CZ419097A3 - Způsob výroby karbapenemových meziproduktů - Google Patents
Způsob výroby karbapenemových meziproduktů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ419097A3 CZ419097A3 CZ974190A CZ419097A CZ419097A3 CZ 419097 A3 CZ419097 A3 CZ 419097A3 CZ 974190 A CZ974190 A CZ 974190A CZ 419097 A CZ419097 A CZ 419097A CZ 419097 A3 CZ419097 A3 CZ 419097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- base
- substantially non
- reactive solvent
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 17
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- -1 triethylsilyl Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- HDKCVDHYIIKWFM-UHFFFAOYSA-K octanoate;rhodium(3+) Chemical compound [Rh+3].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O HDKCVDHYIIKWFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical compound [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 2
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical group CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 2
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 2
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 1beta-methylcarbapenem Chemical compound C[C@H]1C=CN2C(=O)C[C@@H]12 YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- 238000004172 nitrogen cycle Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- CDXVUROVRIFQMV-UHFFFAOYSA-N oxo(diphenoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1O[P+](=O)OC1=CC=CC=C1 CDXVUROVRIFQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical compound [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQKHNBQZGUKYPX-UHFFFAOYSA-N tris(2,4,6-trimethoxyphenyl)phosphane Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1P(C=1C(=CC(OC)=CC=1OC)OC)C1=C(OC)C=C(OC)C=C1OC JQKHNBQZGUKYPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká zlepšeného způsobu syntézy karbapenemových meziproduktů, zvláště následujících sloučenin:
PQ
:o kde R znamená atom vodíku nebo methyl a P znamena triethylsilyl nebo trimethy Isily I. Meziprodukty podobné těmto sloučeninám byly používány v minulosti pro syntézu karbapenemových antibiotik. Způsob syntézy těchto antibiotik však vyžadoval použiti extrémně nestabilních meziproduktů. Navíc v minulosti popisovaná syntéza měla nízké výtěžky a vyžadovala četné kroky separace a purifikace.
Dosavadní stav techniky
Meziprodukty karbapenemových antibiotik, které se zde popisují, jsou uváděny například v US patentu No 4,350,631,
Christensen, a další, 21. září 1982 a v US patentu No 4,994,568, Christensen, 19. února 1991. Ve způsobu popisovaném v obou těchto patentech se cyklizuje s použitím katalyzátoru nebo ozáření sloučenina vzorce:
COoR'
0^ •
- 2 Tím se vytváří směs 1-a a 1-β methylových izomerů, kterou je potřeba před další chemickou modifikací rozdělit. V poslední době se v mnoha způsobech syntézy karbapenemových antibiotik využívá meziproduktu vzorce
který má aktivní odštěpitelnou skupinu v poloze 2. totiž triflat. ic Tato sloučenina je extrémně nestabilní a s přijatelnou mírou účinnosti ji nelze použít při syntéze ve velkém měřítku. Jedním z cílu předkládaného vynálezu je poskytnout syntézu bez použití tohoto meziproduktu. Předkládaný vynález předchází této nevýhodě tím, že poskytuje schéma, ve kterém nevystupují nestabilní meziprodukty o a v mnoha případech se vytvářejí meziprodukty, které jsou v krystalické formě a vyžadují před dalším použitím pouze male čištěni nebo vůbec žádné.
Podstata vynálezu
2o Popisuje se způsob syntézy sloučeniny vzorce
/
- 3 kde R znamená atom vodíku nebo methyl a P znamena triethylsilyl nebo trimethylsilyl. Způsob zahrnuje působení sloučeniny P-CI, kde P je jak definováno výše, na sloučeninu vzorce:
v přítomnosti báze a v podstatě vytvoření sloučeniny:
nereaktivního rozpouštědla za
1-β methylový izomer diazosloučeniny 1 a bicykiicky ketoester 2 (R - methyl), které jsou ukázány výše, jsou jako karbapenemove meziprodukty vysoce žádané a užitečné sloučeniny, protože 1-β methylová karbapenemová antibiotika mají snížený sklon k biologické inaktivaci enzymovou dehydropeptidázou při podáváni savci v případě léčby bakteriální infekce. Obecně je 1-β methylový izomer konečného produktu odolnější vůči deaktivaci než 1H nebo 1-a methylový izomer.
