NL8205038A - Esters van 4-hydroxymethyl-1-ftalazonderivaten en zouten daarvan. - Google Patents

Esters van 4-hydroxymethyl-1-ftalazonderivaten en zouten daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL8205038A
NL8205038A NL8205038A NL8205038A NL8205038A NL 8205038 A NL8205038 A NL 8205038A NL 8205038 A NL8205038 A NL 8205038A NL 8205038 A NL8205038 A NL 8205038A NL 8205038 A NL8205038 A NL 8205038A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
phthalazone
dimethyl
acid
carbon atoms
Prior art date
Application number
NL8205038A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Nippon Kayaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Kk filed Critical Nippon Kayaku Kk
Publication of NL8205038A publication Critical patent/NL8205038A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C07F9/650947—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Br/Bl/lh/ll
Esters van 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaten en zouten daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op esters van 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaten en zouten daarvan.
De verbindingen zoals 4-hydroxymethyl-7-alkoxy-carbonyl-6,8-dimethyl-l-ftalazonen (onderstaand aangeduid 5 als 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaten), die beantwoorden aan de algemene formule 1 waarin een kleine alkylgroep voorstelt, in het bijzonder de verbinding, waarin Rj^ een ethylgroep voorstelt, zijn door één van de huidige uitvinders, XSHIKAWA, tijdens het onderzoek van de structuur en 10 werkzaamheid van een reeks derivaten van ftalazon gevonden en is FTALAZINOL genoemd. De verbindingen vertonen een zeer sterke werking bij het onderdrukken van de bloedplaatjes-agglutinatie en een zeer sterke werking bij het remmen van fosfodiesterase en is, naar verwacht, een theiapeutische 15 medicijn voor de behandeling van cerebrale apoplexy, cerebrale thrombose, artherosclerose en dergelijke (vergelijk Amerikaans octrooischrift no. 3.963.716).
De verbindingen volgens de uitvinding worden verkregen door de hydroxymethylgroep op de plaats 4 van de 20 verbinding met de algemene formule 1 te veresteren met zwavelzuur, fosfarzuur, een tweebasisch of driebasisch zuur, een tweebasisch zuur met een niet-gesubstitueerde gesubstitueerde aminogroep of een zuur met ëën of twee niet-gesubstitueerde of gesubstitueerde aminogroepen, en bezit een opmerke-25 lijke bijzonder goede absorbeerheid in het maagdarmkanaal alsmede bijzonder goede oplosbaarheid in water. Daar de verbindingen volgens de uitvinding de werkzaamheden ervan bovendien vertonen, daar zij in levende wezens omgezet worden in de verbinding met de algemene formule 1, zijn de verbin-30 dingen volgens de uitvinding bijzonder geschikt als geneeskrachtige voorlopers van verbindingen met de algemene formule 1.
8205038 * *.
-2-
De uitvinding heeft betrekking op esters van 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaten met de algemene formule 2, waarin een alkylqroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt en R, -SO,H, 2___-OR, 6 ~F' -OH-3 5 (waarbij R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 kool-stofatomen, een arylgroep met 6-12 koolstofatomen of een aralkylgroep met 7-15 koolstofatomen aangeeft), of een rest met de formule -C-W voorstelt (waarin W een rest aangeeft, die verkregen wordt door ver--10 wijdering van een waterstofatoom van een ring van een cyclisch imine met 4 of 5 koolstofatomen, dat door een hydroxylgroep kan zijn gesubstitueerd, of een rest met de formule -X-Y voorstelt (waarbij X een rest voorstelt, die verkregen wordt door ver-15 wijdering van drie waterstofatomen van een alkaan met 1-6 koolstofatomen, een alkeen met 2-6 koolstofatomen, een cycloalkaan met 5-7 koolstofatomen of een aromatische koolwaterstof met 6-12 koolstofatomen; welke rest gesubstitueerd kan zijn door tenminste één rest gekozen uit de reeks: 20 hydroxyl-, mercapto-, methylmercapto-, guanidino-, carbamoyl-, imidazozyl-, indolyl-, fenyl- of hydroxyfenylgroepen, één van de resten Y en Z een waterstofatoom, een carboxyl- X) groep of een rest met de formule 4 aan geeft 25 (waarbij R^ resp. R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, die gesubstitueerd kan zijn door een hydroxylgroep, kleine alkoxygroep, kleine alkylmercaptogroep of kleine alkoxycarbonylgroep of een aralkylgroep met 7-12 koolstofatomen, waarvan de arylrest gesubstitueerd kan zijn 3q door een kleine alkylgroep, een kleine alkoxygroep, een hydroxylgroep, een aminogroep, een nitrogroep, een halogeen-atoom of een kleine alkoxycarbonylgroep, en R^ en Rj. te zamen met het stikstofatoom van de formule een heteroring kunnen vormen) en oc de andere rest Y resp. Z een carboxylgroep of een rest met
R
de formule 4 is
^RS
(waarbij R^ en R^ de bovengenoemde betekenis bezitten) 8205038 ..... 1 \ -3- en zouten daarvan.
In de bijgaande tekeningen geeft fig. 1 een grafiek weer, waaruit het verband tussen de ftalazinol-concentratie in plasma van het konijn als funktie van de 5 tijd na het toedienen van de ester van 4-/, (L*-proly Doxy-methyl^-1-ftalazonderi vaat blijkt, waarbij de concentratie (microgram/ml) langs de ordinaat en de tijd (min) langs de abscis zijn uitgezet en de ononderbroken lijn (·-·) : het geval van de intraveneuze toediening van een dosis van 10 5 mg/kg aangeeft en de streeplijn (o----o) het geval van de intraveneuze toediening van 1 mg/kg aangeeft; fig. 2-1 een grafiek toont, waaruit het verband tussen de wijziging van de bloeddruk als funktie van de tijd na intraveneuze toediening van een fysiologische zoutoplossing blijkt, fig. 2-2 15 een grafiek toont, waaruit het verband tussen de wijziging van de bloeddruk als funktie van de tijd na intraveneuze toediening van 5 mg/kg van de ester van 4-/];L-prolyl)oxy-methyl7-l-ftalazon (overeenkomende met 3,35 mg/kg ftalazinol) blijkt, waarbij de wijziging van de bloeddruk (mmHg) langs 20 de ordinaat en de tijd (sec) langs de abscis zijn uitgezet; en fig. 3 een grafiek toont, waaruit het verband tussen de ftalazinolconcentratie in het plasma van het konijn (micro-gram/ml) als funktie van de tijd na de injectie van ftalazinol of de ester van 4-^*(L-prolyl)oxymethyl7-l-ftalazon in 25 het duodenum van het konijn blijkt, waarbij de concentratie langs de ordinaat en de tijd langs de abscis zijn uitgezet en de lijn, die de open stippen verbind (o-o) het geval aangeeft, waarbij ftalazinol (50 mg/kg) intraveneus werd toegediend, en de lijn, die de dichte stippen verbindt 30 (·-·} het geval aangeeft, dat de ester van 4-/(L-prolyl) oxymethyl^-l-ftalazon (74,6 mg/kg; overeenkomende met 50 mg/ kg ftalazinol) intraveneus werd toegediend.
Meer in het bijzonder kan als rest van de ester van het 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaat met de 35 algemene formule 2 een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, die al dan niet vertakt is, worden genoemd, bijvoorbeeld de methylgroep, ethylgroep, propylgroep, isopropylgroep, tert. butylgroep, pentylgroep, isopentylgroep, 2-methylbutylgroep, 8205038 - * -4- hexylgroep, isohexylgroep, 2-methylpentylgroep, 3-methyl-pentylgroep, 2-ethylbutylgroep en dergelijke. p
Als rest R2 van de ester kan -SO^H, -p<^^ of -CO-W worden genoemd. q 5 Als rest R^ van de formule kan een waterstofatoom, een kleine alkylgroep, een arylgroep of een aralkylgroep worden genoemd. Als alkylgroep kan een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, die vertakt kan zijn, worden genoemd, bijvoorbeeld de methylgroep, ethylgroep, · propylgroep, isopropylgroep, butylgroep, isobutylgroep, tert.butylgroep, pentylgroep, isopentylgroep, 2-methylbutyl-groep, hexylgroep, isohexylgroep, 2-methylpentylgroep, 3-methylpentylgroep, 2-ethylbutylgroep en dergelijke. Als arylgroep kan een arylgroep met 6-12 koolstofatomen worden genoemd, zoals de fenylgroep, naftylgroep, methylfenylgroep, chloorfenylgroep en dergelijke. Als aralkylgroep kan een aralkylgroep met 7-12 koolstofatomen worden genoemd, zoals de benzylgroep, fenetylgroep en dergelijke.
Als rest W in de formule -CO-W kan in de eerste 20 plaats een groep worden genoemd, die verkregen wordt door verwijdering van een waterstofatoom van een ring van een cyclisch imine met 4 of 5 koolstofatomen, dat door een hydroxylgroep kan zijn gesubstitueerd, zoals een 2- of 3- pyrrolidongroep, een 2-, 3- of 4-piperidongroep, 3-hydroxy-25 2-pyrrolidongroep, 4-hydroxy-2-pyrrolidongroep en dergelijke. Bij wijze van voorbeeld kunnen proline en hydroxybroline worden genoemd..
In de tweéde plaats stelt W een rest met de formule -X-Y voor. Als rest X in de formule -X-Y kan de 30 έ z rest worden genoemd, die gevormd wordt door verwijdering van drie waterstofatomen van een klein alkaan, een klein alkeen, een cycloalkaan of een aromatische koolwaterstof, welke rest gesubstitueerd kan zijn door een hydroxylgroep, · een mercaptogroep, een methylmercaptogroep, een guaninoqroep, 35 een carbamoylgroep, een imidazolylgroep, een indolylgroep, een fenylgroep of een p-hydroxyfenylgroep.
Het kleine alkaan, dat voor het vormen van 8205038 -4*« *' "It -X- wordt gebruikt is een klein alkaan met 1-6 koolstofatomen, dat vertakt kan zijn. Bij wijze van voorbeeld kunnen methaan, ethaan , propaan, butaan, isobutaan, pentaan, isopentaan, 2,2-dimethylpropaan, hexaan, isohexaan, 3-methylpentaan, 5 2,2-dimethylbutaan, 2,3-dimethylbutaan, 2-ethylbutaan, 4-guanidinobutaan, carbamoylethaan, carbamoylpropaan, mercaptoethaan, methylmercaptopropaan, 4-imidazolylethaan, 3-indolylethaan, fenylmethaan, fenylethaan, o-, m-enp-methylfenylmethaan, o-, m- en p-ethylfenylmethaan, o-, m-10 en p-ethylfenylethaan, fenylpropaan, 2-methyl-3-fenylethaan, 1- en 2-naftylmethaan, 1- en 2-naftylethaan, o-, m- en p-hydroxyfenylethaan, hydroxyethaan, 2-hydroxypropaan, 1,2-dihydroxyethaan en dergelijke worden genoemd.
Het kleine alkeen, dat voor de vorming van 15 -X- wordt gebruikt is een klein alkeen met 2-6 koolstofatomen, dat vertakt kan zijn. Bij wijze van voorbeeld kunnen etheen, propeen, 1-buteen, 2-buteen, 1,1-dimethyletheen, 1-penteen, 2- penteen, 2-methyl-l-buteen, 3-methyl-1-buteen, 2-methyl-2-buteen, 1-hexeen, 2-hexeen, 3-hexeen, 2-methyl-l-penteen, 20 3-methyl-l-penteen, 4-methyl-l-penteen, 2-raethyl-2-penteen, 3- methyl-2-penteen, 4-methyl-2-penteen, 2,3-dimethyl-l-buteen, 2,3-diraethyl-2-buteen, styreen en dergelijke worden genoemd.
Het cycloalkaan, dat voor het vormen van -X-25 wordt gebruikt, is een cycloalkaan met 5-7 koolstofatomen, zoals cyclopentaan, cyclohexaan, methylcyclopentaan, 1,1-dimethylcyclopentaan, 1,2-dimethylcyclopentaan, 1,3-dimethyl-cyclopentaan, methylcyclohexaan en dergelijke.
De aromatische koolwaterstof, die voor het 30 vormen van -X- wordt gebruikt, is een aromatische koolwaterstof met 6-12 koolstofatomen, zoals benzeen, o-, m- en p-hydroxybenzeen, naftaleen en 1- en 2-hydroxynaftaleen en dergelijke.
Eén van de resten Y en Z in de formule -X-Y
35 is een waterstofatoom, een carboxylgroep of een rest mlt de formule -Nc^r4 terwijl de andere Y resp. Z een r5 carboxylgroep of een rest met de formule *-s· 'K5 8205038 -5-
Als resten R4 en R5 in de rest met de formule kunnen een waterstofatoom/ een kleine alkylgroep een een aralkylgroep worden genoemd. De kleine alkylgroep is een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, die vertakt kan 5 zijn en gesubstitueerd kan zijn door tenminste één. van de leden gekozen uit de reeks: hydroxylgroepen, kleine alkoxy-groepen, kleine alkylmercaptogroepen en kleine alkoxycarbonyl-groepen. Zo kan bijvoorbeeld de methylgroep, ethylgroep, propylgroep, isopropylgroep, butylgroep/ isobutylgroep, 10 tert.butylgroep, pentylgroep, isopentylgroep, 2-methylbutyl-groep, 2-hydroxyethylgroep, 3-hydroxypropylgroep, 2-methoxy-ethylgroep, 2-ethoxyethylgroep, 2-isopropoxyethylgroep, 2-methylmercaptoethylgroep, methoxycarbonylmethylgroep, ethoxycarbonylmethylgroep, 2-methoxycarbonylethylgroep, 15 2-ethoxycarbonylethylgroep en dergelijke als de alkylgroep worden genoemd.
De aralkylgroep is een rechte of vertakte alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, die gesubstitueerd is door een arylgroep, zoals de fenylgroep, naftylgroep en 20 dergelijke, welke gesubstitueerd kan zijn door een kleine alkylgroep, een kleine alkoxygroep, een hydroxylgroep, een aminogroep, een nitrogroep, een halogeenatoom en een kleine alkoxycarbonylgroep. Zo kan bijvoorbeeld de benzylgroep, fenetylgroep, 1-naftylmethylgroep, p-chloorbenzylgroep, 25 p-hydroxybenzylgroep, p-methylbenzylgroep, p-methoxybenzyl-groep, m-nitrobenzylgroep, m-methoxybenzylgroep en dergelijke als de aralkylgroep worden genoemd.
Als concrete voorbeelden van heteroringen, die door R. en Rc met het stikstofatoom van de rest 4 5 30 worden gevormd, kunnen de morfolinogroep, piperidinogroep, piperzinogroep, N-methylpiperazinogroep, N-benzylpiperazino-groep, N-etho.xycarbonylpiperazinogroep en dergelijke worden genoemd.
Als concrete voorbeelden van het geval, dat 35 Q
W in de formule -C-W een rest met de formule -X-Y voorstelt έ kan als rest, die gevormd door verwijderen van een carboxyl-groep van een zuur, de rest van een tweebasisch zuur, zoals barnsteenzuur, glutaarzuur, maleinezuur, furaaarzuur, 8205038 * * -6- glutaconzuur, ftaalzuur, tereftaalzuur, cyclohexaandicarbon-zuur, wijnsteenzuur, appelzuur en dergelijke, de rest van een driebasisch zuur, zoals citroenzuur en dergelijke, de rest van een monoaminocarbonzuur, zoals glycine, alanine, 5 o^-aminoboterzuur, valine, leucine, isoleucine, fenylalanine, tyrosine, tryptofan, serine, threonine, cysteine, methionine, histidine, arginine, asparagine, glutamine,- alanine, Y’-arainoboterzuur, £-aminocapronzuur, N-methylglycine, N,N-dimethylglycine, N,N-diethylglycine, N,N-dibenzylglycine, 10 N-methyl-N-benzylglycine, morfolinoazijnzuur, N-(2-hydroxy-ethyl) glycine en dergelijke; de rest van een diaminomono-carbonzuur, zoals lycine, ornithine en dergelijke en rest van monoaminodicarbonzuur zoals asparaginezuur en glutamine-zuur worden genoemd, 15 Als representatieve concrete voorbeelden van esters van 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaten kunnen de volgende worden genoemd: 20 25 30 35 8205038 t -7- 1. Sulfa ten van 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7 -ethoxycarbonyl-' 1-fthalazon· 2. 4-[ 'forforyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-fthalazon 3. 4 -[ (Benzyl: 'fosf Oryl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycar-bonyl-1- f.thalazon 4. 4 -[ (Ethyl fosf .oryl) oxymethyl] - 6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1- f.thalazon 5. 4-[ fienyl fos foryl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxy-car bony 1-1- fthalazon .
6. 4-[(Glycyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- fthalazon 7. 4-[(L-alanyl)oxymethyl]-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl- 1-f.thalazon 8. 4-[(L-seryl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- f.thalazon 9. 4-[(L-cysteinyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-fthalazon 10. 4-[(DL-a-aminobutanoyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- fthalazon 11. 4-[(L-threonyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl--1-fthalazon 12. 4-[(L-a-aspartyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- j It f .thalazon 13. 4-E(L-leucyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-
I I
f thalazon | 8205038 i ·> ....................% *··.
♦ ' -8- 14. 4-[ (L-a-glutamyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-fthalazon .1 15. 4-[(L-a-glutaminyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxy- carbonyl-1- fthalazon 16. 4-[(L-a-asparaginyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1- fthalazon 17. 4-[(L-prolyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- i fthalazon 18. 4-[(L-methionyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-fthalazon 19. 4-[(L-isoleucyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-fthalazon 20. 4-[(L-arginyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-fthalazon 21. 4-[(L-lysyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- fthalazon 22. 4-[(L-histidyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-fthalazon 23. 4- [ (L-· f.enylalanyl) oxymethyl ] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-fthalazon 24. 4-[(L-tyrosyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- fthalazon - φ 25. 4-[(L-tryptofyl- oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-. l-fthalazon 26. 4-[(β-alanyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- fthalazon 8205038 -9- 27. 4- [ (Ύ-aminobutanoyl)oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl l-fthalazon 28. 4-[(ε-aminocaproyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- l-fthalazon 29. 4-[(3-carboxypropionyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1- fthalazon 30. 4- [ (3-carboxypropenoyl) oxymethyl ] -6 ,..8-dime thyl-7-ethoxy-carbonyl-1- fthalazon 31. 4-[(4-carboxybutanoyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxy- carbonyl-1- fthalazon j 32. 4-[(4-carboxy-2 or 3-butenoyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl- 7-ethoxycarbonyl-l- fthalazon 33. 4-[(3-carboxy-2 or 3-hydroxypropionyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- fthalazon 34. 4-[(3-carboxy-2,3-dihydroxypropionyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- fthalazon 35. 4-[(3-carboxypropionyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-methoxy-carbonyl—1-' fthalazon 36. 4- [ (3-carboxypropionyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-n-propylcxycarbonyl-1- fthalazon 37. 4-[(N-methylaminoacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- fthalazon 38. 4-[(Ν,Ν-dimethylaminoacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-?-ethoxycarbonyl-1- fthalazon 39. 4-[(N,N-diethylaminoacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-.fthalazon 8205038 -10- 40. 4-[(N,N-dibenzylaminoacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- fthalazon.
41. 4- ï (N-methyl - N-benzylaminoacetyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl- 7-ethoxycarbonyl-l-· fthalazon 42. 4-[{Mor f.olinoacetyl)oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-· fthalazon 43. 4-[N-(2-hydroxyethyl) aminoacetoxymethyl]-6,8-dimethyl- 7-ethoxycarbonyl-l- fthalazon 44. 4-[(2-pyrrolidinylacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-; f thalazon 45. 4-[(piperidinoacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1- f.thalazor 46. 4-[(4-methyl-l-piperazinylacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl- » · 7-ethoxycarbonyl-l- fthalazon 47. 4-[(o-carboxybenzoyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- fthalazon 48. 4-[(2-carboxycyclohexylcarbonyl)oxymethyl)-6,8-dimethyl-7-n-. propyloxycarbonyl-1- fthalazon yan de bovengenoemde verbindingen verdienen het sulfaat no. 1, de fosforzuurester no. 2, de aminozuur-derivaten nos. 6-28 en 37-41 en 43 en de alifatische polycarbonzuurderivaten nos. 29, 31 en 33-36 de voorkeur.
5 Deo^-aminozuurderivaten nos. 6-25 en de alifatische polycarbonzuurderivaten nos. 29, 31 en 33-36 verdienen in het bijzonder de voorkeur en speciaal no. 17.
Met betrekking tot de zouten van de esters van 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaten met de algemene 10 formule 2 gelden geen beperkingen, maar therapeutisch toelaatbare zouten verdienen echter in het bijzonder de voorkeur, bijvoorbeeld in het geval, dat de verbinding een base is, zouten van anorganische zuren, zoals het hydro- 8205038 -11- chloride, nitraat, sulfaat, fosfaat en dergelijke; zouten van organische zuren, zoals het formiaat, acetaat, propio-naar, oxalaat, succinaat, maleaat, fumacaat, malaat, gluta-raat, methaansulfonaat, ethaansulfonaat, benzeensulfonaat 5 en tolueensulfonaat en dergelijke; en zouten van zure aminozuren, zoals het aspartaat, glutamaat en dergelijke.
