JPH03504719A - スクアレンオキシドシクラーゼ阻害剤ならびにその治療用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 スクアレンオキシドシクラーゼ阻害剤ならびにその治療用法発明の背景 コレステロールは動物の組織内に最も豊富に存在するステロールである。コレス テロールはいくつかのステロイドホルモンも含め、多くの他のステロイドの前駆 体である。 コレステロールは複雑な酵素的課程の産物である。β−ヒドロキシ−β−メチル グルタリールＣｏＡはβ−ヒドロキシ−β−メチルグルタリールＣｏＡリダクタ ーゼにより還元され、メバロン酸を生成する。メバロン酸はスクアレンに変換さ れる。 スクアレンは分子状酸素により、攻撃されスクアレン２．３−エポキシドを生じ 、スクアレン２．３−エポキシドはスクアレンオキシドシクラーゼによりラノス テロールに透化する。最後に、ラノステロールはコレステロールに変換される。 前述の変換課程のいくつかは多段階課程であり、いくつかの別途の課程が存在す る。 Ｎｅ１ｓｏｎ（ネルソン）ら（ＪＡＣ５１００：４９００（１９７８））は４． ４．１０β−トリメチル−トランス−デカ−３β−ロール（以下ｒＴ　Ｍ　Ｄ　 ｊ）はラットの肝臓の酵素生産、ＣＨＯ細胞の両者において特異的にコレステロ ールの生合成を阻害したと報告している。ラットの肝臓のホモジネートと（ＴＭ Ｄを）混合すると、４．４．１０β−トリメチル−トランス−デカリン−３β、 ７β−ジオールが主生成物として単離された。彼等はＴＭＤがスクアレンオキシ ドの透化を阻害すると提案した。限られた研究ではあるが、（４σ、１０β−ジ メチルと１０β−メチル同族体を合成し、試験した）構造−活性相関から４ｒ− メチル基が阻害の重要な役割をしているという結論へと導かれた。（Ｃｈａｎｇ らＪ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、２５４：１１２５８．１９７９もまた参照せよ） 。Ｎｅ１ｓｏｎはＱ−ＴＭＤがスクアレンオキシドとその連化生成物間の遷移状 態の同族体として働いているという仮説を考えたが、ｄ−ＴＭＤの阻害能がその 仮説と一致しないということにも気付いた。ＴＭＤとその４．１０β−ジメチル 同族体は両者ともスクアレンオキシドシクラーゼ（以下ｒＳＯＣｊと略すことも ある）の非拮抗的阻害剤であり、また高等植物のシクラーゼには事実上回の効果 も持Ｉ；ない。ＤｕｒｉａｔｔｉらＢｉｏｃｈｅｍ。 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３４：２７６５　（１９８５）。 Ｃａｔｔｅｌら（Ｌｉｐｉｄｓ、　２１：　３］−３８（１９８６））は２．３ −オキシドスクアレンシクラーゼの阻害剤は非常に選択的な高コレステロール血 症性薬物として挙動するかもしれないと漠然と示唆した。彼等は２−アザ−２− ジヒドロスクアレンとその誘導体の使用に焦点を絞った。彼等は置換したデカロ ールあるいはトランス−デカロールには何の興味も示していない。 発明の要約 不発明は次の特性をもつＴＭＤの同族体に関するものである。 （１）オキシドスクアレンシクラーゼ活性の阻害の保持；（２）　７σ〜ヒドロ キシラーゼの酸化に対する抵抗：そして（３）７σ−ヒドロキシラーゼ阻害に対 する無能力。 多くの他の重要な生体内物質はコレステロール生合成の初期の前駆体から産生さ れるので、コレステロール（生合成の初期）の前駆体の合成を阻害することによ りコレステロール値を下げることは望ましくない。例えば、スクアレン２．３− エポキシドの前駆体であるビロリン酸７アルネシルはまたユビキノン（コエンザ イムＱ）やドリコール（蛋白質のグリコジル化に必要）にも変換される。メバロ ン酸はＤＮＡ複製において不質的な役割を果している。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクタ ーゼを阻害する抗コレステロール薬物であるメビノリンはリンパ球の蛋白質のグ リコジル化をひきおこし、投与後、ｊＯカ月間も持続する。 我々はある種のデカリンやアザデカリンがラットの肝細胞において強いスクアレ ンオキシドシクラーゼ阻害作用を示すことを発見した。それらはコレステロール 降下剤として価値あることが期待できる。 この発明のスクアレンオキシドシクラーゼ阻害剤は次のような構造をもっている 。 Ｒ１は、メチル、エチル、あるいはＲ３とシクロプロパン環を形成。 Ｒ７は、メチル、エチル、あるいはＲ１とシクロプロパン環を形成、しかしＲ， とＲ１は両者ともエチルではない。 Ｒ１は水素、炭素数が５以下のアルキル、フッ素、塩素、臭素、Ｒ４は水素、炭 素数が５以下のアルキル、フッ素、塩素、臭素、この場合Ｒ１とＲ１は同じであ ってもよいし、異なってもよい。 またＲ３とＲ４はシクロプロパン環を形成していてもよい。 Ｒ５は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルあるいはヒドロ キシメチル、そして、Ｒ６は水素、メチル、エチル しかしＴＭＤそれ自身とＲ１、Ｒ３、Ｒ６がメチルで、Ｒ３、ＲいＲ５が全て水 素である同族体は除く。 ＴＭＤは試験管内でのミクロソーム分析でスクアレンオキシドシクラーゼの効果 的な阻害剤ではあるが、我々はラット肝細胞（薬物解毒の代謝機構の全てを含む 系）や生体内実験で、ＴＭＤは実際にはＳＯＣ坦害剤としては予期に反して弱い ということを発見した。 我々は、この予期に反する弱い効果は７α−ヒドロキシラーゼによるＣ−７位に おいてのＴ　Ｍ　Ｄの代謝に起因すると考えている。かくして我々はＣ−７ある いはＣ−９に保護的な置換をすることによりＴＭＤを修飾することを考えた。 より好ましい表現をすると、Ｃ−７あるいはＣ−９に水素以外の置換基が導入さ れるということである。特にＲ２、Ｒ３の両方とＲ６が全て水素でないというこ とである。 特に好ましくは、Ｒ８からＲ６の全てが次のように置換されているものがよい： Ｒｒ　　　Ｒｔ　　　Ｒｓ　　　　Ｒ４Ｒｓ　　　　Ｒ＊ＬＮＩ−８３ＭｅＭｅ 　　　Ｆ　　　　Ｆ　　　　ＨＭｅＰＣＲＩ［−８Ｂ　　　Ｍｅ　　　Ｍｅ　　 ＣｙＰｒｐ　　ＣｙＰｒｐ　　　ＨＭｅＰＣＲＩ［−２３Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　 Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　ＨＭｅＪＷＩ−６０Ｍｅ　　　Ｍｅ　　　ＨＨＣＨｘＯ ＨＭｅ化合物ＰＣＲＩＩ−８Ｂと■−２３が最も好ましい。 我々のＳＯＣ阻害剤はＲ１−Ｒ６は上述の置換基、Ｒｔが水素；メチルあるいは エチルをもつ下式のようなヘテル厚子の窒素をもつ一連の化合物群もまた含む： このような化合物は塩酸、硫酸、リン酸あるいは有機酸の塩として凰離される方 が好ましい。Ｃ−４（Ｒ１とＲ２）、Ｃ−９（Ｒ８）そしてＣ１０（Ｒｓ）にお ける置換は酵素的産物のラノステロールに対して示された阻害剤に対してその類 似性を増す（図１をみよ） ＬＡＩ−１４０は遷移状態２の同族体、ＪＷＩ−６０はビシクロ体４の同族体（ 両者とも図１）と考えることも可能だが類似性は粗い。 ここに示したｓ　ｏ　ｃ　阻害剤はヒトを含めて哺乳動物にコレステロール制御 剤として用いることができる。 図面の簡単な説明 第２　ＥはＬ　Ｎ　−Ｉ　−８３（Ｄ！−Ｌ　Ａ　−Ｉ　−１４０（２）（７１ ）合成ノ式を示す。 第２図の（ａ）、（ｂ）、（Ｃ）は第一次ラット肝細胞内のステロール合成ニ対 ｔ６（ａ）Ｌ　Ａ　　ｒ　　１４０−　（ｂ）Ｐ　ＣＲＩ［−２３そＬテ（ｃ） ＰＣＲＩｒ−８Ｂの阻害効果を示す。略字“ｓｔ／ｐｐｌ”は、”５ｔｅｒｏｌ −ｔｏ−ｐｏｉａｒ　１ｉｐｉｄ”であって“極性脂質に対するステロール“比 のことである。 第３図はＰＣＲＩｒ−８Ｂ（１）、ＰＣＲｆｆ−２３（２）そＬＴＪＷエーロ０ （３）の合成式である。 第４図は肝細胞蛋白合成に対するＰＣＲｌｌ−８Ｂと■−２３の効果を示す。 第５図はＨｅｐＧ２細胞のＬＤＬ、受容体に対するＰＣＲＩ［−８８とＰＣＲＩ ｒ−２３の効果を示す。 