Bicyklický ketoester 2 může dále reagovat v poloze 2 za vytvoření odštěpitelné skupiny, například L, která může znamenat difenylfosfát, triflát, tosylát, mesylát, fluorosulfonát, chlorid apod. za vytvoření vhodně aktivovaného karbapenemového meziproduktu. Aktivovaný karbapenemový meziprodukt je vhodný pro vazbu na substituent v poloze 2, například použitím paladiového katalyzátoru, například Pd2(dba)3.CHCI3 a tris(2, 4, 6-trimethoxyfenyl)fosfinu ve vhodném rozpouštědle. Další podrobnosti týkající se vazebných reakcí je možno získat z US patentu 5,034,384.
• « • ·
- 4 • · · « · * ·
Ve výhodném provedení vynálezu reaguje sloučenina vzorce 3. kde R znamená atom vodíku nebo methyl, se sloučeninou P-CI v přítomnosti báze a v podstatě nereaktivního rozpouštědla za vytvoření sloučeniny vzorce 1:
Ve výhodnějším provedení vynálezu reaguje sloučenina 3 se :o sloučeninou P-CI, kde P znamená triethylsilyl, za vytvořeni sloučeniny vzorce 1a:
V dalším výhodnějším provedení vynálezu reaguje sloučenina vzorce 3 se sloučeninou P-CI, kde P znamená trimethylsilyl, za vytvoření sloučeniny vzorce 1b:
V dalším výhodném provedeni reaguje sloučenina vzorce IV. kde R znamená atom vodíku nebo methyl, se sloučeninou P-CI
- 5 Ve výhodnějším provedení vynálezu reaguje sloučenina vzorce IV s se sloučeninou P-CI, kde P znamená triethylsilyl, za vytvořeni sloučeniny vzorce 2a:
V dalším výhodnějším provedení vynálezu reaguje sloučenina vzorce 4 se sloučeninou P-CI, kde P znamená trimethysilyl, za vytvoření sloučeniny vzorce 2b:
V dalším výhodném provedení se substituovaný azetidinon cyklizuje před ochranou hydroxyethylového postranního řetězce. Po
2u cyklizaci se na postranní řetězec naváže skupina P.
CO,PN8 « ·
- 6 Jak se zde používá, zkratka PNB označuje ochrannou skupinu para-nitrobenzyl.
Zkratka THF označuje tetrahydrofuran.
Zkratka OAc označuje acetát, CH3C(O)O-.
Proto je rozpouštědlo ethylacetát označeno jako EtOAc a izopropyl-acetát se zkracuje jako iPrOAc.
TES označuje triethylsilylovou skupinu.
TMS označuje trimethylsilylovou skupinu, m £t3N označuje triethylamin.
dba označuje dibenzylidenaceton.
Obecně je cílem předkládaného vynálezu používat krystalické meziprodukty a tím se vyhnout nestabilním meziproduktům. Výhodné jsou navíc reakce stereospecifické a místně specifické. Jako reprezentativní je možno uvést následující schémata.
CC2PNE
P-CI
Rozpouštědlo
O 0 O H 3 (Krystalický)
CO2PN£
Cyklizace (Krystalický)
(Stabilní) • ·
- 7 •» ··
Vazebná reakce —--— 2-substituované karbapenemy
Schéma 2
4 C02PN8 (Stabilní)
2-substituované karbapenemy
Výchozí materiály pro schémata 1 a 2 je možno získat podle US patentu No 4,454,332 (12. 1. 1984) a 4,312,871 (26. 1. 1982). Pro obě výše uvedená schémata vzniknou reakcí sloučenin 3 nebo 4 se sloučeninou P-CI v přítomnosti báze stabilní a dokonce krystalické •
• · · meziprodukty. To je při syntéze karbapenemů neočekávaná a překvapující výhoda proti jiným dosavadním postupům.
Existuje řada metod cyklizace diazo meziproduktů uvedených výše za vytvoření bicyklického ketoesteru 2 nebo 4. Výhodný způsob s cyklizace zahrnuje reakci v přítomnosti rhodiového katalyzátoru, jako je rhodiumacetát nebo rhodiumoktanoát.
