PŘEDMĚTZpůsob výroby derivátů 2-(trialkylsilyl) ergolinu obecného vzorce I ca“cí aVYNALEZUR6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku aR8 znamená methylovou skupinu nebo skupinu NH—CO—NEt2 nebo NH—CS—NEt2, jakož i jejich fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na 2-bioi^--L-(trialkylsilyl jergolin obecného· vzorce II znamenají jednoduchou vazbu uhlík—uhlík nebo dvojnou vazbu uhlík—uhlík, nikoli však kumulovanou dvojnou vazbu, a substituent v poloze 8 zaujímá a- nebo /5polohu, jestliže CQ—C9 znamená jednoduchou vazbu uhlík—uhlík, R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v němž C8“^Cí aR, R6 a R8 mají shora uvedený význam, působí alkyllithiem při teplotách pod 0 °C, popřípadě za přítomnosti terciárního aminu a potom se popřípadě reakční produkt převede působením kyseliny na fyziologicky snášenlivou adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843413660 DE3413660A1 (de) | 1984-04-09 | 1984-04-09 | Verfahren zur herstellung von 2-(trialkyl-silyl)-ergolinderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247100B2 true CS247100B2 (en) | 1986-11-13 |
Family
ID=6233293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS252585A CS247100B2 (en) | 1984-04-09 | 1985-04-04 | Production method of 2-(trialkylsilyl)-ergoline |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS247100B2 (cs) |
| DE (1) | DE3413660A1 (cs) |
| ES (1) | ES542070A0 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2974113A1 (en) * | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Isoergoline compounds and uses thereof |
| JP6856532B2 (ja) | 2015-01-20 | 2021-04-07 | エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ | エルゴリン化合物およびその使用 |
| WO2018223065A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Ergoline derivatives for use in medicine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3251846A (en) * | 1966-05-17 | G-dimethyosoergolenyl-b | ||
| US3029243A (en) * | 1960-06-20 | 1962-04-10 | Miles Lab | Preparation of dihydroagroclavine from a mixture of agroclavine and elymoclavine |
| CH573937A5 (cs) * | 1971-08-05 | 1976-03-31 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | |
| US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
-
1984
- 1984-04-09 DE DE19843413660 patent/DE3413660A1/de active Granted
-
1985
- 1985-04-04 CS CS252585A patent/CS247100B2/cs unknown
- 1985-04-09 ES ES542070A patent/ES542070A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8603189A1 (es) | 1985-12-16 |
| ES542070A0 (es) | 1985-12-16 |
| DE3413660A1 (de) | 1985-10-17 |
| DE3413660C2 (cs) | 1992-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0160842B1 (de) | 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| Goldstein et al. | The first enantioselective total syntheses of the allopumiliotoxin A alkaloids 267A and 339B | |
| EP0082808B1 (en) | Novel ergolinyl compounds nitrogen-substituted in the 8-position, their preparation, and use as medicinal agents | |
| AU636076B2 (en) | 4-desoxy-4-epipodophyllotoxin derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| IE49991B1 (en) | New(ergolinyl)-n',n'-diethylurea derivatives,a process for their manufacture and their use as medicaments | |
| DK161146B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-halogenergolinyl)-n',n'-diethylurinstofderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf | |
| OA10293A (en) | Novel crystal form of anhydrous 7-(Ä1alpha, 5alpha, 6alphaÜ-6-amino-3-azabicyclo Ä3.1.0Ü hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid methanesulfonic acid salt | |
| KR970005308B1 (ko) | 푸로[3,4-c]피리딘 에난티오머의 입체특이적 제조방법, 이와 같이 제조된 화합물 및 그의 제약 조성물 | |
| Yamada et al. | Stereoselective synthesis of (5E)-and (5Z)-vitamin D3 19-alkanoic acids via vitamin D3-sulfur dioxide adducts | |
| CS247100B2 (en) | Production method of 2-(trialkylsilyl)-ergoline | |
| CS248739B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| US4874768A (en) | 1,2-disubstituted ergolines useful for producing central antidopanminergic or α2-receptor-blocking activity | |
| US4748248A (en) | Process for the preparation of ergoline derivatives | |
| FR2640271A1 (fr) | Nouveaux derives de l'adenosine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| CS256364B2 (en) | Method of 12 and 13 bromergoline's new derivatives production | |
| EP0220129B1 (de) | 12- und 13-substituierte Ergolinderivate | |
| IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS258490B2 (en) | Method of ergoline's new 2-substituted derivatives production | |
| US4278792A (en) | Method of producing derivatives of 6-β-amidinopenicillanic acid | |
| CS248050B2 (en) | Production method of new 2-substituted ergoline derivates | |
| JP2564614B2 (ja) | 二環式アミノカルボン酸の製造方法 | |
| US4219556A (en) | Substituted-8-phenylamino ergolines | |
| CA2470447C (fr) | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| Mantegani et al. | SYNTHESIS OF 5 (10+ 9) &g-ERGOLINES | |
| JPH0366690A (ja) | フロ〔３，４―ｃ〕ピリジン誘導体の不斉合成製造法 |