In het geval dat de verbinding met de algemene formule 2 een zuur is, kunnen zouten van alkalimetalen, zoals het natriurazout, kaliumzout en dergelijke; zouten van aard-10 alkalimetalen, zoals het calciumzout, magnesiumzout en dergelijke; zouten van organische basen, zoals het zout van triethyl amine, zout van N-methylmorfoline, zout van piperazine en dergelijke; en zouten van basische aminozuren, zoals het zout van lysine, hét zout van arginine en derge-15 lijke worden genoemd.
De esters van 4-hydroxymethyl-l-ftalazon-derivaten met de algemene formule 2 en de zouten daarvan volgens de uitvinding kunnen volgens verscheidene werkwijzen worden bereid: 20 Werkwijze no. 1:
De werkwijze no. 1 heeft betrekking op verbindingen met de algemene formule 2, waarin -SO^H is en zouten daarvan.
De verbindingen worden door zwavelzuurvereste-25 ring van de verbindingen met de algemene formule 1, derivaten van 4-hydroxymethyl-l-ftalazon, bereid, waarbij in het uitgangsmateriaal, de verbinding met de algemene formule 1, gelijk is aan in de algemene formule 2 en het uitgangsmateriaal 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-30 ftalazon (ftalazinol) is. Als zwavelzuurveresteringsmiddel is chloorsulfonzuur geschikt.
De zwavelzuurverestering wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een tertiair :amine, zoals pyridine, picoline of triethylamine door inwerking van chloorsulfon- ‘ 35 zuur bij een niet-limitatieve temperatuur, maar bij voorkeur ester gewoonlijk. 40-80°C. De hoeveelheid chloors'ulfon-zuur kan één equivalent zijn maar bedraagt gewoonlijk bij voorkeur 1,2 tot 2 equivalenten.
8205038 . . ----- - " ......·' ........... ·· -- ...... ' ' -12-
Het isoleren van de beoogde verbinding (met de formule 2) (R2 = -SO^H) uit het reaktiemengsel kan volgens een gebruikelijke methode worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door verwijdering van het oplosmiddel uit het 5 reaktiemengsel onder verminderde druk en wassen van het residu met een geschikt oplosmiddel voor het verkrijgen van de verbinding met de algemene formule 2, waarin R2 -SO^H is als het zout van het tertiaire amine.
Het zo verkregen tertiaire aminezout van de 10 verbinding met de algemene formule 2, waarin R2 -SC>3H
voorstelt, kan in een ander zout worden omgezet door base-uitwisseling volgens een algemeen bekende methode. Zo kan bijvoorbeeld na toevoeging van een oplossing van één equivalent natriumhydroxide in water aan het zo bereide pyridinium-15 zout het natriumzout van de verbinding met de formule 2 waarin R2 “SO^H is, worden verkregen door het oplosmiddel onder verminderde druk te verwijderen.
Verder kan een tertiair aminezout van de verbinding met de algemene formule 2, waarin R2 “SO^H is 20 worden omgezet in een ander zout door een uitwisselings-reaktie met een sterk zure ionenuitwisselaarhars die tot zoutvorming is gebracht met een andere base.
Als typen van de zo verkregen zouten van de verbinding met de algemene formule 2, waarin R2 -SC>3H 25 voorstelt, komen alle typen zouten in aanmerking, die kunnen worden toegepast in het geval de verbinding met de algemene formule 2 een zuur is.
Werkwijze no. 2:
De werkwijze no. 2 heeft betrekking op de ver-30 bindingen met de algemene formule 2, waarin R2 ^___"°R3 voorstelt, waarbij R^ de bovengenoemde betekenis bezit, en zouten daarvan:
De beoogde verbinding wordt bereid door fosforylering van het 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaat 35 met de algemene formule 1 met een fosforyleringsmiddel, zoals pyrofosforzuur en dergelijke en, indien noodzakelijk door condensatie met een alcohol met de algemene formule 3 waarin R^ de bovengenoemde betekenis bezit, onder vorming 8205038 -13- van het gewenste produkt.
Het uitgangsmateriaal, de verbinding met de algemene formule 1, is hetzelfde als bij werkwijze no. 1, terwijl als fosforyleringsmiddel pyrofosforzuur, monochloor-5 fosforzuur en dergelijke geschikt zijn. De alcohol met de algemene formule 3 is een alkanol met 1-6 koolstofatomen, een aromatische alcohol met 6-12 koolstofatomen of een aralkylalcohol met 7-15 koolstofatomen, waarvan als concrete voorbeelden methanol, ethanol, propanol, isopropanol, iso-10 butanol, tert.butanol, amylalcohol, isoamylalcohol, 2-methyl-butanol, hexanol, isohexanol, 2-methylpentanol, 3-methyl-pentanol, 2-ethylbutanol, fenol, naftol, methylfenol, chloor-fenol, benzylalcohol, fenetylalcohol en dergelijke, kunnen worden genoemd.
15 De omzetting van een verbinding met de alge mene formule 1 met een fosforyleringsmiddel, bijvoorbeeld pyrofosforzuur, kan in een oplosmiddel worden uitgevoerd, hoewel deze gewoonlijk wordt uitgevoerd in een overmaat pyrofosforzuur bij een niet-limitatieve temperatuur hoewel 20 echter een verhitting op een temperatuur van 80-100°C van voordeel is omdat daardoor de reaktietijd wordt bekort.
Het isoleren van het gefosforyleerde produkt met de algemene formule 2, namelijk de verbinding met de algemene formule 2, waarin R2 -P<^| voorstelt/ wordt 25 uitgevoerd door aan het verkregen reaktiemengsel water toe te voegen en de neergeslagen kristallen af te filtreren.
De condensatiereaktie van het gefosfor^rleerde produkt van de verbinding met de algemene formule 1 met de alcohol met de algemene formule 3 wordt uitgevoerd bij 30 aanwezigheid van een condensatiemiddel in een oplosmiddel, dat geen nadelige invloed op de condensatiereaktie bezit.
Als oplosmiddel kan pyridine, picoline, dimethylformamide, acetonitril en dergelijke worden genoemd. De reaktie-temperatuur is afgezien van een speciaal geval niet beperkt, 35 hoewel het gewoonlijk echter de voorkeur verdient bij kamertemperatuur te werken.
De beoogde verbinding met de algemene 2,
waarin R_ 9^*OR3voorstelt, waarbij R., de bovengenoemde ^ ---OH J
8205038 ' :.-14-. : betekenis bezit, kan volgens een gebruikelijke methode, zoals door herkristallisatie, herprecipitatie of kolom-chromatografie worden gezuiverd. Een zout van de zo verkregen verbinding met de algemene formule 2, waarin 5 voorstelt, waarbij de bovengenoemde beteke nis bezit, kan worden bereid door vriesdrogen van de oplossing in water, die verkregen wordt door toevoeging van een equivalente hoeveelheid van een base aan de verbinding met de algemene formule 2.
10 Als typen van de zo verkregen zouten van de verbinding met de aloemene formule 2, waarin R0 A^-^0R3
* ‘"—OH
voorstelt, kunnen alle typen zouten worden genoemd, waarbij de verbinding met de algemene formule 2 een zuur is.
Werkwijze no. 3: 15 De werkwijze no. 3 heeft betrekking op de ver bindingen met de^algeroene formule 2, waarin R0 beantwoordt Q o ^ aan de formule -C-W' of ν-^·"Α , waarbij W’ een rest
'%--*B
is, die verkregen wordt door verwijdering van waterstofatoom van de ring van een cyclisch imine met 4 of 5 kool-20 stofatomen, welke rest al dan niet gesubstitueerd is door een hydroxylgroep, één van de resten A en B een waterstofatoom, een carboxylgroep of een aminogroep is en de andere van de resten A en B een carboxylgroep of een aminogroep is, en zouten daarvan.
25 De beoogde verbinding wordt bereid door een carbonzuur met de algemene formule 5, waarin W' de bovengenoemde bezit, bij voorkeur na het maskeren van mogelijk daarin aanwezige carboxyl- en/of aminogroepen met een maskerende rest, om te zetten met een 6,8-dimethyl-7-alkoxy-30 carbonyl-1-ftalazon met een gesubstitueerde methylgroep op de plaats 4 (onderstaand aangeduid als 4-gesubstitueerd methyl-l-ftalazon) met de algemene formule 4, waarin Rj^ de bovengenoemde betekenis bezit en D een halogeenatoom of * een sulfonyloxygroep voorstelt. In het geval een maskerende 35 groep aanwezig is, wordt de maskerende groep verwijderd voor het verwijderen van de beoogde verbinding. van het als uitgangsmateriaal gebruikte 4-gesubstitueerde methyl-1- 8205038 -15- ftalazonderivaat met de algemene formule 4 is gelijk aan van de beoogde verbinding met de algemene formule 2 en D stelt een halogeenatoom, zoals een chlooratoom, broomatoom,. of joodatoom; een arylsulfonyloxygroep, zoals p-tolueensul-5 fonyloxy, benzeensulfonyloxygroep en dergelijke; of een kleine alkaansulfonyloxygroep, zoals methaansulfonyloxy-groep, ethaansulfonyloxygroep en dergelijke, voor.
Als concrete voorbeelden van 4-gesubstitueerde methyl-1-ftalazonderivaten met de algemene formule 4 kunnen 10 de volgende worden genoemd: 4-chloormethy 1-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-f tthalazorw 4-broommethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- fthalazonv 4-iodomethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-· fthalazon,.
15 4- [ (p-tolueen sulfonyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-f thalazon, 4-E(benzeen sulfonyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony1- 1-f thalazon, 20 4-[(methaan sulfonyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1“fthalazon, en 4-[(etha ansulfonyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-25 -1-fthalazon .
Indien de carbonzuren met de algemene formule 5 één of meer dan één asymetrisch koolstofatoom bezitten kunnen zij volgens de uitvinding op geschikte wijze als optisch actieve of racemische zuren worden gebruikt.
30 Bovendien kunnen als carbonzuren met de algemene formule 5, waarin W' de rest voorstelt, die verkregen wordt door verwijdering van een waterstofatoom van een ring van een cyclisch imine met 4 of 5 koolstofatomen, die al dan niet gesubstitueerd kan zijn door één of meer 35 hydroxylgroepen, proline en hydroxyproline worden genoemd.
Tot de carbonzuren met de algemene formule 5, waarin W' beantwoordt aan de formule -X-A kunnen verder zonder enige
B
8205038 -16- beperking verbindingen worden gebruikt, waarin zowel A als B carboxylgroepen voorstellen en verbindingen, waarin één van de resten A en B een carboxylgroep voorstelt en de andere een waterstofatoom voorstelt, namelijk twee basische 5 en drie basische zuren. Als concrete voorbeelden van een dergelijke tweebasische zuur kunnen barnsteensuur, glutaat-zuur, maleinezuur, fumaarzuur, glutaconzuur, ftaalzuur, tereftaalzuur, cyclohexaandicarbonzuur, wijnsteenzuur, appelzuur en dergelijke, en als concrete voorbeelden van 10 drie basische zuren, citroenzuur en dergelijke worden genoemd. Als een concreet voorbeeld van het zuur, waarin zowel A als B aminogroepe voorstellen en van het zuur, waarin één van de resten A en B een aminogroep voorstelt en de andere een waterstofatoom voorstelt, kunnen monoamino-15 monocarbonzuren en diaminomonocarbonzuren zonder enige beperking voor het doel van de uitvinding worden gebruikt.
Als concrete voorbeelden van dergelijke monoaminomonocarbon-zuren kunnen glycine, aranine, ©^-aminoboterzuur, valine, leucine, isoleucine, fenylalanine, tyrosine, tryptofaan, 20 proline, hydroxyproline, serine, threonine, cysteine, methionine, hystidine, arginine, asparagine, glutamine, ^-alanine,y-aminoboterzuur, £,-aminocapronzuur en dergelijke worden genoemd. Anderzijds kunnen lycine, ornithine en dergelijke als concrete voorbeelden van diaminomonocarbon-25 zuren worden genoemd.
Als verbindingen, waarin één van de resten A en B een carboxylgroep is en de andere een aminogroep is, kunnen zonder enige beperking voor het doel van de uitvinding monoaminodicarbonzuren worden gebruikt, waarvan als 30 concrete voorbeelden asparaginezuur, glutaminezuur en dergelijke kunnen worden genoemd.
De omzetting van het 4-gesubstitueerde methyl- 1-ftalazonderivaat met de algemene formule 4 met het carbonzuur met de algemene formule 5 wordt uitgevoerd bij 35 aanwezigheid van een base in een oplosmiddel, dat niet aan enige beperking onderhevig is en waarin de uitgangsmaterialen oplossen, bij voorkeur echter een polair organisch oplosmiddel. Als concrete voorbeelden kunnen een kleine alcohol, 8205038 -17- zoals methanol/ ethanol, n.butanol en dergelijke; een keton, zoals aceton, methylethylketon en dergelijke; een ether, zoals tetrahydrofuran, dioxan en dergelijke; een amide, zoals dimethylformamide, dimethylaceètamide en dergelijke; 5 dimethylsulfoxide; acetonitril; en een mengsel van water en tenminste één van de bovengenoemde oplosmiddelen worden genoemd.
Als base ten gebruike bij de uitvinding kan elke anorganische of organische base worden gebruikt, waarbij 10 als anorganische base een hydroxyl,, carbonaat of waterstof-carbonaat van een alkalimetaal, zoals natrium, kalium en dergelijke; een oxide, hydroxide en carbonaat van een aardalkalimetaal, zoals calcium, magnesium en dergelijke, de voorkeur verdienen en als organische base een tertiaire 15 base, zoals triethylamine, N-methylmorfoline, pyridine, chinoline en dergelijke en als kwaternaire base tetra-n. butylammoniumhydroxide, trimethyl-benzylammoniumhydroxide, trimethyl-^-hydroxyethylammoniumhydroxide en dergelijke de voorkeur verdienen.
20 De bij de omzetting toegepaste hoeveelheid base is afhankelijk van de typen carbonzuur en base, die bij de omzetting worden gebruikt en, hoewel de hoeveelheid niet aan enige beperking onderhevig is, verdient een hoeveelheid van 1-20 equivalenten van de base betrokken op de 25 equivalente hoeveelheid van het carbonzuur met de algemene formule 5 de voorkeur. De hoeveelheid carbonzuur is afhankelijk van de typen carbonzuur en in het geval, dat de carboxylgroep(én) en de aminogroep(en) van A en/of B door enige maskerende groep(en) zijn gemaskeerd, verdient 30 een hoeveelheid van 1-5, in het bijzonder 1-2 mol equivalenten carbonzuur betrokken op een hoeveelheid van één equivalent van de verbinding met de algemene formule 4 de voorkeur, terwijl daarentegen, in het geval, dat zij niet zijn gemaskeerd, een hoeveelheid van 1-20, in het bijzonder 35 2-10 mol equivalenten de voorkeur verdient.
De omzetting kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0°C en het koókpunt van het bij de omzetting toegepaste oplosmiddel hoewel het echter in het 8205038 -18- bijzonder de voorkeur verdient de omzetting uit te voeren bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 100°C, waarbij de omzetting in het normale geval binnen 24 uren bij de bovengenoemde temperatuur is voltooid.
5 Met betrekking tot het maskerende middel, dat gebruikt wordt voor het maskeren van de carboxylgroep en/of de aminogroep van A en B, gelden geen speciale beperkingen en elk algemeen bekend maskerend middel kan als zodanig worden gebruikt. Als maskerende groep voor het 10 carboxylgroep kan bijvoorbeeld een kleine alkylgroep, zoals de methylgroep, ethylgroep, tert.butylgroep en dergelijke; de benzylgroep, een gesubstitueerde benzylgroep, zoals een methoxybenzylgroep, een nitrobenzylgroep en een halogeen-benzylgroep; de difenylmethylgroep, 2,2-trichloorethylgroep? 15 fenylgroep, een gesubstitueerde fenylgroep, zoals een nitro-fenylgroep, dinitrofenylgroep, trichloorfenylgroep, penta-chloorfenylgroep en pentafluorfenylgroep; cyaanmethylgroep; en een N-oxydiacylimidogroep, zoals de N-oxysuccinimidogroep en N-oxyftaalimidogroep worden genoemd.
20 Met betrekking tot het maskerende middel, dat voor het maskeren van de aminogroep wordt gebruikt, bestaan eveneens geen speciale beperkingen voor het gebruik bij de uitvinding en elk algemeen bekend maskerend middel kan als zodanig worden gebruikt. Als maskerend middel voor de 25 aminogroep kunnen bijvoorbeeld benzyloxycarbonyl-, methoxy-benzyloxycarbonyl-, nitrobenzyloxycarbonyl-, halogeen-benzyloxycarbonyl-, tert.butoxycarbonyl-, tert.amyloxy-carbonyl-, formyl-, trityl-, trifluoracetyl-, ftalyl-, o-nitrofenylsulfenyl-, 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl-, 30 cyclopentyloxycarbonyl-, cyclohexyloxycarbonylgroepen en dergelijke worden genoenld.
Bovendien kan in het geval een andere funktio-nele groep of andere funktionele groepen, bijvoorbeeld 0 hydroxyl-, mercapto-, guanidino-groepen of een imidazool-35 ring in het aminozuur aanwezig zijn, levert de maskering, hoewel het niet noodzakelijk is een dergelijke groep met een maskerend middel te maskeren, bij toepassing van de algemeen bekende maskerende middelen geen probleem.
8205038 -19-
Het isoleren van condensatieprodukt van de verbinding met de algemene formule 4 en het carbonzuur met de algemene formule 5 wordt volgens een reeks voorschriften uitgevoerd. In het geval de carboxylgroep(en) en de amino-5 groep (en) van A en/of B met maskerende groepen zijn gemasf* keerd, waarbij de reeks voorschriften de trappen van het concentreren van het reaktiemengsel onder verminderde druk, het toevoegen van water en een organisch oplosmiddel, zoals ethylacetaat aan het residu, het schudden van het mengsel, 10 het verzamelen van de organische oplosmiddellaag, het drogen van de laag met een dehydratatiemiddel, zoals watervrij natriumsulfaat, het concentreren van de gedroogde oplossing onder verminderde druk, het toevoegen aan het residu van een oplosmiddel, dat nauwelijks oplosbaar is in water, zoals 15 ether, isopropylether, petroleumether of n.hexaan, en het verzamelen van de zo afgescheiden kristallen door filtratie omvat voor het verkrijgen van de gemaskeerde verbinding met de formule 2. Het verwijderen van de maskerende groep uit de gemaskeerde verbinding met de formule 2, waarin 20 een rest -C-X-A voorstelt, die gemaskeerd is, kan worden uitgevoerd vëlgens algemeen bekende methoden afhankelijk van het type van de maskerende groep. In het geval de maskerende groep van de carboxylgroep bijvoorbeeld een kleine alkylgroep, zoals de methylgroep en de ethylgroep, 25 dè fenylgroep, een gesubstitueerde fenylgroep, cyaanmethyl-groep, N-oxydiacylimidogroep, benzylgroep, gesubstitueerde benzylgroep, 2,2-trichloorethylgroep en dergelijke is, kan de maskerende groep worden verwijderd door hydrolyse met een alkali, zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natrium-30 carbonaat en kaliumcarbonaat in een organisch oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, aceton, tetrahydrofuran, dioxan en dimethylsulfoxide. In het geval de esterrest de tert. butylgroep, methoxybenzylgroep of difenylmethylgroep is, kan de maskerende groep worden verwijderd met trifluorazijn-35 zuur in een organisch oplosmiddel, zoals trifluorazijnzuur en dichloorroethaan; met waterstofchloride, p-tolueensulfon-zuur, benzeensulfonzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfon-zuur, trifluormethaansulfonzuur en dergelijke in een organisch 8205038 -20- oplosraiddel, zoals methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, mierezuur en azijnzuur. In het geval de maskerende groep een benzylgroep, methoxybenzylgroep, nitrobenzylgroep of halogeenbenzylgroep is, wordt de door katalytische reduktie 5 bij aanwezigheid van een palladiumhoudende katalysator en dergelijke verwijderd. In het geval de maskerende groep de 2,2,2-trichloorethylgroep is, kan deze worden verwijderd door reduktie met zink in een zuuroplosmiddel, zoals zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur en azijnzuur en dergelijke.
10 In het geval de maskerende groep van de amino- groep(én) een benzyloxycarbonyl en/of gesubstitueerde benzyl-oxycarbonylgroep is, kan de maskerende groep uit de verbinding met de formule 2 worden verwijderd door katalytische reduktie onder toepassing van palladium als katalysator.
15 In het geval de maskerende groep van de aminogroep(én) een methoxybenzyloxycarbonyl-, tert.butoxycarbonyl-, tert.amyl-oxycarbonyl-, formyl-, trityl- en/of o-nitrofenylsulfenyl-groep is, kan de maskerende groep uit de verbinding met de formule 2 worden verwijderd met trifluorazijnzuur in een 20 organisch oplosmiddel, zoals trifluorazijnzuur of dichloor-methaan, of met een zuur, zoals waterstofchloride, p-tolueen-sulfonzuur, benzeensulfonzuur, methaansulfonzuur, ethaan-sulfonzuur en trifluormethaansulfonzuur in een organisch oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 25 dioxan, mierezuur en azijnzuur. In het geval de maskerende groep van de aminogroep(én) de trifluoracétylgroep is, kan de maskerende groep uit de verbinding met de formule 2 worden verwijderd door hydrolyse met een alkali, zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumcarbonaat en 30 kaliumcarbonaat in een organisch oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamide en dimethylsulfoxide. In het geval de maskerende groep van de aminogroep(én) de benzyloxycarbonyl- en/of halogeenbenzyl-oxycarbonylgroep is, kan de maskerende groep uit de verbin-35 ding met de formule 2 worden verwijderd met waterstofbromide in een zuur, zoals azijnzuur en propionzuur. In het geval de maskerende groep van de aminogroep(en) de 2,2,2-trichloor-ethoxycarbonylgroep is, kan de maskerende groep uit de 8205038 -21- verb inding met de formule 2 worden verwijderd door reduktie met zink in een zuuroplosmiddel, zoals zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur en azijnzuur. In het geval de maskerende groep van de aminogroep de ftalylgroep is, kan de maskerende groep 5 uit de verbinding met de formule 2 worden verwijderd met hydrazine en dergelijke in een oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, tetrahydrofuran en dioxan.