Podobně při aktivaci bicyklického ketoesteru 2 v poloze 2 může být kombinován anhydrid L2O nebo halogenid L-CI s bicyklickým ketoesterem v přítomnosti dusíkaté báze a ve v podstatě nereaktivním w rozpouštědle za vytvoření aktivovaného karbapenemů 5. Aktivovaný karbapenem 5 s vhodnou skupinou L v poloze 2 může potom reagovat z navázání na vhodný substituent podle postupů uváděných v US patentu No 5,034,384. Karbapenemy, které mohou být syntetizovány podle výše popsaného postupu se uvádějí, a skupiny vhodné pro tato is připojení je možno nalézt například v US patentu No 5,034,384.
Výhodnými v podstatě nereaktivními rozpouštědly používanými v popsaném postupu jsou dimethylformamid, tetrahydrofuran (THF), izopropylacetát, ethylacetát a methylenchlorid. Nejvýhodněji se používají jejich směsi.
2o Výhodnou bází používanou ve výše popsaných způsobech je ímidazol.
Dusíkaté báze pro použití při aktivační reakci s L2O nebo L-CI jsou triethylamin, díizopropylethytamin a diizopropylamin.
Výhodnými skupinami L jsou sulfonátové odštěpitelné skupiny, 25 jako je trifluormethansulfonát (triflat), metansulfonát (mesylát), toluensulfonát (tosylát) a fluorsulfonát, zbytky fosfonových kyselin, jako je difenylfosfonát a halogenidové odštěpitelné skupiny, jako je chlorid, bromid nebo jodid. Nejvýhodnější jsou triflát (OTf), fluorosulfonát (OSO2F), mesylát (OMs), difenylfosfát a tosylát (OTs).
• · » » * · ·
- 9 Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sloučenina 3a (7,8 g) a imidazol (3,4 g) se rozpustí v ethylacetátu (70 ml, sušen molekulárním sítem) a roztok se míchá io 10 min při pokojové teplotě. Roztok se ochladí a přidá se trimethylsilylchlorid (3,57 ml) při udržování teploty v rozmezí - 10 až
- 1 °C. Vytvoří se bíložlutá suspenze.
Suspenze se ponechá ohřát na pokojovou teplotu a 1,5 h se míchá při pokojové teplotě. Potom se vlije do fosfátového pufru (0,01M, 80 ml, pH 6,8). Oddělí se fáze a organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (40 ml). Roztok se suší nad Na2SO4. Potom se zfiltruje a filtrát se odpaří dosucha. Filtrát se potom nanese na bleskovou silikagelovou kolonu (průměr 40 cm, výška 180 cm) s 30 % EtOAc a hexanem (+ 0,025 %
2o EtíN). Sloučeninu 1c obsahují frakce 18 - 55.
Příklad 2
- 10 Do 250 ml tříhrdlé banky opatřené vstupem dusíku, termočlánkem a přikapávací nálevkou se vloží THF (20 ml; vlhkost KF < 80 pg/ml), izopropylacetát (IPAC; 90 ml; KF < 80 pg/ml), sloučenina 3a (15 g; 38,4 mmol) a imidazol (4,7 g; 69,0 mmol). Kaše se míchá při pokojové teplotě 10 min až do úplného rozpuštění (KF < 140 pg/mi). Roztok se udržuje při 18 - 22 °C a pomalu se v průběhu 100 min přidává TESCI (9,0 ml; 53,6 mmol). Po skončení přidávání se nechá baňka stát2 hod při 20 °C. Reakční směs se analyzuje HPLC. Obsah výchozího materiálu by měl být menší než 0,15 % plochy při 245 nm.
io Reakce se ukončí vlitím do směsi heptanú (30 ml) a 0,01 M fosfátového pufru (100 ml; pH 6,8) při pokojové teplotě. Po 30 min míchání při pokojové teplotě se organická vrstva oddělí. Organická vrstva se promyje dvakrát 100 ml 0,01 M fosfátového pufru pH 6,8.