第６図はコレステロールの生合成の概略である。 第７図はスクアレンエポシドガラノステロール環化を表す公知事実の図である 発明の詳細な説明 実施例１　　（ＬＡ　　ｌ−１４０合成）４．４．１０−トリメチル−トランス −３−アザデカリン（ＬＡ−Ｉ−ｉ４０）の合成はＴＭＤ（第１図の５）を酸化 して既知物質のケトン６にすることから初めた。（Ｃｚａｒｎｙ、　Ｍ、Ｒ，、 Ｐｈ−Ｄ、論文、Ｄａｒｔｍｏｕｔｈ　ＣｏＣｏ１１ｅ％１９７６；　Ｇａ５ｐ ｅｒｔ、らＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、、　１９５８．６２４−６２８．） このケトンをＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌ　ｉｇｅｒ酸化反応によりラクトン７に変 換しｔ二。Ｍｅｉｎｖａｌｄ、らＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｓｍ、、　２９：２９１ ４−１９　（１９６４）、７を熱分解するときれいに不飽和酸８を与えた。（Ｓ ｈｉｏｒｉ、らＪ、　Ａｍ。 ＣｈｅＩ＋！−Ｓａｃ、、　　９４：　６２０３−５　（１９７２）；Ｃａｐｓ ｏｎとＰｏｕｌｔｅｒ、　　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　１９８４ ．３５１５−１８をみよ）でカルバメート９とした。 キーとなる工程として、９のアミド水銀化によりビシクロカルボネート１１とし た。１１は酸加水分解に付すことにより目的の塩酸塩２とした。この合成法の詳 細を次に記す。 前述したように方法で合成したＴ　Ｍ　Ｄ　（５）の２．３５　ｇ　（１１，９ ｒｎｍｏｌ）をＪｏｎｅｓ試薬】０で０℃、２０分間酸化し、通常の後処理で２ ．１０ｇ（９０％）の６、ｂｐ　９０−９３’（Ｉ　Ｔｏｒｒ’）を得た。ここ で得られた６のスペクトル特性は６３に報告されているそれと一致した。 Ｍｅｉｎｗａｌｄとその共同研究者により報告された方法により、６゜２０ｇ　 （３１，９ｍｍｏｌ）の６の２０ｍαのＣＬＣＩ！溶液を９．６０ｇ　（４４， ５ｍｍｏｌ）のｍ−クロロ過安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ　８０−８５％）の７５ 　ｍＱのＣＩ’ｌ、Ｃ１，溶液に滴々加えた。反応混合物はアルミホイルで遮光 し、室温で３６時間撹拌した。この時点でＴＬＣで６は存在しなかった。沈澱物 を濾過して除き、濾液を１０％亜流酸ナトリウム不溶液（３０ｍＱ）、飽和炭酸 水素ナトリウム本溶液（２Ｘ　３０　ｍ＋Ｑ）、不（ｉｏ　ｍ（１）、飽和食塩 水（２０ｍＱ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、溶媒を留去すると、 冷蔵庫で放置することにより部分的に固化する物質（７，４１ｇ）を得た。ヘキ サン（１０＋ｎＱ）中で粉末にすることにより７（４，３０ｇ）を得た。ｍｐ　 ５５−５８°Ｃ６残渣をヘキサン：酢酸エチル（５：１）で７ラツシユクロマト グラフイーに付すと、さらに１．８４　ｇの７　、　ｍｐ　５４〜５７℃、が得 られ、７の全収率は６．ｉ４ｇ（９２％）となった。ここに得られた７全体はＴ ＬＣ上で均一であった。ヘキサンより２回再結晶し、７の分析サンプルを得た。 ｍｐ　５８．５−５９．５°Ｃ！；　ＩＲ１７３０ｃｍ−’；　’ＦＩ　ＮＭＲ δ　２．７０　（ｍ、　２）２．０〜１．０　（ｍ、　２０　　ｉ、４０１．１ ０）；　　Ｉ３ＣＮＭＲδ　１７５．６０．８６．８０゜５４．５６．４５．２ ５．３８．５５．３６．９０．３３．３５．３２．１８．２６．９］、　２５． ２５゜２３．８４．２Ｌ４９．１８．７３；　ＭＳ　ｍ／ｅ　２１０．　　Ｃｒ ５Ｈ２ｘＯ！２：　Ｃ７４−２３：Ｈ１０，５４：　Ｃ７４，５１；　Ｈ１０， ６５゜１ａ−Ｈ２−カルボキシメチルｌｉβ−メチル−２β−インプロペニルシ クロヘキサン（８）。 ４２０℃に加熱した熱分解用管の上部に付けｆ：、５ｍＱ滴下ロートに３．９０ 　ｇ　（１８，５ｍｍｏｌ）の７を詰めた。７が融解した後、７を窒素気流に伴 わせて加熱したカラムの口に徐々に滴下しｔ；。カラムから発生する物質をドラ イアイスで冷即したトラップに集めた。 ７の滴下後カラムを１０　ｍＱのヘキサンで洗い流した。溶媒を留去して３．７ ０　ｇ　（９５％）の８を得た。ｍｐ　５９〜６３℃、ここで得られた８はＴＬ Ｃ上で均一であった。エテール：ヘキサンから２回再結晶することにより８の分 析サンプルを得た。ｍｐ　６８〜７０℃；ＩＲ３２５０−２５５０，１７１５， １６４５，９００ａｍ−’；　　’ＦＩ　ＮＭＲａ　　１Ｏ−１０（ｂｒｓ、　 ｌ）、　４−８２　（ｍ、２）、　２２−３５（，２）、　２．１０〜１．０（ ｂｒｍ　１７．１．７５０．８９）；　　１３ＣＮＭＲδ　１８１．４８．１４ ７．４８．　′１１２．９０．５３．１７．３８．２８．３７．７４．３５．８ ５．２８．７２．２８．１５．２６．７４．２３．４３．２１．９３．１８．７ ９；　ＭＳ、　ｍ／ｅ　２１０．　　Ｃ１５Ｈｘ２０ｚ：　Ｃ，７４，２３，Ｈ ，１０，５４，７４−４６；　Ｈ，１０，６４゜ Ｎ−カルボベンジルオキシ−１α−［２σ−アミノエチル１−〕〕β−メチルー ２β−イソプロペニルシクロヘキサン９）。 ０．７２０　ｇ　（３，４２ｍｍｏｌ）の８のナトリウムから蒸留したてのトル エン（３ｍｆ２）溶液に蒸留しζてのトリエチルアミン（０，４７ｍＱ）とシフ 　ｘ、　二Ｊレホス不すルアジド（Ａｌｄｒｉｃｈ）　０．９４０　ｇ　（３， ４２ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を８５〜９０℃で１時 間加熱し、そしてベンジルアルコール０．９４０　ｇ　（８，６０ｍｍ。ｌ）ヲ 加え、同温度でさらに４時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、残渣を３０　ｍＱ のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、その溶液を５％水酸化ナトリウム（１０ｍＱ）、水（ １０＋ｎＱ）、飽和食塩水（１０ｍ（＋）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥し、溶媒留去すると１．５２ｇの粘着性の黄色油が得られた。ヘキサン：酢 酸エチル（１０：１）　５００　ｍＱ次いでヘキサン：酢酸エチル（４：　１） １０００ｍ＋Ｑで７ラツシユクロマトグラフイーに付すと帆８５２　ｇ　（７８ ％）の９が透明な液体として得られた。 ここに得られた９は放置すると固化し、Ｔ　Ｌ　Ｃ上で均一であった。ヘキサン から再結晶し９の分析サンプルを得た。ｍｐ　６８〜６９．５℃：　　ＩＲ３３ ４０，１７１０，１６５０ｃｒｎ−’；　　’ＴＩ　　ＮＭＲγ　７．３６（ｓ 、　　５）。 ５．１３（ｓ、　２）、　　４．７６（ｍ、　　３）、３．２０（ｍ、　　２） 、　　］、７８　（ｓ、　　３）、　　１．５０（ｂｍ、　１１）、　０．８９ 　（ｓ、　３）；　目ＣＮＭＲδ　１４７．６０．１３６．６Ｌ　１２８．４０ ゜１２８、ｉｏ、　　１２７．９９．　１２７．９５．　１１２．８１．　６６ ．４４．　５３．５１．　４３．２３．　３８゜４７、　３６．６３．　３５． ７６、　２７．９０．　２６．７０．　２３．２９．　２１．８７．　１８．９ ７；　　ｍ／ｅ３１５、　　Ｃ，。ＨｓＪＯｔ：　ｃ、　７６．１５；　Ｈ，９ ，２６；　Ｎ、　４．４３につき分析し、Ｃ，７６，１９；　Ｈ，９，ｉ３；　 Ｎ、　４．３６を得Ｉ；。 ４．４．２０−　トリメチル−３−カルボベンジルオキシ−トランス−３−アザ デカリン（！Ｏ）。 ９のｉ、０２　ｇ　（３，１７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸不銀（Ａｌｄｒｉ ｃｈ）の１．６０　ｇ　（３，８０ｍｍｏｌ）と水素化カルシウムから蒸留した てのニトロメタン（４５ｍα）の混合物をアルミニウム丁イルで覆い、窒素雰囲 気下、室温で撹拌した。