Bovendien kunnen in het geval dat het cónden-satieprodukt van het 4-gesubstitueerde methyl-1-ftalazon 10 met de algemene formule 4 en het carbonzuur met de formule 5 de andere funktionele groep(en) gemaskeerd met een maskerende groep (en), bevat, kan (kunnen) deze maskerende groep (en) volgens de algemeen bekende methode worden verwijderd, die afhankelijk is van het type daarvan.
15 In het geval de ester van het 4-hydroxymethyl- 1-ftalazonderivaat met de algemene formule 2, die door verwijdering van de maskerende groep(en) wordt ^erkregen, waarin beantwoordt aan de algemene formule -C-W, waarbij W de bovengenoemde betekenis bezit, de vorm van een zout 20 aanneemt en het zout in een ander zout moet worden omgezet, wordt het zout opnieuw volgens een algemeen bekende methode in de vrije toestand gebracht en wordt de vrije verbinding vervolgens in een oplosmiddel (a) indien de vrije verbinding met de algemene formule 2 een zuur is, door toevoeging 25 van een base, of (b) indien de vrije verbinding met de algemene formule 2 een base is, door toevoeging van een zuur geneutraliseerd en wordt daarna het neutralisatieprodukt onder verminderde druk geconcentreerd voor het verkrijgen van het andere zout.
30 In het geval de verbinding met de algemene formule 2, die door verwijdering van de maskerende groep(en) wordt verkregen, in vrije toestand verkeert, kan de verbinding eveneens zoals bovenstaand worden geneutraliseerd en kan het neutralisatieprodukt worden drooggedampt voor het 35 verkrijgen van de verbinding in de vorm van een zout.
De voor het neutraliseren gebruikte base is niet bijzonder beperkt, hoewel in het algemeen hydroxiden, carbonaten en waterstofcarbonaten van alkalimetalen; oxiden, 8205038 -22- hydroxiden, carbonaten van aardalkalimetalen; basische aminozuren en organische aminen de voorkeur verdienen. Als representatieve concrete voorbeelden kunnen natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natrium-5 waterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, magnesium-hydroxide, lysine, ornithine, histidine, alginine, triethyl-amine en dergelijke worden genoemd.
Het voor het neutraliseren gebruikte zuur is eveneens niet bijzonder beperkt en zo kan elk anorganisch 10 zuur, organisch zuur of zuuraminozuur voor dit doel worden gebruikt. Als concrete voorbeelden van anorganische zuren kunnen zoutzuur, zwavelzuur, salpeterzuur en fosforzuur worden genoemd en als concrete voorbeelden van organische zuren kunnen mierezuur, azijnzuur, propionzuur, oxaalzuur, 15 barnsteenzuur, maleinezuur, fumaarzuur, appelzuur, glutaar-zuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfon-zuur, tolueensulfonzuur, asparatinezuur, glutaminezuur en dergelijke worden genoemd.
Als oplosmiddel ten gebruike bij het neutra-20 liseren kan een kleine alcohol, zoals methanol en ethanol, een keton, zoals aceton en methyleenketon, een ether, zoals tetrahydrofuran en dioxan, een amide, zoals dimethylformamide en dimethylaceetamide, dimethylsulfoxide, acetonitril en dergelijke worden genoemd, alsmede een mengsel van water 25 en tenminste één van deze oplosmiddelen.
De hoeveelheid van de base of het zuur, die voor het neutraliseren wordt gebruikt, is niet bijzonder kritisch, hoewel een equivalente hoeveelheid van de base of het zuur betrokken op de verbinding met de Algemene 30 formule 2 gebruikelijk is.
Het neutraliseren kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0°C en het kookpunt van het oplosmiddel, bij voorkeur echter bij een temperatuur tussen 0°C en kamertemperatuur. Het isoleren van het zout van het 35 4-hydroxymeth.yl-l-ftalazon-esterderivaat met de algemene formule 2 uit het reaktieraengsel wordt uitgevoerd hetzij door het neutralisatieprodukt onder verminderde druk droog te dampen hetzij het neutralisatieprodukt aan vriesdrogen 8205038 -23- te onderwerpen of door de kristallen te verzamelen, die zich bij toevoeging van een nauwelijks oplosbaar oplosmiddel aan het neutralisatieprodukt afscheiden, door de kristallen af te filtreren.
5 De typen van de zo verkregen zouten van de verbinding met de algemene formule 2, waarin beantwoordt aan de formule -^-W, waarin W de bovengenoemde betekenis bezit, zijn dezelfde als de bovenstaande reeds beschreven zouten van de verbinding met de algemene formule 2.
10 Werkwi j ze no. 4;
De werkwijze no. 4 heeft betrekking op verbindingen met d| algemene formule 2, waarin beantwoordt aan de formule -C-E-COOH en zouten daarvan, waarbij E resten voorstelt, die beantwoorden aan de formules ” TT' TT' TTT' τη- 0C ·>* waarin Rg tot alle onderling al dan niet gelijk zijn en een waterstofatoom of een kleine alkylgroep met 1-6 kool-20 stofatomen voorstellen, welke alkylgroep vertakt kan zijn.
De beoogde verbinding wordt bereid door een zuuranhydride met de algemene formule 6, waarin E de bovengenoemde betekenis bezit, om te zetten met een verbinding, een 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaat met de algemene 25 formule 1.
De als uitgangsmateriaal gebruikte verbinding met de algemene formule 1 is dezelfde als bij werkwijze no. 1. Als concrete voorbeelden van de rest E in de formule 6 kunnen de methyleengroep, ethyleengroep, n.propyleengroep, 50 isopropyleengroep, n.butyleengroep, isobutyleengroep, n. pentyleengroep, isopentyleengroep, 2-methylbutyleengroep, 2.2- dimethylpropyleengroep, n.hexyleengroep, isohexyleen-groep, 2-methylpentyleengroep, 3-methylpentyleengroep, 2.2- dimethylbutyleengroep, 2,3-dimethylbutyleengroep, 3,3-55 dimethyleenbutyleengroep en dergelijke worden genoemd.
Als representatieve concrete voorbeelden van de zuuranhydride met de algemene formule 6 kunnen barnsteen-zuuranhydride, maleinezuuranhydride, cyclohexaandicarbonzuur- 8205038 -24- . · anhydride, ftaalzuuranhydride en dergelijke worden genoemd.
De omzetting wordt in een oplosmiddel uitge-voerd door een verbinding met de algemene formule 6 om te zetten met een 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaat met de 5 algemene formule 1 en hoewel de aanwezigheid van een base in het reaktiesysteem niet beslist noodzakelijk is, verdient de aanwezigheid daarvan de voorkeur om te omzetting snel te voltooien. Met betrekking tot het oplosmiddel gelden geen beperkingen voor zover de uitgangsmaterialen daarin 10 oplosbaar zijn en het oplosmiddel niet aan de omzetting deelneemt en zo kunnen bijvoorbeeld een amide, zoals dimethyl-formamide en dimethylaceetamide, een ether, zoals tetra-hydrofuran en dioxan, een keton, zoals aceton en methylethyl-keton, dimethylsulfoxide en acetonitril worden genoemd.
15 In het geval een base wordt gebruikt kan hetzij een anorganische base hetzij een organische base voor dit doel worden gebruikt, hoewel echter een organische base de voorkeur verdient en bijvoorbeeld dicyclohexylamine, tri-ethylamine, trimethylamine, pyridine, N-methylmorfoline en 20 dergelijke kunnen worden genoemd. In het geval een anorganische base wordt gebruikt, kunnen als concrete voorbeelden een carbonaat, waterstofcarbonaat en hydroxide van een alkalimetaal, zoals natrium en kalium, een carbonaat, hydroxide en oxide van een aardalkalimetaal, zoals calcium 25 en magnesium, worden genoemd. De voor dit doel gebruikte hoeveelheid base is niet bijzonder beperkt hoewel echter gewoonlijk 0,5 tot 10 equivalenten en bij voorkeur 1-2 equivalenten betrokken op het zuuranhydride met de algemene formule 6 worden toegepast.
30 De omzetting kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0°C en het kookpunt van het bij de omzetting toegepaste oplosmiddel hoewel het in het bijzonder de voorkeur verdient de omzetting uit te voeren bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 100°C, bij welke 35 temperaturen de omzetting binnen 24 uren is voltooid.
Het isoleren van de zo bereide verbinding met de algemene formule 2, waarin R~ een rest voorstelt, die w £ beantwoordt aan dè formule -C-E-COOH, waarbij E de boven- 8205038 -25- genoemde betekenis bezit, of een zout daarvan, uit het reaktiemengsel wordt uitgevoerd onder toepassing van algemeen bekende methoden, bijvoorbeeld de diverse methoden, die voor werkwijze no. 3 zijn beschreven. Bovendien kan het 5 zout van de bovengenoemde verbinding m^t de algemene formule 2, waarin R2 een rest met de formule -C-E-COOH voorstelt, uit dezelfde verbinding of het zout daarvan worden bereid volgens eenzelfde methode als beschreven voor werkwijze no.3.
In het geval een base bij de werkwijze no. 4 10 wordt gebruikt kunnen de kristallen, indien de kristallen zich in het reaktiemengsel hebben afgescheiden, als zodanig door filtratie van het reaktiemengsel worden gewonnen of kan het reaktiemengsel, indien de kristallen zich niet hebben afgescheiden, onder verminderde druk worden geconcen-15 treerd en kan een met water nauwelijks mengbaar oplosmiddel, zoals ethylacetaat, isopropylether, petroleumether en n.hexaan aan het residu worden toegevoegd, waarna de zo afgescheiden kristallen door filtratie worden gewonnen, namelijk het^zout van de verbinding met de formule 2, waarin 20 1*2 de rest -C-E-CCOH voor stelt.
Het zo verkregen zout van de verbinding met de algemene formule 2, waarin R2 de rest -C-E-COOH voorstelt, kan op eenzelfde wijze als bij werkwijze no. 3 in het vrije carbonzuur worden omgezet en kan hieruit een ander zout 25 worden bereid door het vrije zuur met een base tot omzetting te brengen.
Het zout van de verbinding met de algemene formule 2, waarin R- een rest voorstelt, die beantwoordt 0 2 aan de formule -C-E-COOH is hetzelfde als het zout van de 30 verbinding met de algemene formule 2, zoals bovenstaand vermeld.
Werkwijze no. 5:
De werkwijze no. 5 heeft betrekking op de ester van het 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaat met de 35 algemene formule 2, waarin R~ een rest voorstelt die beant- _ , O 1 p woordt aan de formule -NdÜK4 waarxn R4 resp. R^ de 2 'Hg bovengenoemde betekenis bezitten, en de zouten daarvan.
8205038 -26-
De beoogde verbinding wordt bereid door een amine met de algemene formule 8, waarin R4 en R5 de bovengenoemde betekenis bezitten, om te zetten met een 4-chloor-acetoxymethyl-6,8-dimethyl-7nalkoxycarbonyl-l-ftalazon met 5 de algemene formule 7, waarin R^ de bovengenoemde betekenis bezit, en, indien noodzakelijk het zo verkregen produkt verder aan een katalytische reduktie te onderwerpen.
R^ in de als uitgangsmateriaal gebruikte verbinding met de formule 7 is dezelfde als R^ in de algemene 10 formule 2>- zoals bovenstaand beschreven en als concreet voorbeeld van de verbindingen met de algemene formule 7 kan 4-/(chlooracetyl) oxymethy^-6,8-dimethyl-7-e thoxy carbonyl-1-ftalazon worden genoemd.
R^ en Rg van het als andere uitgangsmateriaal 15 gebruikt amine met de formule 8 zijn gelijk aan R4 resp. R^ van de verbinding met de algemene formule 2, waarvan als concrete voorbeelden methylamine, dimethylamine, diethyl-amine, dibenzylamine, methylbenzylamine, morfoline, 2-hydroxy-ethylamine, pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperazine en 20 dergelijke kunnen worden genoemd.
De amineringsreaktie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals dioxan, tetrahydrofuran, ethyl-acetaat, dimethylformamide, methanol, ethanol, propanol, benzeen, tolueen of water en dergelijke bij een niet-limita-25 tieve temperatuur, bij voorkeur echter bij een temperatuur van 50 tot 100°C, terwijl het reaktiesysteem verhit wordt onder toepassing van meer dan 2 equivalenten van het amine met de algemene formule 8 of een equivalente hoeveelheid kan worden toegepast, indien de amineringsreaktie uitgevoerd 30 wordt bij aanwezigheid van een metaalcarbonaat. Als metaal-carbonaat kan natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstof-carbonaat, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, calciumcarbo-naat, magnesiumcarbonaat en dergelijke worden genoemd.
Vein de 4-gesubstitueerde methyl-l-ftalazon-35 derivaten met de algemene formule 4, die als uitgangsmateriaal voor de bereiding van de verbinding volgens de uitvinding worden gebruikt, is de verbinding, waarin R^ een ethylgroep voorstelt en X een chlooratoom voorstelt, van algemene 8205038 -27- bekendheid (vergelijk ter visie gelegde Japanse octrooiaanvrage no. 52-136185/1977) en kunnen de andere verbindingen op eenzelfde wijze gemakkelijk worden bereid door 4-hydroxy-methyl-6,8-dimethyl-7-alkoxycarbonyl-l-ftalazon met een 5 halogeneringsmiddel te behandelen of met een sulfonylchloride te laten reageren bij aanwezigheid van een tertiaire base, zoals pyridine (vergelijk Amerikaans octrooischrift no. 3.963.716).
Derivaten van 4-/"(chlooracetyl) oxymethyl7-l-10 ftalazon met de algemene formule 7 zijn nieuwe verbindingen en zij kunnen worden bereid door een 4-hydroxymethyl-l-ftalazon derivaat met de algemen formule 1 met chlooracetyl-chloride om te zetten bij aanwezigheid van een tertiaire base.
15 Verder zijn alle alcoholen met de algemene formule 3, alle carbonzuren met de algemene formule 5 en alle zuuranhydriden met de algemene formule 6 algemeen bekende verbindingen.
In tabel A zijn de bij benadering vastge-20 stelde oplosbaarheden in water van enkele esterzouten van 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaten met de algemene formule 2 aangegeven, die volgens de uitvinding kunnen worden verkregen.
8205038 “28- Ό I Η β β α> φ η Λ Μ Λ Η (Ο k (1) Ο Ο) ]) Η ί> Η >“· η > α
ID Ο Ο C Ö S
Ο Ό φ Φ Φ ^ β Ρ Ό Ό Ό Ρ Φ C Ο Ρ * β Φ ο μ Ρ Μ ρ ·η > Ο 0 Φ Φ (0 ·Η p tn Ό Ό Ό ^ W Η Ο C C β φ β φ ο η η d d q η .« > ο ε £ £ £ Ë Ό β φ β Ν P Η -Ρ ιΗ Ό φ Ο1 Ρ > Ο Ρ β β φ -Ρ om φ ή ε η ζ ? >·σ Φ Ρ λ φ r; *0 ........— ——--1--
•Η .1. *γ*> I
jQ to Ο Η >ι I
β Η Ο 5? Γ- ρ φ α c ι οι φ .01 *1 Ο Φ >ι Ρ Η
p -Η 00 Ρ I Ρ X Ρ S
Φ Ο - Οι Γ" ΡΟ Φ Ρ >> Ί> I ïs ι ΛΛ ο-ρ I Η ΧΗ SP I Φ ββ η ι o s χ φ ο ε
Η φ >|Η λ β 0 1 WH
cr PS Ρ -Ρ β Λ I"'· I Ό β >0 β Ρ β Φ φ 0 Ρ I "ί I Ο Ρ ^4 ΦΟ Ο 8 Ν Φ Η 00 Ν φΌ g jQ I Η Φ Ο >1 β - Φ ι- C S Ρ 00 Ό Ή I χ Φ VO Η "μ η xro '--ΐΦ,ν-Ρβ>ιΦ
«Ο Ο ϋ I 00 Ρ '-φ Ο HP
Φ Ρ Ρ S 'Τ * Ρ I ε Ν Ρ >ι Ρ
Ρ φ Ό X to I •'ί· Η Φ Ρ Ρ I
W > ε SO βΙΗΌΗΟΡΗ Ο &»Φ ββ Φ Η I βίΦΝφΙ Η β βΦ IP > S S Φ00Ρ φ 8 >ι
Ο Φ Η Ζ Φ ββ >*·Ρ CSC
θ> *0 I Ρ Ρ Ο vol ΗΧΟ β Η Γ- Ρ Φ β ΡΙΗ ε 0 β .. Η Ο I — Ο ε Μ Ρ Η I ΦΙΡ < Λ β Η β NSP Ο SH η -« Φ
Ρ -aS0 8XONPSSHO
Η Φ Ν β Ν POS 8PC Ρ SS
φ > ΦΡΦΗΙΧ ΡΦΟΡΟΧ η ΗφΗΡ^-'ΟΗδβφΝΟ (3 ΦκΦΡΗβΗ^ΡΗΡβ Ë-i ΡΗΡ Φ >ιΡ ΦΧΦ ΡφΡ ^ΌΡΖβφΜΟΟΒβφ Ρ Φ ε ο> η r> Ρ I OM Η 52 8205038 -29-
Dive rse proefmethoden voor het onderzoek van de fysiologische eigenschappen van één van de representatieve verbindingen volgens de uitvinding, 4-./_(L-prolyl)-oxymethy}T7'-6,8-dimethyl-7-ethoxy carbonyl- 1-ftalazon-hydro-5 chloride (verbinding no. 17) (onderstaand aangeduid als 4-/f(L-prolyl) oxymethylj-l-ftalazonderivaat) en de daarbij verkregen resultaten zijn onderstaand beschreven.
Proef I;
Beweging van 4-Z"(L-pról^.l) oxymethy!7~l-ftalazonderivaat in 10 het bloed.
Methode;
Proefdier: konijn
Geneesmiddel: 4-//L-prolyl) oxymethy 1/-1-ftalazonderivaat 15 Dosis: 5 mg/kg lichaamsgewicht door intra veneuze toediening aan 3 dieren 1 mg/kg lichaamsgewicht door intraveneuze toediening aan 3 dieren.
Met behulp van een bloedbemonsteringscatheter, 20 die in de halsslagader van het dier was aangebracht, werden direkt na het toediening van het geneesmiddel en na 30 sec., 1,5,10 en 30 minuten, 1,3 en 5 uren na het toedienen van het geneesmiddel bloedmonsters genomen, die werden opgevangen in gehepariniseerde reageerbuizen. Na het verkrijgen van 25 elk betreffend plasmamonsters door de proefmonsters te centrifugeren, werd de concentratie van het ftalazihol dat door betabolisme in elk plasmamonster uit het toegediende 4-/*(L-prolyl) oxymethylj-l-ftalazonderivaat werd gevormd door "high-performance" vloeistofchromatografie bepaald.
30 Bovendien werden cm de niet-specifieke adsorptie van ftalazinol aan het membraan van de rode bloedcellen te onderzoeken de erythrocyten, die uit een gedeelte van het bloed werden verzameld van de dieren, waaraan 1 mg/kg werd toegediend, vernietigd en aan dezelfde proef als boven 35 beschreven onderworpen. De theoretische hoeveelheid ftalazinol, die in één mg 4-jT(L-prolyl) oxymethylj-l-ftalazon-derivaat aanwezig, bedraagt 0,67 mg.
8205038 -30-
Resuitaten:
Zoals weergegeven in fig. 1 werd de aanwezigheid van ftalazinol in het plasma van het konijn vastgesteld in een hoger concentratie van 23,6 micrograra/ml 30 sec 5 na de intraveneuze toediening van 5 mg 4-//L-prolyl)oxymethyl7’- 1-ftalazon per kg aan het konijn, maar de concentratie liep echter snel terug tot 13,5 microgram/ml na 1 minuut en tot 2,5 microgram/ml na 10 minuten gerekend vanaf het toedienen, terwijl 5 uren na de toediening het ftalazinol 10 nauwelijks waarneembaar werd.
Het veronderstelde percentage van de terugwinning van het derivaat in het plasma betrokken op de hoeveelheden van het intraveneus toegediende derivaat, was ongeveer 70% na 30 sec., 40,3% na 1 minuut en 7,4% na 10 15 minuten, gerekend vanaf de toediening, hoewel een nauwkeurig percentage niet kon worden verkregen, omdat de totale hoeveelheid bloed in elk dier niet kon worden bepaald.
In het geval van de intraveneuze toediening van 1 mg 4-^L-prolyl) oxymethy:£7-l-ftalazon Per vertoonde 20 de concentratie van het ftalazinol in het plasma van het dier verder de neiging tot een parallel lopende vermindering in vergelijking met de intraveneuze toediening van 5 mg/kg echter op een niveau van ongeveer 1/5 van het niveau van het eerstgenoemde. Dit betekent, dat de mate van de vermin-25 dëring van de concentratie van het ftalazinol in het plasma van een konijn, waaraan intraveneus 4-/T(L-prolyl) oxymethyf/- 1-ftalazon was toegediend, afhankelijkheid van de dosis vertoonde.