Organická vrstva se zakoncentruje ve vakuu při 18 - 20 °C/110 15 80 mm Hg (14,6 - 10,6 kPa) (obsah heptanú podle GC 6,3 % obj.).
V průběhu další koncentrace za stejných podmínek se pomalu přidávají heptany (30 ml), přičemž objem se udržuje na přibližně 40 ml.
Jakmile proběhla krystalizace, pomalu se za pokojové teploty přidá další heptan (90 ml) a suspenze se ponechá zrát 1 hod při 20 °C a potom 1 hod při 0 °C.
Krystaly se odfiltrují a promyjí směsí IPAC a heptanú (3 : 97 obj.; 100 ml), a suší se v proudu dusíku. Produkt se získá jako bílá krystalická pevná látka (18 g; 93 % výtěžek; plocha 99,6 %).
Příklad 3
ÍS ·
Vychází se ze sloučeniny 3b a postupem uvedeným v příkladu 1 se získá sloučenina 1e.
Příklad 4
ίο K roztoku 3b (245 mg) ve směsi THF (1 ml) a EtOAc (2 ml) byl přidán imidazol (80 mg) a TESCI (0,15 ml) při pokojové teplotě. Po míchání po dobu 2 hod byla reakční směs zředěna hexany (3 ml) a dvakrát promyta fosfátovým pufrem (pH 7,0; 6 ml). Organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a zakoncentrována za poskytnutí surové is sloučeniny 1f, která byla dále čištěna na koloně silikagelu s použitím mobilní fáze hexanů a EtOAc (3 : 2 až 1 : 1) za poskytnutí čisté látky
1f (310 mg).
Do suchého reaktoru se vloží sloučenina 1d (16,0 kg), rhodiumoktanoát (0,123 kg), bezvodý bromid zinečnatý (71 g) a suchý dichlormethan (63,42 I; KF < 100 pg/ml). Z roztoku se odstraní kyslík • ·
..... ·> *· **
- 12 třemi cykly vakuum/naplnění dusíkem a potom se zahřívá pod zpětným chladičem pod dusíkem 90 min za poskytnutí roztoku sloučeniny 2d.
Vychází se ze sloučeniny 1c a s použitím postupu uvedeného v příkladu 5 se získá sloučenina 2c.
Roztok sloučeniny 3a (1,1 g) v methylenchloridu (4 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem s bromidem zinečnatým (10 mg) a 25 rhodiumoktanátem (10 mg) po dobu 4 hodin. Roztok obsahující sloučeninu 4a se ochladí na - 78 aC. K tomuto roztoku se přidá směs • · · φ ••φ φφ · * ·’
- 13 triethylsilylchtoridu (0,65 ml) a imidazolu (285 mg) při teplotě - 78 °C. Roztok se ponechá zrát 1 hod při - 78 eC. Reakční směs se pomalu zahřívá na 0 °C. Analýzou NMR a HPLC roztok obsahoval hlavně sloučeninu 2d.
Roztok sloučeniny 1f (291 mg) v methylenchloridu (5 ml) se zahřívá s 10 mg dimerního rhodiumoktanoátu při 30 ’C po dobu 3 hod. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku za poskytnutí surové sloučeniny 2f (260 mg).
Vychází se ze sloučeniny 1e a s použitím postupu uvedeného v příkladu 8 se získá meziprodukt 2e chráněný TMS.
0
- 14 Příklad 10
K roztoku 4a (0,97 g) a imidazolu (343 mg) ve směsi THF (5 ml) a EtOAc (5 ml) se pomalu přidává při pokojové teplotě TESCI (0,66 ml). Po míchání po dobu 2 hod se reakční směs zředí 10 ml EtOAc a io dvakrát promyje fosfátovým pufrem (pH 7,0; 15 ml). Organická vrstva se suší nad MgSO4 a koncentruje za sníženého tlaku za získání surové sloučeniny 2f (1,235 g).