１時間後ＴＬＣで９の存在が認められたので、さらにト リウルオロ酢酸水銀０．８００ｇ　（ＩＪＯｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに ０．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣にＣＨｘＣＩ　２（１０ｍ １２）を加え、濾過した。濾液を塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（Ａｌｄ ｒｉｃｈ）３．５０　ｇの１０％不酸化すζリウム不溶液（２０ｍ＜１）の激し く撹拌した溶液にゆっくりと加えた。この混合物に０．１１５　ｇ　（３，０２ ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムの１０％水酸化ナトリウム（６ｍＱ）溶液 を徐々に加えると液は黒色に変わっていった。黒色の金属性の粒子がフラスコの 底に沈澱した後、上澄液を注意深く傾斜し、残液をＣＬＣｌｆｆ（約１０ｍＱ） で洗浄した。このＣＨ，０１２層を分離し、上記の水層をＣＩ’！、ＣＩ。 （３Ｘ　２５１１１１２）で柚比した。有機層を合し、飽和食塩水（２Ｘ　１５ 　ｒｎα）で洗浄、硫酸マグネシウム二で乾燥し、溶媒留去するとＬ７４ｇの黄 色油を与えた。この黄色油をヘキサン：酢酸エチル（１０：Ｄでフラッシュクロ マトガラフィーに付すと放置すると固化し、ＴＬＣ上で均一なｌＯを０．４２０ ｇ　（４１％）与えた。ヘキサンから再結晶し１０の分析サンプルを得た。ｍｐ 　４７．５〜４９℃、ＩＲ１７１０ｃｍ−’、’ＨＮＭＲδ　７．３８　（ｍ、 　５）、　５．１３　（ｓ、　２）、　３．７６（ｍ、　ｌ）、　３．４３（ｍ 、　１）、　２．０−１．０（ｍ、　１７．　ｗｉｔｈ　５ｈａｒｐ　ｓｉｎｇ ｌｅｔｓ　ａｔ　１．５５．１゜３０１．０６）；　”ＣＮＭＲａ　　ｉ５７． ３０．　！３７．１４．１２８．３６．１２７．７４．１２７．６８．６６．４ ４．５８．６３．５３．０３．４４．４５．４０．０４．３９．０５．３２．２ ３゜２８．７８．２７−５９．２３−６６、２１．８１．２０．０３．１９．１ ２．　Ｉｓ　ｍ／ｅ　３１５゜Ｃ，２ｅＦＩｚ、ＮＯ２：　ｃ、　７６．１５； 　Ｈ，９，２６；　Ｎ、　４−４３Ｌ：　ツき分析され、Ｃ１７５，９９；　Ｈ ，９，２４，Ｎ、　４．３０を得た。 フラッシュクロマトグラフィーによりまた未反応の９が０．２２０ｇ（２１％） 得られた。 塩！！！４，４．ｉ０−　トリメチル−トランス−３−アザデカリン（ＬＡ　１ −ｉ４０）　（２） １０の０．４００　ｇ　（ｉ、２６　ｍｍｏりの塩化水素ガスを飽和した本酢酸 （９ｍｅ）溶液を室温で１時間、５５〜６０℃で６時間撹拌した。その間混合物 に塩化水素ガスを導入した。反応混合物を減圧下その最初の量の１０分の１量に 濃縮し、エーテル（８０ｍ＋１２）で希釈すると白色の沈澱が生成した。混合物 を冷蔵庫で一夜放置し、濾過することにより０．２２０　ｇ　（８０％）の２を 得た。ｍｐ　２１８〜〜２０℃（分解）。無水エタノール：エーテルで３回再結 晶し２の分析サンプルを得た。ｍｐ　２２６＝２２７℃（分解）；　ＩＲ２４８ ０−２４４０ｃｍ−’；　’ＦｌＮＭＲδ　　９．４０（ｂｒｓ、　　２）、　 　３．１′ｉ（ｍ、　　２）、　　１．８〜０．９５（ｂｒｍ、　　２０゜！、 ４７．　　ｉ、２６．　　０．９７）；　　”ＣＮＭＲδ　５８．１０．　５０ ．６０．　４３．６３、　３６．７３．　３６．４０．　３２．１５．　２８． ６３．　２６．４３．　２１．５２．　２０．９８．　　ｉ８．７７、　１８． ６０．　　Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ、　　ｆｏｒ　ＣＩｘＨ！４ＣＩＮ：　Ｃ， ６６，１８；　Ｈ，１１，１０；　Ｃ１１６，３２；　　Ｎ、　　６．４３．　 　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６６，０６；　Ｈ，１１，１２；　Ｃ１，１６−２６；　 　Ｎ、６．４２゜ ２のステロール合成阻害能は次ぎのような操作により分析しｔ；。 第一次ラット肝細胞（２，２Ｘ　′１０“　細胞／６０　ｍｍ板）を阻害剤の種 々の濃度で一夜インキユベートした。細胞は前処理しｆ＝ｉ”Ｃａ−酢酸塩で１ 時間処理し、遠心分離に付し、脂質を抽出した。 （Ｂｌｉｇｈ、　　Ｅ、　　Ｇ、　　　と　　Ｄｙｅｒ、　　Ｗ、　　Ｊ、　　 Ｃａｎ、　　Ｊ、　　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　　Ｐｈｙｓｉｏｌ|１ ９５９、３７，９１１−９１７）、　　極性脂質をシリカゲルクロマトグラフィ ーにより甲性脂質から分離した。極性脂質を集め、放射活性の酢酸塩のとり込み を測定し、全酢酸塩の代謝の標準として用いた。中性脂質の分画はケン化し、ジ ギトンドでステロールが沈澱した。ジギトンド沈澱物は放射活性の酢酸塩のステ ロールへの全取り込みの測定に供された。 その結果を第２区に示す。示しであるように４０βｇ／ｍｌで一次ラット肝細胞 のステロール合成はその通常の＝分（！／２）になる。 ＬＡ−１−ｉ４０の細胞毒性もまた調べた。細胞毒性は３５ｍｍ皿で種々の濃度 の阻害剤とともに、５％ウシ胎児血清を含むＦ１２培地に５００の繊維芽細胞を 接種することにより測定しｔ；。細胞はその後、コロニーが形成するまでインキ ュベートした。細胞毒性あるいはコロニー形成率は地理培地の生き残ったコロニ ー数と未処理培地のコロニー数の比から決定した。第２ａ図かられかるようにＬ Ａ−１−１４０は本質的に４０　ｕｇ／ｒｎ１までの濃度では細胞毒性はなかっ た。 実施例２　　（ＬＮ＋−８３合成） ＬＮ−１−８３（ｉＸ第１図をみよ）の合成は既知物質アセトキシケトン３から 開始した。Ｎｅ１ｓｏｎら、　Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ、、　１１：　 ３７１−８１（１９８２）；　ＭｕｋｈｅｖｊｅとＤｕｔｔａ、　Ｊ、　Ｃｈｅ ｍ、　Ｓｏｃ、、　１９６０．６７−７１゜＝７ツ化ジエチルアミノサルファ（ ＤＡＳＴ）を用いるフッ素化によりアセトキシジフルオロ体４とした。（Ｍｉｄ ｄｌｅｔｏｎ　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　４０；５７４−７８　（１９７ ５）をみよ）。保護基を加７ｊｌ解しｆはｆＬ、７．７−ジフルオロ−ＴＭＤ　 Ｉが得られた。 ４．４．１０β−トリメチル−７，７−ジフルオロ−３β−アセトキシ−トラン ス−デカリン（４）。 ０ｈＬｓｕｉｔａら（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　３４：　　２ ７８０−８５（１９８６））の操作により、先に述べた方法で合成した。０．５ １ｇ　（２，０１ｍｍｏｌ）の３のＣＬＣ１＊（３ｍＱ）溶液を０．６５ｇ　（ ４，０２ｍｍｏｌ）の三フフ化ジエチルアミノスルフ　７　（ＤＡＳＴＸＡｌｄ ｒｉｃｈ）のＣＨｘＣＩｇ（２ｍα）溶液に０℃で加えた。その溶液を室温で４ ８時間撹拌した後反応を５％炭酸ナトリウム溶液で停止した。水層をエーテルで 抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去すると０．５０ｇ の黄色油が得られた。酢酸エチル：ヘキサン（３：１７）、次いで酢酸エチル： ヘキサン（３ニア）で７ラツシユクロマトグラフイーｌζ付すと、第一の流出物 としての０−３８ｇ　（６９％）の４が黄色油として得られた。この黄色油は放 置すると結晶化した。第二の流出物として、４４ｍｇの純粋ではない３が褐色油 として得られた。４をエテール：ヘキサンから５互再結晶することにより分析サ ンプルを得た。 ｍｐ７１−７２℃；　ＩＲ！７４５　ａｍ−”　ＨＮＭＲδ４−４９　（ｄｄ、 　Ｊ　＝　１Ｏ−５Ｈｚ、　Ｊ−５，４’ｎｚ、　ｉ）、　２．０４　（ｓ、　 ３）、　１．２〜２．０　（ｍ、　１１）、　０．９８（ｓ、　３）、　（Ｃ８ ５（ｓ、　３）、　０．８４　（ｓ、　３）　　Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ、　ｆ ｏｒ　Ｃｌ６Ｈ２，０ＩＦＩ：　ｃ、　６５．６７；　Ｈ，８，８２，Ｆｏｕｎ ｄ：　Ｃ，６５，６８；　Ｈ，８，８７４，４，ｉ０β−トリメチル−７，７− シフルオロートランスーデカー３β−ロール（ＬＮ　！−８３）　（ｉ　）。 ７ＩＣ酸化カリウム（２粒）のＸ（１ｍ４）とメタノール（５ｍｆｆ）の溶液に 室温で０．２６ｇ　（０，９４ｍｍｏｌ）の４を加えた。このようにして調整し た混合物を一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣を水とエーテルで分別した。さら に木屑を１０％塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。有機層を合し、硫酸マグ ネシウム二で乾燥し、溶媒を留去すると黄色油を与えた。この黄色油は少量のヘ キサンを加えると結晶化し、０．２２ｇ　（１００％）の１を与えた。１をエー テル：ヘキサンから４回再結晶することにより分析用サンプルを与えｊ：。９３ −９４℃；　ｉＲ３３５０ＣＩＴ＋−’；　’ＨＮＭＲδ　３．２７　（ｍ、　 １）、　！、１５＝２．０８　（ｍ、　ｉｌ）、　０．９９　（ｓ、　３０．０ ．９７（ｓ、　３）、　０．７９（ｓ、　３）；　”ＣＮＭＲδ　１２４．５　 （ｄｄ、　’ＣＦ−２４３Ｆｌｚ、　’ＣＦ−２３９Ｈｚ）、　４８．００　（ ｄ、　’ＣＧＣＦ−８，９Ｈｚ）、　４０．２９　（ｄ、　’ＣＣＣＦ−２０， ２Ｆｉｚ）、　３Ｂ、６２．３８．５９、３８．５ｉ、　３８，２７．３３．２ ７．３０．７５　（ｄｄ、　’ＣＣＦ−２５，５，’ＣＣＦ−２２゜０　Ｈｚ） 、２９．９６　（ｄｄ、　’ＣＣＦ−２２，４Ｈｚ）、　２７．２９．１８．１ ７．１４．８１゜Ａｎａｉ、　　Ｃａｎｅｄ、　　ｆｏｒ　Ｃ，３Ｈｚ、ＯＦｘ ：　　Ｃ，６７，２！；　Ｈ，９，５５，Ｆｏｕｎｄ：　　Ｃ。 ６７．３０；　　Ｈ，９，６２゜ 実施例３　　（ＰＣＲｎ−８Ｂ合成） （４，４，二〇β−トリメチル−トランスーデカ−３β−ロール）−７−スビロ ー１′−シクロプロパン（ＰＣＲｎ−８Ｂ）はケトアルコール４から２工程で合 成した（図３）。ケトアルコール４は既知物質である。（Ｎｅｌｓｏｎら、　Ｂ ｉｏｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ、、　１１：　３７１４１９１９８２０ＨＬｅｖ ｉｓａｌｌｅｓら、　Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｆｒ、、　２９９− ３０２　（１９６８）；　Ｌｅｖｉｓａｌｌｅｓら、　　Ｉｄ、、　４３１４− １８　（１９７２）；　Ｍｏｒｉら、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　４２：　２ ９１−４（ｉ９８６）を参照）。 ケトアルコール４はＷｉｔｔｉｇ反応によりメチリデンアンコールに変換される 。（Ｃｏｎｉａら、　Ｂｕｌｌ、　Ｓａｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒ、、　１９３６ −３８　（１９６７））　　メチリデンアンコールは修飾Ｓｉｍｍｏｎ−５ｍｉ 　ｔｈ反応によりＰＣＲ■８−Ｂに変換される。（Ｄｅｎｉｓら、　５ｙｎｔｈ ｅｓｉｓ、　５４９−５１　（１９７２）；　Ｍｉｙａｎｏら、　　Ｊ、　Ｃｈ ｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　　１４１８−１９（１９７ｉ ）；　　Ｆｕｒｕｋａｖａら、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　２４：　５３−５ ８（１９６８）を参照）少量の副生成物であるホルムアルデヒドのアセタールは 加水分解するとＰＣＲ１８−Ｂになる。 この合成法を次に詳細に述べる。 ４．４．１０β−トリメチル−７−メチリジン−トランス−デカ−３β−ロール （５）６ ０．７４ｇ　（６，８ｍｍｏｌ）のナトリウムのベンゼン（１０ｍＱ）懸濁液に 窒素雰囲気下室温で２−４１ｇ　（６，７５ｍｍｏｌ）の臭化メチルトリ７工ニ ルホスホニウムを加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後０℃（氷慕浴）に冷 却し、既知の方法で合成した。４の０−５６ｇ　（２，７ｍｍｏｌ）のベンゼン （ｉｏｎ＋Ｑ）溶液を速やかに加えた。４分後、冷却浴を除き、反応混合物を室 温で１時間撹拌した。反応混合物を２インチの厚さの７０リジル層を通して吸引 しなから２０＋＋Ｑのベンゼンで濾過し、７０リジル層はさらにｉｏ＋＋＋Ｑの ベンゼンで３回洗浄した。濾液を合し、溶媒を留去すると０．４８ｇの生成物が 得られた。これをフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより０．４４ｇ　 （７８％）の５が得られた。１２８０〜８１℃（ヘキサンヨり再結晶後）　　Ｉ Ｒ３４２０，２９２０，１６５０ｃｍ−１；　’ＨＮＭＲδ４．６１　（ｓ。 ２Ｈ）、　３．２２　（ｄｄ、　Ｊ−６，６，７，２Ｈｚ、　１）、　２．５０ −１．３０　（ｍ、　１２Ｈ）、　０゜９９　（ｓ、　６ｉ（）、　０．７９　 （ｓ、　３Ｈ）；　”ＣＮＭＲδ　１４９．９５．１０６．９２．７９．０４． ５３．２５．４５．４７．３９．４９．３８．８４．３３．８０．３０．９８． ３０．５４．２７．５０．１８．７Ｌ　１４．７９；　ＭＳ、　ｍ／ｅ　２０８ 　（Ｍ＋、　２５．６）、　１９３　（４５，３４）。 １８０　（２０，６６）、　１７５　（３９，３４）、　１４９　（２９，６６ ）、　１４７（２５，６０）、　１３９（５３，９７）　１３７　（２２，０４ ）、　１３５　（２４，３５）、　１２１　（４５，６０）、　１１９　（２５ ，１７）、　　ｉｌｉ　　（５１，３８）、　　１０９　　（５１，３８）、　 　１０７　　（４９，０５）、　　１０５　　（２４，６５）。 ９６　（２５，２２）、　９５　（１００）、　Ａｎａｌ、　ｃａｉｃｄ　ｆｏ ｒ　Ｃ，、Ｈ，Ｏ：　ｃ、　８０．７１；Ｈ，Ｈ，６１，Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，８ ０，８３；　Ｈ，１１，５８−２，３１ｇ　（０，０３５ｍｍｏｌ）の粉末亜鉛 を１時に加えた。反応混合物を３０秒間撹拌し、酢酸を注射筒で除いた。蒸留し たての酢酸（１５ｍＱ）を加えて３分間撹拌し上述の如く除いた。無本エーテル （２０ｍＱ）を注射筒で加え、５分間撹拌し、エーテルを除いた。このエーテル （２０ｍＱ）による洗浄の操作を４回くり返した。無本エーテル（２０＋ｎｆ２ ）をさらに加え、次いで１００ｍｇの銀毛を加えた。この撹拌した混合物に０． ３７ｇ　（１，８ｍｍｏｉ）の５のエーテル（２０ｍ＋２）溶液を出来るだけ速 やかに加えた。蒸留しだてのジヨウトメタン（４，７４ｇ、　１７．７　ｍｍｏ ｌ）を滴々加え、反応混合物を１２時間加熱還流した。 加熱還流後、反応混合物を０℃（氷水浴）に冷却し、２０　ｍＱのエーテルを加 え、激しく撹拌しなから１　ｍＱのピリジンを滴々加えた。 ３０分間撹拌後、反応懸濁物を吸引子濾過した。沈澱物をさらに１０１ＴＩＱの エーテルで３回洗浄し、濾液と洗液を合した。この溶液に１滴のピリジンを加え 、沈澱が完全かどうかを確かめた。沈澱は観察されなかったので、溶媒を留去す ると０．５１ｇの粗生成物が得られた。これを７ラツシユクロマトグラフイーに 付し、０−ｉ４ｇ（３５％）の１を得た。ｍｐ　８８−９０℃（ヘキサンより再 結晶後）。 ＩＲ；　３３４０．３０８０．２９５０　ｃｍ−’；　’ＨＮＭＲδ　３．２４ 　（ｄｄ、　Ｊ−６，９゜９　Ｈｚ、　ｉＨ）、　２．０−０．５０　（ｍ、　 １２Ｈ）、　０−９５　（ｓ、　３Ｈ）、　０．９０　（ｓ、　３Ｈ）、　０． ７４　（ｓ、　３Ｈ）、　０．２９　（ｍ、　４Ｈ）；　′３ＣＮＭＲδ　７９ ．１９．５１．４４゜４３．８８．３Ｌ９０．３８．３４．３３．６５．３１． ４０．３０．９９．２７．６１．