Uit de resultaten van het onderzoek van 30 de adsorptie van ftalazinol aan het membraan van de rode bloedcellen bleek, dat de ftalazinolconcentratie in de erythrocyten ongeveer 35% van die in het plasma bedroeg en dat deze een neiging tot vermindering parallel aan die in het plasma vertoonde.
35 Bij orale toediening van ftalazinol werd daarentegen echter de aanwezigheid van het positieve metha-bolische in een omgekeerd evenredige hoeveelheid met de verminderingsgrafiek van het ftalazinol niet vastgesteld en 8205038 -31- kon de vermindering van de hoeveelheid van de verbinding uit het bloed niet worden verklaard.
Een geringe hoeveelheid van het metab.oliet daarvan werd na 3 uren vastgesteld.
5 Proef II:
Werking van het 4-/(L-prolyl)oxymethylT'-l-ftalazonderivaat op het hart en de vaten.
Methode:
Proefdier: Wistarrat 10 Geneesmiddel: 4-,/XL-prolyl)oxymethyl/-l-ftalazon- derivaat
Dosis: 5 mg/kg lichaamsgewicht door intraveneuze toediening bij 7 dieren.
Na het anestheseren en fixeren van elk dier 15 werd een catheter voor het bepalen van de bloeddruk in de rechterhalsslagader aangebracht en werd een catheter voor injectie in de linkerhalsader aangebracht, waarna een oplossing van 4-/lL-prolyl)oxyraethylj-l-ftalazonderivaat in fysiologische zoutoplossing intraveneus werd toegediend, 20 terwijl de bloeddruk en het elektrocardiogram werden bepaald en geregistreerd.
Resultaten:
Zoals blijkt uit tabel B en figuren 2-1 en 2-2 vertoonde de bloeddruk bij intraveneuze toediening van 25 5 mg/kg van het derivaat (overeenkomende met 3,35 mg/kg ftalazinol) een snelle verlaging bij een maximale drukver-mindering van -42,6 mmHg (gemiddeld) gedurende 10-15 sec.
De eenmaal verlaagde bloeddruk herstelde zich snel tot de aanvankelijke waarde na 111 sec. (gemiddeld) 30 gerekend vanaf de injectie en het herstel was vrij snel.
Hoewel de pulsatie niet eerder kon worden vastgesteld dein 5 minuten na de injectie in verband met de continue bepaling van de wisselende bloeddruk vertoonde de pols 5 min. na de injectie een geringe versnelling van 35 106% (vergelijk fig. 2-1 en 2-2).
Hoewel de duur van het effekt van het verlagen van de bloeddruk kort was, was het effekt als zodanig van het 4-/T(L-prolyl) oxymethy 1/-1-ftalazonderivaat groot en 8205038 Λ -32- werd bovendien een HR-versnelling waargenomen, die waarschijnlijk een het verschijnsel van de bloeddrukverlaging begeleidende reflectore reaktie is, welke verschilt van het 5 geval dat een ^-blokkerend middel wordt ingespoten.
Tabel B: Effekt van 4-/lL-prolyl)oxymethyf7~ 1-ftalazonderivaat op de bloeddruk, pols en elektrocardiogram van een 10 rat met normale bloeddruk
No van Max. bloeddruk- Tijd vooi Polsverande - Wijziging het dier verlaging herstel ring van het (-mmHg) (sec) (%) elektro cardiogram j. 1 -30 150 94 geen 2 -50 90 101 geen 3 -45 125 101 geen 4 -60 103 119 geen 5 -50 65 109 geen 2Q 6 -35 125 108 geen 7 -35 120 112 geen deld*” -43,6+3,97 111,1+10,2 106,3+3,07 .....11,11 'J'.......11111.......LlrB π.....Γ I .11.. ..I i 1 _ 25 Proef III:
Anticoagulerende werking in vivo van 4-/(L-prolyl)-oxymethyl7- 1-ftalazonderivaat.
Methode:
Dier: Wistar rat 30 Kontrole: Fysiologische zoutoplossing, 1 mg/kg intra veneuze toediening bij 8 dieren Geneesmiddel: 4-^"(L-prolyl)oxyraethylj-l-ftalazon- derivaat, 5 mg/ml fysiologische zoutoplossing, intraveneuze toediening bij 35 8 dieren.
Aan elk dier werd onder licht anesthesie een oplossing van het derivaat in water of fysiologische zoutoplossing toegediend door injectie in de dijader en werd 2 minuten na de injectie een snee in de staart aangebracht 8205038 -33- op precies 2 mm van de punt daarvan en werd de periode bepaald totdat het bloeden volledig stopte, terwijl de staart ondergedompeld was in een fysiologische zoutoplossing op 37°C.
5 Resultaten:
De resultaten zijn in tabel C aangegeven. Zoals duidelijk uit tabel C blijkt, was de periode van het bloeden (of de coagulatie van het bloed) van de rat, waaraan het derivaat was toecjediend, 232 sec. (gemiddeld) , hetgeen 10 aanzienlijk langer was dan de bloedingsperiode van de rat van 170 sec. (gemiddeld), waarbij de fysiologische zoutoplossing was ingespoten.
Tabel C: Effekt van 4-/lL-prolyl)oxymethyl7~ 1-ftalazon op het bloeden uit een 15 in de staart van ratten.
No. van Duur van het bloeden; het dier eenheid: sec.
Kontrole 4-^L-prolyl) oxymethylj-l-ftalazon- derivaat 20---- 1 170 245 2 225 210 3 195 210 4 155 210 -c .5 125 260 6 135 180 7 175 295 8 180 250 deidd” 170,0+11,3 232,5+12,9 30 QelQ____
Proef IV:
Werking van 4-/*(L-prolyl)ocymethyl7~l~,ftalazonderivaat op pulmonale thrombose veroorzaakt door intraveneuze toediening van arachidonzuur.
35 Methode:
Dier: Wistar ratten
Kontrole: Fysiologische zoutoplossing, l mg/kg intraveneus toegediend aan 9 ratten 8205038 -34- o
Geneesmiddel: 4-2T(L-prolyl) oxymethylj-l-ftalazon- derivaat, 5 mg/ml fysiologische zout-oplossing/kg, intraveneus toegediend bij 7 ratten.
5 Middel voor het veroorzaken van thrombose: arachidon- zuur.
Na een lichte anesthesie en fixeren op de rug werden het elektrocardiogram en het respiratiegetal van elk van de Wistar ratten geregistreerd.
10 Aan elk van de kontroleratten werd onder lichte anesthesie en gefixeerd op de rug het geneesmiddel of de fysiologische zoutoplossing toegediend door inspuiting in de dijader en werd 2 minuten na de injectie arachidonzuur gedurende precies 30 sec. in de dijader ingespoten, terwijl 15 de vitale reaktie (door poliografie) tot 10 minuten na de injectie van het arachidonzuur werd geregistreerd en tevens het wegvallen van de ademhaling, het herstel van de ademhaling en het in leven zijn van de ratten werden waargenomen. Resultaat: 20 Bij de kontrolegroep vertoonden 8 van de 9 gevallen een tijdelijk wegvallen van de ademhaling binnen 25 sec. voor het einde van de arachidonzuurinjectie, waarna hoewel de spontane ademhaling bij de 8 gevallen weer optrad, 4 van de 8 gevallen wegvallen van de ademhaling binnen 30 25 sec. tot 4 minuten na het herstel vertoonden en de 4 gevallen stierven.
Bij de groep, waaraan het 4-/.(L-prolyl)oxy-methyl7-l-ftalazonderivaat werd taegediend vertoonden daarentegen slechts 2 van de 7 gevallen een tijdelijk wegvallen 30 van de ademhaling binnen 25 sec. na het einde van de injectie van het arachidonzuur en vertoonden 4 van de 7 gevallen eveneens hetzelfde verschijnsel binnen 30 sec. Alle gevallen, waarbij wegvallen van ademhaling optrad, vertoonden evenwel herstel van spontane ademhaling binnen 60-130 sec. na het 35 wegvallen. Bij 5 van de 7 gevallen werd nimmer een herhaling van het ^wegvallen van de ademhaling vastgesteld.
De duur van het voorbijgaand wegvallen van de ademhaling tot het herstel van spontane ademhaling bedroeg 8205038 -35- 158 sec. (gemiddeld) bij de kontrolegroep en 86 sec. bij de groep, waaraan 4-/.(L-prolyl) oxymethyl/-l-ftalazonderivaat was toegediend, dat wil zeggen, dat een significante vermindering van deze duur werd waargenomen. Bovendien was de 5 mortaliteit van de ratten 10 minuten na afloop van de injectie van het arachidonzuur 56% bij de kontrolegroep en 29% bij de groep, waaraan het derivaat was toegediend.
Proef V;
Absorptie van 'i-ZIfL-prolyl) oxymethyl7~l~ftalazonderivaat uit 10 het maagdarmkanaal.
Methode:
Dier: konijn
Kontrole: ftalazinol, 50 mg/kg direkt geïnjecteerd in het duodenum van 4 dieren 15 Geneesmiddel: 4-/T(L-prolyl) oxymethyl7-l-ftalazon, 74,6 mg (overeenkomende met 50 mg ftalazinol) /kg, direkt geïnjecteerd in het duodenum van 3 dieren.
Bij elk van de konijnen, die onder anesthesie 20 aan laparotomy waren onderworpen werd het geneesmiddel snel geïnjecteerd in het duodenum onder toepassing van een injec-teur en werden na 1,5,10,30,60,180 en 300 min. gerekend vanaf de injectie, bloedmonsters van telkens 2 ml verzameld uit de arteria carotis externa in gehepariniseerde reageerbuizen.
25 De bloedmonsters werden snel gecentrifugeerd voor het verkrijgen van het plasma en de concentratie van het ftalazinol in het plasma werd door "high performance" vloeistofchroma-tografie bepaald.
Resultaten: 30 Zoals blijkt uit fig. 3 vertoonde de concen tratie van het ftalazinol in het plasma, dat afgenomen werd van konijnen, waaraan ftalazinol werd toegediend, een maximale waarde van slechts 2,22 microgram/ml na 30 minuten, gerekend vanaf de toediening, terwijl daarentegen in het 35 plasma, dat afgenomen werd van konijnen, waaraan 4-£(L-prolylï oxymethyl7-l-ftalazonderivaat werd toegediend, de ftalazinol concentratie een snelle toename vertoonde om 5-10 minuten na de toediening een maximale waarde van 80 microgram/ml 8205038 Λ -36- te bereiken, welke waarde 36 malen hoger is dan de bovengenoemde waarde. Bovendien bleek 3 uren na de toediening de concentratie 6,42 microgram/ml te bedragen, hetgeen hoger is dan de maximale concentratie in het geval van de toediening 5 van ftalazinol.
Uit deze resultaten blijkt, dat de verbindingen volgens de uitvinding een uitmuntende absorbeerheid uit het maagdarmkanaal vertonen.
Uit de bovenstaande ptoefvoorbeelden zal 10 zonder meer duidelijk zijn, dat de verbindingen volgens de uitvinding een verbeterde absorbeerbaarheid bij levende wezens en een verbeterde oplosbaarheid in water in vergelijking met ftalazinol bezitten en dat de verbinding volgens de uitvinding na absorptie bij de levende wezens omgezet 15 wordt in ftalazinol. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn daarom bruikbaar als een voorlopergenees-middel voor ftalazinol. De verbindingen volgens de uitvinding worden gebruikt in de vorm van indiceerbare en vloeibare geneesmiddelen getabletteerde en in capsules opgenomen 20 geneesmiddelen voor inwendige toediening, waarbij de dagelijkse dosis bij voorkeur 10-3000 mg/kg lichaamsgewicht bedraagt.
De uitvinding zal nu meer in bijzonderheden worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, 25 die geen beperking inhouden.
Voorbeeld I
Pyridiniumzout van de zwavelzuurester van 4-hydroxymethyl- 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 1)
Aan een oplossing van 50 ml droog pyridine 30 en 7 ml chloorsulfonzuur, die onder roeren op 60°C werd verwarmd, werden 10 g 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethosiy-carbonyl-l-ftalazon toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 10 minuten bij 50-60°C tot omzetting werd gebracht. Na het afdestilleren van het pyridine uit het reaktiemengsel onder 35 verminderde druk werd het residu met ethanol gewassen, waarbij 15,8 g (opbrengst: 100%) pyridiniumzout van de zwavelzuurester van 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon werd verkregen, dat bij 2ll°C onder 8205038 -37- ontleding smolt. Het infrarood absorptiespectrum (onderstaand aangeduid als IR spectrum) en het magnetische kernspinreso-nantiespectrum (onderstaand aangeduid als NMR spectrum) van het produkt zijn onderstaand aangegeven: 5 -1 IR spectrum: KBr-tablet, v (cm ): 3200, 3070, 2950, ITlcl2( 2870, 1725, 1660, 1630, 1615, 1600, 1540, 1490, 1300, 1275, 1260, 1240, 1215, 1175, 1155, 1115, 1060, 1035, 990, 760 en 740.
«PMS
NMR spectrum: (DMS0-dg) θ : 13.30 (s, 1 H), 8.82 (w, 1 H) , .
8.52 (t, 1 H), 8.02 (w, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H) , 4.35 (q, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H) and 1.32 15 (t, 3 H).
De resultaten van elementaire analyse van de betreffende zwavelzuurester zijn: C(%) H (%) N (%) m
Berekend als C^^H-^N^O^S: 52,41 4,83 9,66 20 Gevonden 52,26 4,72 9,37
Voorbeeld II
Natriumzout van de zwavelzuurester van 4-hydroxymethyl-6, 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 1)
Bij 8,7 g pyridiniumzout van de zwavelzuur-25 ester van 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon werd 20 ml water gevoegd en bij het zo verkregen mengsel werd onder roeren en afkoeling in ijs een 2N natrium-hydroxide-óplossing in water gevoegd om de pH van het mengsel op 9,0 in te stellen. Het reaktiemengsel werd onder vermin-30 derde druk geconcentreerd en aan het geconcentreerde materiaal werd ethanol toegevoegd waardoor zich een vaste stof afscheidde, die het natriumzout van de zwavelzuurester van 4-hydroxy-methyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon was, die in een hoeveelheid van 7,4 g werd verkregen en bij 178°C 35 onder ontleding smolt. De opbrengst bedroeg 97,9%. De IR-en NMR-spectra van het produkt zijn als volgt: 8205038 /·*, -38- IR spectrum (KBr tablet): v (cm-*) max
3560, 3350, 2990, 1730, 1660, 1640, 1600, 1390, 1265, I
1245, 1070 en 1040.
ΦΜς NMR spectrum (DMSO-d,) : δ o ppm 5 13.40 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 4.93 (s, 2 H) , 4.40 (q, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H) en 1.37 (t, 3 H)
Voorbeeld III
4-/7 fosforyl)oxymethy:L?-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony-l-ftalazon (verbinding no. 2) 10 Bij pyrofosforzuur, dat bereid was door 120 g fosforpentoxide met 120 g 85%'s fosforzuur te mengen werd 20 g 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-ftalazon gevoegd, waarna het mengsel gedurende één uur onder roeren bij 80-100°C tot omzetting werd gebracht. Nadat het 15 reaktiemengsel in ijswater was uitgegoten werd het afgescheiden vaste produkt door filtratie verzameld, waarbij 23,8 g 4-fosforyloxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon werd verkregen, dat bij 226°C onder ontleding smolt.
De resultaten van de elementaire analyse 20 zijn als volgt: C(%) H (%) N (%)
Berekend als Cl4Hl7N207P: 47,20 4,81 7,86
Gevonden: 47,04 4,81 7,86 IR spectrum (KBr tablet) vmax (cm-*): 25 2930, 2300, 1730, 1710, 1670, 1655, 1640, 1600, 1390, 1270, 1250, 1210, 1160, 1120, 1080, 1040, 930 en- 860.
TMS
NMR spectrum (DMSO-d,) δ : 6 ppm 30 1.36(t, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 4.41 (q, 2 H), 5.06 (d, 2 H), 7.74 (s, 1 H) en 12.3 (s, 1 H).
8205038 -39-
Voorbeeld IV
Mononatriumzout van 4-jr(fosforyl)oxymethy]L7~6,8-diniethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 2) .
Bij 1 g verbinding no. 2, verkregen volgens 5 voorbeeld III, werden 10 ml water en vervolgens een 2N
natriumhydroxide-oplossing in water gevoegd totdat een oplossing met een pH van 4,5 was verkregen. Nadat de oplossing aan aseptische filtratie was onderworpen werd het filtraat door vriesdrogen verwerkt tot het mononatriumzout van 4-10 fosforyloxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon.
Voorbeeld V
4-Zlbenzylfosforyl)oxymethyl7--6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-ftalazon (verbinding no. 3)
In 120 ml dimethylformamide werd 3,6 g 15 verbinding no. 2, verkregen volgens voorbeeld III, opgelost en nadat 1,2 g benzylalcohol en 2,5 g dicyclohexylcarbodi-imide aan de oplossing waren toegevoegd werd het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur tot omzetting gebracht. Nadat het onoplosbare materiaal uit het reaktie-20 mengsel was verwijderd, werd het oplosmiddel uit het reaktie-mengsel afgedestilleerd onder verminderde druk. Na toevoeging van 25 ml 2N natriumhydroxide-oplossing in water aan het residu en verwijdering van het onoplosbare materiaal werd het mengsel met ethylacetaat gewassen. Na toevoeging van 25 zoutzuur aan de oplossing in water om de pH op 1 in te stellen werden de zo afgescheiden kristallen door filtratie verzameld, waarbij 3,6 g 4-/’(benzylfosforyl)oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon met een smeltpunt van 158-160°C werden verkregen.
30 De zo verkregen verbinding no. 3 vertoonde de volgende resultaten Jhij de elementair analyse: C(%) H (%) N(%)
Berekend als ^2lH23N2^7P: 56,50 5,19 6,28
Gevonden: 55,52 5,14 6,22 * 8205038 /\ -40- IR spectrum (KBr tablet) v (cm : mdx 3400, 3160, 2920, 1730, 1660, 1600, 1270, 1030 en 1010.
TMS
NMR spectrum (DMSO-dg) δ : 1.33 (t, 3 H), 2.33 (S, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 4.35 (q, 2 H), 5 4.89 (d, 2 H), 5.07 (d, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 7.23 (s, 5H), 7.69 (s, 1 Η) βη 12-4 (s, 1 H).
Voorbeelden VI en VII
Op eenzelfde wijze als bij voorbeeld V werden de twee verbindingen, verbindingen no. 4 en no. 5 verkregen. 10 - 4-/.(ethylfosforyl) oxymethy^J-6 ,$-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-ftalazon (verbinding no. 4)
De resultaten van de elementair analyse van verbinding no.
4 waren als volgt: C(%) H (%) N (%) 15 Berekend als c16H2iN2°7P: 50,00 5,51 7,29
Gevonden: 49,76 5,73 7,16 - 4-£?fenylfosforyl]oxyraethyl7“6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-ftalazon (verbinding no. 5)
De resultaten van de elementair analyse van verbinding no. 20 5 waren als volgt: C(%) R(%) N (%)
Berekend als C2qH2iN2°7P: 55,56 4,90 6,48
Gevonden: 55,48 4,99 6,41
Voorbeeld VIII
25 (11 4-Z~(N-benzyloxycarbonylqlycyl) oxymethyL?-6,8-diroethyl- 7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon.
In 30 ral droog dimethylformamide werden 1,47 g (5,00 mmoll 4-chloormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon en 1,57 g (7,50 mmol) N-benzyloxycarho-30 nylglycine opgelost en, terwijl de oplossing met droog ijs/methanol op -30°C werd gekoeld, werd 0,41 g (7,5 mmol) natriummethanolaat aan de oplossing toegevoegd. Vervolgens werd het mengsel weer op kamertemperatuur gebracht en werd het verder gedurende 2 uren bij 40-45°C tot omzetting 35 gebracht. Nadat men het reaktiemengsel gedurende een nacht 8205038 -41- bij kamertemperatuur had laten staan werd het reaktiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd onder vorming van kristallen, waaraan 100 ml ethylacetaat en 100 ml van een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water werden toege-5 voegd. Het mengsel werd 1-2 uren bij kamertemperatuur geroerd, waarna de zo verkregen kristallen door filtratie werden verzameld, met 10 ml ethylacetaat, 10 ml water en 10 ml ethylacetaat in de aangegeven volgorde werden gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 0,90 g 10 (1/9 mmol) 4-/_(N-benzyloxycarbonylglycyl)oxymethyl7-6,8- dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon als een eerste hoeveelheid kristallen in een opbrengst van 39% werd verkregen.
Het filtraat van de eerste hoeveelheid kristallen werd verenigd met de wasvloeistof daarvan en na 15 het afscheiden van de organische laag van de waterlaag werd de organische laag met 100 ml van een natriumwaterstoof-carbonaatoplossing in water en vervolgens met 100 ml van een natriumchlorideoplossing in de aangegeven volgorde gewassen, werd de organische laag op watervrij natriumsul-20 faat gedroogd en werd de gedroogde organische laag onder verminderde druk geconcentreerd, waarbij kristallen als residu werden verkregen, waaraan 30 ml ethylacetaat werd toegevoegd en het mengsel werd verhit om de kristallen bij koken onder terugvloeikoeling op te lossen.