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby sloučeniny vzorce:kde R znamená atom vodíku nebo methyl a P znamena io triethylsilyl nebo trimethylsilyl, vyznačující se tím, že se na sloučeninu vzorce:působí sloučeninou P-CI, kde P je jak definováno výše, v přítomnosti báze a v podstatě nereaktivního rozpouštědla za vytvoření sloučeniny:16 2. Způsob výroby sloučeniny vzorce:·· ···· • · · · · * fl · · * · ·<·· · · · · ·· ♦ kde R znamená atom vodíku nebo methyl, vyznačující se tím, že se na sloučeninu vzorce:působí triethylsilylchloridem v přítomnosti báze a v podstatě nereaktivního rozpouštědla za vytvoření sloučeniny20 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v podstatě nereaktivním rozpouštědlem je dimethylformamid, tetrahydrofuran, izopropylacetát, ethylacetát nebo methylenchlorid.4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím ž e bází je imidazol.- 17 5. Způsob výroby sloučeniny vzorce:kde R znamená vyznačující se vzorce:atom t í m
vodíku nebo methyl. ž e se na sloučeninu působí triethylsilylchloridem v přítomnosti báze obsahující dusík a v podstatě nereaktivního rozpouštědla za vytvořeni15 sloučeniny:6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že v podstatě nereaktivním rozpouštědlem je dimethylformamid, tetrahydrofuran, izopropylacetát, ethylacetát nebo methylenchlorid.7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, ž e bází je imídazol.v · · * • v • · · · ·- 18 8. Způsob výroby sloučeniny vzorce:kde R znamená atom vodíku nebo methyl, vyznačující s e tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce:s trimethylsilylchloridem v přítomnosti báze a v podstatě nereaktivního rozpouštědla za vytvoření sloučeniny:9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, - 2o ž e v podstatě nereaktivním rozpouštědlem je dimethylformamid, tetrahydrofuran, izopropylacetát, ethylacetat nebo methylenchlorid,10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím,25 že bází je imidazol.II fa · · ·- 19 11. Způsob výroby sloučeniny vzorce:kde R znamená atom vodíku vyznačující se tím, že sloučeniny vzorce:nebo methyl, zahrnuje reakci s trimethylsilylchloridem v přítomnosti báze a v podstatě nereaktivního rozpouštědla za vytvořeni sloučeniny:12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím,2o ž e v podstatě nereaktivním rozpouštědlem je dimethylformamid, tetrahydrofuran, izopropylacetát, ethylacetat nebo methylenchlorid.13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím,25 že bází je imidazol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58595P | 1995-06-28 | 1995-06-28 | |
| GBGB9602921.0A GB9602921D0 (en) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | Improved process for synthesizing carbapenem intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ419097A3 true CZ419097A3 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=26308678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ974190A CZ419097A3 (cs) | 1995-06-28 | 1996-06-24 | Způsob výroby karbapenemových meziproduktů |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0836607A1 (cs) |
| JP (1) | JPH11513979A (cs) |
| KR (1) | KR19990028406A (cs) |
| CN (1) | CN1193322A (cs) |
| AR (1) | AR002507A1 (cs) |
| AU (1) | AU696543B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609338A (cs) |
| CA (1) | CA2224439A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ419097A3 (cs) |
| EA (1) | EA199800096A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9903016A3 (cs) |
| SK (1) | SK176597A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997001564A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2732619A1 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4683301A (en) * | 1982-04-08 | 1987-07-28 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| JP2675625B2 (ja) * | 1989-01-12 | 1997-11-12 | 鐘淵化学工業株式会社 | エノールシリルエーテル化合物の製造方法 |
| NZ234411A (en) * | 1989-07-18 | 1991-05-28 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-diazo-3-silyloxy-3-butenoate esters |