１９．４０゜１８．７６、１５．０７．１３． ４０．１１．７５；　ＭＳ　ｍ／ｅ、　２２２　（Ｍ＋、　６．７）、　２０４ （２４，５３）、　１８９　（４８，９１）、　１７５　（２５，５８）、　１ ６５　（２１，９２）、　１６１　（２５゜００）、　１３７　（２１，９２） 、　１３６　（２２，１４）、　１３５　（３８，４９）、　１３３　（２４， １３）。 １２３　（２４，１３）、　１２２　（３５，７１）、　１２１　（３４，７３ ）、　１１９　（２１，２７）、　１１１（２４，３１）、　１０９　（１００ ）　　Ａｎａｌ、　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ＋５ＪｚｓＯ；　ｃ、　８１．０２ ；Ｈ，Ｎ、７９．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，８０，９４；　Ｈ，Ｎ、７７゜さらに０ ．２２ｇ（２７％）の６が流出した。ｍｐ　１３６−１４０℃、　ＩＲ３０６０ ゜２９２０　ｃ＋ｎ−’；　’ＦＩ　ＮＭＲδ　４．８１　（ｓ、　２Ｈ）、　 ３．１（ｄｄ、　Ｊ−４，３９，４゜３４　Ｈｚ、　２Ｈ）、　２．０〜０．５ ０　（ｍ、　２２Ｈ）、　０．９６　（ｓ、　６Ｈ）、　０．８７　（ｓ、　６ Ｈ）、　０．７５　（ｓ、　６Ｈ）、０．２８　（ｍ、　８Ｈ）；　　”ＣＮＭ Ｒδ　９４．８２．８５゜７２、５Ｌ９２．４３．９２．３９．９２．３８．２ ７．３３．５３．３１．４２．３１．１１．２７゜９３、２４．５３．１９．４ ４．　ｉ８．８２．１６．０７．１３．４６．１１．７７；　Ｉｓ　ｍ／ｅ　４ ２６（Ｍ−（Ｊ、ＯＯ，２）、　２０６　（１６，０２）　２０５　（１００， ００）、　２０４　（７８，５４）、　１４９　（７９，９５）、　ｉ３５　（ ３４，２４）、　１２３　（１１，ｉ３）、　ｉ２１　（２９，６４）、　１０ ９　Ｃ５９，２０）、　１０７　（２８，２２）；　ａｎｄ　０．０２ｇ　（５ ％）ｏｆ５−え正且 ０．２ｉｇ（ｉ、Ｏｍｍｏｌ）の５のベンゼン（４＋ｎＱ）溶液にアルコン雰囲 気下室温で１．１モルのジエチル亜鉛のトルエン溶液（１，８２ｍ（ｉ）を加え ｔ；。この無色の溶液に０．２４１１１（＋（３ｍｍｏｉ）の蒸留したてのジヨ ウトメタンを加え、反応混合物を３０分間撹拌した。その間、曇った白色沈澱が 生成した。アルゴンを乾燥酸素に変え、さっと反応混合物を一掃すると沈澱は淡 いピンク色となった。温度を砂浴を用いて６８℃に上昇させ、撹拌を２時間続け た。混合物を室温まで冷却し、ｉ　ｍＱの１％塩酸口に徐々に注ぎ込んだ。その 混合物をエーテル（３Ｘ　１５　ｍ（２）で抽出し、エーテル層を飽和炭酸本素 ナトリウム本溶液で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。？ＦＥ二液を無水硫 酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去すると０．５７ｇの残渣が得られた。この 残液をフラ・７シユクロマトグラフイーに付し帆１３ｇ（５９％）のｌとＱ、０ ３ｇ（７％）の６を得た。 ＰＣＲｌＩ−８Ｂの５０Ｈｇ＃＋＋４で一次ラット肝細胞による我々の分析では 、ステロール生合成は検出されなかった。第２（Ｃ）図参照。 実施例４　　（ＰＣＲｌｌ−２３合成）４．４．７．７．ＸＯ−ペンタメチル− トランス−デカ−３β−ロール（ＰＣＲＩＩ−２３）もまた調べた。これはＰＣ ＲＩｒ−８Ｂの水素添加により得られｔ；。 Ｎｅｗｈａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、、　６３：　１２３−３７　（１９６３ ）；　　０ｐｐｏｌｚｅｒら、Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、　６７：　 １ｉ５７−６７　（１９８４）；　　Ｔｒｏｓｔ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ、、　ｉ０４：　８８６−８７　（１９８２）；　　Ｓｔｒｅｋｏｗｓｋ ｉら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　５１：　４８３６−３９　（１９８６） 、を参照）。 この合成法をより詳細に下に記す。 ４．４．７，７．１０β−ペンタメチル−トランス−デカ−３β−ロール（ＰＣ Ｒｌｌ−２３）　（２゜ ０．１６ｇ（０，７２ｍｍｏｉ）の１の酢酸（６ｍＱ）溶液に酸化白金（ＩＶＸ ｌｏｏｍｇ）を加え、Ｏｍｅｇａ　９２０温度調節器で調節されｔ；外部加熱テ ープで５０℃に加熱された。Ｐａａｒ　３９９１装置で３０　ｐｓｉで２４時間 水素添加した。反応混合物を２０　ｒｎＱの酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液 を蒸発乾固した。残渣を３０　ｍＱのエーテルに溶かし、飽和炭酸ナトリウム水 溶液、水、そして飽和食塩水で順次洗浄しｊ；。 エーテル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固すると０゜２２ｇの残液 が得られた。この残渣をフラ・クシュクロマトグラフイーに付すとＯ，２５ｇ（ ９４％）の２が得られた。ヘキサン−酢酸エチル力ら再結晶後ｍｐ　１０５−ｉ ０６℃。ＩＲ３２８０，２９２００１１１−’；　’ＦＩＮ　Ｍ　Ｒδ　　３． ２３　　（ｄｄ、　　Ｊ−７，５、８，４Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　１．６５−Ｌ Ｏ５（ｍ、　　２２Ｈ）、　０．９５　（ｓ、　３Ｈ）　０．９３　（ｓ、　３ Ｈ）、　０．８８　（ｓ、　３Ｈ）、　０．８７　（ｓ、　３Ｈ）、　０．７４ 　（ｓ、　３Ｈ）、１３ＣＮＭＲδ　７９．３８．４７．３５．４１．１５．３ ９．９２゜３８．３９．３４．９７．３４．４８．３４．０２．３３．６１．３ ０．９０．２７．６２．２５．３５゜１８．６２．　ｉ４．９０；　ＭＳ　ｍ／ ｅ　２２４　（Ｍ、　ｉ７．３ｉ）、　ｉ９１　（５７，９１）、　１６７　（ ３７，８３）、　ｉ６６　（３１，１９）、　ｉ６５　（４８，９７）、　：３ ７　（２９，０６）、　１２３　（２０，８４）、　２１１　（１００）、　１ ０９　（６３，ｉ４）　Ａｎａｌ、　ｃａｎｅｄ　ｆｏｒ　ｃｌｓＨｔａＯ：　 Ｃ，８０゜２９；　Ｈ，！２．５８．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，８０，３６；　Ｈ， ′１２．５３−ＰＣＲＩＩ−２３によるステロール合成の阻害は実施例１で述べ た方法で決定した。 細胞ＩＨ性は肝細胞蛋白合成の阻害剤の効果を測定することにより決定した。　 神桟ラット肝細胞（２，２Ｘ　１０’細胞／６０ｍｍ皿）を種々の濃度の阻害剤 で一夜プレインキュベートした。阻害剤をも含む媒体を除き、同濃度の阻害剤と ［３６ｓ（−メチオニンを含む新しい媒体に置き換え、１時間インキュベートし た。細胞を収集し、５％トリクロロ酢酸で蛋白質を沈澱させ、ファイバーグラス 濾過器上に濾取し、蛋白質へのｊ３ｓｓ］−メチオニンの取り込みを測定した。 細胞毒性は阻害剤を含まない標準の肝細胞培養液に対して測定した。 実施例５　（ＪＷ　　ｌ−６０合成） ４．４．１０β−トリメチル−９β−ヒドロキシメチルートランスーデカ−３β −ロール（ＪＷＴ−６０）はコレステロール合成の弱い阻害剤でもあるが、細胞 酸合成のより効果的阻害剤である。 高トリグリセリド血症や高コレステロール血症は両者ともアテローム性動脈硬化 の発達を促進する。 ＪＷＩ−６０の合成は幾分ＰＣＲＩｒ−８Ｂの合成に類似している。出発物質の ケトアルコールは既知物質である。（Ｗｅｓｔｅｒｋａｅｍｐｅｒ、Ｊｏｈｎ　 　Ａｎ　Ａｔｔｅｍｐｔｅｄ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｌｂｅｔａ−Ａｚｉ ｄｏｍｅｔｈｙｌ−６ｂｅｔａ−ｈｙｄｒｏｘｙ−５，５，８ａｌｐｎａ−ｔｒ ｉｍｅｔｈｙｌ−１，２，３，４ａ、５．６．７＋８＋８ａ−ｄｅｃａｈｙｄｒ ｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ二　　　Ａ　　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　　Ｐｈｏｔ ｏａｆｆｉｎｉｔｙ　　ＬａｂｅＩ　　　ｆｏｒ　　０ｘｉａｏｓｑｕａｌｅｎ ｅ　　Ｃｙｃｌａｓｅ、”　　　Ｈｏｎｏｒｓ　　Ｔｈｅｓｉｓ、　　Ｄａｒｔ ｍｏｕｔｈ　ＣｏＣｏ１１ｅ　（１９８６）；　　Ｒｅｕｖｅｒｓ　ａｎｄ　Ｄ ｅＧｒｏｏｔ；　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　４９：　　　１！０−１３　 　（２９８４）、　　　　Ｈｏｗｅｖｅｒ、　　　ｔｈｅ　　Ｍｅｔｈｙｌｉｄ ｉｎｅ　　ａｌｃｏｈｏｌ　　Ｗ≠■ ｃｏｎｖｅｒｔｅｄ　１ｎｔｏ　ＪＷ　１−６０　ｂｙ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　 ｈｙｄｒｏ’ｂｏｒａｔｉｏｎ　−ＳｅｅＢｒｏｗｎ、　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙ ｎｔｈｅｓｉｓ　Ｖｉａ　Ｂｏｒａｎｅｓ、　５５　（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　 ＆　５ｏｎｓ：　！９７５）、参照。 この合成につき以下に詳述する。 ４．４．１０β−トリメチル−９−メチリデン−トランス−デカ−３β−ロール 　（８）。 ２５０　ｍＱの三ロフラスコに０．７８８ｇ（ｉ９．７　ｍｍｏｌ）の６０％水 素化ナトリウムを入れ、ヘキサンで３回洗浄し、窒素気流で乾燥した。 これに乾燥テトラヒドロ７ラン（８０ｍ１２）を加え、次いで８．１３ｇ（２０ ，１ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムを加えた。 このようにして得られた混合物を一夜撹拌し、それから黄色溶液を５０℃で９０ 分間加温した。このイリド溶液を窒素気流下別の乾燥したフラスコに導入管を通 して移した。この時、ヨウ化ナトリウムの沈澱物を取り込まないように注意した 。溶媒のテトラヒドロフランをまず常圧で、次いで室温で減圧留去した。イリド を０．５　ｔｏｒｒで９０分間乾燥し、そして溶解するのを助けるため加温しな から６０ｍＱのベンゼンに溶解した。前述のように調整した７の０．２０６ｇ（ ０，９８ｍｍｏｌ）のベンゼア　（８＋ｎＱ）溶液を窒素導入管と導圧滴下ロー トを付けた三ロフラスコに入れ、７０℃に加熱した。イリド溶液の１５ｍ（＋を １時間以上かけて滴々加えた。少量の出発物質がＴＬＣで確認されたので、さら に１５−のイリド溶液を１５分開かけて加えた。反応混合物をさらに１５分間撹 拌した後、室温まで冷やし、過剰のイリドをアセトン（５ｍ（２）を加えて分解 した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をヘキサン−酢酸エチルを用いてクロマトグ ラフィーに付すと０．１４６ｇ（７２％）の８が得られた。 ｍｐ９６−９８℃。ヘキサンから２回再結晶し、０．３５　ｍｍＨｇ（ｔｏｒｒ ）。 ５７℃で昇華サセるトｍｐ　９９．８−１００．０℃（７）　８が得られた。Ｊ Ｒ３３５０、１６３５，８９０ｃ＋ｎ−’；　　’ＦＩ　ＮＭＲδ　４．５　（ ｓ、　２Ｈ）、　３．２　（ｍ、　ＩＩ）、２．２５　（ｓｅｘｔｅｔ、　ＩＨ ）、　２．１　（ｍ、　ＩＨ）、１．１−２．０　（ｍ、　１０１）、　１．０ ５（ｓ、　３Ｈ）、　０．９５　（ｓ、　３Ｆｌ）、　０．８　（ｓ、　３Ｈ） ；　”ＣＮＭＲδ　１５９．６９゜！０２．７６、７ｇ、　９１．５３．０９． ３９．７２．３９．３９．３５．２９．３２．９３．２８．５９、２８．ｉコ、 　２７．７２．２１．８６．２０．７２．　ｉ５．４２．Ａｎａｌ、　ｃａｌｃ ｄ　ｆｏｒ　Ｃ。 Ｊ２＊Ｏ；　　ｃ、　８０．７ｉ；　Ｌ　Ｅｌ−６１，Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，８０ ，４１；　　Ｈ，！１．７ｉ−４．４．：Ｏβ−にツメチル−９β−ヒドロキシ メチル−トランス−デカ−３β−ロール（Ｆ　Ｗ　　！　−６０）　（３）新し く蒸留したテーラヒドロ７ラン（２ｍ（１）を０．７６５ｇ（３，６７ｎｏｎｏ ｌ）の８の入った５０ｒ＋＋Ｑの丸底フラスコに入れた。この系を窒素ガスで一 掃し、０．５モルの９−ＢＢＮのテーラヒドロ７ラン溶液２２　ｍＱ（Ｈｍｍｏ ｌ）を１時間以上かけて滴々加えた。最初の１０ｍＱの溶液を加えている間にガ スの発生が観察された。溶液を３時間撹拌しＩ；後、３　ｍＱの３モル水酸化ナ トリウム（水）溶液をゆっくり加えるとガスが発生した。溶液を０℃に冷やし、 そして３ｍＱの３０％過酸化水素を滴々加えた。溶液を３０分間撹拌した後、炭 酸カリウムを加えて水層を飽和させた。水層を分液し、その水層を’ｘｏ　ｍＱ のエーテルで３回洗浄した。有機層を合し、２５　ｍＱの飽利食塩不で洗い硫酸 マグネシウム上で乾燥、溶媒を留去すると油状の残渣が得られた。その残渣をヘ キサン−酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付すと”ＣＭＭＲで固定でき ない物質がわずかに混在した３を主物質とするｍｐ１４１＝１４８℃の物質０． ６９９ｇ（８４％）が得られた。ヘキサン−酢酸エチルから５互再結晶すること により純粋な３、ｍｐ１６１〜１６２℃が得られた。ＩＲ−３３２０ｃｍ−’： 　　’ＨＮＭＲδ３．８３　（ｄ、　Ｊ−３Ｈｚ、　ＩＨ）、　３−８０　（ｄ 、　Ｊ＝３Ｈｚ、　ｉＨ）、　３．２６　（ｍ、　３Ｈ）、　１．９０−ｉ、ｉ ｏ　（＋ｎ、　１２ＦＩ）、　０．９８　（ｓ、　３Ｈ）、　０．８３　（ｓ、 　３Ｈ）、　０．８３　（ｓ、　３Ｈ）、　０．７９　（ｓ、　３Ｈ）；　　１ ３ＣＮＭＲδ　７８．８３．６３．５６．５４．２６．５３．６７、３ｇ、９７ ．３７．４３．３６．６１゜２８．２５．２７．４０．２６．８８．２５．３１ ．２！、６１．１５．５２．１４．５１；　ＭＳ、　ｔａｌｅ２２６　（Ｍ、　 １．４１０．２０８　（４３，４７）、　１９３　（！３．０６）、　１７５　 （１５，５０）、　１２１　（２００）、　Ａｎａｌ、　ｃａｎｅｄ　ｆｏｒ　 Ｃ，、ｉ（２，ｏｚ；　　Ｃ７４，２９；　Ｈ，ｉｌ、５８゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ ，７４，ｉ４：　Ｈ，１１，６３゜参考例１ 融点はＴ　ｈ　Ｏｍ　ａ　Ｓ　”’　ＨＯＯＶ　ｅ　ｒ融点測定装置を月いて測 定し、木補正である。赤外（ＩＲ）スペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅ１ｍｅｒスペ クトロメータを用いポリスチレンのｉ６０１ｃｍ−’を基準とした。ＩＲの標品 は食塩板上で薄膜にして測定した。１Ｈ核磁気共鳴（ＭＭＲ）スペクトルはＣＤ Ｃｌ　、　（重りｏロホルム）を溶媒として、Ｖａｒｉａｎ　ＥＭ　６０Ａ（６ ０Ｍ）１２）かＶａｒｉａｎ　ＸＬ−３００（３００ＭＨｚ）スペクトル装置で 測定した１３ｃＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ　ＸＬ−３００スペクトル装置 でＣＤＣｌ、を用いて測定した。’ＨＮＭＲ，’３ＣＮＭＲ両方とも内部標準と してのテトラメチルシランから低磁場にｐｐｍ（δ）で表した。’Ｔ（ＮＭＲの データは分裂パターン、結合定数、水素数の順に表示した。 質量スペクトル（ＭＳ）分析はＦｉｎｎｉｇａｎ　４０２３ガスクロマトグラフ イー／質量スペクトロメータを用い、７０　ｅＶ（１（接導入）で測定し、ＭＳ のデータはｍ／ｅ（強度は基準ピークに対するバーセンにで表す）で示した。時 素分析はＡｔ１ａｎｔｉｃ　Ｍｉｃｒｏｌａｂ　Ｉｎｃ、、　Ａｔ１ａｎｔａ、 　ＧＡで行った。 分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＥＭシリカゲル６０Ｇ７，４板（０ ，２ｍｍ）を用い紫外線下のスポットか、パラアニスアルデヒシー硫酸−エタノ ールスプレーでのスポットで行った。フラン・シュクロマ１グラフイーはＥＭ試 薬のシリカゲル６０（２３０〜４００メツシユ）でヘキサン−酢酸エチルの混合 溶媒を用いて行った。 エーテルは水素化ホウ素リチウムから、ベンゼンはナトリウムからそれぞれ窒素 雰囲気下で蒸留した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）はベンゾフェノンを指示薬 としてカリウムから蒸留した。臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メ チルトリフェニルホス不ニウム、９−ボラビシクロＨ３，３，１：ノナン（ＢＢ Ｎ、０．５モルのテトラヒドロフラン溶液）、ナトリウムｔ−ベントキシド、酢 酸、銀、銀毛（ゴールドラベル、特級）、粉末亜鉛（１０メツシユ）結晶状酸化 白金（ＩＶ）、ジエチル亜鉛（１，１モルトルエン溶液）そしてジヨウトメタン はＡｌｄｒｉｃｈから購入した。 実施例６　：　　Ｈｅ　ｐＧ２　ＬＤＬ受容体への効果状々はＨｅｐＧ２細胞の ＬＤＬ受容体への効果を調べることにより、ＬＡ−１−１４０とＬＮ−１−８３ を通常のスクアレンオキシドシクラーゼ阻害剤であるＵ　１８６６６ＡやＴＭＤ と比較した。 分析は木質的にはＧｏｌｄｓｔｅｉｎ、　Ｂａ５ｕそしてＢｒｏｗｎ　（Ｍｅｔ ｈｏｄｓ　ｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、　９８：２４１−２６０．１９１１３） にヨウて報告された方法と同じである。要約すると、ＨｅｐＧ２細胞の集密的培 養液をコレステロールを含まない培地で２４時間インキュベートするとＬＤＬ受 容体を生じる。このインキュベーションの間に試験する化合物を適当な濃度で培 地に加えｔ；。２４時間後、：ｌｌＩ［で標識しｆ：　Ｌ　Ｄ　Ｌ　（２００− ４００ｃｐｍ／ｎｇ）を培地に加え、細胞を３７℃で３〜６時間インキュベー１ ・しｔ；。 ａ）”’Ｉ−ＬＤＬの分解：培地を細胞の単層から取り出し、分解していないＬ ＤＬを１０％（Ｗ／Ｖ）　）リクロロ酢酸で沈澱させる。上澄液の部分５％（ソ ／ｖ）硝酸銀を加え遊離ヨウ素を沈澱させる。”’Ｉ−ＬＤＬの（蛋白質）加水 分解生成物であるモノヨウトチロジンによる最終上澄液の放射能はガンマ線検出 器により測定される。 ｂ）１２ＳニーしＤＬの特異的結合：細胞の蛍層は低温室（４℃）で氷冷した緩 衝液Ｂ　（ｉ５０　ｍＭ　Ｎａｃｌ、　５０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−Ｈｃｉ、　ＰＨ ７，４で２ｍｇ／ｍ＋のウシ血清アルブミン）で素早く３回洗浄する。それぞれ の単層は緩衝液Ｂで１０分間インキユベートシ、次いで緩衝液Ｃ（緩衝液Ｂから ウシ血清アルブミンを除いたもの）で１回洗浄する。受容体に結合したＬＤＬは 緩衝液Ｄ（５０ｍＭ　Ｎａｃｌ、　１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、　ＰＦ１７．４の４ ｍｇ／ｍｌ硫酸デキストラン）を加えて回転振盪器（１分質６０回転）で４℃、 ６０分間インキュベートすることにより遊離させる。緩衝液りのアリコートを測 定し細胞表面から遊離した”Ｊ−ＬＤＬの量を決定する。 ”’Ｔ−ＬＤＬのインターナリゼーション：緩衝液りを除いｔ；後、細胞単層を 湿気を含んだインキュベータで３７℃、−夜インキユベートすることにより０． １規定水酸化ナトリウム水溶液に溶解させる。このアルカリ性の柔軟物を超音波 器でほぼホモジネートとし、アリコートをインターナリゼーションによる放射能 の測定や細胞蛋白の測定のため取り除く。全ての値は細胞蛋白ｉｍｇにつき規格 化されている。 結果は下の表−１に示しである 表ｒ　スクアレンオキシドシクラーゼの種々の阻害剤で処理したＨｅｐＧ２細胞 内での”’Ｉ−ＬＤＬの代謝。 （ｎｇ／ｍｇ細胞蛋白） インター 処理　　　　　　結合　ナリゼーション　　　　分解なし　　　　　　　　５７ ±　３３７４±　９７０１：３８＋ｊｉ８６６６Ａ　（５ｕｇ／ｍｌ）　　ｉ６ ０　　ｘ　　４　　　′１０９３　　±　１７　　６８２　　±　１４１丁ＭＤ 　　（２０ｕｇ／ｍｌ）　　　　　　１３０　　±　１１　　　　８９１　　± 　２０２　　　　９９０　　±　　７１ＬＡ−１−′ｉ４０　（２０ｕｇ／ｍｌ ）　７５±　３６４２±　９６　４０８±　６１ＬＮ−１−８３（２０ｕｇ／ｍ ｌ）　１０５　±１２　　６８７　±　１５２　　８６４　　±　４７ＰＣＲ− ｎ−２３とＰＣＲ−１１−８Ｂの場合はＬＤＬ受容体それのみで処理した時とこ の受容体に対するいわゆる低下調節物の存在下の両方でＬＤＬ受容体に対する結 合能を調べた（表２）。 我々はメビノリンとＰＣＲ化合物（１１−２３、ｌｌ−８Ｂ）双方ともステロー ルの補充をしない培養液（血清のＨＤＦ高密度部分）でのＨｅｐＧ２のＬＤＬ受 容体の上昇調節物として同程度の効果があることが分かった（表２）。しかしな がら、予期されるように、メバロン酸塩はＬＤＬ受容体のメビノリン刺激を抑制 し、スクアレンオキシドシクラーゼ阻害剤による受容体の上昇調節には何の効果 も持たない。これらの結果を総括して考えると、メビノリンにより産生じたコレ ステロール合成の初期の阻害と同様、後期の阻害もＬＤＬ受容体の上昇調節に効 果的であり、この上昇調節はこれらの化合物によるコレステロール合成阻害の結 果としてひきおこされると理由づけすることができる。 表２　内因性ステロール合成の阻害剤による受容体誘導へのＬＤＬ受容体の低下 調節物の効果ＬＤＬ結合 （ｎｇ／ｍｇ　　細胞蛋白土ＳＥＭ） ＰＣＲ−ＰＣＲ− ？１１１制剤　　　ＨＤＦ　　　　　Ｕ−２３ｍ−８Ｂ　　　　メビ／　ＩＪ　 ７なし　　　８８±　６２８１±　１８　２７８士　３２１３±　４ＬＤＬ（２ ００ｕｇ／ｍｌ）　２７＝　２　３６ｗ　　２　３９±　４　３８±３２５−ヒ ドロキシ　　３４±　３　　１１７：１１　　６９±　４　　３±　２コレステ ロール （５ｕｇ／ｍｌ） メバロン酸塩　　　１９±　２１９６±　３０　　１７６±　１７３５．ｊ、２ （′１０ｍ〜） 実施例７：　ラット肝臓ミクロソームのＳＯＣ活性への効果ラットの肝臓ミクロ ソームのスクアレンオキシドシクラーゼ分析により、これらの薬物とＴＭＤが通 常値の１／２までスクアレンオキシドシクラーゼ分析を低下させる投与量を決定 した。 ラット肝臓ミクロソーム（Ｓ＋。−ラット肝臓ホモジネート）は、Ｐｏｐｊａｋ 、　Ｇ　（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、　１９６９　ＸＶ、 　３９３−５４５）の方法により調整した。反応混合物はｒ’ＦＩ、’　−（Ｓ ）　−２２，３−オキシドスクアレン（最終的に４０μＭ）、　Ｔｗｅｅｎ−８ ０（最終的に０．１５％ｖ／ｖ）、　０゜１Ｍリン酸カリウム、ＰＨ７、５、そ して０．８　ｍＱ中に種々の濃度の阻害剤を含むものから成った。反応は０．２ 　ｍＱのＳ、。ホモジネートを加えることにより開始された。反応混合物を窒素 ガスで一掃し、３７℃で１時間嫌気的にインキュベートした。反応は６％不酸化 カリウムのメタノール溶液（Ｗ／Ｖ）の］　　ｍ（Ｌを添加することにより停止 させた。反応混合物を冷して一夜放置し、ステロールをヘキサンで３回抽出し、 ヘキサン層を合し、無不硫酸ナトリウム上で乾燥した。ヘキサン層を蒸発乾固し た債、冷うノステロールを担体として加え、油田物をシリカゲル薄層クロマトク ラフィーに付した。塩化メチレンで展開後ラノステロールに相当するスポットを けずり取り、放射能を測定した各阻害剤の１．。 は阻害剤濃度に対する生成した放射活性のラノステロールのプロットから決定し ｔ；。 この分析から、ＳＯＣ活性を半分に低下させるのに必要な投与量（＋ｓ。）の値 を下表の如く得た。 表３ 化合物　　　　　　　　　　　Ｉ。 ＴＭＤ　　　　　　　　　　　　４３０　ｕＭＬＮ　Ｔ−８３４３０ｕＭ ＰＣＲＨ−２３ユ６０　　ｕＭ ＰＣＲ１Ｔ−８Ｂ　　　　　　　　　　８０　ｕＭかくして、ＰＣＲＩ［−２３ とＰＣＲＩＩ−８８はＳＯＣ阻害剤としてＴＭＤよりそれぞれ２．７倍、５．４ 倍効果があることが分かる。 参考事項 ！、　　Ｎｅ１ｓｏｎ、　　Ｊ、Ａ、；　　Ｃｚａｒｎｙ、　　Ｍ、Ｒ，；　　 ５ｐｅｎｃｅｒ、　　Ｔ、Ａ、　　Ｂｉｏ。 ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ、　　１９８２．１１．　３７１−３８１．　　参考： Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ、　Ｓ、Ｌ、；Ｄｕｔｔａ、　Ｐ、Ｃ，Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　 Ｓａｃ、　１９６０．６７−７１゜２、　　Ｍｊｄｄｌｅｔｏｎ、　Ｗ、Ｊ、　 Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９７５．４０．５７４−５７８゜３、　Ｃｚａ ｒｎｙ、　Ｍ、Ｒ，、Ｐｈ、Ｄ、　Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ、　Ｄａｒｔｍｏ ｕｔｈ　ＣｏＣｏ１１ｅ。 ！９７６；　　Ｇａ５ｐｅｒｔ、　　Ｂ、；　　Ｗａｓｓａｉｌ、　　Ｔ、Ｇ、 ；　Ｗｉｌｌｉｓ、　　Ｄ、　　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　　Ｓ。 ｃ、１９５８．６２４−６２８゜ ４、　　Ｍｅｉｎｖａｌｄ、　Ｊ、；　　Ｔｕｆａｒｉｅｌｌｏ、　Ｊ、Ｊ、； 　　Ｈｕｒｓｔ、　Ｊ、Ｊ、　Ｊ、　Ｏｒｇ。 Ｃｈｅｍ、　　１９６４．　２９．　２９１４−２９ｉ９゜５、　５ｈｉｏｉｒ ｉ、　　Ｔ、；　　Ｎｉｎｏｍｉｙａ、　　Ｋ、：　　Ｙａｍａｄａ、　　Ｓ、 　　Ｊ−Ａｍ、　　Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ、　　１９７２．９４．６２０３−６２０５．　Ｃａｐｓｏｎ、　Ｔ、Ｌ 、：　　Ｐｏｕｌｔｅｒ、　Ｃ，Ｄ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、１ ９８４．３５１５−３５１８゜６、　　Ｈａｒｄｉｎｇ、　　Ｋ、Ｅ、；　　Ｂ ｕｒｋｓ、　　Ｓ、Ｒ，Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９８１．　４６゜３９２ ０−３９２２；　　Ｈａｒｄｉｎｇ、　Ｋ、Ｅ、；　　Ｍａｒｍａｎ、　Ｔ、Ｈ ，Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ。 ′Ｌ９８４．４９．２８３８−２８４０゜７、　５ｔｉ１１．　　Ｗ、Ｃ，；　 　Ｋａｈｎ、　　Ｍ、；　　Ｍｉｔｒａ、　　Ａ、　　Ｊ、　Ｏｒｇ、　　Ｃｈ ｅｍ、　　１９７８．４３．２９２３−２９２５゜ ８゜　０ｈｔｓｕｋａ、　　Ｌ；　　Ｙｏｓｈｉｎｏｒｉ、　　Ｆ、；　　Ｎｏ ｂｕｏ、　　１．　　Ｃｈｅｒｎ、　　Ｐｈａｒｍ。 Ｂｕｌｌ、１９８６．３４．２７８０−２７８５゜９、　　Ｎｅ１ｓｏｎ、　Ｊ 、Ａ、；　　Ｃｚａｒｎｙ、　Ｍ、Ｒ，；　　５ｐｅｎｃｅｒ、　Ｔ、Ａ、；　 Ｌｉｍａｎｅｋ。 Ｊ、Ｓ、；　　ＭｃＣｒａｅ、に、Ｒ，：　　Ｃｈａｎｇ、Ｔ、Ｙ、Ｊ、Ａｍ、 Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ、１９８７゜２００．４９００−４９０２゜ ：０．Ｂｏｗｅｒｓ、　　＾、；　　Ｈａｌｓａｌｌ、Ｔ、Ｇ、；　　Ｊｏｎｅ ｓ、Ｅ、Ｒ，Ｈ，；　　Ｌｅｍｉｎ、Ａ　　Ｊ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９５３．２５４８−２５６０゜第１図 第２σ図 スクアレンオキシドシクラーゼ阻害剤ＬＡ−Ｉ−１４０による第１次ラット肝細 胞内のステロール合成の阻害。 結果は酢酸塩のジギトニド沈澱物への取り込みの酢酸塩のリン脂質への取り込み に対する比で表している。 ［ＬＡ−１−）４（１（ｕｇ／ｍｌ　）相対的ステロール合成 区 Ｏつ 派 （制御の％） 受容体−結合ＬＤＬ （ｎｇ／■蛋白質） 国際調査報告

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．下記の式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかの構造を持つ化合物のスクアレン オキシドシクラーゼ阻害剤。 式（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼式（ＩＩ）▲数式、化学式、表等が あります▼ここで Ｒ１は、メチル、エチル、あるいはＲ２とシクロプロパン環を形成。 Ｒ２は、メチル、エチル、あるいはＲ１とシクロプロパン環を形成、しかしＲ１ とＲ２は双方がエチルではない。 Ｒ３は水素、炭素数が５以下のアルキル、アッ素、塩素、臭素。 Ｒ４は水素、炭素数が５以下のアルキル、フッ素、塩素、臭素、そしてこの場合 、Ｒ３とＲ４は同じであってもよいし、異なってもよい。またＲ３とＲ４はシク ロプロパン環を形成していてもよい。 Ｒ５は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、または−ＣＨ２ＯＨ。 Ｒ６は水素、メチル、またはエチル Ｒ７は水素、メチル、またはエチル、そしてこの場合、この化合物が式（Ｉ）の ときはＲ３、Ｒ４またはＲ５の１または２以上は水素でない。
2. ２．式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ３またはＲ４が水素でない請求項１のスクア レンオキシドシクラーゼ阻害剤。
3. ３．Ｒ１、Ｒ２およびＲ６がメチル、Ｒ３およびＲ４がフッ素、Ｒ５が水素であ る請求項２のスクアレンオキシドシクラーゼ阻害剤。
4. ４．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がメチル、Ｒ５が水素である請求項２の スクアレンオキシドシクラーゼ阻害剤。
5. ５．式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ５が水素でない請求項１のスクアレンオキシ ドシクラーゼ阻害剤。
6. ６．Ｒ１、Ｒ２およびＲ６がメチル、Ｒ３およびＲ４が水素、Ｒ５が−ＣＨ２Ｏ Ｈである請求項５のスクアレンオキシドシクラーゼ阻害剤。
7. ７．本発明の酵素阻害剤総量中の請求項１の化合物をスクアレンオキシドシクラ ーゼを含有することが知られている物質と混合することより成るスクアレンオキ シドシクラーゼの活性阻害法。
8. ８．式（ＩＩ）の化合物である請求項１のスクアレンオキシドシクラーゼ阻害剤 。
9. ９．Ｒ１、Ｒ２およびＲ６がメチル、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が水素である 請求項８のスクアレンオキシドシクラーゼ阻害剤。
10. １０．治療有効量の請求項１の化合物と桑学的許容量の担体とを特徴とする薬学 的組成物。
11. １１．哺乳動物に対し非毒性な服用量のスクアレンオキシドシクラーゼ阻害剤で ある請求項１の化合物を有効量だけ哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動 物のコレステロール値制御法。
12. １２．ＴＭＤの阻害能を上回るラットの肝細胞におけるスクアレンオキシドシク ラーゼ阻害能を有する化合物の群から選択される請求項１の化合物。
13. １３．ＴＭＤより７α−ヒドロキシラーゼによる酸化抵抗力を実質的に持ち、７ α−ヒドロキシラーゼを実質的に阻害し得ないオキシドスクアレンシクラーゼ阻 害能を有するＴＭＤ類似体。
14. １４．Ｃ−４，Ｃ−９および／またはＣ−１０を置換することにより、そのラノ ステロールヘの類似性を増大させたことを特徴とするＴＭＤ類似体。
15. １５．７α−ヒドロキシラーゼによる酸化抵抗力がＣ−７もしくはＣ−９または これら両者を置換することで特徴付けられている請求項１３のＴＭＤ類似体。