25 Nadat de oplossing gedurende een uur tot kamertemperatuur had laten afkoelen werden de afgescheiden kristallen door filtratie verzameld, met ethylacetaat gewassen èn onder verminderde druk gedroogd, waarbij 0,49 g (1,0 mmol} van een tweede hoeveelheid kristallen in een 30 opbrengst van 21% werd verkregen.
-De fysische eigenschappen van de eerste kristallen zijn als volgt: 1) Smeltpunt: 179 tot 181°C.
8205038
fV
-42- ΦΜΟ 2) NMR spectrum (DMSO-d,): δ : 6 ppm 0 1.33 (t, 3 H, J=7 Hz; C|i3-CH20-?-), 2.42 (s, 3 H: CH3-Ar), i 2.79 (s, 3 H: CH.-Ar), 3.85 (d, 2 H, J=6 Hz; -CH.-N-), J O z 4.43 (q, 2 H, J=7 Hz; C^-C^-O-C-), 5.00 (s, 2 H; -CH^Ar) 5 'r1' 5.33 (s, 2 H; -CH--C-N-), 7.33 (s, 5 H: fenyl), 7.65 (s, ,
H
1 H: ), 7.75 (d, 1 H, J=6 Hz: -CH-NH-) *n 12.58 (s, 1 H: -N-NH-).
2) 4-^T(glycyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftala2on (verbinding no. 6) 10 In 20 ml azijnzuur werden 0,93 g (2,0 mmol): 4 -/1 N-ben zy loxy earbo ny 1 gl y cy 1) oxyme thy Ï7 - 6,8 - di me thy 1 - 7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon opgelost (onder geringe verwarming) en werd na toevoeging van 0,2 g 10% palladium-op-kool aan de oplossing gedurende 4 uren gasvormige waterstof in de 15 oplossing geleid voor het uitvoeren van de reduktie. Na het verwijderen van de katalysator uit het reaktiemengsel werd het onder verminderde druk geconcentreerd en werd aan het olieachtige residu 10 ral ethanol toegevoegd om het op te lossen. Vervolgens werd 0,18 ml (2,1 mmol) geconcentreerd 20 zoutzuur bij de ethanolische oplossing gevoegd onder afkoeling met ijswater teneinde kristallen af te schelden en werden de kristallen na 30 minuten roeren onder koeling met ijs door filtratie verzameld, met 5 ml ethanol gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 0,57 g (1,5 mmol) 25 4-£Jglycyl)oxymethyi7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- ftalazon-hydrochloride in een opbrengst van 77% werd verkregen.
Het produkt smolt onder ontleding bij 244°C.
TMS
NMR spectrum (DMSO-d.) δ : 30 6 ppm 0 1.33 (t, 3 H, J=7 Hz; Cj^-CH^O-C-), 2.43 (s, 3 H; CH^-Ar) , 2.75 (s, 3 H; CH3-Ar), 3.83 (s, 2 H; -CHj-N-), 4.41 (q, 2 H, J=7 Hz; CH,01.-0-^), 5.40 (s, 2 H: -CH„-C=N-), 7.72 H 2 35 (s, 1 H : ) en 12.67 (s, 1 H; =N-NH-) .
8205038 -43-
Voorbeeld IX
Hydrochloride van 4-i.(L-seryl)oxymethy3y-6>8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 8) (1) Trap no. 1 5 Bereiding van 4-£,(N-benzyloxycarbonyl-L-seryl) oxymethyiy- 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftala2on
In 30 ml droog dimethylformamide werd 1,79 g (7,50 mmol) N-benzyloxycarbonyl-L-serine opgelost en werd, terwijl de oplossing met droog ijs/methanol werd gekoeld, 10 0,41 g (7,50 mmol) natriummethanolaat bij de oplossing ge voegd en werd na 1 uur roeren bij kamertemperatuur 1,47 g (5,00 mmol) 4’_chloormethyl-6,8-dimethy 1-7-ethoxy carbonyl-1-ftalazon bij het mengsel gevoegd en werd het mengsel gedurende 5 uren bij 40-45°C tot omzetting gebracht. Daarna werd 15 het reaktiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd en werd bij het residu 100 ml ethylacetaat gevoegd teneinde het op te lossen, waarna de ethylacetaatoplossing met 50 ml van een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water en vervolgens met 50 ml van een natriumchlorideoplessing in 20 water in de aangegeven volgorde werd gewassen en op water-vrij natriumsulfaat gedroogd. Bij het kristallijne residu, dat verkregen werd door de ethylacetaatoplossing onder verminderde druk te concentreren, werden 40 ml benzeen en 20 ml ethylacetaat gevoegd en werd het mengsel verhit om 25 het residu in het oplosmiddel een mengsel op te lossen, terwijl het onder terugvloeikoeling kookte. Door de oplossing gedurende 2 uren tot kamertemperatuur te laten afkoelen scheidden zich kristallen af, die door filtratie werden verzameld, met benzeen gewassen en onder verminderde 30 druk gedroogd, waarbij 1,32 g (2,64 mmol) 4-^N-benzyloxy-carbonyl-L-seryl)oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethcxycarbonyl- 1-ftalazon met een smeltpunt van 170-172°C in een opbrengst van 53,1% werd verkregen.
8205038 -44- o
TMS
NMR spectrum (DMSO-dg) ^ ^w|t: 1.33 (t, 3 H, J=7Hz; CH3-CH2-0-C-), 2.40 (s, 3 H; CH^-Ar) , O ' 2.78 (S/ 3 H? CH3-Ar), 3.70 (t, 2 H, J=6 Hz; -CHCH2-OH), 4.27 (m, 1 H? -CH-N-), 4.43 (q, 2 H, J=7 Hz: CH3-CH2-0-C(O)-), 5 5.00 (t, 1 H, J=6 Hz: -CH2-OH), 5.00 (s, 2 H; -CH2-Ar), 5.32 (s, 2 H; -CHy-C=N-), 7.33 (s, 5 H; fenyl), 7.43 (d,
H
1 H:CH-NH), 7.62 (s, 1 H; ) * en 12.60 (S/ 1 H: =N-NH).
Xf 10 (2) Trap no. 2
Bereiding van het hydrochloride van 4-(L-seryl)oxymethyl-6f8-diroethyl-7-ethoxycarbonyl-1-ftalazon
In 20 ml azijnzuur werd 1,00 g (2,00 mmol) 4-/^N-benzyloxycarb©nyl-L-seryl) oxymethyfT“6,8-dimethyl-7-15 ethoxycarbonyl-l-ftalazon, bereid volgens trap no. 1, opgelost en werd na toevoeging van 0,2 g 10% palladium-op-kool aan de oplossing werd gedurende 4 uren onder normale druk gasvormige waterstof in de oplossing geleid voor het uitvoeren yan de katalytische reduktie. Na verwijdering van de 20 katalysator en concentreren van het reaktiemengsel onder verminderde druk werd een kristallijn residu verkregen.
Nadat het kristallijne residu onder verwarming in 20 ml ethanol was opgelost, werd de ethanolische oplossing met ijs gekoeld en werd aan de afgekoelde oplossing 0,18 ml 25 (2,1 mmol) geconcentreerd zoutzuur toegevoegd voor het af scheiden van kristallen, die, nadat het mengsel gedurende een nacht in de ijskast had gestaan, door filtratie werden verzameld, met ethanol gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 0,33 g (0,83 mmol) hydrochloride van 30 4-/(L-seryl)oxymethy£76,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- ftalazon, dat bij 211-213°C onder ontleding smolt, in een opbrengst van 41% werd verkregen.
8205038 -45-
TMS
NMR spectrum (DMSO-dc) δ : 6 ppm g 1.37 (t, 3 H, J=7 Hz; CH3-CH2-0-C), 2.45 (s, 3 H; CH-j-Ar) , 2.78 (s/ 3 H; CH--Ar), 3.90 (b, 2 H; -CH-CH--OH), 4.17 3 e “2
(t, 1 H, J=3 Hz; CH-NH ), 4.44 (q, 2 H, J=7 Hz; CH3“CH2-0 J
5 O-è), 5.43 (s, 2 H; -CH,-C=N-), 5.30 tot 6.00 (b/ 1 H;
z H
CH2-0H) , 7.77 (s, 1 H; ), 8.0 tot 9.3 (b, 2 H; -NH2) , 12.67 (s, 1 Η: =N-NH-) . ----------
Voorbeeld X
Hydrochloride van 4-Z.(L-prolyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-10 ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 17)
In 50 ml watervrij dimethylformamide werden 2,95 g (10,0 mmol) 4-chloormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon en 2,99 g (12,0 mmol) N-benzyloxy-carbonyl-L-proline opgelost, waarna 0,65 g (12 mmol) natriun 15 methanolaat bij de oplossing werd gevoegd. De oplossing werd gedurende 2 uren bij 40°C tot omzetting gebracht, waarna het reaktiemengsel onder verminderde druk werd geconcentreerd. Bij het residu werden 100 ml ethylacetaat en 100 ml van een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in 20 water gevoegd en het mengsel werd geschud. Na het isoleren van de ethylacetaatlaag en het wassen van de laag met 100 ml van een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water en vervolgens met 100 ml van een natriumchlorideoplossing in water werden watervrije natriumsulfaat en 1 g actieve 25 kool bij de ethylacetaatoplossing gevoegd om deze gelijktijdig te drogen en te ontkleuren. Door de ethylacetaatoplossing onder verminderde druk te concentreren werden 2,83 g van een halfvast produkt van 4-Z(N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl)oxymethyï7-6,8-diraethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftala-30 zon verkregen.
In 20 ral azijnzuur werden 0,83 g van deze . halfvaste stof opgelost en bij de oplossing werden 0,25 g 10% palladium-Op-houtskool gevoegd, waarna gedurende 4 uren onder normale druk gasvormige waterstof in de oplossing 35 werd geleid. Na het verwijderen van de katalysator door filtratie en toevoeging van 0,15 ml geconcentreerd zoutzuur 8205038 f-> -46- aan het condensatieprodukt werd ether bij het mengsel gevoegd om kristallen af te scheiden, die door filtratie werden verzameld en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 0,27 g (0,66 mmol) van het hydrochloride van 4-^/lL-5 prolyl) oxymethy^-G ,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon met een smeltpunt van 183-185°C in een opbrengst van 22% werd verkregen.
TMQ
NMR spectrum (DMSO-d£) δ : 6 ppm 0 1.37 (t, 3 H, J=7 Hz? CH3-CH2-0-C), 1.6 to 2.4 (m, 4 H: VN^9 iO --CH2), 2.45 (S, 3 H; CH3-Ar), 2.78 (s, 3 H; CH3-Ar), 3.23 (t, 2 H, J=6 Hz? ), 4.2 to 4.6 (m, 1 H: j l _ Sr-2 9 Λ,^ΪΙν-)/ 4.43 (q, 2 H7 ' J=7 Hz? C^-CI^-O-C),
-J J H
5.43(8, 2 Hi -CH,-C-N-), 7.85 (s, 1 H; ), 9.5 to i® JÜL 1 10.5 (b, 2 H: /NH2), 12.67 (s, 1 H? =N-NH-).
15 Voorbeeld XI
Hydrochloride van 4-ZTL-methionyl)oxymethyj7~6,8-dimethyl- 7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 18) (1) Trap no. 1
Bereiding van 4-jr(N-benzyloxycarbonyl-L-methionyl-oxy-20 methyl7~6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon
In 30 ml droog dimethylformamide werden 1,47 g (5,00 mmol) 4-chloormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon en 2,13 g (7,50 mmol) N-benzyloxycarbo-nyl-L-methionine opgelost, waarna, terwijl de oplossing met 25 de droog ijs/methanol werd gekoeld 0,41 g (7,5 mmol) natrium-methanolaat bij de oplossing werd gevoegd, gedurende één uur bij kamertemperatuur werd geroerd en het mengsel Λ ' gedurende 6 uren bij 40-45 C en gedurende een nacht bij kamertemperatuur tot omzetting werd gebracht. Na het concen-30 treren van het reaktiemengsel onder verminderde druk (50°C, 4 mmHg) werden 50 ml ethylacetaat en 50 ml van een natrium-waterstofcarbonaatoplossing in water bij het kristallijne residu van het condensatieprodukt gevoegd en werden de kristallen na 4 uren roeren van het mengsel bij kamertempe- 8205038 -47- ratuur door filtratie verzameld, met water gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 1,12 g (2,07 mmol) van een eerste hoeveelheid kristallen van 4->£(N-benzyloxy-carbonyl-L-methionyl)oxymethyl7-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbo-5 nyl-l-ftalazon in een opbrengst van 41,4% werden verkregen.
Het filtraat van de eerste hoeveelheid kristallen werd gescheiden in de organische laag en de waterige laag, waarna de organische ethylacetaatlaag eenmaal met 100 ml van een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in 10 water en vervolgens tweemaal met telkens 100 ml van een natriumchlorideoplossing in water werd gewassen, op water-vrij natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Bij het op deze wijze verkregen residu werden isopropylether en ethylacetaat gevoegd, waarna de 15 daarbij gevormde kristallen door filtratie werden verzameld en gedroogd, waarbij 0,54 g (1,0 mmol) van een tweede hoeveelheid kristallen in een opbrengst van 20% werd verkregen.
De fysische eigenschappen van de eerste kristallen waren als volgt: 20 1) Smeltpunt: 165 tot 167°C.
TMS
2) NMR spectrum (DMSO-d-) δ : 6 ppm 0 1.33 (t, 3 E, J=7 Hz; CH3-CH2-0-C), 2.00 (s, 3 H; CH3-S-), 1.6 tot2.3 (b, 2 H; -CH-CH2*-CH2S-) , 2.40 (s, 3 H; CH^Ar) , 25 2.50 (m, 2 H; -CH,-S-), 2.77 (s, 3 H; CH^-Ar), 4.20 (m,
O
1 H; -CH-N-), 4.43 (q, 2 H, J=7 Hz; CH3-CH2-0-£), 4.97 (s,*2 H; -CH9-Ar), 5.33 (s, 2 H; -CH9-C=N-), 7.32 (s, 5 H;
H
fenyl), 7.62 (s, 1 H: ), 7.77 (d, 1 H, J=8 Hz;
30 V
-CH-NH-), 12.58 (s, 1 H; =N-NH-).
(2) Trap no. 2
Bereiding van 4-Z“(L-methionyl)oxymethyl7-6,8-dimethyl- 7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon-hydrochlGride 35 Bij 5 ml van een met ijs gekoelde oplossing van 25% waterstofbromide in azijnzuur werd 1,00 g (1,85 mmol) van het volgens trap no. 1 bereide 4-£’(N-benzy.loxy-carbonyl-L-methionyl)oxymethy£?-6,8-dimethy1-7-ethoxy- 8205038 ° -48- carbonyl-1-ftalazon gevoegd, waarna het mengsel gedurende 2 uren bij kamertemperatuur tot omzetting werd gebracht, vervolgens 50-100 ml ether bij het reaktiemengsel werden gevoegd en de bovenstaande laag werd weggeworpen. Dit 5 toevoegen vein ether en verwijderen van de bovenstaande laag werd verscheidene malen herhaald, waarna isopropylether bij het resterende materiaal werd gevoegd om het tot kristallisatie te brengen en de kristallen door filtratie werden verzameld. Na het oplossen van de kristallen in ethanol en 10 het neutraliseren van de oplossing door toevoeging van een verdunde ammoniakoplossing werd het geneutraliseerde produkt onder verminderde druk geconcentreerd teneinde het ethanol te verwijderen. Het zo verkregen residu werd in 50 ml ethyl-acetaat opgelost en de oplossing werd net 50 ml van een 15 natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water en vervolgens met 50 ml van een natriumchlorideoplossing in water gewassen en daarna op watervrij natriumsulfaat gedroogd. Bij de gedroogde ethylacetaatoplossing werd 0,1 ml geconcentreerd zoutzuur gevoegd, waarna het mengsel onder verminderde 20 druk werd geconcentreerd. Bij het olieachtige residu van het concentreren werd benzeen gevoegd om het tot kristallisatie te brengen, waarna de kristallen door filtratie werden verzameld, met benzeen gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij ruwe kristallen van 4-£(L-methionyl) 25 oxymethyjJ-6,8-diraethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon-hydro-chloride in een hoeveelheid van 0,25 g (0,56 mmol) over- eenkomende met een opbrengst van 30% werden verkregen.
Door 0,24 g van de ruwe kristallen uit een mengsel van 2 ml ethanol en 10 ml benzeen te herkristalli-30 seren en het herkristallisatieprodukt met benzeen te wassen en vervolgens onder verminderde druk te drogen werd de gezuiverde beoogde verbinding in een hoeveelheid van 0,12 g verkregen. Het smeltpunt van het gezuiverde produkt bedroeg 130-132°C.
8205038 -49-
TMS
NMR spectrum (DMSO-d,.) δ : 6 ppm 0 1.37 (t, 3 H, J=7 Hz; CH3-CH2-0-5), 2.00 (t, 3 H; CH.J-S-), 1.9 to 2.7 (m, 4 H; -CH0-CH -S-), 2.45 (s, 3 H; CH.-Ar), -2-2 φ 3 2.78 (s, 3 H; CH,-Ar), 4.15 (t, 1 H, J=6 Hz; CH-NH.),
J O
5 4.43 (q, 2 H, J=7 Hz; CH,-CHo-0-ê)# 5.45 (s, 2 H; -CH0-C=N-), H J —Z 0 * 7.80 (S/ 1 Η; ), 8.5 to 9.3 (b, 3 H; -NH3) en 12.67
(s , 1 H: =N-NHKT
Voorbeeld XII
10 Trifluorazi jnzuurzout van 4-Z~(L-fenylalanyl)o.xymethyl7~6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 23) (Ij Trap no. 1
Bereiding van 4-/~(N-tert.butoxycarbony-L-fenylalanyl)-oxymethyl7“6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon 15 In 30 ml droog dimethylformamide werden 1,47 g (5,00 mmol) 4-chloormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon en 1,99 g (7,50 mmol) N-tert.butoxy-carbonyl-L-fenylalanine opgelost, waarna onder koeling met droog ijs/methanol tot -30 tot -20°C 0,41 g (7,5 mmol) 20 natriummethanolaat werden toegevoegd. Vervolgens werd het reaktiemengsel op kamertemperatuur gebracht en gedurende 4-5 uren bij 40~45°C tot omzetting gebracht. Het reaktiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd, waarna bij het olieachtige residu 50 ml ethylacetaat werden ge-25 voegd om het op te lossen. De oplossing werd met 40 ml van een natriumwaterstofaarbonaatoplossing in water en vervolgens met 40 ml van een natriumchlorideoplossing in water gewassen, op watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Bij het residu van 30 het concentreren werden 10 ml benzeen, 5 ml isopropylether en 50-100 ml petroleumether gevoegd teneinde kristallen af te scheiden, die door filtratie werden verzameld, met isopropylether gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 2,10 g (4,01 mmol) 4-/jN-tert.butoxycarbonyl-1-35 fenylalanyl)oxymethyl7”618-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- fjtalazon als ruw kristallijn produkt in een opbrengst van 8205038 C' -50- 80,2% werd verkregen.
Bij 0,50 g van de ruwe kristallen werd 10 ml isopropylether gevoegd, waarna terwijl het mengsel onder terugvloeikoeling werd gekookt, langzaam 13 ml isopropyl-5 ether werd toegevoegd, totdat de kristallen waren opgelost. De oplossing werd in verloop van 2 uren tot kamertemperatuur afgekoeld, waarna de zich daarbij afgescheiden kristallen door filtratie werden verzameld, met een kleine hoeveelheid afgekoelde isopropylether gewassen en onder verminderde 10 druk gedroogd, waarbij 0,23 g van de gezuiverde kristallen met een smeltpunt van 95-97°C werden verkregen.
TMS
NMR spectrum (DMSO-dJ , δ : o ppm 1.28 (s, 9 H; -Cü2C(CH.^3), 1.35 (t, 3 H, J=7 Hz; 15 CH3-CH2-0-?) , 2.42 (s, 3 H; C^-Ar), 2.80 (s, 3 H? CH-j-Ar), 2.90 (t, 2 H; -CH2-Ar), 4.20 (m, 1 H; ^CH-NH-), 4.44 (q, 2 H, J=7 Hz? CH^-Cï^-O-^-), 5.33.(s, 2 H; -CH2~C=N-), 7.20 (s, 5 H; fenyl), 7.30 (d, 1 H; -CH-NH-), 7.62 (s,
20 H
1 Η; ) en 12.58 (s, 1 H: =N-NH-) .
(2) Trap no. 2
Bereiding van het trifluorazijnzuurzout van 4-Z.(L-fenyl-25 alany1)oxymethyl7~6,8-dimethyl-7-ethoxy carbonyl-1- ftalazon
In 5 ml dichloormethaan werden 1,00 g (1,91 mmol) van'het bij trap no. 1 bereide 4-/l!N-tert .butoxycarbo-nyl-L-fenylalcinyl} oxymethylJ-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-30 1-ftalazon opgelost, waarna na afkoeling van de oplossing 5,0 ml (65 mmoll trifluorazijnzuur bij de oplossing werden gevoegd. Het mengsel werd tot omzetting gebracht door de oplossing gedurende 2,5 uren onder afkoeling met ijs en vervolgens gedurende 1 uur bij kamertemperatuur te roeren.* 35 Na hêt concentreren van het reaktiemengsel onder verminderde druk en toevoeging van ether aan de zich daarbij afscheidende kristallen werden de kristallen door filtratie verzameld, met ether gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waar 8205038 -51- bij 0,85 g (1,6 mmol) van het trifluorazijnzuurzout van 4-£(L-fenylalanyl)oxymethyl7"6 r8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-ftalazon in een opbrengst van 83% werd verkregen. Het zout smelt bij 170-172°C.