| DE3934100A1 (de) * | 1989-10-12 | 1991-04-18 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 0-silylierten hydroxylverbindungen und ihre verwendung zur herstellung von estergruppen aufweisenden isocyanaten |
-
1996
- 1996-06-18 AR ARP960103190A patent/AR002507A1/es unknown
- 1996-06-24 SK SK1765-97A patent/SK176597A3/sk unknown
- 1996-06-24 BR BR9609338A patent/BR9609338A/pt unknown
- 1996-06-24 CN CN96196325A patent/CN1193322A/zh active Pending
- 1996-06-24 EP EP96923404A patent/EP0836607A1/en not_active Withdrawn
- 1996-06-24 EA EA199800096A patent/EA199800096A1/ru unknown
- 1996-06-24 JP JP9504502A patent/JPH11513979A/ja active Pending
- 1996-06-24 KR KR1019970709722A patent/KR19990028406A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-06-24 AU AU63921/96A patent/AU696543B2/en not_active Ceased
- 1996-06-24 HU HU9903016A patent/HUP9903016A3/hu unknown
- 1996-06-24 WO PCT/US1996/010783 patent/WO1997001564A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-24 CA CA002224439A patent/CA2224439A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-24 CZ CZ974190A patent/CZ419097A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR002507A1 (es) | 1998-03-25 |
| KR19990028406A (ko) | 1999-04-15 |
| HUP9903016A3 (en) | 2000-04-28 |
| HUP9903016A2 (hu) | 2000-03-28 |
| CN1193322A (zh) | 1998-09-16 |
| EA199800096A1 (ru) | 1998-08-27 |
| EP0836607A1 (en) | 1998-04-22 |
| AU6392196A (en) | 1997-01-30 |
| CA2224439A1 (en) | 1997-01-16 |
| AU696543B2 (en) | 1998-09-10 |
| BR9609338A (pt) | 1999-05-11 |
| MX9800041A (es) | 1998-08-30 |
| WO1997001564A1 (en) | 1997-01-16 |
| SK176597A3 (en) | 1998-07-08 |
| JPH11513979A (ja) | 1999-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Leanza et al. | An efficient synthesis of 2-substituted-thio-6-hydroxyethyl-penem-3-carboxylic acids via 2-thioxopenams | |
| AU594064B2 (en) | Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| EP1384717B1 (en) | 2-(2'-triphenylmethyl-2'H-tetrazol-5'-yl)phenylboronic acid intermediates for the synthesis of A II receptor antagonists | |
| KR20040072715A (ko) | 스코핀 에스테르의 제조방법 | |
| US20190062337A1 (en) | PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF {1-(ETHYLSULFONYL)-3-[4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL]AZETIDIN-3-YL}ACETONITRILE | |
| EP0803505A1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de métalloprotéases, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5310928A (en) | Process for preparing biphenyltetrazole compounds | |
| EP1060165B1 (en) | Method for preparing an n-substituted heterocyclic derivative using a phase-transfer catalyst | |
| KR20000064399A (ko) | 벤즈이미다졸화합물의합성방법 | |
| US4808607A (en) | Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof for use in inhibiting cholesterol biosynthesis and lowering blood cholesterol level | |
| US5206374A (en) | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates | |
| EP0327127B1 (en) | Pyranobenzoxadiazole derivatives, preparation, use and compositions comprising them | |
| CZ419097A3 (cs) | Způsob výroby karbapenemových meziproduktů | |
| US4883872A (en) | 3-oxo-1,2,4-triazolo(4,3-A) pyrimidine-6-carboxylic acid esters | |
| JP3771128B2 (ja) | フェブリフジンおよびフェブリフジン化合物の新規合成方法 | |
| JPH0637515B2 (ja) | １７β アルカノイル ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン類の新規な製造方法 | |
| Atmani et al. | From oxazolines to precursors of aminoacids | |
| EP0517065A1 (de) | Tetrazyklische beta-Lactam Antibiotika und Verfahren zur ihrer Darstellung | |
| US4278792A (en) | Method of producing derivatives of 6-β-amidinopenicillanic acid | |
| MXPA98000041A (en) | Improved procedure to synthetic carbape intermediaries | |
| CZ284321B6 (cs) | Způsob přípravy fysostigminkarbamátových derivátů z fysostigminu | |
| WO2004035539A1 (ja) | カルバペネム類の製造方法およびその製造に用いられる中間体 | |
| JP3161999B2 (ja) | ２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製法 | |
| JP4701185B2 (ja) | カンプトテシン誘導体の製造方法 | |
| Aoki et al. | STEREOCHEMISTRY IN BOROHYDRIDE REDUCTION OF I-IMINO-CEPHEMS: AN IMPROVED METHOD FOR CONVERSION OF THE 7a-AMINO-1-OXA (TH1A) CEPHEMS INTO THE ID-AMINO ISOMERS |