^ TM *5 NMR spectrum (DMSO-d.), 6 : 6 ppm p 1.37 (t, 3 H, J=7 Hz; Ci^-C^-O-C) , 2.40 (s, 3 H; CH3-Ar) , 2.80 (s, 3 H; CH.-Ar), 3.12 (d, 2 H, J=6 to 7 Hz; -CH_-Ar), * 0 2 4.37 (t, 3 H, J=6 tot7 Hz; -CH-NH.), 4.45 (q, 2 H, J=7 Hz;
lü o J
CH--CHo-0-(:) , 5.38 (s, 2 H; CH,-C=N-) , 7.15 (s, 5 H; 2 H 1 fenyl), 7.55 (s, 1 Η; ), en 12.63 (s, 1 H; =N-NH-).
Voorbeeld XIII
15 4-jnii-c^-glutamyl) oxymethyl7~6 / 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-ftalazon (verbinding no. 15) (1) Trap no. 1
Bereiding van 4-Z.(N-benzyloxycarbonyl-6'-benzyl-L- - / glutamyl)oxymethyl7~6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-20 ftalazon
Bij 1,47 g (5,00 rnmol) 4-chloormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon en 2,36 g (6 mmol) natrium N-benzyloxycarbonyl-il-benzyl-L-glutaminaat werden 30 ml droog dimethylformamide gevoegd. Nadat het mengsel 25 gedurende 1-2 uren bij kamertemperatuur was geroerd, werd het verder gedurende drie uren bij 40°C tot omzetting gebracht. Na het concentreren van het reaktiemengsel onder verminderde druk en toevoeging van 150 ml ethylacetaat en 150 ml water aan het residu werd de organische laag van de 30 waterlaag afgescheiden en werd deze met 100 ml van een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water en vervolgens met 150 ml van een natriumchlorideoplossing in water gewassen, op watervrij natriumsulfaat gedroogd en vervolgens gefiltreerd. Het op deze wijze verkregen filtraat werd 35 onder verminderde druk geconcentreerd onder vorming van een kristallijn residu, waaraan een mengsel van 50 ml ethylacetaat en 50 ml petroleurnether werd toegevoegd. Na het verzamelen van de kristallen uit het mengsel door filtratie 8205038 -52- π werden de kristallen met ethylacetaat en vervolgens met petroleumether gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 2,04 g (3,24 mmol) 4-/’(N-benzyloxycarbonyl-i*i-benzyl- L- -glutamyl)oxymethyl/-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- 5 ftalazon met een smeltpunt van 143-145°C in een opbrengst van 64,8% werd verkregen.
NMR spectrum (DMSO-d.) 6™s.
6 ppm 1.33 (t, 3 H, J=7 Hr; CHj-CHj-O-ï), 1.6 to 2.5 (b to m, 10 4 H; “O-C-CH-CHjCHj-S-O), 2.40 (s, 3 H; CHj-Ar), 2.78 (s, 3 H; CH^-Ar), 4.20 (m, 1 H; -CH-N-), 4.43 (q, 2 Η, I ' J=7 Hz? CH3-CH2-0-?), 4.97 (s, 2 H; CH2-Ar), 5.07 (s, 2 H; -CH2-Ar), 5.33 <s, 2 H; -CHj-C-N-), 7.33 (s, 10 H; fenyl, 15 phenyl), 7.63 (s, 1 Η ), 7.81 (d, 1 H, J=9 Hz; ’ -CH-NH-) en. 12.63 (s, 1 H; =N-NH-).
(2) Trap no. 2
Bereiding van 4-7*tL-c»<,-glutamyl) oxymethyl/-6,8-dimethy 1-20 7-ethoxycarbony1-1-ftalazon
In 20 ml azijnzuur werden 1,00 g (1,53 mmol) van het volgens trap no. 1 bereide 4-/.(N-benzyloxycarbonyl-(d-benzyl-L-oo-glutamyl) oxymethy 1,7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbo-nyl-l-ftalazon opgelost, waarna na toevoeging aan de 25 oplossing van 0,2 g 10% palladium-op-houtskool gedurende 4,5 uren onder normale druk gasvormige waterstof in het mengsel werd geleid om de katalytische reduktie uit te voeren. Vervolgens werd de katalysator door filtratie uit het reaktiemengsel verwijderd en werd het filtraat door 30 concentreren onder verminderde druk tot een olieachtig residu geconcentreerd. Nadat het olieachtige residu in 5 ml ethanol was opgelost werd 0,15 ml (1,8 mmoll geconcentreerd zoutzuur en vervolgens 30 ml ether aan de oplossing toegevoegd teneinde kristallen uit het mengsel af te 35 scheiden. Na afkoeling gedurende een nacht in een vrieskast bij -20°C werden de kristallen door de filtratie verzameld, met ether gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 0,65 g (1,5 mmol) 4-/lL-*6-glutamyl)oxy- 8205038 Γ' -53- methy1/-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon in een opbrengst van 96% werden verkregen. Het produkt smolt bij 156-158°C onder schuimvorming.
NMR spectrum (DMSO-dg), 5 1.37 (t, 3 H, J=7 Hz; # 1.8 tct 2.6 (m, 4 H; -OOCCHC^Ci^-COO-), 2.45 (s, 3 H; CH3-Ar), 2.79 (s, 3 H; CH3-Ar), 4.10 (t, 1 H, J=6 Hz; -CH-N-), 4.44 (q, 2 H, J=7HH-· CH3CH2-0-d) f 5.43 (s, 2 H; -CH2-C*N-), 7.80 (sf 1 H, 10 en 12>67 (s' 1 H; =N-NH-) .
Voorbeeld XIV
4-Z*(L-lysyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 21) 15 (1) Trap no. 1
Bereiding van 4-/(N ,N -dibenzyloxycarbonyl-L-lysyl)oxy-methyl7-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-ftalazon
In 240 ml droog dimethylformamide werden 11,79 g (40,0 mmol) 4-chloormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-20 carbcnyl-l-ftalazon opgelost, waarna bij de oplossing 26,31 g (60,0 mmol) van het natriumzout van N ,N -dibenzyloxy-carbonyl-L-lysine werd gevoegd om dit gedurende een nacht hiermee bij kamertemperatuur tot omzetting te brengen. Na het concentreren van het reaktiemengsel onder verminderde 25 druk en het oplossen van het residu in 1500 ml ethylacetaat . werd de oplossing met een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water en vervolgens met gedestilleerd water gewassen, op watervrij natriumsulfaat gedroogd en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd, waarbij 27,11 g (vochtig) 30 van een enigszins rosig gekleurd residu werden verkregen, dat uit 400 ml benzeen werd herkristalliseerd, waarbij 20,34 g (30,0 mmol) witte kristallen van 4-^(N ,N -dibenzyl-oxycarbonyl-L-lysyl)oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony1- 1-ftalazon met een smeltpunt van 143-145°C, overeenkomende 35 met een opbrengst van 75,4%, werden verkregen.
8205038 .“"Nj -54- NMR spectrum (CDC1-,), $TMS: 3 ppm 1.38 (t, 3 H, J=7.0 Hz; OCH2CH3), 1.00 tot2.00 (b, | 6 H; CH(NH)(CH2)3-CH2NH)r 2.44 (s, 3 H; Ar-CH3) 2.87 (s, 3 H; Ar-CH3), 2.70 tot3.30 (m, 2 H; CiyiHg-O-) .
5 4.44 (q, 2 H, J=7 Hz; OCH2CH3), 5.06 (s, 4 H: phenyl- cH2-°-?), 5.33 (s, 2 H; N=£-CH -0-), 4.10 to 4.70 j O 1 (b/ 1 H; -CH2CH-NHë-0-), 4.80 tot5.70 (b, 2 H; [ -NH-ê-0-> -NH-^-0-) , 7.29 (s, 10 H; Q-C^O, O"CH20) f 7.40 (s, 1 H; ) en 11.0 (s, 1 H; =N-NH-) .
10 (2) Trap no. 2
Bereiding van 4-jl(:L-lysyl)oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon
In 135 ml ijsazijn werden 13,49 g (20,0 mmol) van het volgens trap no. 1 bereide 4-/](N ,N -dibenzyl-15 oxycarbonyl-L-lysyl)oxymethyi7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-ftalazon opgelost, waarna na toevoeging van 1,35 g 10% palladium-op-houtskool aan de oplossing gasvormige waterstof in de oplossing werd geleid voor het uitvoeren van de katalytische reduktie van het ftalazon. Na afloop van de 20 reaktie werd de katalysator door filtratie van het reaktie-mengsel verwijderd en werd het filtraat onder verminderde druk geconcentreerd. Na het oplossen van het olieachtige residu in 65 ml ethanol werden 3,79 ml (44,0 mmol) geconcentreerd zoutzuur druppelsgewijs bij de ethanolische oplossing 25 gevoegd.
Na het concentreren van de oplossing onder verminderde druk en toevoeging van ongeveer 300 ml ethanol om het witte olieachtige residu te doen kristalliseren werden de kristallen door filtratie verzameld, met ethanol gewassen 30 en gedroogd, waarbij 7,71 g (16,1 mmol) van het dihydro-chloride van 4-£j(L-lysyl)oxymethyl7‘-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbony-l-ftalazon in een opbrengst van 80,8% werd verkregen, welk produkt onder schuimvorming bij 167-169°C smolt.
8205038 -55- NMR spectrum (DMSO-d.), fi ™s: 6 ppm 1.37 (t, 3^ H, J=7 Hz; -O-Cti^) , 1.0 tot2.0 (b, 6 H; (CH2)3CH2NH3), 2.47 (s, 3^H; Ar-CHj), 2.79 (s, 3 H; Ar-CH3), 3.20 to 3.60 fa, 2 H, (¾¾), 3.80 tot4.15 fa, 1 H: ^cAj), 5 4·45 (q' 2 H' J=7-h°Hz;OCH2CH3), 5.45 (s, 2 H; ^CH.,-0^, 2’^2 gf' ^ en 7*^° to 3.30 (breed doublet, 6 H; NH3/ NH3).
Voorbeeld XV
Trifluorazijnzuurzout van 4-ZX/S-alanyl) oxymethyl7~6 »8-dimethyl~ 10 7-methoxycarbonyl-l--ftalazon (verbinding no. 26) (1) Trap no. 1
Bereiding van 4-£(N-tert .butoxycarbonyl-^S-alanyDoxy-methyl7~6 , 8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-l-ftalazon
In 10 ml droog dimethylformamide werden 15 284 mg (1,5 mmol) N-tert.butoxycarbonyl-yS-alanine opgelost, waarna terwijl de oplossing met ijswater onder roeren werd gekoeld, 81 mg (1,5 mmol) natriummethanolaat bij de oplossing werden gevoegd. Na verder toevoeging van 280 mg (1,0 mmol) 4-chloormethyl-6,8-diraethyl-7-methoxycarbonyl-l--ftalazon 20 aan het mengsel werd het mengsel gedurende een nacht bij kamertemperatuur tot omzetting gebracht. Het reaktiemengsel werd druppelsgewijs bij 100 ml ijswater gevoegd, waarna het mengsel driemalen met telkens 100 ml ethylacetaat werd geextraheerd. Na het wassen van de organische laag met een 25 verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water en met gedestilleerd water en daarna volgend drogen van de laag op watervrij natriumsulfaat werd de gedroogde laag onder verminderde druk geconcentreerd, waarbij 530 mg (1,22 mmol) 4-^iN-tert.butoxycarbonyl-^-alanyl)oxymethyl7“6,8-dimethyl-30 7-methoxycarbonyl-l-ftalazon als een witte vaste stof met . een smeltpunt van 173-175°C in een opbrengst van 81,6% werd verkregen.
8205038 -56- o NMR spectrum (CDC1-) , 6™S: '3 ppm 1.47 (S/ 9 H; C(CH3)3), 2.45 (s, 3 H; Ar-CH-j) , 2.62 (q, 2 H, J=6 Hz; CH^NH), 2.87 (s, 3 H; Ar-CH3), 3.42 (q, 2 H, J=6 Hz; COCH2CH2) f 3.98 (s, 3 H; COOCH-j) , 5.35 (s, 1H;
H
CH2NH), 7.42 (s, 1 H; ) en 10.27 (s, 1 H? N-NH).
5 (2). Trap no. 2
Bereiding van trifluorazijnzuurzout van 4-ZÓ^~alanyl)oxy-methyl7~6,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-ftalazon
In IQ ml chloroform werden 5Q0 mg (1,15 mmol) ruwe kristallen van 4-/TN-tert.butoxycarbonyl-/3-alanyl)oxy-10 methy^-6,8-diraethyl-7-methoxycarbonyl-l-ftalazon opgelost, waarna 1,0 ml trifluorazijnzuur bij de oplossing werd gevoegd, terwijl deze met ijs/natriumchloride werd gekoeld.
Het mengsel werd vervolgens op kamertemperatuur gebracht en nadat het 30 minuten onder roeren had laten reageren werd 15 het reaktiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd tot een olieachtig residu. Door 20 ml ether aan het residu toe te voegen en het mengsel goed te roeren vormde zich een neerslag van een witte vaste stof, die door filtratie werd verzameld, met ether gewassen en gedroogd, waarbij 269 mg 20 (0,6 mmolï trifluorazi jnzuurzout van 4-/*(^3-alanyl) oxymethyl7- 6,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-l-ftalazon werd verkfcegen.
De opbrengst bedroeg 60% betrokken op het chloormethylderi-vaat als uitgangsmateriaal en het smeltpunt bedroeg 178-180°C.
TMS
25 NMR spectrum (DMS0-dg), δ : 2.43 (s, 3 H; Ar-CH3), 2.78 (s, 3 H? Ar-CH3), 2.80 (b, 2 H; CH_NH), 3.05 (b, 2 H; COCH CH ), 3.99 (s, 3 H;
Δ i H
COOCH,), 5.34 (S, 2 H; CH,0), 7.77 (s, 1 H; ),
30 θ V
8.00 (b, 3 H; CHjNIij) CD 12.63 (S, 1 Η; NH-N) .
8205038 -57-
Voorbeeld XVI
Hydrochloride van 4-Z(£-aroinocaproyl)oxyinethyl7-e,8-dimethyl- 7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 28)
In 40 ml droog dimethylformamide werden 5 1/47 g (5/00 mmol) 4-chloormethy1*6/8-dimethyl-7-ethoxycarbo- nyl-l-ftalazon en 1/99 g (7,50 mmol) N-benzyloxycarbonyl-£-aminocapronzuur opgelost, waarna, terwijl met droog ijs/ methanol werd gekoeld, 0,41 g (7,50 mmol) natriummethanolaat bij de oplossing werd gevoegd en het mengsel gedurende 1 uur 10 bij kamertemperatuur en nog 6 uren bij 40°C tot omzetting werd gebracht. Na het verwijderen van het onoplosbare materiaal uit het reaktiemengsel door filtratie en concentreren van het filtraat onder verminderde druk werden 150 ml ethyl-acetaat en 50 ml van een natriumwaterstofcarbonaatoplossing 15 bij het olieachtige residu gevoegd. Na het verwijderen van het onoplosbare materiaal uit het mengsel door filtratie werd de organische laag van de waterlaag afgescheiden. De organische ethylacetaatlaag werd met 50 ml van een natrium-waterstofcarbonaatoplossing in water en vervolgens met 50 ml 20 van een natriurachloride-oplossing in water gewassen, waarna 0,4 g actieve kool en watervrij natriumsulfaat voor het drogen bij de gewassen organische laag werden gevoegd en de gedroogde organische laag onder verminderde druk werd geconcentreerd, waarbij 4-Z*(N-benzyloxycarbonyl-£-aminocapro-25 yl)oxymethyl7’-6 ,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon als een olieachtig materiaal werd verkregen.
Bij het zo verkregen olieachtige materiaal werd 34 ml'azijnzuur toegevoegd, waarbij zich een homogene oplossing vormde en werd na toevoeging van 0,34 g 10% 30 palladium-op-houtskool aan de oplossing werd gedurende 4 uren gasvormige waterstof onder normale druk in de oplossing geleid voor het uitvoeren van de katalytische reduktie. De katalysator werd daarna door filtratie verwijderd en het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd tot een 35 olieachtig materiaal, dat in 16 ml ethanol werd opgelost, waarna 0,45 ml (5,2 mmol). geconcentreerd zoutzuur aan de oplossing werd toegevoegd en het mengsel onder verminderde druk tot een olieachtig residu werd geconcentreerd. Na 8205038 -58- o kristallisatie van het olieachtige residu door hieraan ethylacetaat toe te voegen werden de kristallen door filtratie verzameld, met ethylacetaat gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 0,77 g (1,8 mmol) ruwe kristallen 5 van 4-/^£-aminocaproyl)oxymethyl2’-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon-hydrochloride in een opbrengst van 36% werd verkregen.
In 10 ml ethanol werden 0,50 g van de zo vetkregen ruwe kristallen opgelost, welke oplossing door 10 toevoeging van 0,05 g geactiveerde kool werd ontkleurd. De ontkleurde oplossing werd vervolgens onder verminderde druk tot een olieachtig xesidu geconcentreerd, dat onder verwarming in 2 ml ethanol werd opgelost, waarna 4 ml ether aan de ethanolische oplossing werden toegevoegd om het 15 residu tot kristallisatie te brengen. Door de kristallen door filtratie te verzamelen, de kristallen met ether te wassen en de kristallen onder verminderde druk te drogen werd 0,40 g van het gezuiverde beoogde produkt met een smeltpunt van 119-121°C verkregen.
20 ΦΜβ NMR spectrum (DMSO-dJ, δ :
6 ppm Q
1.37 (t, 3 H, J*7 H:; CHjCHj-O-i), 1.1 totl.9 (ra, 6 H; -OjCCH-(CH,),-CH.NH). 2.0 tot3.1 (ra, 4 H; -O.CCH,(CH.) .0 * J Z — 2 2 3 25 2,43 <s' 3 Hj CH3-Ar) , 2.78 (s, 3 H; CH3-Ar) 4.45 (q, 2 H, J*7 Hz; CH-CH -O-i), 5.32 (s, 2 H; -CHn-C=N-), f Θ 7.70 (s, 1 H; yy ) 7.8 tot8.6 (b, 3 Η; NH3) en 12.6 (s, 1 H; =N-NH-).
30 Voorbeeld XVII
Trap no. (1) Dicyclohexylaminezout van 4-Z*(3~carbo:xypropionvl) oxymethyl7-6,8-dlmethyl-7-ethoxycarbonyl-1-ftalazon (verbinding no. 29)
In 10 ml droog dimethylformamide werden 35 3,04 g (11,0 mmol) 4-hydroxyraethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy- carbonyl-l-ftalazon en 1,10 g (11,0 mmol) barnsteenanhydride opgelost en werd 2,8 ml (2,6 g, 14 mmol) dicyclohexylamine aan de oplossing toegevoegd, waardoor kristallen in het 8205038 -59- mengsel optraden, hetgeen gepaard ging met een aanzienlijke warmteontwikkeling. Men liet het mengsel gedurende een nacht bij kamertemperatuur staan. Aan het reaktiemengsel werden vervolgens 30-40 ml ether toegevoegd, waarna de zo afge-5 scheiden kristallen door filtratie werden verzameld, met ether gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 4,93 g (8,85 mmol) dicyclohexylaminezout van 4-/.(3-carboxy-propionyl)oxymethyl76,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-ftalazon met een smeltpunt van 169-171°C in een opbrengst van 80,5% 10 werd verkregen.
Trap no. (2) 4-/.(3-carboxypropionyl)oxymethyl/-6 ,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding nö. 29) Bij 2,79 g (5,01 mmol) van het dicyclohexylaminezout van verbinding no. 28, verkregen volgens voorbeeld 15 17-(1), werden 1QQ ml ethylacetaat en 100 ml van een 0,1 N
zwavelzuuroplossing in water gevoegd, waarna het mengsel gedurende 1-2 uren bij kamertemperatuur werd geroerd. Vervolgens werd het onoplosbare materiaal in het mengsel door filtratie verwijderd en werd het filtraat in de organische 20 laag en de waterlaag gescheiden. Na het wassen van de organische laag met 100 ml water en drogen van de laag op water-vrij natrlumsulfaat werd de laag onder verminderde druk geconcentreerd. Aan het kristallijne residu werd ether toegevoegd, waarna het mengsel werd gefiltreerd voor het 25 verkrijgen van de kristallen, die onder verminderde druk werden gedroogd, waarbij 0,42 g (1,1 mmol) 4-,£(3-carboxy-propionyl)oxymethyï7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-ftalazon met een smeltpunt van 167-168°C in een ontzoute opbrengst van 22% werd verkregen.
30 TMS
NMR spectrum (DMSO-d,), θ : 6 ppm 1.37 (t, 3 H, J=7 Hz; CHjCH^O-) , 2.43 (sr 3 H; CHj-Ar), 2.57 (s, 4 H; -CH2CH2-), 2.78 (s, 3 H; CH3-Ar), 4.43 (q, 2 H, J=7 Hz; CH-pCH -0-), 5.28 (s, 2 H? -CH--C=N-), 35 h * 7.67 (s, 1 H; ), 11.70 to 12.70 (b, 1 Η; -COOH) - en 12.57 (s, 1 h[ =N-NH-).
8205038 —60—
Trap no. 3 Natriumzout van 4-Z(3-carboxypropionyl)oxymethyl?- 6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon
Bij 22,28 g (40,0 mmol) van het dicyclo-hexylaminezout van 4-£(3-carboxypropionyl)oxymethyl7-6,8-5 dimethy1-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon, verkregen volgens voorbeeld XVII-(1), werden 1000 ml ethylacetaat en 240 ml van een 0,5 N zwavelzuuroplossing in water gevoegd, waarna het mengsel gedurende één uur bij kamertemperatuur werd geroerd. Vervolgens werden de niet opgeloste kristallen door 10 filtratie verwijderd en werd het filtraat in de organische laag en waterlaag gescheiden. Na het verenigen van de zo verwijderde kristallen met de organische laag en na toevoeging van 100 ml ethanol aan het verenigde mengsel werd het totale mengsel op 40°C verwarmd voor het verkrijgen van 15 een oplossing. De oplossing werd driemalen met telkens 300 ml water gewassen, waarna de organische laag op water-vrij natriumsulfaat werd gedroogd. Bij de zo gedroogde laag werden 7,00 g (42 mmol) natriumzout van 2-ethylhexaanzuur en 100 ml ethylacetaat gevoegd, waarna het mengsel onder vermin-20 derde druk werd geconcentreerd tot een olieachtig residu, waarbij 200 ml ether en 50 ml ethylacetaat werden gevoegd en het mengsel werd geroerd.
Nadat men het mengsel had laten staan werd de bovenstaande vloeistof door decanteren verwijderd en werd 25 200 ml ether toegevoegd om kristallisatie teweeg te brengen.
De zo gevormde kristallen werden door filtratie verzameld, met ether gewassen en gedroogd, waarbij 12,10 g ruwe kristallen werden*verkregen.
De ruwe kristallen werden tweemalen herkris-30 talliseerd onder toepassing van telkèns 300 ral aceton, waarbij gedurende één uur onder terugvloeikoeling werd verhit, waarna de kristallen onder verminderde druk werden gedroogd, waarbij 8,65 g (21,7 mmol) natriumzout van 4-/(3-carboxy-propionyl)oxymethyl7"6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-ftala-35 zon in een opbrengst van 54,3% werd verkregen, welk natriumzout geen verandering vertoonde zelfs indien het tot 250°C werd verhit.
8205038 -61-
fflMC
NMR spectrum (DMSO-d*), δ : 6 ppm q 1.36 (t, 3Ή, J=7 Hz? CH3CH2-OC-) , 2.1 tot2.7 (m, 4 H; -CH2CH2-), 2.42 (s, 3 H; CH^Ar) , 2.78 (s, 3 H; O^-Ar) , 4.42 (q, 2 H; CH3-CH2-0-$), 5.25 (s, 2 H? -CH2-C=N-) en 5 7.67 (s, 1 Η; ).
Voorbeeld XVIII
Trap no. (4) 4-Zl3-carboxypropionyl) oxyraethyj/-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 29)
In 10 ml droog pyridine werden 2,7 g 4-10 hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon opgelost, waarna 1,1 g barnsteenzuuranhydride bij de oplossing werd gevoegd en gedurende 24 uren bij kamertemperatuur tot omzetting werd gebracht. Na het afdestilleren van het pyridine uit het reaktiemengsel werd ethanol bij het residu 15 gevoegd om kristallisatie teweeg te brengen, waarna de kristallen door filtratie werden verzameld en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 3,5 g ruw produkt in een opbrengst van 95% werd verkregen. Het ruwe produkt werd uit een waterige ethanoloplossing herkristalliseerd tot kleur-20 loze naaldvormige kristallen van 4-/"(3-carboxypropionyl)oxy-methyl^-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon met een smeltpunt van 167-168°C. Het zo verkregen produkt leverde de volgende resultaten bij de elementair analyse, IR-spectrüm en NMR-spectrum: 25 a) resultaten van de elementair analyse: C(%) H(%) N(%) berekend voor cjg^2QN2°7: 57,44 5,36 7,44 gevonden: 57,14 5,03 7,41 b) IR spectrum (KBr tablet), v (cm-1): 3270, 3160, 3000,
IR3X
30 2540, 1730, 1690, 1680, 1635, 1600, 1405, 1355, 1270, 1245, 1165, 1150, 1120, 1035, 940, 840 en 810.
c) NMR spectrum (DMSO-d^) <5™S.
0 ppm* 1.36 (t, 3 H), 2.4 (s, 3 H), 2.56 (s, 4 H), 2.77 (t, 3 H), 35 - 4.42 (q, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 12.5 (s, 1 H).
8205038 -62- o
Trap no. (2) Natriumzout van 4-/(3-carboxypropionyl)oxymethyl·?- 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon
In 10 ml water werd 1,0 g 4-/. (3-carboxy-propionyl) oxymethylj-ö ,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftala-5 zon, bereid volgens voorbeeld XVIII-(1), gesuspendeerd en, terwijl de suspensie op een temperatuur beneden 2°C werd afgekoeld, werden 2,7 ml van een 1 N natriumhydroxideoplos-sing in water toegevoegd onder vorming van een oplossing met een pH van 9,0. Na aseptische filtratie van de zo inge-10 stelde oplossing werd het filtraat aan vriesdrogen onderworpen voor het verkrijgen van het natriumzout van 4-/*(3-carboj^propionyl) oxymethyl^-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon.
Voorbeeld XIX
15 Bereiding van 4-/*(3-carboxyacrylyl)oxymethyl7~6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 30) en het dicyclohexylaminezout daarvan.
Bij 2,76 g (10,0 mmol) 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon en 1,96 g (20,0 mmol) 20 maleinezuuranhydride werden 10 ml droog dimethylformamide gevoegd, waarna het mengsel gedurende 3-4 uren op ongeveer 100°C werd verhit. Na het concentreren van het reaktiemengsel onder een druk van 4 mmHg bij een omgevingstemperatuur van 50°C werden 50 ral ethylacetaat bij het residu gevoegd om 25 het op te lossen, waarna de oplossing bij kamertemperatuur gedurende 1 uur werd ontkleurd bij aanwezigheid van actieve kool (50% vochtig - MVQ 0,5 g). De ontkleurde oplossing werd driemalen met telkens 50 ml water en vervolgens eenmaal met 50 ral van een natriumchlorideoplossing in water gewassen en 30 op watervrij natriransulfaat gedroogd. Bij de gedroogde oplossing werd 1,5 ml dicyclohexylamine gevoegd teneinde kristallisatie teweeg te brengen en na 1 uur roeren onder afkoeling met ijs werden de afgescheiden kristallen door filtratie verzameld, met ethylacetaat en vervolgens met ether gewassen 35 en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 3,66 g (6,59 mmol) dicyclohexyl amine zo ut van 4-£(3-carboxyacrylyl) oxymethylj-ö ,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon, dat onder schuimvorming bij 160-162°C smolt, in een opbrengst van 65,9% werd verkregen.
8205038 -63- NMR spectrum (DMSO-d^ roet een kleine hoeveelheid D O) ^TMS ^ 6 2 1' ppm* 1.37 (t, 3 H, J=*7 Hz; Ci^-CH^O-) , 2.42 (s, 3 H; CH3-Ar), 2.78 (s, 3 H; CH^Ar) , 4.43 (q, 2 H, J=7 Hz; ' CH3“CË2"°“^, 5*37 (sf 2 H; -CH2.-C=N-), 7.68 (s, 1 H; JL ) 5 en 12.58 (s, 1 H; =N-NH-). 'i*'
Vervolgens werden 50 ml ethylacetaat en 60 ml van een 0,1 N zwavelzuuroplossing in water bij 1,67 g (3,00 mmol) van het zo bereide dicyclohexylaminezout van verbinding no. 30 gevoegd om het zout in oplossing te brengen, waarna 10 het mengsel in een organische laag en een waterlaag werd gescheiden. Nadat de organische laag tweemaal met telkens 30 ml van een 0,1 N zwavelzuuroplossing in water en vervolgens viermaal met telkens 30 ml water was gewassen, werd de organische laag gedroogd en tegelijkertijd ontkleurd door 15 gelijktijdige toevoeging van watervrij natriumsulfaat en 0,2 g actieve kool (50% vochtig - MVQ 0,2 g) en daarna onder verminderde druk geconcentreerd. Vervolgens werd ether bij het residu gevoegd teneinde het te doen kristalliseren. De zo gevormde kristallen werden door filtratie verzameld en 20 onder verminderde druk gedroogd, waarbij 0,79 g (2,1 mmol) 4-/13-carboxyaeryly1)oxymethylT“6,8-dimethyl~7-ethoxycarbo-nyl-l-ftalazon met een smeltpunt van 162-164°C in een ont-zoute opbrengst van 70% werd verkregen.
NMR spectrum (DMSO-d.), <5™S* 25 6 ppm 1.37 (t,- 3 H, J=7 Hz; CH3CH2-0-) , 2.42 (s, 3 H; CH3-Ar) , 2.78 (s, 3 H; CH3-Ar}, 4.43 (q, 2 H, J=7 Hz; CH3-CH2-0-), 5.37 (s, 2 H? -CR--C=N-), 6.43 (s, 2 H; -CH=CH-), 7.68 H ~ - 30 *s' 1 H; ) en 12.58 (s, 1 H; =N-NH-} .
Voorbeeld XX
Trap no. (1) 3-/.(4-carboxybutanoyl) oxymethyl7~6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 31) Onder toepassing van dezelfde voorschriften als in XVIII-(1) en XVIII-(2) van voorbeeld XVIII werd onder toepassing van glutaarzuuranhydride in dezelfde molalre hoe- 8205038 Γ"™——.....................
Ο -64- veelheid als het barnsteenzuuranhydride bij voorbeeld XVIII het 4-£.(4-carboxybutanoyl)oxymethyl7-6 *8-dimethyl-7-ethoxy- carbonyl-l-ftalazon met een smeltpunt van 149-151°C verkregen.
5 NMR spectrum (DMSO-d-)f ó™*5: | 6 ppm 1 1.37 (t, 3 H, J=7 Hz; CH^-C^-O-) , 1.6 tct2.6 (m, 6 H; “^5.2 ~*~—2 2 ” ^r 2*^3 i®/ 3 H; CH^-Ar) , 2.80(s, 3H; CH3-Ar), 4.43 (q, 2H, J=7 Hz; CH -CH.-0-), 5.30 (s, 2 H; 10 H J -2 -0Η2-0=Ν-) , 7.67 (s, 1 H; ) en · 12.55 (s, 1 H; =N-NH-)i i
Trap no.(2) Kaliumzout van 4~Z(4-carbo xybutanoy1)oxymethy 17- 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbin-15 ding no. 31)
Vervolgens werden 205 mg (0,525 mmol) van de op de bovenbeschreven wijze verkregen verbinding no. 31 in 10 ml gedestilleerd water gesuspendeerd en werd bij de oplossing druppelsgewijs een 5%'s kaliumhydroxideoplossing 20 in water gevoegd om de pH van de oplossing op 7,5 in te stellen. De vrijwel heldere oplossing werd eenmaal gefiltreerd, waarna het filtraat onder verminderde druk tot een droog residu werd geconcentreerd. Bij het residu werd 20 ml aceton gevoegd en het mengsel werd goed geroerd om een 25 precipitatie van vast materiaal teweeg te brengen, dat door filtratie werd verzameld, met aceton gewassen en gedroogd, waarbij 2.13 mg (0,497 mmol) van het kaliumzout van verbinding no. 31 met een smeltpunt van 205-207°C in een opbrengst van 94,7% werd verkregen.
30 Voorbeeld XXI
Dicyclohexylaminezout van 4-Z(2-carboxycyclohexylcarbonyl) oxymethy17-6,8-dlmethyl-7-n.propyloxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 48)
In 5 ml droog dimethylformamide werden 290 mg (1 mmol) 4-35 hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-n.propyloxycarbonyl-l-ftalazon opgelost, waarna 182 mg (1 mmol) dicyclohexylamine en 154 mg (1 mmol) cyclohexaan-1,2-dicarbonzuuranhydride bij de oplossing werden gevoegd en het mengsel gedurende 24 uren onder 8205038 -65- c roeren bij kamertemperatuur tot omzetting werd gebracht.
Aan het olieachtige residu, dat door het reaktiemengsel onder verminderde druk te concentreren werd verkregen, werd 10 ml ether toegevoegd om kristallen neer te slaan. De zo 5 neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld, met· ether gewassen en gedroogd, waarbij 536 mg (0,857 mmol) dicyclohexylaminezout van 4-/(2-carboxycyclohexylcarbonyl) oxymethyl7~6,8-dimethyl-7-n.propyloxycarbonyl-l-ftalazon met een smeltpunt van 156-158°C in een opbrengst van 85,7% 10 als witte kristallen werd verkregen.
NMR spectrum (DMSO-dJ , 6™S: 6 ppm 0.78 tot2.25 (b, 37 H; , (5)- , (h£- , C0CH2CH2CH3), 2.38 (s, 3 H; Ar-CH3), 2.75 (s, 3 H; Ar-CH3), 4.30 (t, 15 .
2 H, J=6.5 Hz; C0CH2-CH2-CH3) , 5.10 (s, 2 Η; ^Έ^Ο) en 5.50 to 8.30 (b, 3 Η; N-NH, COOH, NH).
Voorbeeld XXII
Triethylaminezout van 4-.£(o-carboxybenzoyl) oxymethyl7-6,8-20 dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 47)
In 10 ml droog dimethylformamide werden 2,76 g (10,0 mmol) 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon en 1,63 g (11,0 mmol) ftaalzuuranhydride opgelost, waarna 1,96 ml (14,0 mmol) triethylamine aan de 25 oplossing werd toegevoegd en het mengsel gedurende 2 uren bij 60°C tot omzetting werd gebracht. Na het afdestilleren van hèt oplosmiddel uit het reaktiemengsel in een waterbad op 60°C onder een verminderde druk van 4 mmHg en toevoeging van een kleine hoeveelheid ethylacetaat aan het residu werd 30 langzaam isopropyiether bij het mengsel gevoegd, waarbij een viskeus materiaal werd verkregen. Na het verwijderen van de bovenstaande vloeistof en toevoeging van isopropyiether aan het resterende materiaal werd de wand van het vat met een glasstaaf gewreven om een kristallisatie van de inhoud * 35 teweeg te brengen. De zo gevormde kristallen werden door filtratie verzameld, met isopropyiether gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 3,91 g ruwe kristallen werden verkregen. Bij 1,1.1 g van de ruwe kristallen werden 8205038 -66- o 5 ml methanol en 1 ml triethylamine gevoegd om de ruwe kristallen tot oplossing te brengen, waarna de oplossing onder verminderde druk werd geconcentreerd. Het olieachtige 5 residu werd in 3 ml aceton opgelost, waarna 10-15 ml van een oplosmiddelenmengsel (lil) betrokken op het volume, van i sop ropy le the r en n.hexaan bij de oplossing werd gevoegd om kristallen te doen vormen, die door filtratie werden verzameld, met isopropylether gewassen en onder verminderde 10 druk gedroogd, waarbij 1,15 g (2,19 mmol) triethylaminezout van 4-/~(o-carboxybenzoyl)oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon met een smeltpunt van 135-137°C in een opbrengst van 74,5% werd verkregen.
NMR spectrum (DMSO-d^) d™5: 15 6 PP"» 1.13 (t, 9H, J=7.5 Hz; (CH3-CH2-)3N, 1.33 (t, 3 H, J=7 Hz; C^3CH2"0“)' 2·43 (s' 3 H; CH3-Ar), 2.77 (s, 3 H; CH3~Ar), 2.88 (q, 6 H, J=7.5 Hz; (CH3>CH2)3N), 4.40 (q, 2 H, J=7 Hz; 20 CH3|I2-0-), 5.40 (s, 2 H; -CH2-C=N-), 7.3 to 8.0 (m, 5 H; ^ "en 12.6 (b to s, 1 H; =N-NH-) .
Voorbeeld XXIII
4-/‘(N,N-dlmethylaminoacetyl) oxymethyïJ-6,8-dimethyl-7-ethoxy-25 carbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 37) en hydrochloride daarvan.
In 30 ml dioxan werd 1,0 g 4-chlooracetoxy-methy1-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon opgelost, waarna 0,8 g van een 50%'s oplossing van dimethylamine in 30 water bij de oplossing werd gevoegd en het mengsel gedurende 3,5 uren bij 60°C tot omzetting werd gebracht. Na het afdestilleren van het oplosmiddel uit het reaktiemengsel werd water bij het residu gevoegd en werd het totale systeem met benzeen geextraheerd. Na het drogen van het benzeenextract 35 werd het benzeen afgedestilleerd en werd het residu uit een mengsel van benzeen en hexaan herkristalliseerd, waarbij 0,9 g (verbinding no. 37) met een smeltpunt van 86°C werd verkregen.
Nadat 0,5 g van de zo verkregen verbinding 8205038 -67- no. 37 in ether was opgelest, werd gasvormig waterstofchlori-de in de oplossing geleid, waarbij een vaste stof werd verkregen, die door filtratie werd verzameld en uit een mengsel van methanol en ether werd herkristalliseerd, waar-5 bij het hydrochloridezout van verbinding no. 37 werd verkregen, dat bij 194°C onder ontleding smolt. Het hydro-chloridezout hiervan vertoonde de volgende resultaten bij de elementaire analyse, het IR-spectrüra en NMR-spectrum: a) resultaten van de elementair analyse: 10 C(%) H (%) N (%) Cl(%) berekend voor C^H^N^Oj. .HC1: 54,34 6,08 10,56 8,91 gevonden: 54,55 6,21 10,55 9,05 b) IR spectrum (KBr tablet), vmax(cm ^): 15 1735, 1720, 1650, 1280, 1250 en . 1210.
c) NMR spectrum (D_0), <5DSS: 2 ppm 1.55 (t, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 3.30 (s, 6 H) «n 4.45 to 4.80 (m, 4 H).
20 Voorbeeld XXIV
4-Z*(N,N-diethylaminOacetyl)oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 39) en hydrochloride daarvan.
Onder toepassing van dezelfde voorschriften 25 als in voorbeeld XXIII maar onder toepassing van diethyl-amine in plaats van het bij voorbeeld XXIII gebruikte dimethylamine werd de verbinding no. 39 verkregen alsmede het hydrochloridezout daarvan.
Het Hydrochloridezout van verbinding no. 39 30 smolt bij 189°C onder ontleding en leverde de volgende analyseresultaten: a) resultaten van de elementair analyse: C(%) H (%) N(%) Cl (%) berekend voor C20H27N3°5 *HC1: 56,40 6,63 9,87 8,32 35 gevonden: 56,57 6,66 9,83 8,34 b) . IR spectrum (KBr tablet) , O (cm *) : 1760, 1730, 1640, 1270, 1230 en 1195.
8205038 -68- ο
Voorbeeld XXV
4-/.(N#N-dlbenzylaminoacetyl)oxvmethyi7-6 , 8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 40)
Onder toepassing van dezelfde voorschriften 5 als in voorbeeld 23 maar onder toepassing van öibenzylamine in plaats van het bij voorbeeld 23 gebruikte dimethylamine werd verbinding no. 40 verkregen. Het smeltpunt van de zo bereide verbinding no. 40 bedroeg 166°C na herkristallisatie uit een waterig mengsel van dioxan en de verbinding vertoonde 10 de volgende resultaten bij de analyse: a) resultaten van de elementair analyse: C(%) H (%) N(%) berekend voor 68,95 6,17 8,04 gevonden: 68,95 6,05 8,08 15 b) IR spectrum (KBr tablet) , l) (cm *) :
JncOC
1740, 1730, 1665, 1270 11,55 en 1120.
Voorbeeld XXVI
4-£'(N-methyl-N-benzylaminoacetyl) oxymethyl7~e, 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftala2on (verbinding no. 41) 20 Onder toepassing van dezelfde voorschriften als in voorbeeld XXIII maar onder toepassing van N-methyl-N-benzylamine in plaats van het bij voorbeeld XXIII gebruikte dimethylamine werd verbinding no. 41 verkregen. Het smeltpunt van de zo verkregen verbinding bedroeg 95°C na her-25 kristallisatie uit benzeen-hexaan, terwijl de verbinding de volgende resultaten vertoonde bij de analyse: a) resultaten van de elementair analyse: C(%) H (%) N (%) berekend voor C24H27N3°5: 65,89 6,22 9,60 30 gevonden: 65,78 6,24 9,58 b) IR spectrum (KBr tablet),V (cm *) :
IRctX
1750, 1725, 1650, 1275, 1245 en 1160.
Voorbeeld XXVII
4-Z'(morfolinoacetyl) oxymethyi7~6,8-dimethyl-7-e thoxy carbonyl-35 1-ftalazon (verbinding no. 42)
Volgens dezelfde voorschriften als in voorbeeld XXIII maar onder toepassing van morfoline in plaats van het bij voorbeeld XXIII gebruikte dimethylamine werd 8205038 -69- verbinding no. 42 verkregen. Een monster van verbinding no.
42 vertoonde een smeltpunt van 149°C na herkristallisatie uit benzeen, terwijl het hydrochloride daarvan bij 209°C onder ontleding smolt. Het hydrochloridezout hiervan vertoonde 5 de volgende resultaten bij de analyse: a) resultaten van de elementair analyse: C(%) H (%) N(%) Cl (%) berekend voor .HC1: 65,61 5,96 9,55 8,06 gevonden: 54,57 6,10 9,47 8,03 10 b) IR spectrum (KBr tablet) , \) (cm *) : ΙΠαΧ 1760, 1720, 1650, 1275, 1230 en 1200.
Voorbeeld XXVIII
4-27N-2-hydroxyethylamino)acetoxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 43) 15 Volgens dezelfde voorschriften als in voor beeld XXIII maar onder toepassing van ethanolamine in plaats van het bij voorbeeld XXIII gebruikte dimethylamine werd verbinding no. 43 verkregen, welke zo verkregen verbinding de volgende resultaten bij de analyse vertoont: 20 resultaten van de elementair analyse: C(%) H (%) N (%) berekend voor c-l3H23N3°6: 57,28 6,14 11,14
Gevonden: 57,49 6,01 10,99
Voorbeeld XXIX
25 4-ZlN-methylaminoacetyl)acetoxymethyI7~6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 37)
Methode No. A
Volgens dezelfde voorschriften als in voorbeeld XXIII maar onder toepassing van monomethylamine in 30 plaats van het bij voorbeeld XXIII gebruikte dimethylamine werd verbinding no. 37 verkregen. Het hydrochloride van verbinding no. 37 smolt bij 173°C onder ontleding en vertoonde de volgende resultaten bij de analyse: * a) resultaten van de elementair analyse: 35 C(%) H (%) N (%) Cl(%) berekend voor ^7^211^^,H2° 50,81 6,02 10,46 8482 gevonden: 50,98 5,76 10,39 9,16 b) IR spectrum (KBr tablet) i^max (°0 : 8205038 -70- 1755/ 1725, 1655, 1275, 1240 en 1205.
Methode no. B
Eén gram 4-£(N-methyl-N-benzylaminoacetyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-ftalazon (verbin-5 ding no. 41), verkregen volgens voorbeeld XXIV, werd aan een katalytische reduktie onderworpen in 10 ml van een 2%'s methanolische waterstofchlorideoplossing bij aanwezigheid van 100 mg 10% palladiura-op-houtskool. Na het verwijderen van de katalysator door filtratie en het afdestilleren van 10 het oplosmiddel uit het reaktiemengsel werd het residu uit methanol herkristalliseerd, waarbij het hydrochloride van verbinding no. 37 werd verkregen. Het hydrochloride smolt bij 173°C onder ontleding.
Voorbeeld XXX
15 4-£?aminoacetyl)oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 6)
De verbinding no. 40, 4-/~(N,N-dibenzylamino-acetyl)oxymethyl/-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-ftalazon, verkregen volgens voorbeeld 25, werd onder toepassing van 20 de voorschriften van methode no. B van voorbeeld XXIX aan katalytische hydrogenering onderworpen, waarbij het hydrochloride van verbinding no. 6 werd verkfcegen, dat bij 244°C onder ontleding smolt. Het hydrochloride hiervan vertoonde de volgende resultaten bij de elementaire analyse: 25 C(%) H(%) N(%) Cl (%) berekend voor C^H^gN^Otj.HCl: 51,97 5,45 11,36 9,59 gevonden; 51,80 5,63 11,23 9,52
Voorbeeld XXXI
4-Z~(2-pyrr61idinylacetyl) oxymethy l7~6,8-dimethyl-7-ethoxy— 30 carbonyl-1-ftalazon (verbinding no. 44)
Volgens de voorschriften in voorbeeld XXIII maar onder toepassing van pyrrolidine in plaats van het bij voorbeeld XXIII gebruikte dimethyl amine werd verbinding no. 44 verkfcegen. Het hydrochloridezout van de zo verkregen* 35 verbinding no. 44 smolt bij 186°C onder ontleding en vertoonde de volgende resultaten bij de analyse: a) resultaten van de elementair analyse: 8205038 -71- C(%) H (ft) N (%) Cl(%) berekend voor C20H26N3°5C·*·' ^^2°'49 6,29 9,71 8,19 gevonden: 55,546,18 9,15 8,46 b) IR spectrum (KBr tablet), vmax(cm *· 1760, 1730, 1665, 1275 en 1245.
ηςς c) NMR spectrum (D-O) , δ -.
ppm 1.55(t, 3 H), 2.30 (s, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 10 3.70 (b, 4 H), 4.40 tot4.75 (m, 4 H)., 5.45 (s, 2 H) . en 7.40 (s, 1 H).
Voorbeeld XXXII
4-ZKpiperidinoacetyl)oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-15 1-ftalazon (verbinding no. 45)
Volgens dezelfde voorschriften als in voorbeeld XXIII maar onder toepassing van piperidine in plaats van het bij voorbeeld XXIII gebruikte dimethylamine werd verbinding no. 45 verkregen. Het hydrochloride van de zo 20 bereide verbinding no. 45 smolt bij 188°C onder ontleding en vertoonde de volgende resultaten bij de analyse: a) resultaten van de elementair analyse: C(%) H(%) N(%) Cl(%) berekend voor C2lH28N305Cl.a/4H20: 55,87 6,59 9,31 7,85 25 gevonden: 55,89 6,64 9,19 7,95 b) IR spectrum (KBr tablet), vmax(cm_1): 1755, 1735, 1655, 1270 en- 1205
DSS
c) NMR spectrum (D„0), δ : λ ppm 30 1.55 (t, 3 Η), 2.00 (b, 6 Η), 2.45 (s, 3 Η), 2.55 (s, 3 Η), 3.60 (b, 4 Η), 4.40 tct4.70 (m, 4 H) , 5.50 (s, 2 H) en 7.50 (s, 1 H).
Voorbeeld XXXIII
35 4'-/ (4-methyl-l-piperazinylacetyl)oxymethyl/-6,8-dimethyl-7- ethoxycarbonyl-1-ftalazon (verbinding no. 46)
Volgens dezelfde voorschriften als in voorbeeld XXIII maar onder toepassing van l-methylpiperazine in plaats van het bij voorbeeld XXIII gebruikte dimethyl- 8205038 -72- amine werd verbinding no. 46 verkregen. Het hydrochloride van de zo bereide verbinding no. 46 smolt bij 184°C onder ontleding en vertoonde de volgende resultaten: a) resultaten van de elementair analyse: 5 H (%) H (%) N (%) Cl (%) berekend voor C2iH30N4°5C^2·3/10 H20: 50,98 6,23 11,32 14,33 gevonden: 51,23 6,25 10,96 13,90 b) IR spectrum (KBr tablet), v (cm-1): 10 max ' 1750, 1730, 1660, 1275 enr 1205.
c) NMR spectrum (D.,0), óDSS: 2 ' ppm 1.55 (t, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H) 15 3·90 Is' 8 H), 4.40 tot4.75 (m, 4 H), 5.50 (s, 2 H) en 7.45 (s, 1 H).
Referentievoorbeeld
Bereiding van 4-/Ichlooracety1)oxymethyl7-6,8-dimethy1-7-20 ethoxycarbonyl-l-ftalazon
Bij een oplossing van 13,8 g 4-hydroxymethyl- 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftala2on in 5Q0 ml ethyl-acetaat werden 7,9 g pyridine en 8,5 g chlooracetylchloride gevoegd, waarna het mengsel gedurende 1,5 uren onder terug-25 vloeikoeling werd gekookt. Na verwijdering van het neergeslagen materiaal door filtratie werd het filtraat met water gewassen en veryolgens gedroogd. Het residu, dat verkregen werd door het ethylacetaat uit het gedroogde filtraat af te destilleren, werd uit benzeen herkristalliseerd, waarbij 30 16,1 g 4-/Tchlooracetyl)oxymethyl7"6,8-dimethyl-7-ethoxy-
O
carbonyl-l-ftalazon met een smeltpunt van 168 C in een opbrengst van 91,5% werd verkregen. De resultaten van de elementair analyse van de zo verkregen verbinding waren als volgt: * 35 C(%) H (%) N(%1 Cl(%) berekend voor C^H^NjOgCl: 65,47 4,86 7,94 10,05 gevonden: 54,48 4,85 7,92 9,99 8205038

Claims (9)

1. Ester van 4-hydroxymethyl-l-ftalazon-derivaat met de algemene formule 2, waarin R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt en R2 -S03H' -#<2h3 5 (waarin een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een arylgroep met 6-12 koolstofatomen of aralkylgroep met 7-15 koolstofatomen aangeeft), of een rest met de formule -£-w (waarbij W een rest, die verkregen wordt door een water-10 stofatoom te verwijderen van de ring van een cyclisch imine met 4 of 5 koolstofatomen, dat door een hydroxyl-groep kan zijn gesubstitueerd, of een rest met de formule -X-Y aangeeft, z (waarbij X een rest aangeeft, die verkregen wordt door 15 drie waterstofatomen te verwijderen van een alkaan met 1 tot 6 koolstofatomen, een alkeen met 2-6 koolstofatomen, een cycloalkaan met 3-7 koolstofatomen of van een aromatische koolwaterstof met 6-12 koolstofatomen; welke rest gesubstitueerd kan zijn door tenminste één groep gekozen 20 uit de reeks: hydroxyl-, mercapto-, methylmercapto-, guanidino-, carbamoy-, imidazoyl-, indolyl-, fenyl- en hydroxyfenylgroepen, één van de resten Y en Z een waterstofatoom, een carboxyl- groep of een rest met de formule -NïCTT^ -~r5 25 (waarbij R^ resp. een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6-koolstofatomen, die gesubstitueerd kan zijn door een hydroxylgroep, een kleine alkoxygroep, een kleine alkylmercaptogroep of een kleine alkoxycarbonylgroep, of een aralkylgroep met 7-12 koolstofatomen, waarvan de arylrest gesubstitueerd kan zijn door een kleine alkylgroep, een kleine kleine alkoxygroep, een hydroxylgroep, een aminogroep, een nitrogroep, een halogeenatoom of een kleine alkoxycarbonylgroep, of R4 en Rg te zamen met het stikstofatoom van de formule een heteroring kunnen vormen) en de andere rest van Y en Z een carboxylgroep of een rest 8205038 -74- met de formule is, (waarbij en R,. de bovengenoemde betekenis bezitten))), en zouten daarvan.
2. Ester en zouten daarvan volgens conclu-5 sie l, met het kenmerk, dat Rx een methylgroep, een ethyl- groep, een propylgroep of een butylgroep voorstelt en -SO,H, 8—-*OH fl voorstelt
3 P^oh ' ~C_W (waarbij W een pyrrolidinylgroep, die door een hydroxylgroep kan zijn gesubstitueerd of aangeeft (waarbij X -CH-(CH2)n~, -CH-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH-CH2-CH(CH3y-CH2-, ~9=CH-, ^CH-CH^, H^H-CH^CH-, -£>: °f -ö voorstelt (waarbij n een geheel getal van 0-4 is) en de rest X gesubstitueerd kan zijn door een hydroxylgroep, een mercaptogroep, een methylmercaptogroep, een guanidinogroep, een carbamoylgroep, een imidazolylgroep, een indolylgroep, 20 een fenylgroep of een hydroxyfenylgroep; Y een waterstofatoom, een carboxylgroep of een aminogroep voorstelt en Z een carboxylgroep, een aminogroep, een kleine alkylamino-groep, een kleine alkanolaminogroep, een di-kleine alkyl-aminogroep, een dibenzylaminogroep, een N-kleine alkyl-N-25 benzylaminogroep, een raorfolinogroep, een pyrrolidinogroep, een piperidinogroep of een N-kleine alkylpiperazinogroep voorstelt)).
3. Ester en zouten daarvan volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de kleine alkylaminogroep een 30 methylaminogroep, een ethylaminogroep, een propylaminogroep of een butylaminogroep is; de kleine alkanolaminogroep een methanolaminogroep, een ethanolaminogroeo, een propanolamino-groep of een butanolaminogroep is; de di-kleine alkylamino-groep een dimethylaminogroep, diethylaminogroep, dipropyl-35 aminogroep of dibutylaminogroep is; de N-kleine alkyl-N-benzylaminogroep een N-methyl-N-benzylamino-, N-ethyl-N-benzylamino-, N-propyl-N-benzylamino- of N-butyl-N-benzyl-anünogroep is. 8205038 -75-
4. Ester en zouten daarvan volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ een methylgroep, een ethyl-groep, een propylgroep of een butylgroep voorstelt en R2 een glycylgroep, al any 1 groep, serylgroep, cysteinylgroep, 5 »<-aminobutanoylgroep, treonylgroep, c^-aspartylgroep, leucyl-groep, c<-glutamylgroep, ©(-glutaminylgroep, ©<-asparaginyl-groep, prolylgroep, methionylgroep, isoleucylgroep, arginyl-groep, lysylgroep, histidylgroep, fenylalanylgroep, tyrosyl-groep, tryptofylgroep, y&-alanylgroep, Y-aminobutanoylgroep, 10 £.-aminocaproylgroep, 3-carboxypropionylgroep, 3-carboxy- propenoylgroep, 4-carboxybutanoylgroep, 4-carboxy-2-butenoyl-groep, 4-carboxy-3-butenoylgroep, 3-carbo^-2-hydroxypropio-nylgroep, 3-carboxy-3-hydroxypropionylgroep of 3-carboxy- 2,3-dihydroxypropionylgroep voorstelt. 15 5.4-(L-prolyl)oxymethy1-6,8-dimethyl-7- ethoxycarbonyl-l-ftalazon en zouten daarvan.
6. Werkwijze ter bereiding van een ester van een 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaat met·de formule 9 (waarin R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt 20 en W' een rest, die verkregen wordt door verwijdering van een waterstofatoom van de ring van een cyclisch inline met 4 of 5 koolstofatomen, dat door een hydroxylgroep kan zijn gesubstitueerd, of een rest met de formule -X-A voorstelt, Ό 25 (waarbij X een rest aangeeft, die verkregen wordt door verwijdering van drie waterstofatomen van een alkaan met 1-6 koolstofatomen, een alkeen met 2-6 koolstofatomen, een cycloalkaan met 5-7 koolstofatomen of van een aromatische koolwaterstof met 6-12 koolstofatomen, welke rest gesubstitu-30 eerd kan zijn door tenminste één groep gekozen uit de reeks: hydroxyl-, mercapto-, methylmercapto-, guanidino-, capbamoyl-, imidazoyl-, indolyl-, fenyl- en hydroxyfenyl-groepen) één van de resten A en B een waterstofatoom, een carboxyl-35 groep of een aminogroep is, die met een maskerende groep kan zijn gemaskeerd, en de andere van de resten A en B een carboxylgroep of een aminogroep is, die door een maskerende groep kan zijn gemaskeerd) en zouten daarvan, met het kenmerk, 8205038 -76“ o dat men een 4-gesubstitueerd methyl-6,8-dimethyl-7-alkoxy-carbonyl-l-ftalazonderivaat met de algemene formule 4, waarin R^ de bovengenoemde betekenis bezit en D een halogeen-atoom of een sulfonyloxygroep voorstelt omzet met een verbinding met de algemene formule W'-COOH. waarin W' dé bovengenoemde betekenis bezit, en eventueel de maskerende groep uit het verkregen omzettingsprodukt verwijderd, voor het verkrijgen van de ester van het 4-hydroxy-methyl-l-ftalazonderivaat en zouten daarvan.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat R^ een methylgroep, een ethylgroep of een propylgroep voorstelt en W' een pyrrolidinylgroep, die door een hydroxylgroep kan zijn gesubstitueerd, of een rest met de formule voorstelt, waarbij X -£H-(CH2)n“, 9H“CH(^3)-CH2-CH2-, -CH-CH2-CH(CH3)-CH2-, -C=CH-, -9=CH-CH2-, -ch-ch=ch-, ~“£ï) of “Jy aangeeft, waarbij n een geheel getal van 0 tot 4 is en de ~ rest X gesubstitueerd kan zijn door een hydroxylgroep, een mercaptogroep, een methylmercaptogroep, een guanidinogroep, een carbamoylgroep, een imidazolylgroep, een indolylgroep, een fenylgroep of een hydroxyfenylgroep, A een waterstofatoom, een carboxylgroep of een aminogroep voorstelt, die gemaskeerd kan zijn, en B een aminogroep of een carboxylgroep voorstelt, die gemaskeerd kan zijn.
8. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat W'-COOH een zuur is gekozen uit de reeks: barnsteenzuur, glutaarzuur, maleinezuur, fumaarzuur, gluta-conzuur, ftaalruur, tereftaalzuur, cyclohexaandicarbonzuur, wijnsteenzuur, appelzuur, citroenzuur, glycine, alanine, «xf-aminoboterzuur, valine, leucine, isoleucine, fenylalanine, tyrosine, tryptofan, proline, hydroxyproline, serine, threonine, cysteine, methionine, histidine, arginine, asparagine, glutamine,^-alanine, Y"-aminoboterzuur, £-amino-capronzuur, lycine en ornithine.
9. Farmaceutisch preparaat gekenmerkt door 8205038 -77- door een ester van een 4-hydroxymethyl-1-ftalazonderivaat of zout daarvan volgens conclusie 1. 8205038
NL8205038A 1981-12-29 1982-12-29 Esters van 4-hydroxymethyl-1-ftalazonderivaten en zouten daarvan. NL8205038A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56210448A JPS58116471A (ja) 1981-12-29 1981-12-29 ４−ヒドロキシメチル−１−フタラゾンエステル誘導体およびその塩
JP21044881 1981-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8205038A true NL8205038A (nl) 1983-07-18

Family

ID=16589493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8205038A NL8205038A (nl) 1981-12-29 1982-12-29 Esters van 4-hydroxymethyl-1-ftalazonderivaten en zouten daarvan.

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JPS58116471A (nl)
BE (1) BE895500A (nl)
DE (1) DE3248431A1 (nl)
DK (1) DK572782A (nl)
ES (1) ES8404786A1 (nl)
FR (1) FR2518991A1 (nl)
GB (1) GB2112389A (nl)
IT (1) IT8225026A0 (nl)
NL (1) NL8205038A (nl)
SE (1) SE8207194L (nl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2127805A (en) * 1982-09-13 1984-04-18 Showa Denko Kk Phthalazones
ES2224628T3 (es) * 1998-03-14 2005-03-01 Altana Pharma Ag Inhibidores de pde iii/iv a base de ftalazinonas.
DE19921567A1 (de) 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
CN1361683A (zh) 1999-06-07 2002-07-31 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 含有一种对酸不稳定的活性化合物的新型制剂和药物剂型

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR205004A1 (es) * 1973-10-30 1976-03-31 Ishikawa M Procedimiento para preparar derivados de 6,8-dialquil-7-alcoxi-carbonil-4-hidroximetil-1-ftalazona y la 7,8-lactona

Also Published As

Publication number Publication date
SE8207194D0 (sv) 1982-12-16
GB2112389A (en) 1983-07-20
IT8225026A0 (it) 1982-12-29
ES519091A0 (es) 1984-05-16
FR2518991A1 (fr) 1983-07-01
BE895500A (fr) 1983-04-15
JPS58116471A (ja) 1983-07-11
DK572782A (da) 1983-06-30
ES8404786A1 (es) 1984-05-16
DE3248431A1 (de) 1983-07-14
SE8207194L (sv) 1983-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69411317T2 (de) Indoloylguanidinderivate als Inhibitoren des Natrium-Protonen Austauschs
ES2354843T3 (es) Formas cristalinas de diácido de pemetrexed y procedimientos para la preparación de las mismas.
KR100360127B1 (ko) 치환된1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘,1,1-디옥소-2h-1,2-벤조티아지노일구아니딘및이들을함유하는약제
FI88504C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2H)-ftalazinonderivat
FI63744C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya spasmolytiska tyrosinderivat
EP0288973B1 (en) Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition
US7691894B2 (en) Cyclohexanecarboxylic acid compound
ITMI962368A1 (it) Nuovi prodotti ad attivita&#39; antitrombotica
BRPI0115193B1 (pt) derivados de indolilmaleimida, processo para preparação dos mesmos, bem como composição farmacêutica que os compreende
PT84896B (pt) Processo para a preparacao de analogos de distamicina a com accao antineoplastica e anti-viral e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2001502296A (ja) ニューロペプチド―ｙリガンド
CA2271299A1 (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
RU2266280C2 (ru) Замещенные производные n-бензилиндол-3-ил-глиоксиловой кислоты, обладающие противоопухолевым действием (варианты), их кислотно-аддитивные соли (варианты), фармацевтический препарат, фармацевтическая форма
EP0521827A1 (de) Pharmakologisch wirksame Hydrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
US3962258A (en) 1,2,3,4,6,7,12,12B-Octahydro-2-benzamidoindolo[2,3-a]quinolizine
JP2000515164A (ja) アクリロイル置換ジスタマイシン誘導体、その製造法、および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのその使用
FI91964B (fi) Menetelmä uusien, farmaseuttisesti aktiivisten 1-(hydroksistyryyli)-5H-2,3-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
JPH08311012A (ja) 置換されたベンジルオキシカルボニルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH10506410A (ja) 抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤としてのビス−（２−ハロエチル）アミノフェニル置換ジスタマイシン誘導体
NL8205038A (nl) Esters van 4-hydroxymethyl-1-ftalazonderivaten en zouten daarvan.
WO2023213211A1 (zh) 2,4-二取代-5-氟嘧啶衍生物及其制备方法和应用
JPS59141559A (ja) ラクタムペプチド及びその製造方法並びに該ペプチドを含有する医薬
JP2002502414A (ja) 細胞中のＮａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体
PT839137E (pt) Diamidas acidas aromaticas com accao antigastrina um metodo para a sua preparacao e para o seu uso farmaceutico
JP5796872B2 (ja) 第Ｘａ因子阻害剤の結晶性塩

Legal Events

Date Code Title Description
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed