NL8205038A - ESTERS OF 4-HYDROXYMETHYL-1-PHTALAZONE DERIVATIVES AND THEIR SALTS. - Google Patents

ESTERS OF 4-HYDROXYMETHYL-1-PHTALAZONE DERIVATIVES AND THEIR SALTS. Download PDF

Info

Publication number
NL8205038A
NL8205038A NL8205038A NL8205038A NL8205038A NL 8205038 A NL8205038 A NL 8205038A NL 8205038 A NL8205038 A NL 8205038A NL 8205038 A NL8205038 A NL 8205038A NL 8205038 A NL8205038 A NL 8205038A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
phthalazone
dimethyl
acid
carbon atoms
Prior art date
Application number
NL8205038A
Other languages
Dutch (nl)
Original Assignee
Nippon Kayaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Kk filed Critical Nippon Kayaku Kk
Publication of NL8205038A publication Critical patent/NL8205038A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C07F9/650947—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Description

Br/Bl/lh/llBr / Bl / lh / ll

Esters van 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaten en zouten daarvan.Esters of 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivatives and their salts.

De uitvinding heeft betrekking op esters van 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaten en zouten daarvan.The invention relates to esters of 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivatives and salts thereof.

De verbindingen zoals 4-hydroxymethyl-7-alkoxy-carbonyl-6,8-dimethyl-l-ftalazonen (onderstaand aangeduid 5 als 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaten), die beantwoorden aan de algemene formule 1 waarin een kleine alkylgroep voorstelt, in het bijzonder de verbinding, waarin Rj^ een ethylgroep voorstelt, zijn door één van de huidige uitvinders, XSHIKAWA, tijdens het onderzoek van de structuur en 10 werkzaamheid van een reeks derivaten van ftalazon gevonden en is FTALAZINOL genoemd. De verbindingen vertonen een zeer sterke werking bij het onderdrukken van de bloedplaatjes-agglutinatie en een zeer sterke werking bij het remmen van fosfodiesterase en is, naar verwacht, een theiapeutische 15 medicijn voor de behandeling van cerebrale apoplexy, cerebrale thrombose, artherosclerose en dergelijke (vergelijk Amerikaans octrooischrift no. 3.963.716).The compounds such as 4-hydroxymethyl-7-alkoxy-carbonyl-6,8-dimethyl-1-phthalazones (referred to below as 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivatives), which correspond to the general formula 1, which represents a lower alkyl group, in in particular, the compound in which Ri represents an ethyl group has been found by one of the present inventors, XSHIKAWA, to investigate the structure and efficacy of a series of derivatives of phthalazone and has been called FTALAZINOL. The compounds exhibit very strong activity in suppressing platelet agglutination and very strong activity in inhibiting phosphodiesterase and are expected to be a therapeutic drug for the treatment of cerebral apoplexy, cerebral thrombosis, artherosclerosis and the like (compare U.S. Patent No. 3,963,716).

De verbindingen volgens de uitvinding worden verkregen door de hydroxymethylgroep op de plaats 4 van de 20 verbinding met de algemene formule 1 te veresteren met zwavelzuur, fosfarzuur, een tweebasisch of driebasisch zuur, een tweebasisch zuur met een niet-gesubstitueerde gesubstitueerde aminogroep of een zuur met ëën of twee niet-gesubstitueerde of gesubstitueerde aminogroepen, en bezit een opmerke-25 lijke bijzonder goede absorbeerheid in het maagdarmkanaal alsmede bijzonder goede oplosbaarheid in water. Daar de verbindingen volgens de uitvinding de werkzaamheden ervan bovendien vertonen, daar zij in levende wezens omgezet worden in de verbinding met de algemene formule 1, zijn de verbin-30 dingen volgens de uitvinding bijzonder geschikt als geneeskrachtige voorlopers van verbindingen met de algemene formule 1.The compounds according to the invention are obtained by esterifying the hydroxymethyl group in the position 4 of the compound of the general formula 1 with sulfuric acid, phospharic acid, a dibasic or tribasic acid, a dibasic acid with an unsubstituted substituted amino group or an acid with one or two unsubstituted or substituted amino groups, and has remarkable particularly good gastrointestinal absorption as well as particularly good water solubility. Moreover, since the compounds of the invention exhibit their activities, as they are converted in living entities into the compound of the general formula 1, the compounds of the invention are particularly suitable as medicinal precursors of compounds of the general formula 1.

8205038 * *.8205038 * *.

-2--2-

De uitvinding heeft betrekking op esters van 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaten met de algemene formule 2, waarin een alkylqroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt en R, -SO,H, 2___-OR, 6 ~F' -OH-3 5 (waarbij R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 kool-stofatomen, een arylgroep met 6-12 koolstofatomen of een aralkylgroep met 7-15 koolstofatomen aangeeft), of een rest met de formule -C-W voorstelt (waarin W een rest aangeeft, die verkregen wordt door ver--10 wijdering van een waterstofatoom van een ring van een cyclisch imine met 4 of 5 koolstofatomen, dat door een hydroxylgroep kan zijn gesubstitueerd, of een rest met de formule -X-Y voorstelt (waarbij X een rest voorstelt, die verkregen wordt door ver-15 wijdering van drie waterstofatomen van een alkaan met 1-6 koolstofatomen, een alkeen met 2-6 koolstofatomen, een cycloalkaan met 5-7 koolstofatomen of een aromatische koolwaterstof met 6-12 koolstofatomen; welke rest gesubstitueerd kan zijn door tenminste één rest gekozen uit de reeks: 20 hydroxyl-, mercapto-, methylmercapto-, guanidino-, carbamoyl-, imidazozyl-, indolyl-, fenyl- of hydroxyfenylgroepen, één van de resten Y en Z een waterstofatoom, een carboxyl- X) groep of een rest met de formule 4 aan geeft 25 (waarbij R^ resp. R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, die gesubstitueerd kan zijn door een hydroxylgroep, kleine alkoxygroep, kleine alkylmercaptogroep of kleine alkoxycarbonylgroep of een aralkylgroep met 7-12 koolstofatomen, waarvan de arylrest gesubstitueerd kan zijn 3q door een kleine alkylgroep, een kleine alkoxygroep, een hydroxylgroep, een aminogroep, een nitrogroep, een halogeen-atoom of een kleine alkoxycarbonylgroep, en R^ en Rj. te zamen met het stikstofatoom van de formule een heteroring kunnen vormen) en oc de andere rest Y resp. Z een carboxylgroep of een rest metThe invention relates to esters of 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivatives of the general formula 2, wherein an alkyl group represents 1-6 carbon atoms and R 1 -SO, H, 2-OR-, 6 ~ F '-OH-3 (where R ^ represents a hydrogen atom, an alkyl group of 1-6 carbon atoms, an aryl group of 6-12 carbon atoms, or an aralkyl group of 7-15 carbon atoms), or a radical of the formula -CW (wherein W represents a radical which is obtained by removal of a hydrogen atom from a ring of a cyclic imine with 4 or 5 carbon atoms, which may be substituted by a hydroxyl group, or represents a radical of the formula -XY (wherein X represents a radical, which is obtained by removing three hydrogen atoms from an alkane of 1-6 carbon atoms, an alkene of 2-6 carbon atoms, a cycloalkane of 5-7 carbon atoms or an aromatic hydrocarbon of 6-12 carbon atoms, which residue may be substituted selected by at least one remainder from the series: 20 hydroxyl, mercapto, methyl mercapto, guanidino, carbamoyl, imidazozyl, indolyl, phenyl or hydroxyphenyl groups, one of the radicals Y and Z a hydrogen atom, a carboxyl-X) group or a radical with the formula 4 denotes 25 (where R ^ resp. R ^ a hydrogen atom, an alkyl group of 1-6 carbon atoms, which may be substituted by a hydroxyl group, lower alkoxy group, lower alkyl mercapto group or lower alkoxycarbonyl group, or an aralkyl group having 7-12 carbon atoms, the aryl radical of which may be substituted by a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a halogen atom or a lower alkoxycarbonyl group, and R 1 and R 1. together with the nitrogen atom of the formula can form a hetero ring) and oc the other residue Y resp. Z a carboxyl group or a residue with

RR

de formule 4 isthe formula is 4

^RS^ RS

(waarbij R^ en R^ de bovengenoemde betekenis bezitten) 8205038 ..... 1 \ -3- en zouten daarvan.(where R 1 and R 2 have the above meanings) 8205038 ..... 1-3 and salts thereof.

In de bijgaande tekeningen geeft fig. 1 een grafiek weer, waaruit het verband tussen de ftalazinol-concentratie in plasma van het konijn als funktie van de 5 tijd na het toedienen van de ester van 4-/, (L*-proly Doxy-methyl^-1-ftalazonderi vaat blijkt, waarbij de concentratie (microgram/ml) langs de ordinaat en de tijd (min) langs de abscis zijn uitgezet en de ononderbroken lijn (·-·) : het geval van de intraveneuze toediening van een dosis van 10 5 mg/kg aangeeft en de streeplijn (o----o) het geval van de intraveneuze toediening van 1 mg/kg aangeeft; fig. 2-1 een grafiek toont, waaruit het verband tussen de wijziging van de bloeddruk als funktie van de tijd na intraveneuze toediening van een fysiologische zoutoplossing blijkt, fig. 2-2 15 een grafiek toont, waaruit het verband tussen de wijziging van de bloeddruk als funktie van de tijd na intraveneuze toediening van 5 mg/kg van de ester van 4-/];L-prolyl)oxy-methyl7-l-ftalazon (overeenkomende met 3,35 mg/kg ftalazinol) blijkt, waarbij de wijziging van de bloeddruk (mmHg) langs 20 de ordinaat en de tijd (sec) langs de abscis zijn uitgezet; en fig. 3 een grafiek toont, waaruit het verband tussen de ftalazinolconcentratie in het plasma van het konijn (micro-gram/ml) als funktie van de tijd na de injectie van ftalazinol of de ester van 4-^*(L-prolyl)oxymethyl7-l-ftalazon in 25 het duodenum van het konijn blijkt, waarbij de concentratie langs de ordinaat en de tijd langs de abscis zijn uitgezet en de lijn, die de open stippen verbind (o-o) het geval aangeeft, waarbij ftalazinol (50 mg/kg) intraveneus werd toegediend, en de lijn, die de dichte stippen verbindt 30 (·-·} het geval aangeeft, dat de ester van 4-/(L-prolyl) oxymethyl^-l-ftalazon (74,6 mg/kg; overeenkomende met 50 mg/ kg ftalazinol) intraveneus werd toegediend.In the accompanying drawings, Fig. 1 shows a graph showing the relationship between the phthalazinol concentration in the rabbit plasma as a function of the time after administration of the ester of 4- / (L * -proly Doxy-methyl ^ -1-phthalazonderi vascular appears, where the concentration (micrograms / ml) are plotted along the ordinate and the time (min) along the abscissa and the solid line (- -): the case of the intravenous administration of a dose of 10 indicates 5 mg / kg and the dashed line (o ---- o) indicates the case of the intravenous administration of 1 mg / kg; Fig. 2-1 shows a graph showing the relationship between the change in blood pressure as a function of the time after intravenous administration of a physiological saline solution, Fig. 2-2 shows a graph showing the relationship between the change in blood pressure as a function of time after intravenous administration of 5 mg / kg of the ester of 4- /]; L-prolyl) oxy-methyl7-1-phthalazone (corresponding to 3.35 mg / kg phthalazinol), showing j the change in blood pressure (mmHg) along the ordinate and the time (sec) along the abscissa are plotted; and Figure 3 shows a graph showing the relationship between the phthalazinol concentration in the rabbit plasma (micro-grams / ml) as a function of time after the injection of phthalazinol or the ester of 4 - ^ (L-prolyl) oxymethyl-7-phthalazone in the rabbit duodenum appears, plotting the concentration along the ordinate and time along the abscissa and the line connecting the open dots (oo) indicating the case, phthalazinol (50 mg / kg) was administered intravenously, and the line connecting the solid dots indicates the case that the ester of 4- / (L-prolyl) oxymethyl-1-phthalazone (74.6 mg / kg ; corresponding to 50 mg / kg phthalazinol) was administered intravenously.

Meer in het bijzonder kan als rest van de ester van het 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaat met de 35 algemene formule 2 een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, die al dan niet vertakt is, worden genoemd, bijvoorbeeld de methylgroep, ethylgroep, propylgroep, isopropylgroep, tert. butylgroep, pentylgroep, isopentylgroep, 2-methylbutylgroep, 8205038 - * -4- hexylgroep, isohexylgroep, 2-methylpentylgroep, 3-methyl-pentylgroep, 2-ethylbutylgroep en dergelijke. pMore in particular, as the remainder of the ester of the 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivative of the general formula 2, an alkyl group of 1-6 carbon atoms, whether or not branched, can be mentioned, for example the methyl group, ethyl group, propyl group , isopropyl group, tert. butyl group, pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, 8205038 * -4-hexyl group, isohexyl group, 2-methylpentyl group, 3-methyl-pentyl group, 2-ethylbutyl group and the like. p

Als rest R2 van de ester kan -SO^H, -p<^^ of -CO-W worden genoemd. q 5 Als rest R^ van de formule kan een waterstofatoom, een kleine alkylgroep, een arylgroep of een aralkylgroep worden genoemd. Als alkylgroep kan een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, die vertakt kan zijn, worden genoemd, bijvoorbeeld de methylgroep, ethylgroep, · propylgroep, isopropylgroep, butylgroep, isobutylgroep, tert.butylgroep, pentylgroep, isopentylgroep, 2-methylbutyl-groep, hexylgroep, isohexylgroep, 2-methylpentylgroep, 3-methylpentylgroep, 2-ethylbutylgroep en dergelijke. Als arylgroep kan een arylgroep met 6-12 koolstofatomen worden genoemd, zoals de fenylgroep, naftylgroep, methylfenylgroep, chloorfenylgroep en dergelijke. Als aralkylgroep kan een aralkylgroep met 7-12 koolstofatomen worden genoemd, zoals de benzylgroep, fenetylgroep en dergelijke.As the residue R2 of the ester, -SO ^ H, -p <^^ or -CO-W can be mentioned. q As the radical R ^ of the formula, a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group can be mentioned. As the alkyl group, an alkyl group with 1-6 carbon atoms, which can be branched, can be mentioned, for example the methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, hexyl group, isohexyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-ethylbutyl group and the like. As the aryl group, an aryl group with 6-12 carbon atoms can be mentioned, such as the phenyl group, naphthyl group, methylphenyl group, chlorophenyl group and the like. As the aralkyl group, an aralkyl group with 7-12 carbon atoms can be mentioned, such as the benzyl group, phenethyl group and the like.

Als rest W in de formule -CO-W kan in de eerste 20 plaats een groep worden genoemd, die verkregen wordt door verwijdering van een waterstofatoom van een ring van een cyclisch imine met 4 of 5 koolstofatomen, dat door een hydroxylgroep kan zijn gesubstitueerd, zoals een 2- of 3- pyrrolidongroep, een 2-, 3- of 4-piperidongroep, 3-hydroxy-25 2-pyrrolidongroep, 4-hydroxy-2-pyrrolidongroep en dergelijke. Bij wijze van voorbeeld kunnen proline en hydroxybroline worden genoemd..As radical W in the formula -CO-W, a group can be mentioned in the first place, which is obtained by removing a hydrogen atom from a ring of a cyclic imine with 4 or 5 carbon atoms, which can be substituted by a hydroxyl group, such as a 2- or 3-pyrrolidone group, a 2-, 3- or 4-piperidone group, 3-hydroxy-2-pyrrolidone group, 4-hydroxy-2-pyrrolidone group and the like. For example, proline and hydroxybroline can be mentioned.

In de tweéde plaats stelt W een rest met de formule -X-Y voor. Als rest X in de formule -X-Y kan de 30 έ z rest worden genoemd, die gevormd wordt door verwijdering van drie waterstofatomen van een klein alkaan, een klein alkeen, een cycloalkaan of een aromatische koolwaterstof, welke rest gesubstitueerd kan zijn door een hydroxylgroep, · een mercaptogroep, een methylmercaptogroep, een guaninoqroep, 35 een carbamoylgroep, een imidazolylgroep, een indolylgroep, een fenylgroep of een p-hydroxyfenylgroep.In the second place, W represents a residue with the formula -X-Y. As the X radical in the formula -XY, the 30 έ z radical can be mentioned, which is formed by removing three hydrogen atoms from a lower alkane, a lower olefin, a cycloalkane or an aromatic hydrocarbon, which radical may be substituted by a hydroxyl group, A mercapto group, a methyl mercapto group, a guanino group, a carbamoyl group, an imidazolyl group, an indolyl group, a phenyl group or a p-hydroxyphenyl group.

Het kleine alkaan, dat voor het vormen van 8205038 -4*« *' "It -X- wordt gebruikt is een klein alkaan met 1-6 koolstofatomen, dat vertakt kan zijn. Bij wijze van voorbeeld kunnen methaan, ethaan , propaan, butaan, isobutaan, pentaan, isopentaan, 2,2-dimethylpropaan, hexaan, isohexaan, 3-methylpentaan, 5 2,2-dimethylbutaan, 2,3-dimethylbutaan, 2-ethylbutaan, 4-guanidinobutaan, carbamoylethaan, carbamoylpropaan, mercaptoethaan, methylmercaptopropaan, 4-imidazolylethaan, 3-indolylethaan, fenylmethaan, fenylethaan, o-, m-enp-methylfenylmethaan, o-, m- en p-ethylfenylmethaan, o-, m-10 en p-ethylfenylethaan, fenylpropaan, 2-methyl-3-fenylethaan, 1- en 2-naftylmethaan, 1- en 2-naftylethaan, o-, m- en p-hydroxyfenylethaan, hydroxyethaan, 2-hydroxypropaan, 1,2-dihydroxyethaan en dergelijke worden genoemd.The lower alkane used to form 8205038 -4 * * * '"It -X- is a lower alkane of 1-6 carbon atoms, which may be branched. For example, methane, ethane, propane, butane , isobutane, pentane, isopentane, 2,2-dimethylpropane, hexane, isohexane, 3-methylpentane, 2,2-dimethylbutane, 2,3-dimethylbutane, 2-ethylbutane, 4-guanidinobutane, carbamoylethane, carbamoylpropane, mercaptoethane, methylmercopropane, 4-imidazolylethane, 3-indolylethane, phenylmethane, phenylethane, o-, m-enp-methylphenylmethane, o-, m- and p-ethylphenylmethane, o-, m-10 and p-ethylphenylethane, phenylpropane, 2-methyl-3- phenylethane, 1- and 2-naphthylmethane, 1- and 2-naphthylethane, o-, m- and p-hydroxyphenylethane, hydroxyethane, 2-hydroxypropane, 1,2-dihydroxyethane and the like.

Het kleine alkeen, dat voor de vorming van 15 -X- wordt gebruikt is een klein alkeen met 2-6 koolstofatomen, dat vertakt kan zijn. Bij wijze van voorbeeld kunnen etheen, propeen, 1-buteen, 2-buteen, 1,1-dimethyletheen, 1-penteen, 2- penteen, 2-methyl-l-buteen, 3-methyl-1-buteen, 2-methyl-2-buteen, 1-hexeen, 2-hexeen, 3-hexeen, 2-methyl-l-penteen, 20 3-methyl-l-penteen, 4-methyl-l-penteen, 2-raethyl-2-penteen, 3- methyl-2-penteen, 4-methyl-2-penteen, 2,3-dimethyl-l-buteen, 2,3-diraethyl-2-buteen, styreen en dergelijke worden genoemd.The lower olefin used to form -X- is a lower olefin having from 2 to 6 carbon atoms, which may be branched. For example, ethylene, propylene, 1-butene, 2-butene, 1,1-dimethyl-ethylene, 1-pentene, 2-pentene, 2-methyl-1-butene, 3-methyl-1-butene, 2-methyl -2-butene, 1-hexene, 2-hexene, 3-hexene, 2-methyl-1-pentene, 20 3-methyl-1-pentene, 4-methyl-1-pentene, 2-raethyl-2-pentene, 3-methyl-2-pentene, 4-methyl-2-pentene, 2,3-dimethyl-1-butene, 2,3-diraethyl-2-butene, styrene and the like.

Het cycloalkaan, dat voor het vormen van -X-25 wordt gebruikt, is een cycloalkaan met 5-7 koolstofatomen, zoals cyclopentaan, cyclohexaan, methylcyclopentaan, 1,1-dimethylcyclopentaan, 1,2-dimethylcyclopentaan, 1,3-dimethyl-cyclopentaan, methylcyclohexaan en dergelijke.The cycloalkane used to form -X-25 is a cycloalkane of 5-7 carbon atoms, such as cyclopentane, cyclohexane, methyl cyclopentane, 1,1-dimethyl cyclopentane, 1,2-dimethyl cyclopentane, 1,3-dimethyl cyclopentane , methylcyclohexane and the like.

De aromatische koolwaterstof, die voor het 30 vormen van -X- wordt gebruikt, is een aromatische koolwaterstof met 6-12 koolstofatomen, zoals benzeen, o-, m- en p-hydroxybenzeen, naftaleen en 1- en 2-hydroxynaftaleen en dergelijke.The aromatic hydrocarbon used to form -X- is an aromatic hydrocarbon of 6-12 carbon atoms, such as benzene, o-, m- and p-hydroxybenzene, naphthalene and 1 and 2-hydroxynaphthalene and the like.

Eén van de resten Y en Z in de formule -X-YOne of the residues Y and Z in the formula -X-Y

35 is een waterstofatoom, een carboxylgroep of een rest mlt de formule -Nc^r4 terwijl de andere Y resp. Z een r5 carboxylgroep of een rest met de formule *-s· 'K5 8205038 -5-35 is a hydrogen atom, a carboxyl group or a moiety of the formula -Nc ^ r4 while the other Y resp. Z a r5 carboxyl group or a radical with the formula * -s · 'K5 8205038 -5-

Als resten R4 en R5 in de rest met de formule kunnen een waterstofatoom/ een kleine alkylgroep een een aralkylgroep worden genoemd. De kleine alkylgroep is een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, die vertakt kan 5 zijn en gesubstitueerd kan zijn door tenminste één. van de leden gekozen uit de reeks: hydroxylgroepen, kleine alkoxy-groepen, kleine alkylmercaptogroepen en kleine alkoxycarbonyl-groepen. Zo kan bijvoorbeeld de methylgroep, ethylgroep, propylgroep, isopropylgroep, butylgroep/ isobutylgroep, 10 tert.butylgroep, pentylgroep, isopentylgroep, 2-methylbutyl-groep, 2-hydroxyethylgroep, 3-hydroxypropylgroep, 2-methoxy-ethylgroep, 2-ethoxyethylgroep, 2-isopropoxyethylgroep, 2-methylmercaptoethylgroep, methoxycarbonylmethylgroep, ethoxycarbonylmethylgroep, 2-methoxycarbonylethylgroep, 15 2-ethoxycarbonylethylgroep en dergelijke als de alkylgroep worden genoemd.As radicals R4 and R5 in the radical of the formula, a hydrogen atom / lower alkyl group and an aralkyl group may be referred to. The lower alkyl group is an alkyl group of 1-6 carbon atoms, which may be branched and substituted by at least one. of the members selected from the series: hydroxyl groups, lower alkoxy groups, lower alkyl mercapto groups and lower alkoxycarbonyl groups. For example, the methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group / isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, 2-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 2-methoxyethyl group, 2-ethoxyethyl group, 2 isopropoxyethyl group, 2-methyl mercaptoethyl group, methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, 2-methoxycarbonylethyl group, 2-ethoxycarbonylethyl group and the like are mentioned as the alkyl group.

De aralkylgroep is een rechte of vertakte alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, die gesubstitueerd is door een arylgroep, zoals de fenylgroep, naftylgroep en 20 dergelijke, welke gesubstitueerd kan zijn door een kleine alkylgroep, een kleine alkoxygroep, een hydroxylgroep, een aminogroep, een nitrogroep, een halogeenatoom en een kleine alkoxycarbonylgroep. Zo kan bijvoorbeeld de benzylgroep, fenetylgroep, 1-naftylmethylgroep, p-chloorbenzylgroep, 25 p-hydroxybenzylgroep, p-methylbenzylgroep, p-methoxybenzyl-groep, m-nitrobenzylgroep, m-methoxybenzylgroep en dergelijke als de aralkylgroep worden genoemd.The aralkyl group is a straight or branched chain alkyl group of 1 to 5 carbon atoms, which is substituted by an aryl group, such as the phenyl group, naphthyl group and the like, which may be substituted by a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a halogen atom and a small alkoxycarbonyl group. For example, the benzyl group, phenethyl group, 1-naphthylmethyl group, p-chlorobenzyl group, p-hydroxybenzyl group, p-methylbenzyl group, p-methoxybenzyl group, m-nitrobenzyl group, m-methoxybenzyl group and the like can be mentioned as the aralkyl group.

Als concrete voorbeelden van heteroringen, die door R. en Rc met het stikstofatoom van de rest 4 5 30 worden gevormd, kunnen de morfolinogroep, piperidinogroep, piperzinogroep, N-methylpiperazinogroep, N-benzylpiperazino-groep, N-etho.xycarbonylpiperazinogroep en dergelijke worden genoemd.As concrete examples of hetero rings formed by R. and Rc with the nitrogen of the moiety 4, the morpholino group, piperidino group, piperzino group, N-methylpiperazino group, N-benzylpiperazino group, N-etho.xycarbonylpiperazino group and the like can be called.

Als concrete voorbeelden van het geval, dat 35 QAs concrete examples of the case, that 35 Q

W in de formule -C-W een rest met de formule -X-Y voorstelt έ kan als rest, die gevormd door verwijderen van een carboxyl-groep van een zuur, de rest van een tweebasisch zuur, zoals barnsteenzuur, glutaarzuur, maleinezuur, furaaarzuur, 8205038 * * -6- glutaconzuur, ftaalzuur, tereftaalzuur, cyclohexaandicarbon-zuur, wijnsteenzuur, appelzuur en dergelijke, de rest van een driebasisch zuur, zoals citroenzuur en dergelijke, de rest van een monoaminocarbonzuur, zoals glycine, alanine, 5 o^-aminoboterzuur, valine, leucine, isoleucine, fenylalanine, tyrosine, tryptofan, serine, threonine, cysteine, methionine, histidine, arginine, asparagine, glutamine,- alanine, Y’-arainoboterzuur, £-aminocapronzuur, N-methylglycine, N,N-dimethylglycine, N,N-diethylglycine, N,N-dibenzylglycine, 10 N-methyl-N-benzylglycine, morfolinoazijnzuur, N-(2-hydroxy-ethyl) glycine en dergelijke; de rest van een diaminomono-carbonzuur, zoals lycine, ornithine en dergelijke en rest van monoaminodicarbonzuur zoals asparaginezuur en glutamine-zuur worden genoemd, 15 Als representatieve concrete voorbeelden van esters van 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaten kunnen de volgende worden genoemd: 20 25 30 35 8205038 t -7- 1. Sulfa ten van 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7 -ethoxycarbonyl-' 1-fthalazon· 2. 4-[ 'forforyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-fthalazon 3. 4 -[ (Benzyl: 'fosf Oryl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycar-bonyl-1- f.thalazon 4. 4 -[ (Ethyl fosf .oryl) oxymethyl] - 6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1- f.thalazon 5. 4-[ fienyl fos foryl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxy-car bony 1-1- fthalazon .W in the formula -CW represents a radical of the formula -XY έ can be the radical formed by removing a carboxyl group from an acid, the residue from a dibasic acid, such as succinic acid, glutaric acid, maleic acid, furanic acid, 8205038 * * -6- glutaconic acid, phthalic acid, terephthalic acid, cyclohexane dicarboxylic acid, tartaric acid, malic acid and the like, the remainder of a tribasic acid such as citric acid and the like, the remainder of a monoaminocarboxylic acid such as glycine, alanine, 5-aminobutyric acid, valine , leucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, serine, threonine, cysteine, methionine, histidine, arginine, asparagine, glutamine - alanine, Y'-arainobutyric acid, amin-aminocaproic acid, N-methylglycine, N, N-dimethylglycine, N N-diethylglycine, N, N-dibenzylglycine, N-methyl-N-benzylglycine, morpholinoacetic acid, N- (2-hydroxyethyl) glycine and the like; the remainder of a diaminomono-carboxylic acid such as lycin, ornithine and the like and the remainder of monoaminodicarboxylic acid such as aspartic acid and glutamic acid are mentioned. As representative concrete examples of esters of 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivatives can be mentioned: 20 25 30 35 8205038 t -7- 1. Sulfates of 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone. 2,4- [phosphoryl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7- ethoxycarbonyl-1-phthalazone 3,4 - [(Benzyl: -phosphoryl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- phthalazone 4. 4 - [(Ethylphosphoryl) oxymethyl] 6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazone. 5- [phenylphosphoryl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbony-1-phthalazone.

6. 4-[(Glycyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- fthalazon 7. 4-[(L-alanyl)oxymethyl]-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl- 1-f.thalazon 8. 4-[(L-seryl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- f.thalazon 9. 4-[(L-cysteinyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-fthalazon 10. 4-[(DL-a-aminobutanoyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- fthalazon 11. 4-[(L-threonyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl--1-fthalazon 12. 4-[(L-a-aspartyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- j It f .thalazon 13. 4-E(L-leucyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-6. 4 - [(Glycyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 7. 4 - [(L-alanyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-f Thalazone 8.4 - [(L-seryl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-f. Thalazone 9.4 - [(L-cysteinyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7 -ethoxycarbonyl- 1-phthalazone 10.4 - [(DL-α-aminobutanoyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 11.4 - [(L-threonyl) oxymethyl] -6.8 -dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 12.4 - [(La-aspartyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-It-thalazone 13.4-E (L-leucyl) oxymethyl ] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-

I II I

f thalazon | 8205038 i ·> ....................% *··.f thalazon | 8205038 i ·> ....................% * ··.

♦ ' -8- 14. 4-[ (L-a-glutamyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-fthalazon .1 15. 4-[(L-a-glutaminyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxy- carbonyl-1- fthalazon 16. 4-[(L-a-asparaginyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1- fthalazon 17. 4-[(L-prolyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- i fthalazon 18. 4-[(L-methionyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-fthalazon 19. 4-[(L-isoleucyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-fthalazon 20. 4-[(L-arginyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-fthalazon 21. 4-[(L-lysyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- fthalazon 22. 4-[(L-histidyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-fthalazon 23. 4- [ (L-· f.enylalanyl) oxymethyl ] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-fthalazon 24. 4-[(L-tyrosyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- fthalazon - φ 25. 4-[(L-tryptofyl- oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-. l-fthalazon 26. 4-[(β-alanyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- fthalazon 8205038 -9- 27. 4- [ (Ύ-aminobutanoyl)oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl l-fthalazon 28. 4-[(ε-aminocaproyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- l-fthalazon 29. 4-[(3-carboxypropionyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1- fthalazon 30. 4- [ (3-carboxypropenoyl) oxymethyl ] -6 ,..8-dime thyl-7-ethoxy-carbonyl-1- fthalazon 31. 4-[(4-carboxybutanoyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxy- carbonyl-1- fthalazon j 32. 4-[(4-carboxy-2 or 3-butenoyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl- 7-ethoxycarbonyl-l- fthalazon 33. 4-[(3-carboxy-2 or 3-hydroxypropionyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- fthalazon 34. 4-[(3-carboxy-2,3-dihydroxypropionyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- fthalazon 35. 4-[(3-carboxypropionyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-methoxy-carbonyl—1-' fthalazon 36. 4- [ (3-carboxypropionyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-n-propylcxycarbonyl-1- fthalazon 37. 4-[(N-methylaminoacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- fthalazon 38. 4-[(Ν,Ν-dimethylaminoacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-?-ethoxycarbonyl-1- fthalazon 39. 4-[(N,N-diethylaminoacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-.fthalazon 8205038 -10- 40. 4-[(N,N-dibenzylaminoacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- fthalazon.♦ '-8- 14. 4- [(La-glutamyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone. 1 15. 4 - [(La-glutaminyl) oxymethyl] -6,8- dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 16.4 - [(La-asparaginyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazone 17.4 - [(L-prolyl) oxymethyl ] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 18. 4 - [(L-methionyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 19. 4 - [(L- isoleucyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 20. 4 - [(L-arginyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 21. 4 - [( L-lysyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 22. 4 - [(L-histidyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 23. 4- [(L-phenylalanyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 24.4 - [(L-tyrosyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- phthalazone - φ 25.4 - [(L-tryptophyloxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-. 1-phthalazone 26,4 - [(β-alanyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7 -ethoxycarbonyl-l-phthalazone 8205038 -9- 27. 4- [(Ύ-aminobutanoyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl 1-phthalazone 28. 4 - [(ε-aminocaproyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- phthalazone 29.4 - [(3-carboxypropionyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazone 30.4- [(3-carboxypropenoyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl -7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazone 31.4 - [(4-carboxybutanoyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazone 32,4 - [(4-carboxy-2 or 3-butenoyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 33. 4 - [(3-carboxy-2 or 3-hydroxypropionyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1- phthalazone 34.4 - [(3-carboxy-2,3-dihydroxypropionyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 35,4 - [(3-carboxypropionyl) oxymethyl] -6, 8-dimethyl-7-methoxy-carbonyl-1-'-phthalazone 36.4- [(3-carboxypropionyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-n-propyl-carbonycarbonyl-1-phthalazone 37.4 - [(N- methylaminoacetyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 38. 4 - [(Ν, Ν-dimethylaminoacetyl) oxymethyl] -6,8-dimet hyl -? - ethoxycarbonyl-1-phthalazone 39. 4 - [(N, N-diethylaminoacetyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 8205038 -10- 40.4 - [(N, N-dibenzylaminoacetyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

41. 4- ï (N-methyl - N-benzylaminoacetyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl- 7-ethoxycarbonyl-l-· fthalazon 42. 4-[{Mor f.olinoacetyl)oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-· fthalazon 43. 4-[N-(2-hydroxyethyl) aminoacetoxymethyl]-6,8-dimethyl- 7-ethoxycarbonyl-l- fthalazon 44. 4-[(2-pyrrolidinylacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-; f thalazon 45. 4-[(piperidinoacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1- f.thalazor 46. 4-[(4-methyl-l-piperazinylacetyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl- » · 7-ethoxycarbonyl-l- fthalazon 47. 4-[(o-carboxybenzoyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- fthalazon 48. 4-[(2-carboxycyclohexylcarbonyl)oxymethyl)-6,8-dimethyl-7-n-. propyloxycarbonyl-1- fthalazon yan de bovengenoemde verbindingen verdienen het sulfaat no. 1, de fosforzuurester no. 2, de aminozuur-derivaten nos. 6-28 en 37-41 en 43 en de alifatische polycarbonzuurderivaten nos. 29, 31 en 33-36 de voorkeur.41. 4- (N-methyl-N-benzylaminoacetyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 42.4 - [{Morpholinoacetyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl -7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazone 43.4- [N- (2-hydroxyethyl) aminoacetoxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 44,4 - [(2-pyrrolidinylacetyl) oxymethyl ] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-; phthalazone 45.4 - [(piperidinoacetyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazor 46.4 - [(4-methyl-1-piperazinylacetyl) oxymethyl] -6,8 -dimethyl- »7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 47.4 - [(o-carboxybenzoyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 48,4 - [(2-carboxycyclohexylcarbonyl) oxymethyl) -6,8-dimethyl-7-n-. propyloxycarbonyl-1-phthalazone The above compounds deserve the sulfate No. 1, the phosphoric ester No. 2, the amino acid derivatives nos. 6-28 and 37-41 and 43 and the aliphatic polycarboxylic acid derivatives nos. 29, 31 and 33-36 are preferred.

5 Deo^-aminozuurderivaten nos. 6-25 en de alifatische polycarbonzuurderivaten nos. 29, 31 en 33-36 verdienen in het bijzonder de voorkeur en speciaal no. 17.5 Deo-amino acid derivatives nos. 6-25 and the aliphatic polycarboxylic acid derivatives nos. 29, 31 and 33-36 are particularly preferred and especially No. 17.

Met betrekking tot de zouten van de esters van 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaten met de algemene 10 formule 2 gelden geen beperkingen, maar therapeutisch toelaatbare zouten verdienen echter in het bijzonder de voorkeur, bijvoorbeeld in het geval, dat de verbinding een base is, zouten van anorganische zuren, zoals het hydro- 8205038 -11- chloride, nitraat, sulfaat, fosfaat en dergelijke; zouten van organische zuren, zoals het formiaat, acetaat, propio-naar, oxalaat, succinaat, maleaat, fumacaat, malaat, gluta-raat, methaansulfonaat, ethaansulfonaat, benzeensulfonaat 5 en tolueensulfonaat en dergelijke; en zouten van zure aminozuren, zoals het aspartaat, glutamaat en dergelijke.There are no restrictions on the salts of the esters of 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivatives of the general formula II, but therapeutically permissible salts are particularly preferred, for example in the case where the compound is a base, salts of inorganic acids, such as the hydrochloride, nitrate, sulfate, phosphate, and the like; organic acid salts such as the formate, acetate, propioid, oxalate, succinate, maleate, fumacate, malate, glutarate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate and the like; and salts of acidic amino acids, such as the aspartate, glutamate and the like.

In het geval dat de verbinding met de algemene formule 2 een zuur is, kunnen zouten van alkalimetalen, zoals het natriurazout, kaliumzout en dergelijke; zouten van aard-10 alkalimetalen, zoals het calciumzout, magnesiumzout en dergelijke; zouten van organische basen, zoals het zout van triethyl amine, zout van N-methylmorfoline, zout van piperazine en dergelijke; en zouten van basische aminozuren, zoals het zout van lysine, hét zout van arginine en derge-15 lijke worden genoemd.In case the compound of the general formula II is an acid, salts of alkali metals, such as the sodium salt, potassium salt and the like; salts of alkaline earth metals, such as the calcium salt, magnesium salt and the like; organic base salts such as the salt of triethyl amine, salt of N-methylmorpholine, salt of piperazine and the like; and salts of basic amino acids, such as the salt of lysine, the salt of arginine and the like are mentioned.

De esters van 4-hydroxymethyl-l-ftalazon-derivaten met de algemene formule 2 en de zouten daarvan volgens de uitvinding kunnen volgens verscheidene werkwijzen worden bereid: 20 Werkwijze no. 1:The esters of 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivatives of the general formula 2 and the salts thereof according to the invention can be prepared by various methods: Method no. 1:

De werkwijze no. 1 heeft betrekking op verbindingen met de algemene formule 2, waarin -SO^H is en zouten daarvan.The process No. 1 relates to compounds of the general formula II, wherein -SO is ^ H and salts thereof.

De verbindingen worden door zwavelzuurvereste-25 ring van de verbindingen met de algemene formule 1, derivaten van 4-hydroxymethyl-l-ftalazon, bereid, waarbij in het uitgangsmateriaal, de verbinding met de algemene formule 1, gelijk is aan in de algemene formule 2 en het uitgangsmateriaal 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-30 ftalazon (ftalazinol) is. Als zwavelzuurveresteringsmiddel is chloorsulfonzuur geschikt.The compounds are prepared by sulfuric esterification of the compounds of the general formula 1, derivatives of 4-hydroxymethyl-1-phthalazone, wherein in the starting material, the compound of the general formula 1 is the same as in the general formula 2 and the starting material is 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-30 phthalazone (phthalazinol). Chlorosulfonic acid is suitable as a sulfuric acid esterification agent.

De zwavelzuurverestering wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een tertiair :amine, zoals pyridine, picoline of triethylamine door inwerking van chloorsulfon- ‘ 35 zuur bij een niet-limitatieve temperatuur, maar bij voorkeur ester gewoonlijk. 40-80°C. De hoeveelheid chloors'ulfon-zuur kan één equivalent zijn maar bedraagt gewoonlijk bij voorkeur 1,2 tot 2 equivalenten.The sulfuric acid esterification is carried out in the presence of a tertiary amine such as pyridine, picoline or triethylamine by the action of chlorosulfonic acid at a non-limitative temperature, but preferably ester usually. 40-80 ° C. The amount of chlorosulfonic acid can be one equivalent, but is usually preferably 1.2 to 2 equivalents.

8205038 . . ----- - " ......·' ........... ·· -- ...... ' ' -12-8205038. . ----- - "...... · '........... ·· - ......' '-12-

Het isoleren van de beoogde verbinding (met de formule 2) (R2 = -SO^H) uit het reaktiemengsel kan volgens een gebruikelijke methode worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door verwijdering van het oplosmiddel uit het 5 reaktiemengsel onder verminderde druk en wassen van het residu met een geschikt oplosmiddel voor het verkrijgen van de verbinding met de algemene formule 2, waarin R2 -SO^H is als het zout van het tertiaire amine.Isolation of the target compound (of formula II) (R 2 = -SO 2 H) from the reaction mixture can be carried out by a conventional method, for example, by removing the solvent from the reaction mixture under reduced pressure and washing the residue with a suitable solvent for obtaining the compound of general formula 2, wherein R 2 is -SO 2 H as the salt of the tertiary amine.

Het zo verkregen tertiaire aminezout van de 10 verbinding met de algemene formule 2, waarin R2 -SC>3HThe tertiary amine salt of the compound of the general formula II thus obtained, wherein R 2 -SC> 3H

voorstelt, kan in een ander zout worden omgezet door base-uitwisseling volgens een algemeen bekende methode. Zo kan bijvoorbeeld na toevoeging van een oplossing van één equivalent natriumhydroxide in water aan het zo bereide pyridinium-15 zout het natriumzout van de verbinding met de formule 2 waarin R2 “SO^H is, worden verkregen door het oplosmiddel onder verminderde druk te verwijderen.can be converted into another salt by base exchange according to a well known method. For example, after adding a solution of one equivalent of sodium hydroxide in water to the pyridinium-15 salt thus prepared, the sodium salt of the compound of formula 2 wherein R 2 is "SO 2 H" can be obtained by removing the solvent under reduced pressure.

Verder kan een tertiair aminezout van de verbinding met de algemene formule 2, waarin R2 “SO^H is 20 worden omgezet in een ander zout door een uitwisselings-reaktie met een sterk zure ionenuitwisselaarhars die tot zoutvorming is gebracht met een andere base.Furthermore, a tertiary amine salt of the compound of the general formula 2, wherein R 2 “SO 2 H is 20, can be converted to another salt by an exchange reaction with a strong acid ion exchange resin which has been salted with another base.

Als typen van de zo verkregen zouten van de verbinding met de algemene formule 2, waarin R2 -SC>3H 25 voorstelt, komen alle typen zouten in aanmerking, die kunnen worden toegepast in het geval de verbinding met de algemene formule 2 een zuur is.Suitable types of the salts of the compound of the general formula II thus obtained, wherein R 2 represents -SC> 3H 25, are all types of salts which can be used if the compound of the general formula 2 is an acid.

Werkwijze no. 2:Method no. 2:

De werkwijze no. 2 heeft betrekking op de ver-30 bindingen met de algemene formule 2, waarin R2 ^___"°R3 voorstelt, waarbij R^ de bovengenoemde betekenis bezit, en zouten daarvan:The process No. 2 relates to the compounds of the general formula II, wherein R 2 represents R 3, where R 4 has the above meaning, and salts thereof:

De beoogde verbinding wordt bereid door fosforylering van het 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaat 35 met de algemene formule 1 met een fosforyleringsmiddel, zoals pyrofosforzuur en dergelijke en, indien noodzakelijk door condensatie met een alcohol met de algemene formule 3 waarin R^ de bovengenoemde betekenis bezit, onder vorming 8205038 -13- van het gewenste produkt.The intended compound is prepared by phosphorylation of the 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivative of the general formula 1 with a phosphorylating agent such as pyrophosphoric acid and the like and, if necessary, by condensation with an alcohol of the general formula 3 wherein R 1 has the above meaning possesses the desired product, forming 8205038-13.

Het uitgangsmateriaal, de verbinding met de algemene formule 1, is hetzelfde als bij werkwijze no. 1, terwijl als fosforyleringsmiddel pyrofosforzuur, monochloor-5 fosforzuur en dergelijke geschikt zijn. De alcohol met de algemene formule 3 is een alkanol met 1-6 koolstofatomen, een aromatische alcohol met 6-12 koolstofatomen of een aralkylalcohol met 7-15 koolstofatomen, waarvan als concrete voorbeelden methanol, ethanol, propanol, isopropanol, iso-10 butanol, tert.butanol, amylalcohol, isoamylalcohol, 2-methyl-butanol, hexanol, isohexanol, 2-methylpentanol, 3-methyl-pentanol, 2-ethylbutanol, fenol, naftol, methylfenol, chloor-fenol, benzylalcohol, fenetylalcohol en dergelijke, kunnen worden genoemd.The starting material, the compound of the general formula 1, is the same as in method no. 1, while the phosphorylating agent is pyrophosphoric acid, monochloro-5 phosphoric acid and the like. The alcohol of the general formula III is an alkanol of 1-6 carbon atoms, an aromatic alcohol of 6-12 carbon atoms or an aralkyl alcohol of 7-15 carbon atoms, of which, as concrete examples, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, iso-10-butanol, tert-butanol, amyl alcohol, isoamyl alcohol, 2-methyl-butanol, hexanol, isohexanol, 2-methylpentanol, 3-methyl-pentanol, 2-ethylbutanol, phenol, naphthol, methylphenol, chlorophenol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol and the like, can be called.

15 De omzetting van een verbinding met de alge mene formule 1 met een fosforyleringsmiddel, bijvoorbeeld pyrofosforzuur, kan in een oplosmiddel worden uitgevoerd, hoewel deze gewoonlijk wordt uitgevoerd in een overmaat pyrofosforzuur bij een niet-limitatieve temperatuur hoewel 20 echter een verhitting op een temperatuur van 80-100°C van voordeel is omdat daardoor de reaktietijd wordt bekort.The reaction of a compound of general formula 1 with a phosphorylating agent, for example pyrophosphoric acid, can be carried out in a solvent, although it is usually carried out in an excess of pyrophosphoric acid at a non-limitative temperature, although heating at a temperature of 80-100 ° C is advantageous because it shortens the reaction time.

Het isoleren van het gefosforyleerde produkt met de algemene formule 2, namelijk de verbinding met de algemene formule 2, waarin R2 -P<^| voorstelt/ wordt 25 uitgevoerd door aan het verkregen reaktiemengsel water toe te voegen en de neergeslagen kristallen af te filtreren.Isolation of the phosphorylated product of the general formula II, namely the compound of the general formula II, wherein R2 -P <^ | represents / is carried out by adding water to the reaction mixture obtained and filtering off the precipitated crystals.

De condensatiereaktie van het gefosfor^rleerde produkt van de verbinding met de algemene formule 1 met de alcohol met de algemene formule 3 wordt uitgevoerd bij 30 aanwezigheid van een condensatiemiddel in een oplosmiddel, dat geen nadelige invloed op de condensatiereaktie bezit.The condensation reaction of the phosphorated product of the compound of the general formula 1 with the alcohol of the general formula 3 is carried out in the presence of a condensing agent in a solvent, which does not adversely affect the condensation reaction.

Als oplosmiddel kan pyridine, picoline, dimethylformamide, acetonitril en dergelijke worden genoemd. De reaktie-temperatuur is afgezien van een speciaal geval niet beperkt, 35 hoewel het gewoonlijk echter de voorkeur verdient bij kamertemperatuur te werken.As the solvent, pyridine, picoline, dimethylformamide, acetonitrile and the like can be mentioned. The reaction temperature is not limited, except in a special case, although usually it is preferred to operate at room temperature.

De beoogde verbinding met de algemene 2,The intended connection to the general 2,

waarin R_ 9^*OR3voorstelt, waarbij R., de bovengenoemde ^ ---OH Jwherein R 9 represents ^ * OR 3, wherein R 1, the above ^ --- OH J

8205038 ' :.-14-. : betekenis bezit, kan volgens een gebruikelijke methode, zoals door herkristallisatie, herprecipitatie of kolom-chromatografie worden gezuiverd. Een zout van de zo verkregen verbinding met de algemene formule 2, waarin 5 voorstelt, waarbij de bovengenoemde beteke nis bezit, kan worden bereid door vriesdrogen van de oplossing in water, die verkregen wordt door toevoeging van een equivalente hoeveelheid van een base aan de verbinding met de algemene formule 2.8205038 ': .- 14-. has meaning, can be purified by a conventional method, such as by recrystallization, reprecipitation, or column chromatography. A salt of the compound of the general formula II thus obtained, wherein 5 represents, which has the above meanings, can be prepared by lyophilizing the aqueous solution obtained by adding an equivalent amount of a base to the compound with the general formula 2.

10 Als typen van de zo verkregen zouten van de verbinding met de aloemene formule 2, waarin R0 A^-^0R3As types of the salts of the compound of the general formula 2 thus obtained, wherein R0 A ^ - ^ 0R3

* ‘"—OH* "" —OH

voorstelt, kunnen alle typen zouten worden genoemd, waarbij de verbinding met de algemene formule 2 een zuur is.all types of salts can be mentioned, the compound of the general formula II being an acid.

Werkwijze no. 3: 15 De werkwijze no. 3 heeft betrekking op de ver bindingen met de^algeroene formule 2, waarin R0 beantwoordt Q o ^ aan de formule -C-W' of ν-^·"Α , waarbij W’ een restMethod no. 3:15 The method no. 3 relates to the compounds of the general formula 2, in which R0 corresponds to the formula -C-W 'or ν- ^ · "Α, where W" is a moiety

'%--*B% - * B

is, die verkregen wordt door verwijdering van waterstofatoom van de ring van een cyclisch imine met 4 of 5 kool-20 stofatomen, welke rest al dan niet gesubstitueerd is door een hydroxylgroep, één van de resten A en B een waterstofatoom, een carboxylgroep of een aminogroep is en de andere van de resten A en B een carboxylgroep of een aminogroep is, en zouten daarvan.which is obtained by removing the hydrogen atom from the ring of a cyclic imine with 4 or 5 carbon atoms, which radical is substituted or unsubstituted by a hydroxyl group, one of the radicals A and B is a hydrogen atom, a carboxyl group or a amino group and the other of radicals A and B is a carboxyl group or an amino group, and salts thereof.

25 De beoogde verbinding wordt bereid door een carbonzuur met de algemene formule 5, waarin W' de bovengenoemde bezit, bij voorkeur na het maskeren van mogelijk daarin aanwezige carboxyl- en/of aminogroepen met een maskerende rest, om te zetten met een 6,8-dimethyl-7-alkoxy-30 carbonyl-1-ftalazon met een gesubstitueerde methylgroep op de plaats 4 (onderstaand aangeduid als 4-gesubstitueerd methyl-l-ftalazon) met de algemene formule 4, waarin Rj^ de bovengenoemde betekenis bezit en D een halogeenatoom of * een sulfonyloxygroep voorstelt. In het geval een maskerende 35 groep aanwezig is, wordt de maskerende groep verwijderd voor het verwijderen van de beoogde verbinding. van het als uitgangsmateriaal gebruikte 4-gesubstitueerde methyl-1- 8205038 -15- ftalazonderivaat met de algemene formule 4 is gelijk aan van de beoogde verbinding met de algemene formule 2 en D stelt een halogeenatoom, zoals een chlooratoom, broomatoom,. of joodatoom; een arylsulfonyloxygroep, zoals p-tolueensul-5 fonyloxy, benzeensulfonyloxygroep en dergelijke; of een kleine alkaansulfonyloxygroep, zoals methaansulfonyloxy-groep, ethaansulfonyloxygroep en dergelijke, voor.The target compound is prepared by reacting a carboxylic acid of the general formula 5, wherein W 'has the above, preferably after masking any carboxyl and / or amino groups present therein with a masking residue, with a 6.8 -dimethyl-7-alkoxy-30-carbonyl-1-phthalazone having a substituted methyl group in position 4 (hereinafter referred to as 4-substituted methyl-1-phthalazone) of the general formula 4, wherein R 1 has the above meaning and D represents a halogen atom or * represents a sulfonyloxy group. In case a masking group is present, the masking group is removed to remove the intended compound. of the 4-substituted methyl-1-8205038 -15-phthalazone derivative of the general formula 4 used as starting material is equal to that of the intended compound of the general formula 2 and D represents a halogen atom such as a chlorine atom, bromine atom. or iodine atom; an arylsulfonyloxy group, such as p-toluene sulf-5fonyloxy, benzenesulfonyloxy group and the like; or a lower alkanesulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy group, ethanesulfonyloxy group and the like for.

Als concrete voorbeelden van 4-gesubstitueerde methyl-1-ftalazonderivaten met de algemene formule 4 kunnen 10 de volgende worden genoemd: 4-chloormethy 1-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-f tthalazorw 4-broommethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- fthalazonv 4-iodomethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-· fthalazon,.As concrete examples of 4-substituted methyl-1-phthalazone derivatives of the general formula 4 the following can be mentioned: 4-chloromethyl 1-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-thalazorw 4-bromomethyl-6,8-dimethyl -7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 4-iodomethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone ,.

15 4- [ (p-tolueen sulfonyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-f thalazon, 4-E(benzeen sulfonyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony1- 1-f thalazon, 20 4-[(methaan sulfonyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1“fthalazon, en 4-[(etha ansulfonyl)oxymethyl]-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-25 -1-fthalazon .4- [(p-toluene sulfonyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone, 4-E (benzene sulfonyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony1-1-1 phthalazone, 4 - [(methane sulfonyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1 "phthalazone, and 4 - [(ethanesulfonyl) oxymethyl] -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-25 -1-phthalazone.

Indien de carbonzuren met de algemene formule 5 één of meer dan één asymetrisch koolstofatoom bezitten kunnen zij volgens de uitvinding op geschikte wijze als optisch actieve of racemische zuren worden gebruikt.If the carboxylic acids of the general formula V have one or more than one asymmetric carbon atom, they can suitably be used according to the invention as optically active or racemic acids.

30 Bovendien kunnen als carbonzuren met de algemene formule 5, waarin W' de rest voorstelt, die verkregen wordt door verwijdering van een waterstofatoom van een ring van een cyclisch imine met 4 of 5 koolstofatomen, die al dan niet gesubstitueerd kan zijn door één of meer 35 hydroxylgroepen, proline en hydroxyproline worden genoemd.In addition, as carboxylic acids of the general formula 5, wherein W 'represents the residue obtained by removing a hydrogen atom from a ring of a cyclic imine with 4 or 5 carbon atoms, which may or may not be substituted by one or more Hydroxyl groups, proline and hydroxyproline are mentioned.

Tot de carbonzuren met de algemene formule 5, waarin W' beantwoordt aan de formule -X-A kunnen verder zonder enigeUp to the carboxylic acids of the general formula 5, wherein W 'corresponds to the formula -X-A can proceed without any

BB

8205038 -16- beperking verbindingen worden gebruikt, waarin zowel A als B carboxylgroepen voorstellen en verbindingen, waarin één van de resten A en B een carboxylgroep voorstelt en de andere een waterstofatoom voorstelt, namelijk twee basische 5 en drie basische zuren. Als concrete voorbeelden van een dergelijke tweebasische zuur kunnen barnsteensuur, glutaat-zuur, maleinezuur, fumaarzuur, glutaconzuur, ftaalzuur, tereftaalzuur, cyclohexaandicarbonzuur, wijnsteenzuur, appelzuur en dergelijke, en als concrete voorbeelden van 10 drie basische zuren, citroenzuur en dergelijke worden genoemd. Als een concreet voorbeeld van het zuur, waarin zowel A als B aminogroepe voorstellen en van het zuur, waarin één van de resten A en B een aminogroep voorstelt en de andere een waterstofatoom voorstelt, kunnen monoamino-15 monocarbonzuren en diaminomonocarbonzuren zonder enige beperking voor het doel van de uitvinding worden gebruikt.Limiting compounds are used in which both A and B represent carboxyl groups and compounds wherein one of radicals A and B represents a carboxyl group and the other represents a hydrogen atom, namely two basic and three basic acids. As concrete examples of such a dibasic acid, succinic acid, glutic acid, maleic acid, fumaric acid, glutaconic acid, phthalic acid, terephthalic acid, cyclohexanedicarboxylic acid, tartaric acid, malic acid and the like, and concrete examples of three basic acids, citric acid and the like. As a concrete example of the acid, in which both A and B represent an amino group and of the acid, in which one of the radicals A and B represents an amino group and the other represents a hydrogen atom, monoamino-15 monocarboxylic acids and diamino monocarboxylic acids can be used without any restriction on the purpose of the invention.

Als concrete voorbeelden van dergelijke monoaminomonocarbon-zuren kunnen glycine, aranine, ©^-aminoboterzuur, valine, leucine, isoleucine, fenylalanine, tyrosine, tryptofaan, 20 proline, hydroxyproline, serine, threonine, cysteine, methionine, hystidine, arginine, asparagine, glutamine, ^-alanine,y-aminoboterzuur, £,-aminocapronzuur en dergelijke worden genoemd. Anderzijds kunnen lycine, ornithine en dergelijke als concrete voorbeelden van diaminomonocarbon-25 zuren worden genoemd.As concrete examples of such monoaminomonocarboxylic acids, glycine, aranine, ^-aminobutyric acid, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, proline, hydroxyproline, serine, threonine, cysteine, methionine, hystidine, arginine, asparagine, glutamine -Alanine, γ-aminobutyric acid, β-aminocaproic acid and the like are mentioned. On the other hand, lycin, ornithine and the like can be mentioned as concrete examples of diaminomonocarboxylic acids.

Als verbindingen, waarin één van de resten A en B een carboxylgroep is en de andere een aminogroep is, kunnen zonder enige beperking voor het doel van de uitvinding monoaminodicarbonzuren worden gebruikt, waarvan als 30 concrete voorbeelden asparaginezuur, glutaminezuur en dergelijke kunnen worden genoemd.As compounds wherein one of radicals A and B is a carboxyl group and the other is an amino group, monoamino dicarboxylic acids can be used without limitation for the purpose of the invention, concrete examples of which may be mentioned aspartic acid, glutamic acid and the like.

De omzetting van het 4-gesubstitueerde methyl- 1-ftalazonderivaat met de algemene formule 4 met het carbonzuur met de algemene formule 5 wordt uitgevoerd bij 35 aanwezigheid van een base in een oplosmiddel, dat niet aan enige beperking onderhevig is en waarin de uitgangsmaterialen oplossen, bij voorkeur echter een polair organisch oplosmiddel. Als concrete voorbeelden kunnen een kleine alcohol, 8205038 -17- zoals methanol/ ethanol, n.butanol en dergelijke; een keton, zoals aceton, methylethylketon en dergelijke; een ether, zoals tetrahydrofuran, dioxan en dergelijke; een amide, zoals dimethylformamide, dimethylaceètamide en dergelijke; 5 dimethylsulfoxide; acetonitril; en een mengsel van water en tenminste één van de bovengenoemde oplosmiddelen worden genoemd.The reaction of the 4-substituted methyl-1-phthalazone derivative of the general formula 4 with the carboxylic acid of the general formula 5 is carried out in the presence of a base in a solvent, which is not subject to any limitation and in which the starting materials dissolve, preferably, however, a polar organic solvent. As concrete examples, a small alcohol, 8205038-17 such as methanol / ethanol, n-butanol and the like; a ketone, such as acetone, methyl ethyl ketone and the like; an ether, such as tetrahydrofuran, dioxane and the like; an amide such as dimethylformamide, dimethylacetamide and the like; Dimethyl sulfoxide; acetonitrile; and a mixture of water and at least one of the above solvents are mentioned.

Als base ten gebruike bij de uitvinding kan elke anorganische of organische base worden gebruikt, waarbij 10 als anorganische base een hydroxyl,, carbonaat of waterstof-carbonaat van een alkalimetaal, zoals natrium, kalium en dergelijke; een oxide, hydroxide en carbonaat van een aardalkalimetaal, zoals calcium, magnesium en dergelijke, de voorkeur verdienen en als organische base een tertiaire 15 base, zoals triethylamine, N-methylmorfoline, pyridine, chinoline en dergelijke en als kwaternaire base tetra-n. butylammoniumhydroxide, trimethyl-benzylammoniumhydroxide, trimethyl-^-hydroxyethylammoniumhydroxide en dergelijke de voorkeur verdienen.As the base for use in the invention, any inorganic or organic base can be used, the inorganic base being a hydroxyl, carbonate or hydrogen carbonate of an alkali metal, such as sodium, potassium and the like; an oxide, hydroxide and carbonate of an alkaline earth metal, such as calcium, magnesium and the like, are preferred and as an organic base a tertiary base, such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, quinoline and the like and as a quaternary base tetra-n. butylammonium hydroxide, trimethylbenzylammonium hydroxide, trimethyl-hydroxy hydroxyethyl ammonium hydroxide and the like are preferred.

20 De bij de omzetting toegepaste hoeveelheid base is afhankelijk van de typen carbonzuur en base, die bij de omzetting worden gebruikt en, hoewel de hoeveelheid niet aan enige beperking onderhevig is, verdient een hoeveelheid van 1-20 equivalenten van de base betrokken op de 25 equivalente hoeveelheid van het carbonzuur met de algemene formule 5 de voorkeur. De hoeveelheid carbonzuur is afhankelijk van de typen carbonzuur en in het geval, dat de carboxylgroep(én) en de aminogroep(en) van A en/of B door enige maskerende groep(en) zijn gemaskeerd, verdient 30 een hoeveelheid van 1-5, in het bijzonder 1-2 mol equivalenten carbonzuur betrokken op een hoeveelheid van één equivalent van de verbinding met de algemene formule 4 de voorkeur, terwijl daarentegen, in het geval, dat zij niet zijn gemaskeerd, een hoeveelheid van 1-20, in het bijzonder 35 2-10 mol equivalenten de voorkeur verdient.The amount of base used in the conversion depends on the types of carboxylic acid and base used in the conversion and, although the amount is not subject to any limitation, an amount of 1-20 equivalents of the base based on the 25 equivalent amount of the carboxylic acid of general formula 5 is preferred. The amount of carboxylic acid depends on the types of carboxylic acid and in the case where the carboxyl group (s) and the amino group (s) of A and / or B are masked by any masking group (s), an amount of 1-5 , in particular 1-2 mole equivalents of carboxylic acid based on an amount of one equivalent of the compound of the general formula 4 are preferred, while, in the case that they are not masked, an amount of 1-20 in the especially 2-10 mole equivalents are preferred.

De omzetting kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0°C en het koókpunt van het bij de omzetting toegepaste oplosmiddel hoewel het echter in het 8205038 -18- bijzonder de voorkeur verdient de omzetting uit te voeren bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 100°C, waarbij de omzetting in het normale geval binnen 24 uren bij de bovengenoemde temperatuur is voltooid.The reaction can be carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used in the reaction, although it is particularly preferred in the 8205038-18 to carry out the reaction at a temperature between room temperature and 100 ° C, the conversion normally being completed within 24 hours at the above temperature.

5 Met betrekking tot het maskerende middel, dat gebruikt wordt voor het maskeren van de carboxylgroep en/of de aminogroep van A en B, gelden geen speciale beperkingen en elk algemeen bekend maskerend middel kan als zodanig worden gebruikt. Als maskerende groep voor het 10 carboxylgroep kan bijvoorbeeld een kleine alkylgroep, zoals de methylgroep, ethylgroep, tert.butylgroep en dergelijke; de benzylgroep, een gesubstitueerde benzylgroep, zoals een methoxybenzylgroep, een nitrobenzylgroep en een halogeen-benzylgroep; de difenylmethylgroep, 2,2-trichloorethylgroep? 15 fenylgroep, een gesubstitueerde fenylgroep, zoals een nitro-fenylgroep, dinitrofenylgroep, trichloorfenylgroep, penta-chloorfenylgroep en pentafluorfenylgroep; cyaanmethylgroep; en een N-oxydiacylimidogroep, zoals de N-oxysuccinimidogroep en N-oxyftaalimidogroep worden genoemd.With regard to the masking agent used to mask the carboxyl group and / or the amino group of A and B, there are no special restrictions and any well known masking agent can be used as such. As a masking group for the carboxyl group, for example, a lower alkyl group such as the methyl group, ethyl group, tert-butyl group and the like; the benzyl group, a substituted benzyl group, such as a methoxybenzyl group, a nitrobenzyl group and a halobenzyl group; the diphenylmethyl group, 2,2-trichloroethyl group? Phenyl group, a substituted phenyl group, such as a nitrophenyl group, dinitrophenyl group, trichlorophenyl group, pentachlorophenyl group and pentafluorophenyl group; cyanomethyl group; and an N-oxiaciacylimido group such as the N-oxysuccinimido group and N-oxyphthalimido group are mentioned.

20 Met betrekking tot het maskerende middel, dat voor het maskeren van de aminogroep wordt gebruikt, bestaan eveneens geen speciale beperkingen voor het gebruik bij de uitvinding en elk algemeen bekend maskerend middel kan als zodanig worden gebruikt. Als maskerend middel voor de 25 aminogroep kunnen bijvoorbeeld benzyloxycarbonyl-, methoxy-benzyloxycarbonyl-, nitrobenzyloxycarbonyl-, halogeen-benzyloxycarbonyl-, tert.butoxycarbonyl-, tert.amyloxy-carbonyl-, formyl-, trityl-, trifluoracetyl-, ftalyl-, o-nitrofenylsulfenyl-, 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl-, 30 cyclopentyloxycarbonyl-, cyclohexyloxycarbonylgroepen en dergelijke worden genoenld.Also, with respect to the masking agent used to mask the amino group, there are no special limitations to the use of the invention and any well known masking agent can be used as such. As a masking agent for the amino group, for example, benzyloxycarbonyl, methoxy-benzyloxycarbonyl, nitrobenzyloxycarbonyl, halo-benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, tert-amyloxy-carbonyl, formyl, trityl, trifluoroacetyl, phthalyl- nitrophenylsulfenyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl groups and the like are added.

Bovendien kan in het geval een andere funktio-nele groep of andere funktionele groepen, bijvoorbeeld 0 hydroxyl-, mercapto-, guanidino-groepen of een imidazool-35 ring in het aminozuur aanwezig zijn, levert de maskering, hoewel het niet noodzakelijk is een dergelijke groep met een maskerend middel te maskeren, bij toepassing van de algemeen bekende maskerende middelen geen probleem.In addition, where another functional group or other functional groups, for example, 0 hydroxyl, mercapto, guanidino groups or an imidazole ring, may be present in the amino acid, the masking, although it is not necessary such group with a masking agent, no problem when using the well-known masking agents.

8205038 -19-8205038 -19-

Het isoleren van condensatieprodukt van de verbinding met de algemene formule 4 en het carbonzuur met de algemene formule 5 wordt volgens een reeks voorschriften uitgevoerd. In het geval de carboxylgroep(en) en de amino-5 groep (en) van A en/of B met maskerende groepen zijn gemasf* keerd, waarbij de reeks voorschriften de trappen van het concentreren van het reaktiemengsel onder verminderde druk, het toevoegen van water en een organisch oplosmiddel, zoals ethylacetaat aan het residu, het schudden van het mengsel, 10 het verzamelen van de organische oplosmiddellaag, het drogen van de laag met een dehydratatiemiddel, zoals watervrij natriumsulfaat, het concentreren van de gedroogde oplossing onder verminderde druk, het toevoegen aan het residu van een oplosmiddel, dat nauwelijks oplosbaar is in water, zoals 15 ether, isopropylether, petroleumether of n.hexaan, en het verzamelen van de zo afgescheiden kristallen door filtratie omvat voor het verkrijgen van de gemaskeerde verbinding met de formule 2. Het verwijderen van de maskerende groep uit de gemaskeerde verbinding met de formule 2, waarin 20 een rest -C-X-A voorstelt, die gemaskeerd is, kan worden uitgevoerd vëlgens algemeen bekende methoden afhankelijk van het type van de maskerende groep. In het geval de maskerende groep van de carboxylgroep bijvoorbeeld een kleine alkylgroep, zoals de methylgroep en de ethylgroep, 25 dè fenylgroep, een gesubstitueerde fenylgroep, cyaanmethyl-groep, N-oxydiacylimidogroep, benzylgroep, gesubstitueerde benzylgroep, 2,2-trichloorethylgroep en dergelijke is, kan de maskerende groep worden verwijderd door hydrolyse met een alkali, zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natrium-30 carbonaat en kaliumcarbonaat in een organisch oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, aceton, tetrahydrofuran, dioxan en dimethylsulfoxide. In het geval de esterrest de tert. butylgroep, methoxybenzylgroep of difenylmethylgroep is, kan de maskerende groep worden verwijderd met trifluorazijn-35 zuur in een organisch oplosmiddel, zoals trifluorazijnzuur en dichloorroethaan; met waterstofchloride, p-tolueensulfon-zuur, benzeensulfonzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfon-zuur, trifluormethaansulfonzuur en dergelijke in een organisch 8205038 -20- oplosraiddel, zoals methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, mierezuur en azijnzuur. In het geval de maskerende groep een benzylgroep, methoxybenzylgroep, nitrobenzylgroep of halogeenbenzylgroep is, wordt de door katalytische reduktie 5 bij aanwezigheid van een palladiumhoudende katalysator en dergelijke verwijderd. In het geval de maskerende groep de 2,2,2-trichloorethylgroep is, kan deze worden verwijderd door reduktie met zink in een zuuroplosmiddel, zoals zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur en azijnzuur en dergelijke.The isolation of condensation product of the compound of the general formula 4 and the carboxylic acid of the general formula 5 is carried out according to a series of procedures. In case the carboxyl group (s) and the amino-5 group (s) of A and / or B are masked with masking groups, the sequence of steps being the steps of concentrating the reaction mixture under reduced pressure, adding water and an organic solvent, such as ethyl acetate to the residue, shaking the mixture, collecting the organic solvent layer, drying the layer with a dehydrating agent, such as anhydrous sodium sulfate, concentrating the dried solution under reduced pressure, adding to the residue a solvent which is sparingly soluble in water, such as ether, isopropyl ether, petroleum ether or n-hexane, and involves collecting the crystals so separated by filtration to obtain the masked compound of the formula II. Removal of the masking group from the masked compound of formula 2, wherein 20 represents a residue -CXA, which is masked, can be performed According to generally known methods depending on the type of the masking group. In case the masking group of the carboxyl group is, for example, a lower alkyl group, such as the methyl group and the ethyl group, the phenyl group, a substituted phenyl group, cyanomethyl group, N-oxydiacylimido group, benzyl group, substituted benzyl group, 2,2-trichlorethyl group and the like , the masking group may be removed by hydrolysis with an alkali such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, dioxane and dimethyl sulfoxide. In the case of the ester residue the tert. butyl group, methoxybenzyl group or diphenylmethyl group, the masking group can be removed with trifluoroacetic acid in an organic solvent such as trifluoroacetic acid and dichloroethane; with hydrogen chloride, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and the like in an organic solvent 8205038-20, such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, formic acid and acetic acid. In case the masking group is a benzyl group, methoxybenzyl group, nitrobenzyl group or halobenzyl group, the catalytic reduction is removed in the presence of a palladium containing catalyst and the like. In case the masking group is the 2,2,2-trichloroethyl group, it can be removed by reduction with zinc in an acid solvent, such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric and acetic acid and the like.

10 In het geval de maskerende groep van de amino- groep(én) een benzyloxycarbonyl en/of gesubstitueerde benzyl-oxycarbonylgroep is, kan de maskerende groep uit de verbinding met de formule 2 worden verwijderd door katalytische reduktie onder toepassing van palladium als katalysator.In case the masking group of the amino group (s) is a benzyloxycarbonyl and / or substituted benzyl oxycarbonyl group, the masking group can be removed from the compound of formula 2 by catalytic reduction using palladium as a catalyst.

15 In het geval de maskerende groep van de aminogroep(én) een methoxybenzyloxycarbonyl-, tert.butoxycarbonyl-, tert.amyl-oxycarbonyl-, formyl-, trityl- en/of o-nitrofenylsulfenyl-groep is, kan de maskerende groep uit de verbinding met de formule 2 worden verwijderd met trifluorazijnzuur in een 20 organisch oplosmiddel, zoals trifluorazijnzuur of dichloor-methaan, of met een zuur, zoals waterstofchloride, p-tolueen-sulfonzuur, benzeensulfonzuur, methaansulfonzuur, ethaan-sulfonzuur en trifluormethaansulfonzuur in een organisch oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 25 dioxan, mierezuur en azijnzuur. In het geval de maskerende groep van de aminogroep(én) de trifluoracétylgroep is, kan de maskerende groep uit de verbinding met de formule 2 worden verwijderd door hydrolyse met een alkali, zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumcarbonaat en 30 kaliumcarbonaat in een organisch oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamide en dimethylsulfoxide. In het geval de maskerende groep van de aminogroep(én) de benzyloxycarbonyl- en/of halogeenbenzyl-oxycarbonylgroep is, kan de maskerende groep uit de verbin-35 ding met de formule 2 worden verwijderd met waterstofbromide in een zuur, zoals azijnzuur en propionzuur. In het geval de maskerende groep van de aminogroep(en) de 2,2,2-trichloor-ethoxycarbonylgroep is, kan de maskerende groep uit de 8205038 -21- verb inding met de formule 2 worden verwijderd door reduktie met zink in een zuuroplosmiddel, zoals zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur en azijnzuur. In het geval de maskerende groep van de aminogroep de ftalylgroep is, kan de maskerende groep 5 uit de verbinding met de formule 2 worden verwijderd met hydrazine en dergelijke in een oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, tetrahydrofuran en dioxan.In case the masking group of the amino group (s) is a methoxybenzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, tert.amyl-oxycarbonyl, formyl, trityl and / or o-nitrophenylsulfenyl group, the masking group may be compound of the formula II are removed with trifluoroacetic acid in an organic solvent, such as trifluoroacetic acid or dichloromethane, or with an acid, such as hydrogen chloride, p-toluene sulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid in an organic solvent, such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, formic acid and acetic acid. In case the masking group of the amino group (s) is the trifluoroacetyl group, the masking group can be removed from the compound of formula 2 by hydrolysis with an alkali, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate in an organic solvent, such as methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. In case the masking group of the amino group (s) is the benzyloxycarbonyl and / or halobenzyl oxycarbonyl group, the masking group of the compound of the formula II can be removed with hydrogen bromide in an acid such as acetic acid and propionic acid. In case the masking group of the amino group (s) is the 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, the masking group of the formula 8205038 -21-compound can be removed by reduction with zinc in an acid solvent, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and acetic acid. In case the masking group of the amino group is the phthalyl group, the masking group 5 can be removed from the compound of formula 2 with hydrazine and the like in a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran and dioxane.

Bovendien kunnen in het geval dat het cónden-satieprodukt van het 4-gesubstitueerde methyl-1-ftalazon 10 met de algemene formule 4 en het carbonzuur met de formule 5 de andere funktionele groep(en) gemaskeerd met een maskerende groep (en), bevat, kan (kunnen) deze maskerende groep (en) volgens de algemeen bekende methode worden verwijderd, die afhankelijk is van het type daarvan.In addition, in the case where the condensation product of the 4-substituted methyl-1-phthalazone 10 of the general formula 4 and the carboxylic acid of the formula 5 may contain the other functional group (s) masked with a masking group (s). , this masking group (s) can be removed by the well known method, which depends on the type thereof.

15 In het geval de ester van het 4-hydroxymethyl- 1-ftalazonderivaat met de algemene formule 2, die door verwijdering van de maskerende groep(en) wordt ^erkregen, waarin beantwoordt aan de algemene formule -C-W, waarbij W de bovengenoemde betekenis bezit, de vorm van een zout 20 aanneemt en het zout in een ander zout moet worden omgezet, wordt het zout opnieuw volgens een algemeen bekende methode in de vrije toestand gebracht en wordt de vrije verbinding vervolgens in een oplosmiddel (a) indien de vrije verbinding met de algemene formule 2 een zuur is, door toevoeging 25 van een base, of (b) indien de vrije verbinding met de algemene formule 2 een base is, door toevoeging van een zuur geneutraliseerd en wordt daarna het neutralisatieprodukt onder verminderde druk geconcentreerd voor het verkrijgen van het andere zout.In the case of the ester of the 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivative of the general formula 2, which is obtained by removing the masking group (s), corresponding to the general formula -CW, wherein W has the above meaning , takes the form of a salt and the salt is to be converted into another salt, the salt is again released into the free state by a well-known method, and then the free compound is dissolved in a solvent (a) if the free compound contains the general formula 2 is an acid, by adding a base, or (b) if the free compound of the general formula 2 is a base, neutralized by adding an acid and then the neutralization product is concentrated under reduced pressure to obtain of the other salt.

30 In het geval de verbinding met de algemene formule 2, die door verwijdering van de maskerende groep(en) wordt verkregen, in vrije toestand verkeert, kan de verbinding eveneens zoals bovenstaand worden geneutraliseerd en kan het neutralisatieprodukt worden drooggedampt voor het 35 verkrijgen van de verbinding in de vorm van een zout.In case the compound of the general formula (II) obtained by removing the masking group (s) is in the free state, the compound can also be neutralized as above and the neutralization product can be evaporated to obtain the compound in the form of a salt.

De voor het neutraliseren gebruikte base is niet bijzonder beperkt, hoewel in het algemeen hydroxiden, carbonaten en waterstofcarbonaten van alkalimetalen; oxiden, 8205038 -22- hydroxiden, carbonaten van aardalkalimetalen; basische aminozuren en organische aminen de voorkeur verdienen. Als representatieve concrete voorbeelden kunnen natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natrium-5 waterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, magnesium-hydroxide, lysine, ornithine, histidine, alginine, triethyl-amine en dergelijke worden genoemd.The base used for neutralization is not particularly limited, although generally hydroxides, carbonates and hydrogen carbonates of alkali metals; oxides, 8205038 -22-hydroxides, carbonates of alkaline earth metals; basic amino acids and organic amines are preferred. As representative concrete examples, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium 5 hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, magnesium hydroxide, lysine, ornithine, histidine, alginine, triethyl amine and the like.

Het voor het neutraliseren gebruikte zuur is eveneens niet bijzonder beperkt en zo kan elk anorganisch 10 zuur, organisch zuur of zuuraminozuur voor dit doel worden gebruikt. Als concrete voorbeelden van anorganische zuren kunnen zoutzuur, zwavelzuur, salpeterzuur en fosforzuur worden genoemd en als concrete voorbeelden van organische zuren kunnen mierezuur, azijnzuur, propionzuur, oxaalzuur, 15 barnsteenzuur, maleinezuur, fumaarzuur, appelzuur, glutaar-zuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfon-zuur, tolueensulfonzuur, asparatinezuur, glutaminezuur en dergelijke worden genoemd.The acid used for neutralization is also not particularly limited and any inorganic acid, organic acid or acid amino acid can be used for this purpose. As concrete examples of inorganic acids, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid can be mentioned, and as concrete examples of organic acids, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, glutaric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfone -acid, toluene sulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid and the like.

Als oplosmiddel ten gebruike bij het neutra-20 liseren kan een kleine alcohol, zoals methanol en ethanol, een keton, zoals aceton en methyleenketon, een ether, zoals tetrahydrofuran en dioxan, een amide, zoals dimethylformamide en dimethylaceetamide, dimethylsulfoxide, acetonitril en dergelijke worden genoemd, alsmede een mengsel van water 25 en tenminste één van deze oplosmiddelen.As a solvent for use in neutralization, a lower alcohol such as methanol and ethanol, a ketone such as acetone and methylene ketone, an ether such as tetrahydrofuran and dioxane, an amide such as dimethylformamide and dimethyl acetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile and the like and a mixture of water and at least one of these solvents.

De hoeveelheid van de base of het zuur, die voor het neutraliseren wordt gebruikt, is niet bijzonder kritisch, hoewel een equivalente hoeveelheid van de base of het zuur betrokken op de verbinding met de Algemene 30 formule 2 gebruikelijk is.The amount of the base or acid used for neutralization is not particularly critical, although an equivalent amount of the base or acid based on the compound of General Formula 2 is common.

Het neutraliseren kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0°C en het kookpunt van het oplosmiddel, bij voorkeur echter bij een temperatuur tussen 0°C en kamertemperatuur. Het isoleren van het zout van het 35 4-hydroxymeth.yl-l-ftalazon-esterderivaat met de algemene formule 2 uit het reaktieraengsel wordt uitgevoerd hetzij door het neutralisatieprodukt onder verminderde druk droog te dampen hetzij het neutralisatieprodukt aan vriesdrogen 8205038 -23- te onderwerpen of door de kristallen te verzamelen, die zich bij toevoeging van een nauwelijks oplosbaar oplosmiddel aan het neutralisatieprodukt afscheiden, door de kristallen af te filtreren.Neutralization can be carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, but preferably at a temperature between 0 ° C and room temperature. Isolation of the salt of the 4-hydroxymethyl-1-phthalazone ester derivative of the general formula II from the reaction mixture is carried out either by evaporating the neutralization product under reduced pressure or subjecting the neutralization product to lyophilization 8205038-23. or by collecting the crystals which separate upon addition of a sparingly soluble solvent to the neutralization product by filtering off the crystals.

5 De typen van de zo verkregen zouten van de verbinding met de algemene formule 2, waarin beantwoordt aan de formule -^-W, waarin W de bovengenoemde betekenis bezit, zijn dezelfde als de bovenstaande reeds beschreven zouten van de verbinding met de algemene formule 2.The types of the salts thus obtained of the compound of the general formula II, in which the formula - ^ - W, wherein W has the above meaning, are the same as the salts of the compound of the general formula II already described above. .

10 Werkwi j ze no. 4;10 Work mode no. 4;

De werkwijze no. 4 heeft betrekking op verbindingen met d| algemene formule 2, waarin beantwoordt aan de formule -C-E-COOH en zouten daarvan, waarbij E resten voorstelt, die beantwoorden aan de formules ” TT' TT' TTT' τη- 0C ·>* waarin Rg tot alle onderling al dan niet gelijk zijn en een waterstofatoom of een kleine alkylgroep met 1-6 kool-20 stofatomen voorstellen, welke alkylgroep vertakt kan zijn.The method No. 4 relates to compounds of d | general formula 2, in which corresponds to the formula -CE-COOH and its salts, in which E represents residues, which correspond to the formulas ”TT 'TT' TTT 'τη- 0C ·> * in which Rg are equal or not to each other and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group of 1-6 carbon atoms, which alkyl group may be branched.

De beoogde verbinding wordt bereid door een zuuranhydride met de algemene formule 6, waarin E de bovengenoemde betekenis bezit, om te zetten met een verbinding, een 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaat met de algemene 25 formule 1.The intended compound is prepared by reacting an acid anhydride of the general formula 6, wherein E has the above meaning, with a compound, a 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivative of the general formula 1.

De als uitgangsmateriaal gebruikte verbinding met de algemene formule 1 is dezelfde als bij werkwijze no. 1. Als concrete voorbeelden van de rest E in de formule 6 kunnen de methyleengroep, ethyleengroep, n.propyleengroep, 50 isopropyleengroep, n.butyleengroep, isobutyleengroep, n. pentyleengroep, isopentyleengroep, 2-methylbutyleengroep, 2.2- dimethylpropyleengroep, n.hexyleengroep, isohexyleen-groep, 2-methylpentyleengroep, 3-methylpentyleengroep, 2.2- dimethylbutyleengroep, 2,3-dimethylbutyleengroep, 3,3-55 dimethyleenbutyleengroep en dergelijke worden genoemd.The compound of the general formula 1 used as starting material is the same as in process no. 1. As concrete examples of the radical E in the formula 6, the methylene group, ethylene group, n.propylene group, 50 isopropylene group, n.butylene group, isobutylene group, n . pentylene group, isopentylene group, 2-methylbutylene group, 2,2-dimethylpropylene group, n-hexylene group, isohexylene group, 2-methylpentylene group, 3-methylpentylene group, 2,2-dimethylbutylene group, 2,3-dimethylbutylene group, 3,3-55 dimethylene butylene group and the like.

Als representatieve concrete voorbeelden van de zuuranhydride met de algemene formule 6 kunnen barnsteen-zuuranhydride, maleinezuuranhydride, cyclohexaandicarbonzuur- 8205038 -24- . · anhydride, ftaalzuuranhydride en dergelijke worden genoemd.As representative concrete examples of the acid anhydride of the general formula 6, succinic anhydride, maleic anhydride, cyclohexane dicarboxylic acid can be used. Anhydride, phthalic anhydride and the like are mentioned.

De omzetting wordt in een oplosmiddel uitge-voerd door een verbinding met de algemene formule 6 om te zetten met een 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaat met de 5 algemene formule 1 en hoewel de aanwezigheid van een base in het reaktiesysteem niet beslist noodzakelijk is, verdient de aanwezigheid daarvan de voorkeur om te omzetting snel te voltooien. Met betrekking tot het oplosmiddel gelden geen beperkingen voor zover de uitgangsmaterialen daarin 10 oplosbaar zijn en het oplosmiddel niet aan de omzetting deelneemt en zo kunnen bijvoorbeeld een amide, zoals dimethyl-formamide en dimethylaceetamide, een ether, zoals tetra-hydrofuran en dioxan, een keton, zoals aceton en methylethyl-keton, dimethylsulfoxide en acetonitril worden genoemd.The reaction is carried out in a solvent by reacting a compound of the general formula 6 with a 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivative of the general formula 1 and although the presence of a base in the reaction system is not absolutely necessary, its presence is preferable to quickly complete the conversion. As to the solvent, there are no restrictions insofar as the starting materials are soluble therein and the solvent does not participate in the reaction, and so, for example, an amide such as dimethyl formamide and dimethylacetamide, an ether such as tetrahydrofuran and dioxane, a ketone such as acetone and methyl ethyl ketone, dimethyl sulfoxide and acetonitrile.

15 In het geval een base wordt gebruikt kan hetzij een anorganische base hetzij een organische base voor dit doel worden gebruikt, hoewel echter een organische base de voorkeur verdient en bijvoorbeeld dicyclohexylamine, tri-ethylamine, trimethylamine, pyridine, N-methylmorfoline en 20 dergelijke kunnen worden genoemd. In het geval een anorganische base wordt gebruikt, kunnen als concrete voorbeelden een carbonaat, waterstofcarbonaat en hydroxide van een alkalimetaal, zoals natrium en kalium, een carbonaat, hydroxide en oxide van een aardalkalimetaal, zoals calcium 25 en magnesium, worden genoemd. De voor dit doel gebruikte hoeveelheid base is niet bijzonder beperkt hoewel echter gewoonlijk 0,5 tot 10 equivalenten en bij voorkeur 1-2 equivalenten betrokken op het zuuranhydride met de algemene formule 6 worden toegepast.Where a base is used, either an inorganic base or an organic base can be used for this purpose, although, however, an organic base is preferred and, for example, dicyclohexylamine, triethylamine, trimethylamine, pyridine, N-methylmorpholine and the like can be used. are called. Where an inorganic base is used, concrete examples may include a carbonate, hydrogen carbonate and hydroxide of an alkali metal, such as sodium and potassium, a carbonate, hydroxide and oxide of an alkaline earth metal, such as calcium and magnesium. The amount of base used for this purpose is not particularly limited although, however, usually 0.5 to 10 equivalents, and preferably 1-2 equivalents, based on the anhydride of the general formula 6 are used.

30 De omzetting kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0°C en het kookpunt van het bij de omzetting toegepaste oplosmiddel hoewel het in het bijzonder de voorkeur verdient de omzetting uit te voeren bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 100°C, bij welke 35 temperaturen de omzetting binnen 24 uren is voltooid.The reaction can be carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used in the reaction, although it is particularly preferred to carry out the reaction at a temperature between room temperature and 100 ° C, at which temperatures the conversion is completed within 24 hours.

Het isoleren van de zo bereide verbinding met de algemene formule 2, waarin R~ een rest voorstelt, die w £ beantwoordt aan dè formule -C-E-COOH, waarbij E de boven- 8205038 -25- genoemde betekenis bezit, of een zout daarvan, uit het reaktiemengsel wordt uitgevoerd onder toepassing van algemeen bekende methoden, bijvoorbeeld de diverse methoden, die voor werkwijze no. 3 zijn beschreven. Bovendien kan het 5 zout van de bovengenoemde verbinding m^t de algemene formule 2, waarin R2 een rest met de formule -C-E-COOH voorstelt, uit dezelfde verbinding of het zout daarvan worden bereid volgens eenzelfde methode als beschreven voor werkwijze no.3.Isolation of the compound of general formula II thus prepared, wherein R 1 represents a radical which corresponds to the formula -CE-COOH, wherein E has the meaning mentioned above, or a salt thereof, from the reaction mixture is carried out using well known methods, for example the various methods described for method no. In addition, the salt of the above compound with the general formula 2, wherein R 2 represents a radical of the formula -C-E-COOH, can be prepared from the same compound or the salt thereof by the same method as described for method No. 3.

In het geval een base bij de werkwijze no. 4 10 wordt gebruikt kunnen de kristallen, indien de kristallen zich in het reaktiemengsel hebben afgescheiden, als zodanig door filtratie van het reaktiemengsel worden gewonnen of kan het reaktiemengsel, indien de kristallen zich niet hebben afgescheiden, onder verminderde druk worden geconcen-15 treerd en kan een met water nauwelijks mengbaar oplosmiddel, zoals ethylacetaat, isopropylether, petroleumether en n.hexaan aan het residu worden toegevoegd, waarna de zo afgescheiden kristallen door filtratie worden gewonnen, namelijk het^zout van de verbinding met de formule 2, waarin 20 1*2 de rest -C-E-CCOH voor stelt.If a base is used in process No. 4, the crystals, if the crystals have separated in the reaction mixture, may be recovered as such by filtration of the reaction mixture, or if the crystals have not separated, the reaction mixture may be recovered. are concentrated under reduced pressure and a water-immiscible solvent, such as ethyl acetate, isopropyl ether, petroleum ether and n-hexane, can be added to the residue, after which the crystals so separated are collected by filtration, i.e. the salt of the compound of the formula 2, wherein 20 1 * 2 represents the residue -CE-CCOH.

Het zo verkregen zout van de verbinding met de algemene formule 2, waarin R2 de rest -C-E-COOH voorstelt, kan op eenzelfde wijze als bij werkwijze no. 3 in het vrije carbonzuur worden omgezet en kan hieruit een ander zout 25 worden bereid door het vrije zuur met een base tot omzetting te brengen.The salt of the compound of the general formula II, in which R 2 represents the residue -CE-COOH, thus obtained can be converted into the free carboxylic acid in the same manner as in process no. 3 and a different salt can be prepared therefrom by reacting free acid with a base.

Het zout van de verbinding met de algemene formule 2, waarin R- een rest voorstelt, die beantwoordt 0 2 aan de formule -C-E-COOH is hetzelfde als het zout van de 30 verbinding met de algemene formule 2, zoals bovenstaand vermeld.The salt of the compound of the general formula II, wherein R- represents a radical corresponding to the formula -C-E-COOH is the same as the salt of the compound of the general formula II, as mentioned above.

Werkwijze no. 5:Method no. 5:

De werkwijze no. 5 heeft betrekking op de ester van het 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaat met de 35 algemene formule 2, waarin R~ een rest voorstelt die beant- _ , O 1 p woordt aan de formule -NdÜK4 waarxn R4 resp. R^ de 2 'Hg bovengenoemde betekenis bezitten, en de zouten daarvan.The process No. 5 relates to the ester of the 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivative of the general formula 2, wherein R 1 represents a radical corresponding to the formula -Nd 4 K 4 where R 4 and R 4 respectively. R 2 have the above meanings and the salts thereof.

8205038 -26-8205038 -26-

De beoogde verbinding wordt bereid door een amine met de algemene formule 8, waarin R4 en R5 de bovengenoemde betekenis bezitten, om te zetten met een 4-chloor-acetoxymethyl-6,8-dimethyl-7nalkoxycarbonyl-l-ftalazon met 5 de algemene formule 7, waarin R^ de bovengenoemde betekenis bezit, en, indien noodzakelijk het zo verkregen produkt verder aan een katalytische reduktie te onderwerpen.The intended compound is prepared by reacting an amine of the general formula 8, in which R4 and R5 have the above meaning, with a 4-chloroacetoxymethyl-6,8-dimethyl-7nalkoxycarbonyl-1-phthalazone of the general formula 7, wherein R 1 has the above meaning and, if necessary, further subjecting the product thus obtained to a catalytic reduction.

R^ in de als uitgangsmateriaal gebruikte verbinding met de formule 7 is dezelfde als R^ in de algemene 10 formule 2>- zoals bovenstaand beschreven en als concreet voorbeeld van de verbindingen met de algemene formule 7 kan 4-/(chlooracetyl) oxymethy^-6,8-dimethyl-7-e thoxy carbonyl-1-ftalazon worden genoemd.R ^ in the compound of the formula 7 used as starting material is the same as R ^ in the general formula 2> - as described above and as a concrete example of the compounds of the general formula 7, 4 - / (chloroacetyl) oxymethyl - 6,8-dimethyl-7-thoxy carbonyl-1-phthalazone.

R^ en Rg van het als andere uitgangsmateriaal 15 gebruikt amine met de formule 8 zijn gelijk aan R4 resp. R^ van de verbinding met de algemene formule 2, waarvan als concrete voorbeelden methylamine, dimethylamine, diethyl-amine, dibenzylamine, methylbenzylamine, morfoline, 2-hydroxy-ethylamine, pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperazine en 20 dergelijke kunnen worden genoemd.R1 and R8 of the amine of the formula 8 used as other starting material are equal to R4 and R4, respectively. R1 of the compound of the general formula II, of which concrete examples may be mentioned methylamine, dimethylamine, diethyl amine, dibenzylamine, methylbenzylamine, morpholine, 2-hydroxyethylamine, pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperazine and the like.

De amineringsreaktie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals dioxan, tetrahydrofuran, ethyl-acetaat, dimethylformamide, methanol, ethanol, propanol, benzeen, tolueen of water en dergelijke bij een niet-limita-25 tieve temperatuur, bij voorkeur echter bij een temperatuur van 50 tot 100°C, terwijl het reaktiesysteem verhit wordt onder toepassing van meer dan 2 equivalenten van het amine met de algemene formule 8 of een equivalente hoeveelheid kan worden toegepast, indien de amineringsreaktie uitgevoerd 30 wordt bij aanwezigheid van een metaalcarbonaat. Als metaal-carbonaat kan natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstof-carbonaat, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, calciumcarbo-naat, magnesiumcarbonaat en dergelijke worden genoemd.The amination reaction is carried out in an inert solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethylformamide, methanol, ethanol, propanol, benzene, toluene or water and the like at a non-limiting temperature, but preferably at a temperature of 50 to 100 ° C while heating the reaction system using more than 2 equivalents of the amine of the general formula 8 or an equivalent amount may be used if the amination reaction is carried out in the presence of a metal carbonate. As the metal carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate and the like can be mentioned.

Vein de 4-gesubstitueerde methyl-l-ftalazon-35 derivaten met de algemene formule 4, die als uitgangsmateriaal voor de bereiding van de verbinding volgens de uitvinding worden gebruikt, is de verbinding, waarin R^ een ethylgroep voorstelt en X een chlooratoom voorstelt, van algemene 8205038 -27- bekendheid (vergelijk ter visie gelegde Japanse octrooiaanvrage no. 52-136185/1977) en kunnen de andere verbindingen op eenzelfde wijze gemakkelijk worden bereid door 4-hydroxy-methyl-6,8-dimethyl-7-alkoxycarbonyl-l-ftalazon met een 5 halogeneringsmiddel te behandelen of met een sulfonylchloride te laten reageren bij aanwezigheid van een tertiaire base, zoals pyridine (vergelijk Amerikaans octrooischrift no. 3.963.716).For the 4-substituted methyl-1-phthalazone-35 derivatives of the general formula IV, which are used as starting material for the preparation of the compound according to the invention, the compound in which R 1 represents an ethyl group and X represents a chlorine atom, of 8205038 -27- fame (compare Japanese Patent Application Laid-Open No. 52-136185 / 1977) and the other compounds can likewise be readily prepared by 4-hydroxy-methyl-6,8-dimethyl-7-alkoxycarbonyl- treat 1-phthalazone with a halogenating agent or react with a sulfonyl chloride in the presence of a tertiary base, such as pyridine (compare U.S. Patent No. 3,963,716).

Derivaten van 4-/"(chlooracetyl) oxymethyl7-l-10 ftalazon met de algemene formule 7 zijn nieuwe verbindingen en zij kunnen worden bereid door een 4-hydroxymethyl-l-ftalazon derivaat met de algemen formule 1 met chlooracetyl-chloride om te zetten bij aanwezigheid van een tertiaire base.Derivatives of 4- / "(chloroacetyl) oxymethyl-7-10 phthalazone of general formula 7 are new compounds and they can be prepared by reacting a 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivative of general formula 1 with chloroacetyl chloride in the presence of a tertiary base.

15 Verder zijn alle alcoholen met de algemene formule 3, alle carbonzuren met de algemene formule 5 en alle zuuranhydriden met de algemene formule 6 algemeen bekende verbindingen.Furthermore, all alcohols of general formula 3, all carboxylic acids of general formula 5 and all acid anhydrides of general formula 6 are generally known compounds.

In tabel A zijn de bij benadering vastge-20 stelde oplosbaarheden in water van enkele esterzouten van 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaten met de algemene formule 2 aangegeven, die volgens de uitvinding kunnen worden verkregen.Table A shows the approximate water solubilities of some ester salts of 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivatives of the general formula II which can be obtained according to the invention.

8205038 “28- Ό I Η β β α> φ η Λ Μ Λ Η (Ο k (1) Ο Ο) ]) Η ί> Η >“· η > α8205038 “28- Ό I Η β β α> φ η Λ Μ Λ Η (Ο k (1) Ο Ο)]) Η ί> Η>“ · η> α

ID Ο Ο C Ö SID Ο Ο C Ö S

Ο Ό φ Φ Φ ^ β Ρ Ό Ό Ό Ρ Φ C Ο Ρ * β Φ ο μ Ρ Μ ρ ·η > Ο 0 Φ Φ (0 ·Η p tn Ό Ό Ό ^ W Η Ο C C β φ β φ ο η η d d q η .« > ο ε £ £ £ Ë Ό β φ β Ν P Η -Ρ ιΗ Ό φ Ο1 Ρ > Ο Ρ β β φ -Ρ om φ ή ε η ζ ? >·σ Φ Ρ λ φ r; *0 ........— ——--1--Ο Ό φ Φ Φ ^ β Ρ Ό Ό Ό Ρ Φ C Ο Ρ * β Φ ο μ Ρ Μ ρ · η> Ο 0 Φ Φ (0 · Η p tn Ό Ό Ό ^ W Η Ο CC β φ β φ ο η η ddq η. «> ο ε £ £ £ Ë Ό β φ β Ν P Η -Ρ ιΗ Ό φ Ο1 Ρ> Ο Ρ β β φ -Ρ om φ ή ε η ζ?> · σ Φ Ρ λ φ r ; * 0 ........— ——-- 1--

•Η .1. *γ*> I• Η .1. * γ *> I

jQ to Ο Η >ι IjQ to Ο Η> ι I

β Η Ο 5? Γ- ρ φ α c ι οι φ .01 *1 Ο Φ >ι Ρ Ηβ Η Ο 5? Γ- ρ φ α c ι οι φ .01 * 1 Ο Φ> ι Ρ Η

p -Η 00 Ρ I Ρ X Ρ Sp -Η 00 Ρ I Ρ X Ρ S

Φ Ο - Οι Γ" ΡΟ Φ Ρ >> Ί> I ïs ι ΛΛ ο-ρ I Η ΧΗ SP I Φ ββ η ι o s χ φ ο εΦ Ο - Οι Γ "ΡΟ Φ Ρ >> Ί> I ïs ι ΛΛ ο-ρ I Η ΧΗ SP I Φ ββ η ι o s χ φ ο ε

Η φ >|Η λ β 0 1 WHΗ φ> | Η λ β 0 1 WH

cr PS Ρ -Ρ β Λ I"'· I Ό β >0 β Ρ β Φ φ 0 Ρ I "ί I Ο Ρ ^4 ΦΟ Ο 8 Ν Φ Η 00 Ν φΌ g jQ I Η Φ Ο >1 β - Φ ι- C S Ρ 00 Ό Ή I χ Φ VO Η "μ η xro '--ΐΦ,ν-Ρβ>ιΦcr PS Ρ -Ρ β Λ I "'· I Ό β> 0 β Ρ β Φ φ 0 Ρ I" ί I Ο Ρ ^ 4 ΦΟ Ο 8 Ν Φ Η 00 Ν φΌ g jQ I Η Φ Ο> 1 β - Φ ι- CS Ρ 00 Ό Ή I χ Φ VO Η "μ η xro '--ΐΦ, ν-Ρβ> ιΦ

«Ο Ο ϋ I 00 Ρ '-φ Ο HP«Ο Ο ϋ I 00 Ρ '-φ Ο HP

Φ Ρ Ρ S 'Τ * Ρ I ε Ν Ρ >ι ΡΦ Ρ Ρ S 'Τ * Ρ I ε Ν Ρ> ι Ρ

Ρ φ Ό X to I •'ί· Η Φ Ρ Ρ IΡ φ Ό X to I • 'ί · Η Φ Ρ Ρ I

W > ε SO βΙΗΌΗΟΡΗ Ο &»Φ ββ Φ Η I βίΦΝφΙ Η β βΦ IP > S S Φ00Ρ φ 8 >ιW> ε SO βΙΗΌΗΟΡΗ Ο & »Φ ββ Φ Η I βίΦΝφΙ Η β βΦ IP> S S Φ00Ρ φ 8> ι

Ο Φ Η Ζ Φ ββ >*·Ρ CSCΟ Φ Η Ζ Φ ββ> * Ρ CSC

θ> *0 I Ρ Ρ Ο vol ΗΧΟ β Η Γ- Ρ Φ β ΡΙΗ ε 0 β .. Η Ο I — Ο ε Μ Ρ Η I ΦΙΡ < Λ β Η β NSP Ο SH η -« Φθ> * 0 I Ρ Ρ Ο vol ΗΧΟ β Η Γ- Ρ Φ β ΡΙΗ ε 0 β .. Η Ο I - Ο ε Μ Ρ Η I ΦΙΡ <Λ β Η β NSP Ο SH η - «Φ

Ρ -aS0 8XONPSSHOA -aS0 8XONPSSHO

Η Φ Ν β Ν POS 8PC Ρ SSΗ Φ Ν β Ν POS 8PC Ρ SS

φ > ΦΡΦΗΙΧ ΡΦΟΡΟΧ η ΗφΗΡ^-'ΟΗδβφΝΟ (3 ΦκΦΡΗβΗ^ΡΗΡβ Ë-i ΡΗΡ Φ >ιΡ ΦΧΦ ΡφΡ ^ΌΡΖβφΜΟΟΒβφ Ρ Φ ε ο> η r> Ρ I OM Η 52 8205038 -29-φ> ΦΡΦΗΙΧ ΡΦΟΡΟΧ η ΗφΗΡ ^ - 'ΟΗδβφΝΟ (3 ΦκΦΡΗβΗ ^ ΡΗΡβ Ë-i ΡΗΡ Φ> ιΡ ΦΧΦ ΡφΡ ^ ΌΡΖβφΜΟΟΒβφ Ρ Φ ε ο> η r> Ρ I OM Η 52 8205038 -29-

Dive rse proefmethoden voor het onderzoek van de fysiologische eigenschappen van één van de representatieve verbindingen volgens de uitvinding, 4-./_(L-prolyl)-oxymethy}T7'-6,8-dimethyl-7-ethoxy carbonyl- 1-ftalazon-hydro-5 chloride (verbinding no. 17) (onderstaand aangeduid als 4-/f(L-prolyl) oxymethylj-l-ftalazonderivaat) en de daarbij verkregen resultaten zijn onderstaand beschreven.Dive test methods for the examination of the physiological properties of one of the representative compounds of the invention, 4-./_(L-prolyl)-oxymethyl -transferT7'-6.8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazone -hydro-5-chloride (compound no. 17) (hereinafter referred to as 4- / f (L-prolyl) oxymethyl] -1-phthalazone derivative) and the results obtained therein are described below.

Proef I;Experiment I;

Beweging van 4-Z"(L-pról^.l) oxymethy!7~l-ftalazonderivaat in 10 het bloed.Movement of 4-Z "(L-prol-1) oxymethyl-7-l-phthalazone derivative in the blood.

Methode;Method;

Proefdier: konijnLaboratory animal: rabbit

Geneesmiddel: 4-//L-prolyl) oxymethy 1/-1-ftalazonderivaat 15 Dosis: 5 mg/kg lichaamsgewicht door intra veneuze toediening aan 3 dieren 1 mg/kg lichaamsgewicht door intraveneuze toediening aan 3 dieren.Medicinal product: 4 - // L-prolyl) oxymethyl 1 / -1-phthalazone derivative 15 Dose: 5 mg / kg body weight by intravenous administration to 3 animals 1 mg / kg body weight by intravenous administration to 3 animals.

Met behulp van een bloedbemonsteringscatheter, 20 die in de halsslagader van het dier was aangebracht, werden direkt na het toediening van het geneesmiddel en na 30 sec., 1,5,10 en 30 minuten, 1,3 en 5 uren na het toedienen van het geneesmiddel bloedmonsters genomen, die werden opgevangen in gehepariniseerde reageerbuizen. Na het verkrijgen van 25 elk betreffend plasmamonsters door de proefmonsters te centrifugeren, werd de concentratie van het ftalazihol dat door betabolisme in elk plasmamonster uit het toegediende 4-/*(L-prolyl) oxymethylj-l-ftalazonderivaat werd gevormd door "high-performance" vloeistofchromatografie bepaald.Using a blood sampling catheter, which was placed in the carotid artery of the animal, immediately after the administration of the drug and after 30 seconds, 1,5,10 and 30 minutes, 1,3 and 5 hours after the administration of the drug took blood samples, which were collected in heparinized test tubes. After obtaining each relevant plasma sample by centrifuging the test samples, the concentration of the phthalazihol formed by beta-metabolism in each plasma sample from the administered 4- / * (L-prolyl) oxymethyl-1-phthalazone derivative was "high-performance "liquid chromatography determined.

30 Bovendien werden cm de niet-specifieke adsorptie van ftalazinol aan het membraan van de rode bloedcellen te onderzoeken de erythrocyten, die uit een gedeelte van het bloed werden verzameld van de dieren, waaraan 1 mg/kg werd toegediend, vernietigd en aan dezelfde proef als boven 35 beschreven onderworpen. De theoretische hoeveelheid ftalazinol, die in één mg 4-jT(L-prolyl) oxymethylj-l-ftalazon-derivaat aanwezig, bedraagt 0,67 mg.In addition, to investigate the nonspecific adsorption of phthalazinol on the red blood cell membrane, the erythrocytes collected from a portion of the blood of the animals administered 1 mg / kg were destroyed and in the same experiment as described above. The theoretical amount of phthalazinol contained in one mg of 4-yT (L-prolyl) oxymethyl-1-phthalazone derivative is 0.67 mg.

8205038 -30-8205038 -30-

Resuitaten:Results:

Zoals weergegeven in fig. 1 werd de aanwezigheid van ftalazinol in het plasma van het konijn vastgesteld in een hoger concentratie van 23,6 micrograra/ml 30 sec 5 na de intraveneuze toediening van 5 mg 4-//L-prolyl)oxymethyl7’- 1-ftalazon per kg aan het konijn, maar de concentratie liep echter snel terug tot 13,5 microgram/ml na 1 minuut en tot 2,5 microgram/ml na 10 minuten gerekend vanaf het toedienen, terwijl 5 uren na de toediening het ftalazinol 10 nauwelijks waarneembaar werd.As shown in Figure 1, the presence of phthalazinol in the rabbit plasma was determined at a higher concentration of 23.6 micrograra / ml 30 sec 5 after the intravenous administration of 5 mg of 4 - // L-prolyl) oxymethyl7'- 1-phthalazone per kg to the rabbit, however, the concentration rapidly decreased to 13.5 micrograms / ml after 1 minute and to 2.5 micrograms / ml after 10 minutes from the time of administration, while 5 hours after administration the phthalazinol 10 became barely perceptible.

Het veronderstelde percentage van de terugwinning van het derivaat in het plasma betrokken op de hoeveelheden van het intraveneus toegediende derivaat, was ongeveer 70% na 30 sec., 40,3% na 1 minuut en 7,4% na 10 15 minuten, gerekend vanaf de toediening, hoewel een nauwkeurig percentage niet kon worden verkregen, omdat de totale hoeveelheid bloed in elk dier niet kon worden bepaald.The assumed percent recovery of the derivative in the plasma based on the amounts of the intravenously administered derivative was approximately 70% after 30 seconds, 40.3% after 1 minute and 7.4% after 10 15 minutes from the administration, although an accurate percentage could not be obtained, because the total amount of blood in each animal could not be determined.

In het geval van de intraveneuze toediening van 1 mg 4-^L-prolyl) oxymethy:£7-l-ftalazon Per vertoonde 20 de concentratie van het ftalazinol in het plasma van het dier verder de neiging tot een parallel lopende vermindering in vergelijking met de intraveneuze toediening van 5 mg/kg echter op een niveau van ongeveer 1/5 van het niveau van het eerstgenoemde. Dit betekent, dat de mate van de vermin-25 dëring van de concentratie van het ftalazinol in het plasma van een konijn, waaraan intraveneus 4-/T(L-prolyl) oxymethyf/- 1-ftalazon was toegediend, afhankelijkheid van de dosis vertoonde.In the case of the intravenous administration of 1 mg of 4-L-prolyl) oxymethyl: 7-l-phthalazone Per, the concentration of the phthalazinol in the animal's plasma further tended to decrease in parallel compared to however, the intravenous administration of 5 mg / kg at a level of about 1/5 of the level of the former. This means that the degree of reduction in the concentration of the phthalazinol in a rabbit plasma administered intravenously with 4- / T (L-prolyl) oxymethyl / -1-phthalazone was dose dependent. .

Uit de resultaten van het onderzoek van 30 de adsorptie van ftalazinol aan het membraan van de rode bloedcellen bleek, dat de ftalazinolconcentratie in de erythrocyten ongeveer 35% van die in het plasma bedroeg en dat deze een neiging tot vermindering parallel aan die in het plasma vertoonde.The results of the study of the adsorption of phthalazinol to the red blood cell membrane showed that the phthalazinol concentration in the erythrocytes was about 35% of that in the plasma and showed a tendency to decrease parallel to that in the plasma .

35 Bij orale toediening van ftalazinol werd daarentegen echter de aanwezigheid van het positieve metha-bolische in een omgekeerd evenredige hoeveelheid met de verminderingsgrafiek van het ftalazinol niet vastgesteld en 8205038 -31- kon de vermindering van de hoeveelheid van de verbinding uit het bloed niet worden verklaard.In contrast, when oral administration of phthalazinol, the presence of the positive metabolic in an inversely proportional amount with the reduction graph of the phthalazinol was not determined and 8205038 -31- the decrease in the amount of the compound from the blood could not be explained .

Een geringe hoeveelheid van het metab.oliet daarvan werd na 3 uren vastgesteld.A small amount of its metabolite was detected after 3 hours.

5 Proef II:5 Trial II:

Werking van het 4-/(L-prolyl)oxymethylT'-l-ftalazonderivaat op het hart en de vaten.Effect of the 4 - / (L-prolyl) oxymethylT'-1-phthalazone derivative on the heart and vessels.

Methode:Method:

Proefdier: Wistarrat 10 Geneesmiddel: 4-,/XL-prolyl)oxymethyl/-l-ftalazon- derivaatAnimal: Wistarrat 10 Drug: 4- / XL-prolyl) oxymethyl / -1-phthalazone derivative

Dosis: 5 mg/kg lichaamsgewicht door intraveneuze toediening bij 7 dieren.Dose: 5 mg / kg body weight by intravenous administration in 7 animals.

Na het anestheseren en fixeren van elk dier 15 werd een catheter voor het bepalen van de bloeddruk in de rechterhalsslagader aangebracht en werd een catheter voor injectie in de linkerhalsader aangebracht, waarna een oplossing van 4-/lL-prolyl)oxyraethylj-l-ftalazonderivaat in fysiologische zoutoplossing intraveneus werd toegediend, 20 terwijl de bloeddruk en het elektrocardiogram werden bepaald en geregistreerd.After anesthesia and fixation of each animal, a catheter for determining blood pressure in the right carotid artery was placed and a catheter for injection in the left carotid artery, after which a solution of 4- / lL-prolyl) oxyraethyl-1-phthalazone derivative in saline was administered intravenously, while blood pressure and electrocardiogram were determined and recorded.

Resultaten:Results:

Zoals blijkt uit tabel B en figuren 2-1 en 2-2 vertoonde de bloeddruk bij intraveneuze toediening van 25 5 mg/kg van het derivaat (overeenkomende met 3,35 mg/kg ftalazinol) een snelle verlaging bij een maximale drukver-mindering van -42,6 mmHg (gemiddeld) gedurende 10-15 sec.As shown in Table B and Figures 2-1 and 2-2, blood pressure upon intravenous administration of 5 mg / kg of the derivative (corresponding to 3.35 mg / kg of phthalazinol) showed a rapid decrease at maximum pressure relief of -42.6 mmHg (average) for 10-15 sec.

De eenmaal verlaagde bloeddruk herstelde zich snel tot de aanvankelijke waarde na 111 sec. (gemiddeld) 30 gerekend vanaf de injectie en het herstel was vrij snel.The once lowered blood pressure quickly recovered to the initial value after 111 sec. (average) 30 counted from the injection and the recovery was quite fast.

Hoewel de pulsatie niet eerder kon worden vastgesteld dein 5 minuten na de injectie in verband met de continue bepaling van de wisselende bloeddruk vertoonde de pols 5 min. na de injectie een geringe versnelling van 35 106% (vergelijk fig. 2-1 en 2-2).Although the pulsation could not be determined earlier in 5 minutes after the injection in connection with the continuous determination of the alternating blood pressure, the pulse showed a slight acceleration of 35 106% 5 minutes after the injection (compare figures 2-1 and 2- 2).

Hoewel de duur van het effekt van het verlagen van de bloeddruk kort was, was het effekt als zodanig van het 4-/T(L-prolyl) oxymethy 1/-1-ftalazonderivaat groot en 8205038 Λ -32- werd bovendien een HR-versnelling waargenomen, die waarschijnlijk een het verschijnsel van de bloeddrukverlaging begeleidende reflectore reaktie is, welke verschilt van het 5 geval dat een ^-blokkerend middel wordt ingespoten.Although the duration of the effect of lowering blood pressure was short, the effect as such of the 4- / T (L-prolyl) oxymethyl 1 / -1-phthalazone derivative was large and 8205038 Λ -32- additionally became an HR- acceleration, which is likely to be a reflector reaction accompanying the blood pressure lowering phenomenon, which is different from the case where a blocking agent is injected.

Tabel B: Effekt van 4-/lL-prolyl)oxymethyf7~ 1-ftalazonderivaat op de bloeddruk, pols en elektrocardiogram van een 10 rat met normale bloeddrukTable B: Effect of 4- / L-prolyl) oxymethyph7 ~ 1-phthalazone derivative on the blood pressure, pulse and electrocardiogram of a normal blood pressure rat

No van Max. bloeddruk- Tijd vooi Polsverande - Wijziging het dier verlaging herstel ring van het (-mmHg) (sec) (%) elektro cardiogram j. 1 -30 150 94 geen 2 -50 90 101 geen 3 -45 125 101 geen 4 -60 103 119 geen 5 -50 65 109 geen 2Q 6 -35 125 108 geen 7 -35 120 112 geen deld*” -43,6+3,97 111,1+10,2 106,3+3,07 .....11,11 'J'.......11111.......LlrB π.....Γ I .11.. ..I i 1 _ 25 Proef III:No. by Max. blood pressure- Time before Wrist change - Change the animal reduction recovery ring of the (-mmHg) (sec) (%) electro cardiogram j. 1 -30 150 94 no 2 -50 90 101 no 3 -45 125 101 no 4 -60 103 119 none 5 -50 65 109 none 2Q 6 -35 125 108 none 7 -35 120 112 no deld * ”-43.6 + 3.97 111.1 + 10.2 106.3 + 3.07 .... .11,11 'J' ....... 11111 ....... LlrB π ..... Γ I .11 .. ..I i 1 _ 25 Test III:

Anticoagulerende werking in vivo van 4-/(L-prolyl)-oxymethyl7- 1-ftalazonderivaat.Anticoagulant activity in vivo of 4- / (L-prolyl) -oxymethyl7-1-phthalazone derivative.

Methode:Method:

Dier: Wistar rat 30 Kontrole: Fysiologische zoutoplossing, 1 mg/kg intra veneuze toediening bij 8 dieren Geneesmiddel: 4-^"(L-prolyl)oxyraethylj-l-ftalazon- derivaat, 5 mg/ml fysiologische zoutoplossing, intraveneuze toediening bij 35 8 dieren.Animal: Wistar rat 30 Control: Physiological saline, 1 mg / kg intravenous administration in 8 animals. Medicinal product: 4 - ^ "(L-prolyl) oxyraethyl] l-phthalazone derivative, 5 mg / ml saline, intravenous administration at 35 8 animals.

Aan elk dier werd onder licht anesthesie een oplossing van het derivaat in water of fysiologische zoutoplossing toegediend door injectie in de dijader en werd 2 minuten na de injectie een snee in de staart aangebracht 8205038 -33- op precies 2 mm van de punt daarvan en werd de periode bepaald totdat het bloeden volledig stopte, terwijl de staart ondergedompeld was in een fysiologische zoutoplossing op 37°C.Each animal was administered a solution of the derivative in water or physiological saline by injection into the femoral vein under light anesthesia, and a tail cut was made 2 minutes after the injection 8205038 -33- at exactly 2 mm from the tip thereof and determined the period until bleeding completely stopped, while the tail was immersed in physiological saline at 37 ° C.

5 Resultaten:5 Results:

De resultaten zijn in tabel C aangegeven. Zoals duidelijk uit tabel C blijkt, was de periode van het bloeden (of de coagulatie van het bloed) van de rat, waaraan het derivaat was toecjediend, 232 sec. (gemiddeld) , hetgeen 10 aanzienlijk langer was dan de bloedingsperiode van de rat van 170 sec. (gemiddeld), waarbij de fysiologische zoutoplossing was ingespoten.The results are shown in Table C. As is clear from Table C, the bleeding period (or coagulation of the blood) of the rat to which the derivative was administered was 232 sec. (mean), which was significantly longer than the 170 sec rat bleeding period. (medium), with the physiological saline solution injected.

Tabel C: Effekt van 4-/lL-prolyl)oxymethyl7~ 1-ftalazon op het bloeden uit een 15 in de staart van ratten.Table C: Effect of 4- / 11-prolyl) oxymethyl-7-phthalazone on bleeding from a 15 in the tail of rats.

No. van Duur van het bloeden; het dier eenheid: sec.No. from Duration of bleeding; the animal unit: sec.

Kontrole 4-^L-prolyl) oxymethylj-l-ftalazon- derivaat 20---- 1 170 245 2 225 210 3 195 210 4 155 210 -c .5 125 260 6 135 180 7 175 295 8 180 250 deidd” 170,0+11,3 232,5+12,9 30 QelQ____Control 4- ^ L-prolyl) oxymethyl-1-phthalazone derivative 20 ---- 1 170 245 2 225 210 3 195 210 4 155 210 -c. 5 125 260 6 135 180 7 175 295 8 180 250 deidd ”170 .0 + 11.3 232.5 + 12.9 30 QelQ____

Proef IV:Trial IV:

Werking van 4-/*(L-prolyl)ocymethyl7~l~,ftalazonderivaat op pulmonale thrombose veroorzaakt door intraveneuze toediening van arachidonzuur.Effect of 4 - / * (L-prolyl) ocymethyl7 ~ l ~, phthalazone derivative on pulmonary thrombosis caused by intravenous administration of arachidonic acid.

35 Methode:35 Method:

Dier: Wistar rattenAnimal: Wistar rats

Kontrole: Fysiologische zoutoplossing, l mg/kg intraveneus toegediend aan 9 ratten 8205038 -34- oControl: Physiological saline, 1 mg / kg administered intravenously to 9 rats 8205038 -34- o

Geneesmiddel: 4-2T(L-prolyl) oxymethylj-l-ftalazon- derivaat, 5 mg/ml fysiologische zout-oplossing/kg, intraveneus toegediend bij 7 ratten.Medicinal product: 4-2T (L-prolyl) oxymethyl-1-phthalazone derivative, 5 mg / ml saline / kg, administered intravenously in 7 rats.

5 Middel voor het veroorzaken van thrombose: arachidon- zuur.5 Thrombosis causing agent: arachidonic acid.

Na een lichte anesthesie en fixeren op de rug werden het elektrocardiogram en het respiratiegetal van elk van de Wistar ratten geregistreerd.After light anesthesia and spinal fixation, the electrocardiogram and respiration number of each of the Wistar rats were recorded.

10 Aan elk van de kontroleratten werd onder lichte anesthesie en gefixeerd op de rug het geneesmiddel of de fysiologische zoutoplossing toegediend door inspuiting in de dijader en werd 2 minuten na de injectie arachidonzuur gedurende precies 30 sec. in de dijader ingespoten, terwijl 15 de vitale reaktie (door poliografie) tot 10 minuten na de injectie van het arachidonzuur werd geregistreerd en tevens het wegvallen van de ademhaling, het herstel van de ademhaling en het in leven zijn van de ratten werden waargenomen. Resultaat: 20 Bij de kontrolegroep vertoonden 8 van de 9 gevallen een tijdelijk wegvallen van de ademhaling binnen 25 sec. voor het einde van de arachidonzuurinjectie, waarna hoewel de spontane ademhaling bij de 8 gevallen weer optrad, 4 van de 8 gevallen wegvallen van de ademhaling binnen 30 25 sec. tot 4 minuten na het herstel vertoonden en de 4 gevallen stierven.Each of the control rats was administered the drug or physiological saline by injection into the femoral vein under mild anesthesia and fixed on the back, and arachidonic acid was injected for exactly 30 seconds 2 minutes after the injection. injected into the femoral vein, while the vital response (by poliography) was recorded up to 10 minutes after the injection of the arachidonic acid, and respiratory failure, respiration recovery and survival of the rats were also observed. Result: 20 In the control group, 8 out of 9 cases experienced temporary respiratory failure within 25 sec. before the end of the arachidonic acid injection, after which although spontaneous breathing occurred again in the 8 cases, 4 out of 8 cases disappeared within 30 seconds. to 4 minutes after recovery and the 4 cases died.

Bij de groep, waaraan het 4-/.(L-prolyl)oxy-methyl7-l-ftalazonderivaat werd taegediend vertoonden daarentegen slechts 2 van de 7 gevallen een tijdelijk wegvallen 30 van de ademhaling binnen 25 sec. na het einde van de injectie van het arachidonzuur en vertoonden 4 van de 7 gevallen eveneens hetzelfde verschijnsel binnen 30 sec. Alle gevallen, waarbij wegvallen van ademhaling optrad, vertoonden evenwel herstel van spontane ademhaling binnen 60-130 sec. na het 35 wegvallen. Bij 5 van de 7 gevallen werd nimmer een herhaling van het ^wegvallen van de ademhaling vastgesteld.In contrast, in the group to which the 4- (L-prolyl) oxy-methyl7-1-phthalazone derivative was administered, only 2 out of 7 cases experienced temporary respiratory failure within 25 sec. after the end of the arachidonic acid injection and 4 out of 7 cases also showed the same phenomenon within 30 sec. However, all cases of respiratory failure showed recovery from spontaneous respiration within 60-130 sec. after 35 drops. In 5 out of 7 cases, recurrence of respiratory failure was never observed.

De duur van het voorbijgaand wegvallen van de ademhaling tot het herstel van spontane ademhaling bedroeg 8205038 -35- 158 sec. (gemiddeld) bij de kontrolegroep en 86 sec. bij de groep, waaraan 4-/.(L-prolyl) oxymethyl/-l-ftalazonderivaat was toegediend, dat wil zeggen, dat een significante vermindering van deze duur werd waargenomen. Bovendien was de 5 mortaliteit van de ratten 10 minuten na afloop van de injectie van het arachidonzuur 56% bij de kontrolegroep en 29% bij de groep, waaraan het derivaat was toegediend.The time from transient respiration to recovery from spontaneous respiration was 8205038 -35-158 sec. (average) in the control group and 86 sec. in the group administered with 4 - /. (L-prolyl) oxymethyl / -1-phthalazone derivative, i.e., a significant reduction in this duration was observed. In addition, the mortality of the rats 10 minutes after the injection of the arachidonic acid was 56% in the control group and 29% in the group to which the derivative was administered.

Proef V;Trial V;

Absorptie van 'i-ZIfL-prolyl) oxymethyl7~l~ftalazonderivaat uit 10 het maagdarmkanaal.Absorption of 1-ZIfL-prolyl) oxymethyl-7-phthalazone derivative from the gastrointestinal tract.

Methode:Method:

Dier: konijnAnimal: rabbit

Kontrole: ftalazinol, 50 mg/kg direkt geïnjecteerd in het duodenum van 4 dieren 15 Geneesmiddel: 4-/T(L-prolyl) oxymethyl7-l-ftalazon, 74,6 mg (overeenkomende met 50 mg ftalazinol) /kg, direkt geïnjecteerd in het duodenum van 3 dieren.Control: phthalazinol, 50 mg / kg injected directly into the duodenum of 4 animals 15 Drug: 4- / T (L-prolyl) oxymethyl7-l-phthalazone, 74.6 mg (equivalent to 50 mg phthalazinol) / kg, injected directly in the duodenum of 3 animals.

Bij elk van de konijnen, die onder anesthesie 20 aan laparotomy waren onderworpen werd het geneesmiddel snel geïnjecteerd in het duodenum onder toepassing van een injec-teur en werden na 1,5,10,30,60,180 en 300 min. gerekend vanaf de injectie, bloedmonsters van telkens 2 ml verzameld uit de arteria carotis externa in gehepariniseerde reageerbuizen.In each of the rabbits subjected to laparotomy under anesthesia, the drug was rapidly injected into the duodenum using an injector and counted from the injection after 1,5,10,30,60,180 and 300 min. blood samples of 2 ml each collected from the external carotid artery in heparinized test tubes.

25 De bloedmonsters werden snel gecentrifugeerd voor het verkrijgen van het plasma en de concentratie van het ftalazinol in het plasma werd door "high performance" vloeistofchroma-tografie bepaald.The blood samples were centrifuged rapidly to obtain the plasma and the concentration of the phthalazinol in the plasma was determined by high performance liquid chromatography.

Resultaten: 30 Zoals blijkt uit fig. 3 vertoonde de concen tratie van het ftalazinol in het plasma, dat afgenomen werd van konijnen, waaraan ftalazinol werd toegediend, een maximale waarde van slechts 2,22 microgram/ml na 30 minuten, gerekend vanaf de toediening, terwijl daarentegen in het 35 plasma, dat afgenomen werd van konijnen, waaraan 4-£(L-prolylï oxymethyl7-l-ftalazonderivaat werd toegediend, de ftalazinol concentratie een snelle toename vertoonde om 5-10 minuten na de toediening een maximale waarde van 80 microgram/ml 8205038 Λ -36- te bereiken, welke waarde 36 malen hoger is dan de bovengenoemde waarde. Bovendien bleek 3 uren na de toediening de concentratie 6,42 microgram/ml te bedragen, hetgeen hoger is dan de maximale concentratie in het geval van de toediening 5 van ftalazinol.Results: As shown in Figure 3, the concentration of the phthalazinol in the plasma taken from rabbits to which phthalazinol was administered showed a maximum value of only 2.22 micrograms / ml after 30 minutes from administration whereas, in contrast, in the plasma taken from rabbits administered 4- (L-prolyloxymethyl-7-phthalazone derivative), the phthalazinol concentration showed a rapid increase to 5-10 minutes after administration, a maximum value of 80 micrograms / ml 8205038 Λ -36-, which value is 36 times higher than the above value In addition, 3 hours after administration, the concentration was found to be 6.42 micrograms / ml, which is higher than the maximum concentration in the case of the administration of phthalazinol.

Uit deze resultaten blijkt, dat de verbindingen volgens de uitvinding een uitmuntende absorbeerheid uit het maagdarmkanaal vertonen.These results show that the compounds of the invention exhibit excellent gastrointestinal absorption.

Uit de bovenstaande ptoefvoorbeelden zal 10 zonder meer duidelijk zijn, dat de verbindingen volgens de uitvinding een verbeterde absorbeerbaarheid bij levende wezens en een verbeterde oplosbaarheid in water in vergelijking met ftalazinol bezitten en dat de verbinding volgens de uitvinding na absorptie bij de levende wezens omgezet 15 wordt in ftalazinol. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn daarom bruikbaar als een voorlopergenees-middel voor ftalazinol. De verbindingen volgens de uitvinding worden gebruikt in de vorm van indiceerbare en vloeibare geneesmiddelen getabletteerde en in capsules opgenomen 20 geneesmiddelen voor inwendige toediening, waarbij de dagelijkse dosis bij voorkeur 10-3000 mg/kg lichaamsgewicht bedraagt.From the above test examples it will be readily apparent that the compounds according to the invention have an improved absorbability in living creatures and an improved water solubility compared to phthalazinol and that the compound according to the invention is converted after absorption in the living creatures. in phthalazinol. The compounds of the present invention are therefore useful as a precursor to phthalazinol. The compounds according to the invention are used in the form of indicative and liquid medicaments, tableted and encapsulated medicaments for internal administration, the daily dose preferably being 10-3000 mg / kg body weight.

De uitvinding zal nu meer in bijzonderheden worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, 25 die geen beperking inhouden.The invention will now be explained in more detail by means of the following examples, which are not limiting.

Voorbeeld IExample I

Pyridiniumzout van de zwavelzuurester van 4-hydroxymethyl- 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 1)Sulfuric acid ester pyridinium salt of 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound No. 1)

Aan een oplossing van 50 ml droog pyridine 30 en 7 ml chloorsulfonzuur, die onder roeren op 60°C werd verwarmd, werden 10 g 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethosiy-carbonyl-l-ftalazon toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 10 minuten bij 50-60°C tot omzetting werd gebracht. Na het afdestilleren van het pyridine uit het reaktiemengsel onder 35 verminderde druk werd het residu met ethanol gewassen, waarbij 15,8 g (opbrengst: 100%) pyridiniumzout van de zwavelzuurester van 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon werd verkregen, dat bij 2ll°C onder 8205038 -37- ontleding smolt. Het infrarood absorptiespectrum (onderstaand aangeduid als IR spectrum) en het magnetische kernspinreso-nantiespectrum (onderstaand aangeduid als NMR spectrum) van het produkt zijn onderstaand aangegeven: 5 -1 IR spectrum: KBr-tablet, v (cm ): 3200, 3070, 2950, ITlcl2( 2870, 1725, 1660, 1630, 1615, 1600, 1540, 1490, 1300, 1275, 1260, 1240, 1215, 1175, 1155, 1115, 1060, 1035, 990, 760 en 740.To a solution of 50 ml of dry pyridine 30 and 7 ml of chlorosulfonic acid, which was heated to 60 ° C with stirring, 10 g of 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethosycarbonyl-1-phthalazone were added, after which the mixture was reacted at 50-60 ° C for 10 minutes. After distilling off the pyridine from the reaction mixture under reduced pressure, the residue was washed with ethanol, 15.8 g (yield: 100%) of pyridinium salt of the sulfuric acid ester of 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy- carbonyl-1-phthalazone was obtained, which melted at 21 ° C under 8205038 -37 decomposition. The infrared absorption spectrum (referred to below as IR spectrum) and the magnetic nuclear resonance spectrum (referred to below as NMR spectrum) of the product are indicated below: 5 -1 IR spectrum: KBr tablet, v (cm): 3200, 3070, 2950 IIcl2 (2870, 1725, 1660, 1630, 1615, 1600, 1540, 1490, 1300, 1275, 1260, 1240, 1215, 1175, 1155, 1115, 1060, 1035, 990, 760, and 740.

«PMSPMS

NMR spectrum: (DMS0-dg) θ : 13.30 (s, 1 H), 8.82 (w, 1 H) , .NMR spectrum: (DMS0-dg) θ: 13.30 (s, 1 H), 8.82 (w, 1 H),.

8.52 (t, 1 H), 8.02 (w, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H) , 4.35 (q, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H) and 1.32 15 (t, 3 H).8.52 (t, 1 H), 8.02 (w, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.35 (q, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.32 ( s, 3 H) and 1.32 (t, 3 H).

De resultaten van elementaire analyse van de betreffende zwavelzuurester zijn: C(%) H (%) N (%) mThe results of elemental analysis of the respective sulfuric acid ester are: C (%) H (%) N (%) m

Berekend als C^^H-^N^O^S: 52,41 4,83 9,66 20 Gevonden 52,26 4,72 9,37Calculated as C ^ ^ H- ^ N ^ O ^ S: 52.41 4.83 9.66 20 Found 52.26 4.72 9.37

Voorbeeld IIExample II

Natriumzout van de zwavelzuurester van 4-hydroxymethyl-6, 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 1)Sodium salt of the sulfuric acid ester of 4-hydroxymethyl-6, 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound no. 1)

Bij 8,7 g pyridiniumzout van de zwavelzuur-25 ester van 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon werd 20 ml water gevoegd en bij het zo verkregen mengsel werd onder roeren en afkoeling in ijs een 2N natrium-hydroxide-óplossing in water gevoegd om de pH van het mengsel op 9,0 in te stellen. Het reaktiemengsel werd onder vermin-30 derde druk geconcentreerd en aan het geconcentreerde materiaal werd ethanol toegevoegd waardoor zich een vaste stof afscheidde, die het natriumzout van de zwavelzuurester van 4-hydroxy-methyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon was, die in een hoeveelheid van 7,4 g werd verkregen en bij 178°C 35 onder ontleding smolt. De opbrengst bedroeg 97,9%. De IR-en NMR-spectra van het produkt zijn als volgt: 8205038 /·*, -38- IR spectrum (KBr tablet): v (cm-*) max20 ml of water was added to 8.7 g of pyridinium salt of the sulfuric acid ester of 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone and a 2N was added to the mixture thus obtained with stirring and cooling in ice. sodium hydroxide solution in water added to adjust the pH of the mixture to 9.0. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and ethanol was added to the concentrated material to separate a solid which separated the sodium salt of the sulfuric acid ester of 4-hydroxy-methyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- phthalazone, which was obtained in an amount of 7.4 g and melted under decomposition at 178 ° C. The yield was 97.9%. The IR and NMR spectra of the product are as follows: 8205038 / *, -38- IR spectrum (KBr tablet): v (cm- *) max

3560, 3350, 2990, 1730, 1660, 1640, 1600, 1390, 1265, I3560, 3350, 2990, 1730, 1660, 1640, 1600, 1390, 1265, I.

1245, 1070 en 1040.1245, 1070 and 1040.

ΦΜς NMR spectrum (DMSO-d,) : δ o ppm 5 13.40 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 4.93 (s, 2 H) , 4.40 (q, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H) en 1.37 (t, 3 H)NMR spectrum (DMSO-d,): δ o ppm 5 13.40 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 4.40 (q, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H) and 1.37 (t, 3 H)

Voorbeeld IIIExample III

4-/7 fosforyl)oxymethy:L?-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony-l-ftalazon (verbinding no. 2) 10 Bij pyrofosforzuur, dat bereid was door 120 g fosforpentoxide met 120 g 85%'s fosforzuur te mengen werd 20 g 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-ftalazon gevoegd, waarna het mengsel gedurende één uur onder roeren bij 80-100°C tot omzetting werd gebracht. Nadat het 15 reaktiemengsel in ijswater was uitgegoten werd het afgescheiden vaste produkt door filtratie verzameld, waarbij 23,8 g 4-fosforyloxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon werd verkregen, dat bij 226°C onder ontleding smolt.4- / 7-phosphoryl) oxymethyl: L? -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony-1-phthalazone (compound no. 2) 10 For pyrophosphoric acid, which was prepared by adding 120 g of phosphorus pentoxide with 120 g of 85% phosphoric acid mixing, 20 g of 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone were added and the mixture was reacted with stirring at 80-100 ° C for one hour. After the reaction mixture was poured into ice water, the separated solid product was collected by filtration to yield 23.8 g of 4-phosphoryloxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone, which melted at 226 ° C with decomposition .

De resultaten van de elementaire analyse 20 zijn als volgt: C(%) H (%) N (%)The results of the elemental analysis 20 are as follows: C (%) H (%) N (%)

Berekend als Cl4Hl7N207P: 47,20 4,81 7,86Calculated as C 14 H 17 N 2 O 7 P: 47.20 4.81 7.86

Gevonden: 47,04 4,81 7,86 IR spectrum (KBr tablet) vmax (cm-*): 25 2930, 2300, 1730, 1710, 1670, 1655, 1640, 1600, 1390, 1270, 1250, 1210, 1160, 1120, 1080, 1040, 930 en- 860.Found: 47.04 4.81 7.86 IR spectrum (KBr tablet) vmax (cm- *): 25 2930, 2300, 1730, 1710, 1670, 1655, 1640, 1600, 1390, 1270, 1250, 1210, 1160 , 1120, 1080, 1040, 930 and-860.

TMSTMS

NMR spectrum (DMSO-d,) δ : 6 ppm 30 1.36(t, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 4.41 (q, 2 H), 5.06 (d, 2 H), 7.74 (s, 1 H) en 12.3 (s, 1 H).NMR spectrum (DMSO-d,) δ: 6 ppm 30 1.36 (t, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 4.41 (q, 2 H), 5.06 (d, 2 H), 7.74 (s, 1 H) and 12.3 (s, 1 H).

8205038 -39-8205038 -39-

Voorbeeld IVExample IV

Mononatriumzout van 4-jr(fosforyl)oxymethy]L7~6,8-diniethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 2) .Monosodium salt of 4-yr (phosphoryl) oxymethyl] L7 -6,8-dinethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound No. 2).

Bij 1 g verbinding no. 2, verkregen volgens 5 voorbeeld III, werden 10 ml water en vervolgens een 2NTo 1 g of compound no. 2 obtained according to example III, 10 ml of water and then a 2N

natriumhydroxide-oplossing in water gevoegd totdat een oplossing met een pH van 4,5 was verkregen. Nadat de oplossing aan aseptische filtratie was onderworpen werd het filtraat door vriesdrogen verwerkt tot het mononatriumzout van 4-10 fosforyloxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon.sodium hydroxide solution in water until a solution with a pH of 4.5 was obtained. After the solution was subjected to aseptic filtration, the filtrate was freeze-dried into the monosodium salt of 4-10 phosphoryloxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

Voorbeeld VExample V

4-Zlbenzylfosforyl)oxymethyl7--6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-ftalazon (verbinding no. 3)4-Zlbenzylphosphoryl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound no. 3)

In 120 ml dimethylformamide werd 3,6 g 15 verbinding no. 2, verkregen volgens voorbeeld III, opgelost en nadat 1,2 g benzylalcohol en 2,5 g dicyclohexylcarbodi-imide aan de oplossing waren toegevoegd werd het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur tot omzetting gebracht. Nadat het onoplosbare materiaal uit het reaktie-20 mengsel was verwijderd, werd het oplosmiddel uit het reaktie-mengsel afgedestilleerd onder verminderde druk. Na toevoeging van 25 ml 2N natriumhydroxide-oplossing in water aan het residu en verwijdering van het onoplosbare materiaal werd het mengsel met ethylacetaat gewassen. Na toevoeging van 25 zoutzuur aan de oplossing in water om de pH op 1 in te stellen werden de zo afgescheiden kristallen door filtratie verzameld, waarbij 3,6 g 4-/’(benzylfosforyl)oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon met een smeltpunt van 158-160°C werden verkregen.3.6 g of compound No. 2, obtained according to Example III, were dissolved in 120 ml of dimethylformamide and after 1.2 g of benzyl alcohol and 2.5 g of dicyclohexylcarbodiimide were added to the solution, the mixture was left at room temperature overnight conversion. After the insoluble material was removed from the reaction mixture, the solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure. After adding 25 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution to the residue and removing the insoluble material, the mixture was washed with ethyl acetate. After adding hydrochloric acid to the aqueous solution to adjust the pH to 1, the crystals so separated were collected by filtration, yielding 3.6 g of 4 - / '(benzylphosphoryl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl -1-phthalazone with a melting point of 158-160 ° C were obtained.

30 De zo verkregen verbinding no. 3 vertoonde de volgende resultaten Jhij de elementair analyse: C(%) H (%) N(%)The compound No. 3 thus obtained showed the following results in the elemental analysis: C (%) H (%) N (%)

Berekend als ^2lH23N2^7P: 56,50 5,19 6,28Calculated as ^ 21H23N2 ^ 7P: 56.50 5.19 6.28

Gevonden: 55,52 5,14 6,22 * 8205038 /\ -40- IR spectrum (KBr tablet) v (cm : mdx 3400, 3160, 2920, 1730, 1660, 1600, 1270, 1030 en 1010.Found: 55.52 5.14 6.22 * 8205038 / -40- IR spectrum (KBr tablet) v (cm: mdx 3400, 3160, 2920, 1730, 1660, 1600, 1270, 1030 and 1010.

TMSTMS

NMR spectrum (DMSO-dg) δ : 1.33 (t, 3 H), 2.33 (S, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 4.35 (q, 2 H), 5 4.89 (d, 2 H), 5.07 (d, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 7.23 (s, 5H), 7.69 (s, 1 Η) βη 12-4 (s, 1 H).NMR spectrum (DMSO-dg) δ: 1.33 (t, 3 H), 2.33 (S, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 4.35 (q, 2 H), 5 4.89 (d, 2 H), 5.07 (d, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 7.23 (s, 5H), 7.69 (s, 1 Η) βη 12-4 (s, 1 H).

Voorbeelden VI en VIIExamples VI and VII

Op eenzelfde wijze als bij voorbeeld V werden de twee verbindingen, verbindingen no. 4 en no. 5 verkregen. 10 - 4-/.(ethylfosforyl) oxymethy^J-6 ,$-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-ftalazon (verbinding no. 4)In the same manner as in Example V, the two compounds, compounds No. 4 and No. 5, were obtained. 10-4 / (ethylphosphoryl) oxymethyl-J-6, dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 4)

De resultaten van de elementair analyse van verbinding no.The results of the elemental analysis of compound no.

4 waren als volgt: C(%) H (%) N (%) 15 Berekend als c16H2iN2°7P: 50,00 5,51 7,294 were as follows: C (%) H (%) N (%) 15 Calculated as c16H2iN2 ° 7P: 50.00 5.51 7.29

Gevonden: 49,76 5,73 7,16 - 4-£?fenylfosforyl]oxyraethyl7“6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-ftalazon (verbinding no. 5)Found: 49.76 5.73 7.16-4-phenylphosphoryl] oxyraethyl7,6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 5)

De resultaten van de elementair analyse van verbinding no. 20 5 waren als volgt: C(%) R(%) N (%)The results of the elemental analysis of compound No. 20 5 were as follows: C (%) R (%) N (%)

Berekend als C2qH2iN2°7P: 55,56 4,90 6,48Calculated as C2qH21N2 ° 7P: 55.56 4.90 6.48

Gevonden: 55,48 4,99 6,41Found: 55.48 4.99 6.41

Voorbeeld VIIIExample VIII

25 (11 4-Z~(N-benzyloxycarbonylqlycyl) oxymethyL?-6,8-diroethyl- 7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon.(11 4-Z- (N-benzyloxycarbonylglycyl) oxymethyl-6,8-direthyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone.

In 30 ral droog dimethylformamide werden 1,47 g (5,00 mmoll 4-chloormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon en 1,57 g (7,50 mmol) N-benzyloxycarho-30 nylglycine opgelost en, terwijl de oplossing met droog ijs/methanol op -30°C werd gekoeld, werd 0,41 g (7,5 mmol) natriummethanolaat aan de oplossing toegevoegd. Vervolgens werd het mengsel weer op kamertemperatuur gebracht en werd het verder gedurende 2 uren bij 40-45°C tot omzetting 35 gebracht. Nadat men het reaktiemengsel gedurende een nacht 8205038 -41- bij kamertemperatuur had laten staan werd het reaktiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd onder vorming van kristallen, waaraan 100 ml ethylacetaat en 100 ml van een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water werden toege-5 voegd. Het mengsel werd 1-2 uren bij kamertemperatuur geroerd, waarna de zo verkregen kristallen door filtratie werden verzameld, met 10 ml ethylacetaat, 10 ml water en 10 ml ethylacetaat in de aangegeven volgorde werden gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 0,90 g 10 (1/9 mmol) 4-/_(N-benzyloxycarbonylglycyl)oxymethyl7-6,8- dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon als een eerste hoeveelheid kristallen in een opbrengst van 39% werd verkregen.In 30 grams of dry dimethylformamide, 1.47 g (5.00 mmoll of 4-chloromethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazone and 1.57 g (7.50 mmol) of N-benzyloxycarho-30 nylglycine dissolved and while the solution was cooled to -30 ° C with dry ice / methanol, 0.41 g (7.5 mmol) of sodium methanolate was added to the solution, then the mixture was brought back to room temperature and continued for Brought to reaction 35 for 2 hours at 40-45 ° C. After allowing the reaction mixture to stand overnight at room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crystals, to which 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of a aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, the mixture was stirred at room temperature for 1-2 hours, then the crystals thus obtained were collected by filtration, washed with 10 ml of ethyl acetate, 10 ml of water and 10 ml of ethyl acetate in the order indicated and under diminished dried under pressure, yielding 0.90 g of 10 (1/9 mmol) 4- (N-benzyloxycarbonylglycyl) oxymethyl-7,8,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone in a yield of 39 % was obtained.

Het filtraat van de eerste hoeveelheid kristallen werd verenigd met de wasvloeistof daarvan en na 15 het afscheiden van de organische laag van de waterlaag werd de organische laag met 100 ml van een natriumwaterstoof-carbonaatoplossing in water en vervolgens met 100 ml van een natriumchlorideoplossing in de aangegeven volgorde gewassen, werd de organische laag op watervrij natriumsul-20 faat gedroogd en werd de gedroogde organische laag onder verminderde druk geconcentreerd, waarbij kristallen als residu werden verkregen, waaraan 30 ml ethylacetaat werd toegevoegd en het mengsel werd verhit om de kristallen bij koken onder terugvloeikoeling op te lossen.The filtrate of the first amount of crystals was combined with its washing liquid and after separating the organic layer from the water layer, the organic layer was washed with 100 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with 100 ml of a sodium chloride solution in the indicated washed in sequence, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the dried organic layer was concentrated under reduced pressure to give crystals as a residue, to which was added 30 ml of ethyl acetate, and the mixture was heated to reflux the crystals to solve.

25 Nadat de oplossing gedurende een uur tot kamertemperatuur had laten afkoelen werden de afgescheiden kristallen door filtratie verzameld, met ethylacetaat gewassen èn onder verminderde druk gedroogd, waarbij 0,49 g (1,0 mmol} van een tweede hoeveelheid kristallen in een 30 opbrengst van 21% werd verkregen.After the solution had allowed to cool to room temperature for one hour, the separated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure to yield 0.49 g (1.0 mmol} of a second amount of crystals in a yield of 21% was obtained.

-De fysische eigenschappen van de eerste kristallen zijn als volgt: 1) Smeltpunt: 179 tot 181°C.-The physical properties of the first crystals are as follows: 1) Melting point: 179 to 181 ° C.

82050388205038

fVfV

-42- ΦΜΟ 2) NMR spectrum (DMSO-d,): δ : 6 ppm 0 1.33 (t, 3 H, J=7 Hz; C|i3-CH20-?-), 2.42 (s, 3 H: CH3-Ar), i 2.79 (s, 3 H: CH.-Ar), 3.85 (d, 2 H, J=6 Hz; -CH.-N-), J O z 4.43 (q, 2 H, J=7 Hz; C^-C^-O-C-), 5.00 (s, 2 H; -CH^Ar) 5 'r1' 5.33 (s, 2 H; -CH--C-N-), 7.33 (s, 5 H: fenyl), 7.65 (s, ,-42- ΦΜΟ 2) NMR spectrum (DMSO-d,): δ: 6 ppm 0 1.33 (t, 3 H, J = 7 Hz; C | i3-CH20 -? -), 2.42 (s, 3 H: CH3 -Ar), i 2.79 (s, 3 H: CH.-Ar), 3.85 (d, 2 H, J = 6 Hz; -CH.-N-), JO z 4.43 (q, 2 H, J = 7 Hz; C ^ -C ^ -OC-), 5.00 (s, 2 H; -CH ^ Ar) 5 'r1' 5.33 (s, 2 H; -CH - CN-), 7.33 (s, 5 H: phenyl), 7.65 (s,,

HH

1 H: ), 7.75 (d, 1 H, J=6 Hz: -CH-NH-) *n 12.58 (s, 1 H: -N-NH-).1 H:), 7.75 (d, 1 H, J = 6 Hz: -CH-NH-) * n 12.58 (s, 1 H: -N-NH-).

2) 4-^T(glycyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftala2on (verbinding no. 6) 10 In 20 ml azijnzuur werden 0,93 g (2,0 mmol): 4 -/1 N-ben zy loxy earbo ny 1 gl y cy 1) oxyme thy Ï7 - 6,8 - di me thy 1 - 7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon opgelost (onder geringe verwarming) en werd na toevoeging van 0,2 g 10% palladium-op-kool aan de oplossing gedurende 4 uren gasvormige waterstof in de 15 oplossing geleid voor het uitvoeren van de reduktie. Na het verwijderen van de katalysator uit het reaktiemengsel werd het onder verminderde druk geconcentreerd en werd aan het olieachtige residu 10 ral ethanol toegevoegd om het op te lossen. Vervolgens werd 0,18 ml (2,1 mmol) geconcentreerd 20 zoutzuur bij de ethanolische oplossing gevoegd onder afkoeling met ijswater teneinde kristallen af te schelden en werden de kristallen na 30 minuten roeren onder koeling met ijs door filtratie verzameld, met 5 ml ethanol gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 0,57 g (1,5 mmol) 25 4-£Jglycyl)oxymethyi7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- ftalazon-hydrochloride in een opbrengst van 77% werd verkregen.2) 4- (T (glycyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthala2one (compound No. 6)) In 20 ml of acetic acid, 0.93 g (2.0 mmol): 4 - / 1 N-ben zy loxy earbo ny 1 gl y cy 1) oxyme thy Î7 - 6,8 - di thy thy 1 - 7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone dissolved (under slight heating) and after addition of 0.2 g 10 % palladium-on-charcoal to the solution for 4 hours in gaseous hydrogen into the solution to carry out the reduction. After removing the catalyst from the reaction mixture, it was concentrated under reduced pressure and 10% ethanol was added to the oily residue to dissolve it. Then, 0.18 ml (2.1 mmol) of concentrated hydrochloric acid was added to the ethanolic solution under cooling with ice water to separate crystals and the crystals were collected by filtration after cooling for 30 minutes under ice-cooling, washed with 5 ml of ethanol and dried under reduced pressure to obtain 0.57 g (1.5 mmol) of 4-l-glycyl) oxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone hydrochloride in 77% yield.

Het produkt smolt onder ontleding bij 244°C.The product melted at 244 ° C under decomposition.

TMSTMS

NMR spectrum (DMSO-d.) δ : 30 6 ppm 0 1.33 (t, 3 H, J=7 Hz; Cj^-CH^O-C-), 2.43 (s, 3 H; CH^-Ar) , 2.75 (s, 3 H; CH3-Ar), 3.83 (s, 2 H; -CHj-N-), 4.41 (q, 2 H, J=7 Hz; CH,01.-0-^), 5.40 (s, 2 H: -CH„-C=N-), 7.72 H 2 35 (s, 1 H : ) en 12.67 (s, 1 H; =N-NH-) .NMR spectrum (DMSO-d.) Δ: 30 6 ppm 0 1.33 (t, 3 H, J = 7 Hz; Cj ^ -CH ^ OC-), 2.43 (s, 3 H; CH ^ -Ar), 2.75 ( s, 3 H; CH3-Ar), 3.83 (s, 2 H; -CHj-N-), 4.41 (q, 2 H, J = 7 Hz; CH, 01.-0- ^), 5.40 (s, 2 H: -CH 1 -C = N-), 7.72 H 2 35 (s, 1 H:) and 12.67 (s, 1 H; = N-NH-).

8205038 -43-8205038 -43-

Voorbeeld IXExample IX

Hydrochloride van 4-i.(L-seryl)oxymethy3y-6>8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 8) (1) Trap no. 1 5 Bereiding van 4-£,(N-benzyloxycarbonyl-L-seryl) oxymethyiy- 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftala2onHydrochloride of 4-i. (L-seryl) oxymethy3y-6> 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound no. 8) (1) Step no. 1 5 Preparation of 4- (N-benzyloxycarbonyl) -L-seryl) oxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthala2one

In 30 ml droog dimethylformamide werd 1,79 g (7,50 mmol) N-benzyloxycarbonyl-L-serine opgelost en werd, terwijl de oplossing met droog ijs/methanol werd gekoeld, 10 0,41 g (7,50 mmol) natriummethanolaat bij de oplossing ge voegd en werd na 1 uur roeren bij kamertemperatuur 1,47 g (5,00 mmol) 4’_chloormethyl-6,8-dimethy 1-7-ethoxy carbonyl-1-ftalazon bij het mengsel gevoegd en werd het mengsel gedurende 5 uren bij 40-45°C tot omzetting gebracht. Daarna werd 15 het reaktiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd en werd bij het residu 100 ml ethylacetaat gevoegd teneinde het op te lossen, waarna de ethylacetaatoplossing met 50 ml van een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water en vervolgens met 50 ml van een natriumchlorideoplessing in 20 water in de aangegeven volgorde werd gewassen en op water-vrij natriumsulfaat gedroogd. Bij het kristallijne residu, dat verkregen werd door de ethylacetaatoplossing onder verminderde druk te concentreren, werden 40 ml benzeen en 20 ml ethylacetaat gevoegd en werd het mengsel verhit om 25 het residu in het oplosmiddel een mengsel op te lossen, terwijl het onder terugvloeikoeling kookte. Door de oplossing gedurende 2 uren tot kamertemperatuur te laten afkoelen scheidden zich kristallen af, die door filtratie werden verzameld, met benzeen gewassen en onder verminderde 30 druk gedroogd, waarbij 1,32 g (2,64 mmol) 4-^N-benzyloxy-carbonyl-L-seryl)oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethcxycarbonyl- 1-ftalazon met een smeltpunt van 170-172°C in een opbrengst van 53,1% werd verkregen.1.79 g (7.50 mmol) of N-benzyloxycarbonyl-L-serine were dissolved in 30 ml of dry dimethylformamide and, while the solution was cooled with dry ice / methanol, 10 0.41 g (7.50 mmol) of sodium methanolate was added to the solution and after stirring at room temperature for 1 hour, 1.47 g (5.00 mmol) of 4'-chloromethyl-6,8-dimethyl 1-7-ethoxy carbonyl-1-phthalazone was added to the mixture and the mixture was reacted at 40-45 ° C for 5 hours. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and 100 ml of ethyl acetate was added to the residue to dissolve it, then the ethyl acetate solution with 50 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with 50 ml of an aqueous sodium chloride solution in the order indicated was washed and dried over anhydrous sodium sulfate. To the crystalline residue, which was obtained by concentrating the ethyl acetate solution under reduced pressure, 40 ml of benzene and 20 ml of ethyl acetate were added and the mixture was heated to dissolve the mixture in the solvent while refluxing. By allowing the solution to cool to room temperature for 2 hours, crystals separated, which were collected by filtration, washed with benzene and dried under reduced pressure, yielding 1.32 g (2.64 mmol) of 4-N-benzyloxy- carbonyl-L-seryl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethycarbonyl-1-phthalazone, m.p. 170-172 ° C in 53.1% yield.

8205038 -44- o8205038 -44- o

TMSTMS

NMR spectrum (DMSO-dg) ^ ^w|t: 1.33 (t, 3 H, J=7Hz; CH3-CH2-0-C-), 2.40 (s, 3 H; CH^-Ar) , O ' 2.78 (S/ 3 H? CH3-Ar), 3.70 (t, 2 H, J=6 Hz; -CHCH2-OH), 4.27 (m, 1 H? -CH-N-), 4.43 (q, 2 H, J=7 Hz: CH3-CH2-0-C(O)-), 5 5.00 (t, 1 H, J=6 Hz: -CH2-OH), 5.00 (s, 2 H; -CH2-Ar), 5.32 (s, 2 H; -CHy-C=N-), 7.33 (s, 5 H; fenyl), 7.43 (d,NMR spectrum (DMSO-dg) ^ ^ w | t: 1.33 (t, 3H, J = 7Hz; CH3-CH2 -O-C-), 2.40 (s, 3H; CH2 -Ar), O '2.78 (S / 3 H? CH3-Ar), 3.70 (t, 2 H, J = 6 Hz; -CHCH2-OH), 4.27 (m, 1 H? -CH-N-), 4.43 (q, 2 H, J = 7 Hz: CH3-CH2-O-C (O) -), 5.00 (t, 1 H, J = 6 Hz: -CH2-OH), 5.00 (s, 2 H; -CH2-Ar), 5.32 (s, 2H; -CHy-C = N-), 7.33 (s, 5H; phenyl), 7.43 (d,

HH

1 H:CH-NH), 7.62 (s, 1 H; ) * en 12.60 (S/ 1 H: =N-NH).1 H: CH-NH), 7.62 (s, 1 H;) * and 12.60 (S / 1 H: = N-NH).

Xf 10 (2) Trap no. 2Xf 10 (2) Stage no. 2

Bereiding van het hydrochloride van 4-(L-seryl)oxymethyl-6f8-diroethyl-7-ethoxycarbonyl-1-ftalazonPreparation of the hydrochloride of 4- (L-seryl) oxymethyl-6f8-diroethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone

In 20 ml azijnzuur werd 1,00 g (2,00 mmol) 4-/^N-benzyloxycarb©nyl-L-seryl) oxymethyfT“6,8-dimethyl-7-15 ethoxycarbonyl-l-ftalazon, bereid volgens trap no. 1, opgelost en werd na toevoeging van 0,2 g 10% palladium-op-kool aan de oplossing werd gedurende 4 uren onder normale druk gasvormige waterstof in de oplossing geleid voor het uitvoeren yan de katalytische reduktie. Na verwijdering van de 20 katalysator en concentreren van het reaktiemengsel onder verminderde druk werd een kristallijn residu verkregen.In 20 ml of acetic acid, 1.00 g (2.00 mmol) of 4 - / - (N-benzyloxycarbyln-L-seryl) oxymethyl-T-6,8-dimethyl-7-15 ethoxycarbonyl-1-phthalazone, prepared according to step no. 1, was dissolved and, after adding 0.2 g of 10% palladium on carbon to the solution, gaseous hydrogen was introduced into the solution under normal pressure for 4 hours to effect the catalytic reduction. After removing the catalyst and concentrating the reaction mixture under reduced pressure, a crystalline residue was obtained.

Nadat het kristallijne residu onder verwarming in 20 ml ethanol was opgelost, werd de ethanolische oplossing met ijs gekoeld en werd aan de afgekoelde oplossing 0,18 ml 25 (2,1 mmol) geconcentreerd zoutzuur toegevoegd voor het af scheiden van kristallen, die, nadat het mengsel gedurende een nacht in de ijskast had gestaan, door filtratie werden verzameld, met ethanol gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 0,33 g (0,83 mmol) hydrochloride van 30 4-/(L-seryl)oxymethy£76,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- ftalazon, dat bij 211-213°C onder ontleding smolt, in een opbrengst van 41% werd verkregen.After the crystalline residue was dissolved in 20 ml of ethanol under heating, the ethanolic solution was cooled with ice and 0.18 ml (2.1 mmol) of concentrated hydrochloric acid was added to the cooled solution to separate crystals which, after the mixture had been refrigerated overnight, collected by filtration, washed with ethanol and dried under reduced pressure to give 0.33 g (0.83 mmol) of hydrochloric acid (4- / (L-seryl) oxymethyl) 76 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone, which melted under decomposition at 211-213 ° C, in 41% yield.

8205038 -45-8205038 -45-

TMSTMS

NMR spectrum (DMSO-dc) δ : 6 ppm g 1.37 (t, 3 H, J=7 Hz; CH3-CH2-0-C), 2.45 (s, 3 H; CH-j-Ar) , 2.78 (s/ 3 H; CH--Ar), 3.90 (b, 2 H; -CH-CH--OH), 4.17 3 e “2NMR spectrum (DMSO-dc) δ: 6 ppm g 1.37 (t, 3 H, J = 7 Hz; CH3-CH2-0-C), 2.45 (s, 3 H; CH-j-Ar), 2.78 (s / 3 H; CH-Ar), 3.90 (b, 2 H; -CH-CH-OH), 4.17 3 e “2

(t, 1 H, J=3 Hz; CH-NH ), 4.44 (q, 2 H, J=7 Hz; CH3“CH2-0 J(t, 1 H, J = 3 Hz; CH-NH), 4.44 (q, 2 H, J = 7 Hz; CH3 “CH2-0 J

5 O-è), 5.43 (s, 2 H; -CH,-C=N-), 5.30 tot 6.00 (b/ 1 H;5 O-è), 5.43 (s, 2H; -CH, -C = N-), 5.30 to 6.00 (b / 1H;

z Hz H

CH2-0H) , 7.77 (s, 1 H; ), 8.0 tot 9.3 (b, 2 H; -NH2) , 12.67 (s, 1 Η: =N-NH-) . ----------CH2-0H), 7.77 (s, 1 H;), 8.0 to 9.3 (b, 2 H; -NH2), 12.67 (s, 1 Η: = N-NH-). ----------

Voorbeeld XExample X.

Hydrochloride van 4-Z.(L-prolyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-10 ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 17)Hydrochloride of 4-Z. (L-prolyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-10 ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 17)

In 50 ml watervrij dimethylformamide werden 2,95 g (10,0 mmol) 4-chloormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon en 2,99 g (12,0 mmol) N-benzyloxy-carbonyl-L-proline opgelost, waarna 0,65 g (12 mmol) natriun 15 methanolaat bij de oplossing werd gevoegd. De oplossing werd gedurende 2 uren bij 40°C tot omzetting gebracht, waarna het reaktiemengsel onder verminderde druk werd geconcentreerd. Bij het residu werden 100 ml ethylacetaat en 100 ml van een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in 20 water gevoegd en het mengsel werd geschud. Na het isoleren van de ethylacetaatlaag en het wassen van de laag met 100 ml van een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water en vervolgens met 100 ml van een natriumchlorideoplossing in water werden watervrije natriumsulfaat en 1 g actieve 25 kool bij de ethylacetaatoplossing gevoegd om deze gelijktijdig te drogen en te ontkleuren. Door de ethylacetaatoplossing onder verminderde druk te concentreren werden 2,83 g van een halfvast produkt van 4-Z(N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl)oxymethyï7-6,8-diraethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftala-30 zon verkregen.2.95 g (10.0 mmol) of 4-chloromethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazone and 2.99 g (12.0 mmol) of N-benzyloxy- were added in 50 ml of anhydrous dimethylformamide. carbonyl-L-proline dissolved, after which 0.65 g (12 mmol) of sodium methanolate was added to the solution. The solution was reacted at 40 ° C for 2 hours, after which the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue were added 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of a sodium hydrogen carbonate solution in water and the mixture was shaken. After isolating the ethyl acetate layer and washing the layer with 100 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with 100 ml of an aqueous sodium chloride solution, anhydrous sodium sulfate and 1 g of activated carbon were added to the ethyl acetate solution to simultaneously dry and decolorize. By concentrating the ethyl acetate solution under reduced pressure, 2.83 g of a semi-solid product of 4-Z (N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl) -oxymethyl-6,8-diraethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthala-30 were obtained.

In 20 ral azijnzuur werden 0,83 g van deze . halfvaste stof opgelost en bij de oplossing werden 0,25 g 10% palladium-Op-houtskool gevoegd, waarna gedurende 4 uren onder normale druk gasvormige waterstof in de oplossing 35 werd geleid. Na het verwijderen van de katalysator door filtratie en toevoeging van 0,15 ml geconcentreerd zoutzuur 8205038 f-> -46- aan het condensatieprodukt werd ether bij het mengsel gevoegd om kristallen af te scheiden, die door filtratie werden verzameld en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 0,27 g (0,66 mmol) van het hydrochloride van 4-^/lL-5 prolyl) oxymethy^-G ,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon met een smeltpunt van 183-185°C in een opbrengst van 22% werd verkregen.0.83 g of this were added to 20 r acetic acid. semi-solid and 0.25 g of 10% palladium-on-charcoal were added to the solution, after which gaseous hydrogen was introduced into the solution under normal pressure for 4 hours. After removing the catalyst by filtration and adding 0.15 ml of concentrated hydrochloric acid 8205038 f-> -46- to the condensation product, ether was added to the mixture to separate crystals, which were collected by filtration and dried under reduced pressure, wherein 0.27 g (0.66 mmol) of the hydrochloride of 4 - (1 / 5L-5 prolyl) oxymethyl-G, 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone having a melting point of 183-185 ° C in a yield of 22% was obtained.

TMQTMQ

NMR spectrum (DMSO-d£) δ : 6 ppm 0 1.37 (t, 3 H, J=7 Hz? CH3-CH2-0-C), 1.6 to 2.4 (m, 4 H: VN^9 iO --CH2), 2.45 (S, 3 H; CH3-Ar), 2.78 (s, 3 H; CH3-Ar), 3.23 (t, 2 H, J=6 Hz? ), 4.2 to 4.6 (m, 1 H: j l _ Sr-2 9 Λ,^ΪΙν-)/ 4.43 (q, 2 H7 ' J=7 Hz? C^-CI^-O-C),NMR spectrum (DMSO-d £) δ: 6 ppm 0 1.37 (t, 3 H, J = 7 Hz? CH3-CH2-0-C), 1.6 to 2.4 (m, 4 H: VN ^ 9 iO --CH2 ), 2.45 (S, 3 H; CH3-Ar), 2.78 (s, 3 H; CH3-Ar), 3.23 (t, 2 H, J = 6 Hz?), 4.2 to 4.6 (m, 1 H: jl _ Sr-2 9 Λ, ^ ΪΙν -) / 4.43 (q, 2 H7 'J = 7 Hz? C ^ -CI ^ -OC),

-J J H-J J H

5.43(8, 2 Hi -CH,-C-N-), 7.85 (s, 1 H; ), 9.5 to i® JÜL 1 10.5 (b, 2 H: /NH2), 12.67 (s, 1 H? =N-NH-).5.43 (8.2 Hi -CH, -CN-), 7.85 (s, 1 H;), 9.5 to i® JÜL 1 10.5 (b, 2 H: / NH2), 12.67 (s, 1 H? = N- NH-).

15 Voorbeeld XIExample XI

Hydrochloride van 4-ZTL-methionyl)oxymethyj7~6,8-dimethyl- 7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 18) (1) Trap no. 1Hydrochloride of 4-ZTL-methionyl) oxymethyl-7,8,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 18) (1) Step No. 1

Bereiding van 4-jr(N-benzyloxycarbonyl-L-methionyl-oxy-20 methyl7~6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazonPreparation of 4-yr (N-benzyloxycarbonyl-L-methionyl-oxy-20 methyl 7 ~ 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone

In 30 ml droog dimethylformamide werden 1,47 g (5,00 mmol) 4-chloormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon en 2,13 g (7,50 mmol) N-benzyloxycarbo-nyl-L-methionine opgelost, waarna, terwijl de oplossing met 25 de droog ijs/methanol werd gekoeld 0,41 g (7,5 mmol) natrium-methanolaat bij de oplossing werd gevoegd, gedurende één uur bij kamertemperatuur werd geroerd en het mengsel Λ ' gedurende 6 uren bij 40-45 C en gedurende een nacht bij kamertemperatuur tot omzetting werd gebracht. Na het concen-30 treren van het reaktiemengsel onder verminderde druk (50°C, 4 mmHg) werden 50 ml ethylacetaat en 50 ml van een natrium-waterstofcarbonaatoplossing in water bij het kristallijne residu van het condensatieprodukt gevoegd en werden de kristallen na 4 uren roeren van het mengsel bij kamertempe- 8205038 -47- ratuur door filtratie verzameld, met water gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 1,12 g (2,07 mmol) van een eerste hoeveelheid kristallen van 4->£(N-benzyloxy-carbonyl-L-methionyl)oxymethyl7-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbo-5 nyl-l-ftalazon in een opbrengst van 41,4% werden verkregen.1.47 g (5.00 mmol) of 4-chloromethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazone and 2.13 g (7.50 mmol) of N-benzyloxycarbonyl were added to 30 ml of dry dimethylformamide. nyl-L-methionine dissolved and 0.41 g (7.5 mmol) sodium methanolate was added to the solution while the dry ice / methanol was cooled, stirred at room temperature for one hour and the mixture Tot 'was reacted at 40 DEG-45 DEG C. for 6 hours and at room temperature overnight. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure (50 ° C, 4 mmHg), 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the crystalline residue of the condensation product and the crystals were stirred after 4 hours of stirring of the mixture collected at room temperature by filtration, washed with water and dried under reduced pressure, to give 1.12 g (2.07 mmol) of a first amount of crystals of 4-> 1 (N-benzyloxy-) carbonyl-L-methionyl) oxymethyl-7,8,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone in 41.4% yield.

Het filtraat van de eerste hoeveelheid kristallen werd gescheiden in de organische laag en de waterige laag, waarna de organische ethylacetaatlaag eenmaal met 100 ml van een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in 10 water en vervolgens tweemaal met telkens 100 ml van een natriumchlorideoplossing in water werd gewassen, op water-vrij natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Bij het op deze wijze verkregen residu werden isopropylether en ethylacetaat gevoegd, waarna de 15 daarbij gevormde kristallen door filtratie werden verzameld en gedroogd, waarbij 0,54 g (1,0 mmol) van een tweede hoeveelheid kristallen in een opbrengst van 20% werd verkregen.The filtrate of the first amount of crystals was separated into the organic layer and the aqueous layer, after which the organic ethyl acetate layer was washed once with 100 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then twice with 100 ml of an aqueous sodium chloride solution each, with water. free sodium sulfate dried and concentrated under reduced pressure. To the residue thus obtained, isopropyl ether and ethyl acetate were added, and the crystals formed therewith were collected by filtration and dried, yielding 0.54 g (1.0 mmol) of a second amount of crystals in 20% yield. .

De fysische eigenschappen van de eerste kristallen waren als volgt: 20 1) Smeltpunt: 165 tot 167°C.The physical properties of the first crystals were as follows: 1) Melting point: 165 to 167 ° C.

TMSTMS

2) NMR spectrum (DMSO-d-) δ : 6 ppm 0 1.33 (t, 3 E, J=7 Hz; CH3-CH2-0-C), 2.00 (s, 3 H; CH3-S-), 1.6 tot2.3 (b, 2 H; -CH-CH2*-CH2S-) , 2.40 (s, 3 H; CH^Ar) , 25 2.50 (m, 2 H; -CH,-S-), 2.77 (s, 3 H; CH^-Ar), 4.20 (m,2) NMR spectrum (DMSO-d-) δ: 6 ppm 0 1.33 (t, 3 E, J = 7 Hz; CH3-CH2-0-C), 2.00 (s, 3 H; CH3-S-), 1.6 to 2.3 (b, 2 H; -CH-CH2 * -CH2S-), 2.40 (s, 3 H; CH ^ Ar), 2.50 (m, 2 H; -CH, -S-), 2.77 (s .3 H; CH2 -Ar), 4.20 (m,

OO

1 H; -CH-N-), 4.43 (q, 2 H, J=7 Hz; CH3-CH2-0-£), 4.97 (s,*2 H; -CH9-Ar), 5.33 (s, 2 H; -CH9-C=N-), 7.32 (s, 5 H;1 H; -CH-N-), 4.43 (q, 2 H, J = 7 Hz; CH3-CH2-O-1), 4.97 (s, * 2 H; -CH9-Ar), 5.33 (s, 2 H; - CH9-C = N-), 7.32 (s, 5H;

HH

fenyl), 7.62 (s, 1 H: ), 7.77 (d, 1 H, J=8 Hz;phenyl), 7.62 (s, 1H:), 7.77 (d, 1H, J = 8Hz;

30 V30 V.

-CH-NH-), 12.58 (s, 1 H; =N-NH-).-CH-NH-), 12.58 (s, 1H; = N-NH-).

(2) Trap no. 2(2) Stair No. 2

Bereiding van 4-Z“(L-methionyl)oxymethyl7-6,8-dimethyl- 7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon-hydrochlGride 35 Bij 5 ml van een met ijs gekoelde oplossing van 25% waterstofbromide in azijnzuur werd 1,00 g (1,85 mmol) van het volgens trap no. 1 bereide 4-£’(N-benzy.loxy-carbonyl-L-methionyl)oxymethy£?-6,8-dimethy1-7-ethoxy- 8205038 ° -48- carbonyl-1-ftalazon gevoegd, waarna het mengsel gedurende 2 uren bij kamertemperatuur tot omzetting werd gebracht, vervolgens 50-100 ml ether bij het reaktiemengsel werden gevoegd en de bovenstaande laag werd weggeworpen. Dit 5 toevoegen vein ether en verwijderen van de bovenstaande laag werd verscheidene malen herhaald, waarna isopropylether bij het resterende materiaal werd gevoegd om het tot kristallisatie te brengen en de kristallen door filtratie werden verzameld. Na het oplossen van de kristallen in ethanol en 10 het neutraliseren van de oplossing door toevoeging van een verdunde ammoniakoplossing werd het geneutraliseerde produkt onder verminderde druk geconcentreerd teneinde het ethanol te verwijderen. Het zo verkregen residu werd in 50 ml ethyl-acetaat opgelost en de oplossing werd net 50 ml van een 15 natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water en vervolgens met 50 ml van een natriumchlorideoplossing in water gewassen en daarna op watervrij natriumsulfaat gedroogd. Bij de gedroogde ethylacetaatoplossing werd 0,1 ml geconcentreerd zoutzuur gevoegd, waarna het mengsel onder verminderde 20 druk werd geconcentreerd. Bij het olieachtige residu van het concentreren werd benzeen gevoegd om het tot kristallisatie te brengen, waarna de kristallen door filtratie werden verzameld, met benzeen gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij ruwe kristallen van 4-£(L-methionyl) 25 oxymethyjJ-6,8-diraethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon-hydro-chloride in een hoeveelheid van 0,25 g (0,56 mmol) over- eenkomende met een opbrengst van 30% werden verkregen.Preparation of 4-Z "(L-methionyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone hydrochloride Gride. In 5 ml of an ice-cooled solution of 25% hydrogen bromide in acetic acid, 1.00 g ( 1.85 mmol) of the 4- (1-benzyloxy-carbonyl-L-methionyl) oxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-8205038 ° -48-carbonyl prepared according to step No. 1 -1-phthalazone was added and the mixture was allowed to react at room temperature for 2 hours, then 50-100 ml of ether were added to the reaction mixture and the supernatant was discarded. This addition of ether and removal of the supernatant were repeated several times, then isopropyl ether was added to the remaining material to crystallize and the crystals were collected by filtration. After dissolving the crystals in ethanol and neutralizing the solution by adding a dilute ammonia solution, the neutralized product was concentrated under reduced pressure to remove the ethanol. The residue thus obtained was dissolved in 50 ml of ethyl acetate and the solution was just washed with 50 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with 50 ml of an aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate. 0.1 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the dried ethyl acetate solution and the mixture was concentrated under reduced pressure. Benzene was added to the oily residue from the concentration to crystallize, the crystals were collected by filtration, washed with benzene and dried under reduced pressure to obtain crude crystals of 4- (L-methionyl) oxymethyl-6 8-diraethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone hydrochloride in an amount of 0.25 g (0.56 mmol) corresponding to a yield of 30% was obtained.

Door 0,24 g van de ruwe kristallen uit een mengsel van 2 ml ethanol en 10 ml benzeen te herkristalli-30 seren en het herkristallisatieprodukt met benzeen te wassen en vervolgens onder verminderde druk te drogen werd de gezuiverde beoogde verbinding in een hoeveelheid van 0,12 g verkregen. Het smeltpunt van het gezuiverde produkt bedroeg 130-132°C.By recrystallizing 0.24 g of the crude crystals from a mixture of 2 ml of ethanol and 10 ml of benzene and washing the recrystallization product with benzene and then drying under reduced pressure, the purified target compound was obtained in an amount of 0. 12 g are obtained. The melting point of the purified product was 130-132 ° C.

8205038 -49-8205038 -49-

TMSTMS

NMR spectrum (DMSO-d,.) δ : 6 ppm 0 1.37 (t, 3 H, J=7 Hz; CH3-CH2-0-5), 2.00 (t, 3 H; CH.J-S-), 1.9 to 2.7 (m, 4 H; -CH0-CH -S-), 2.45 (s, 3 H; CH.-Ar), -2-2 φ 3 2.78 (s, 3 H; CH,-Ar), 4.15 (t, 1 H, J=6 Hz; CH-NH.),NMR spectrum (DMSO-d,.) Δ: 6 ppm 0 1.37 (t, 3 H, J = 7 Hz; CH3-CH2-0-5), 2.00 (t, 3 H; CH.JS-), 1.9 to 2.7 (m, 4 H; -CH0-CH -S-), 2.45 (s, 3 H; CH.-Ar), -2-2 φ 3 2.78 (s, 3 H; CH, -Ar), 4.15 ( t, 1H, J = 6Hz; CH-NH.),

J OJO

5 4.43 (q, 2 H, J=7 Hz; CH,-CHo-0-ê)# 5.45 (s, 2 H; -CH0-C=N-), H J —Z 0 * 7.80 (S/ 1 Η; ), 8.5 to 9.3 (b, 3 H; -NH3) en 12.675 4.43 (q, 2 H, J = 7 Hz; CH, -CHo-0-ê) # 5.45 (s, 2 H; -CH0-C = N-), HJ —Z 0 * 7.80 (S / 1 Η ;), 8.5 to 9.3 (b, 3 H; -NH3) and 12.67

(s , 1 H: =N-NHKT(s, 1H: = N-NHKT

Voorbeeld XIIExample XII

10 Trifluorazi jnzuurzout van 4-Z~(L-fenylalanyl)o.xymethyl7~6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 23) (Ij Trap no. 110 Trifluoroacetic acid salt of 4-Z ~ (L-phenylalanyl) o.xymethyl7 ~ 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 23) (Ij Step No. 1

Bereiding van 4-/~(N-tert.butoxycarbony-L-fenylalanyl)-oxymethyl7“6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon 15 In 30 ml droog dimethylformamide werden 1,47 g (5,00 mmol) 4-chloormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon en 1,99 g (7,50 mmol) N-tert.butoxy-carbonyl-L-fenylalanine opgelost, waarna onder koeling met droog ijs/methanol tot -30 tot -20°C 0,41 g (7,5 mmol) 20 natriummethanolaat werden toegevoegd. Vervolgens werd het reaktiemengsel op kamertemperatuur gebracht en gedurende 4-5 uren bij 40~45°C tot omzetting gebracht. Het reaktiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd, waarna bij het olieachtige residu 50 ml ethylacetaat werden ge-25 voegd om het op te lossen. De oplossing werd met 40 ml van een natriumwaterstofaarbonaatoplossing in water en vervolgens met 40 ml van een natriumchlorideoplossing in water gewassen, op watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Bij het residu van 30 het concentreren werden 10 ml benzeen, 5 ml isopropylether en 50-100 ml petroleumether gevoegd teneinde kristallen af te scheiden, die door filtratie werden verzameld, met isopropylether gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 2,10 g (4,01 mmol) 4-/jN-tert.butoxycarbonyl-1-35 fenylalanyl)oxymethyl7”618-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l- fjtalazon als ruw kristallijn produkt in een opbrengst van 8205038 C' -50- 80,2% werd verkregen.Preparation of 4- / ~ (N-tert-butoxycarbony-L-phenylalanyl) -oxymethyl7,6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone 1.47 g (5.00 mmol) in 30 ml of dry dimethylformamide 4-chloromethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazone and 1.99 g (7.50 mmol) of N-tert-butoxy-carbonyl-L-phenylalanine dissolved, then cooling with dry ice / methanol to -30 to -20 ° C 0.41 g (7.5 mmol) of 20 sodium methanolate were added. Then the reaction mixture was brought to room temperature and reacted at 40 ~ 45 ° C for 4-5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and 50 ml of ethyl acetate was added to the oily residue to dissolve it. The solution was washed with 40 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with 40 ml of an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. To the residue of concentration, 10 ml of benzene, 5 ml of isopropyl ether and 50-100 ml of petroleum ether were added to separate crystals, which were collected by filtration, washed with isopropyl ether and dried under reduced pressure, whereby 2.10 g (4 .01 mmol) 4- / jN-tert-butoxycarbonyl-1-35-phenylalanyl) oxymethyl-7'-618-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone as crude crystalline product in a yield of 8205038 C -50- 80.2% obtained.

Bij 0,50 g van de ruwe kristallen werd 10 ml isopropylether gevoegd, waarna terwijl het mengsel onder terugvloeikoeling werd gekookt, langzaam 13 ml isopropyl-5 ether werd toegevoegd, totdat de kristallen waren opgelost. De oplossing werd in verloop van 2 uren tot kamertemperatuur afgekoeld, waarna de zich daarbij afgescheiden kristallen door filtratie werden verzameld, met een kleine hoeveelheid afgekoelde isopropylether gewassen en onder verminderde 10 druk gedroogd, waarbij 0,23 g van de gezuiverde kristallen met een smeltpunt van 95-97°C werden verkregen.10 ml of isopropyl ether was added to 0.50 g of the crude crystals and 13 ml of isopropyl-5 ether were slowly added while the mixture was being heated to reflux until the crystals had dissolved. The solution was cooled to room temperature over 2 hours, after which the crystals separated thereby were collected by filtration, washed with a small amount of cooled isopropyl ether and dried under reduced pressure, yielding 0.23 g of the purified crystals, m.p. 95-97 ° C were obtained.

TMSTMS

NMR spectrum (DMSO-dJ , δ : o ppm 1.28 (s, 9 H; -Cü2C(CH.^3), 1.35 (t, 3 H, J=7 Hz; 15 CH3-CH2-0-?) , 2.42 (s, 3 H; C^-Ar), 2.80 (s, 3 H? CH-j-Ar), 2.90 (t, 2 H; -CH2-Ar), 4.20 (m, 1 H; ^CH-NH-), 4.44 (q, 2 H, J=7 Hz? CH^-Cï^-O-^-), 5.33.(s, 2 H; -CH2~C=N-), 7.20 (s, 5 H; fenyl), 7.30 (d, 1 H; -CH-NH-), 7.62 (s,NMR spectrum (DMSO-dJ, δ: o ppm 1.28 (s, 9 H; -Cu2C (CH. ^ 3), 1.35 (t, 3 H, J = 7 Hz; 15 CH3-CH2-0-?), 2.42 (s, 3 H; C 1 -Ar), 2.80 (s, 3 H? CH-1-Ar), 2.90 (t, 2 H; -CH 2 -Ar), 4.20 (m, 1 H; 1 CH-NH) -), 4.44 (q, 2 H, J = 7 Hz? CH ^ -Ci ^ -O - ^ -), 5.33. (S, 2 H; -CH2 ~ C = N-), 7.20 (s, 5 H ; phenyl), 7.30 (d, 1H; -CH-NH-), 7.62 (s,

20 H20 H

1 Η; ) en 12.58 (s, 1 H: =N-NH-) .1 Η; ) and 12.58 (s, 1H: = N-NH-).

(2) Trap no. 2(2) Stair No. 2

Bereiding van het trifluorazijnzuurzout van 4-Z.(L-fenyl-25 alany1)oxymethyl7~6,8-dimethyl-7-ethoxy carbonyl-1- ftalazonPreparation of the trifluoroacetic acid salt of 4-Z. (L-phenyl-25anyl) oxymethyl-7,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazone

In 5 ml dichloormethaan werden 1,00 g (1,91 mmol) van'het bij trap no. 1 bereide 4-/l!N-tert .butoxycarbo-nyl-L-fenylalcinyl} oxymethylJ-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-30 1-ftalazon opgelost, waarna na afkoeling van de oplossing 5,0 ml (65 mmoll trifluorazijnzuur bij de oplossing werden gevoegd. Het mengsel werd tot omzetting gebracht door de oplossing gedurende 2,5 uren onder afkoeling met ijs en vervolgens gedurende 1 uur bij kamertemperatuur te roeren.* 35 Na hêt concentreren van het reaktiemengsel onder verminderde druk en toevoeging van ether aan de zich daarbij afscheidende kristallen werden de kristallen door filtratie verzameld, met ether gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waar 8205038 -51- bij 0,85 g (1,6 mmol) van het trifluorazijnzuurzout van 4-£(L-fenylalanyl)oxymethyl7"6 r8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-ftalazon in een opbrengst van 83% werd verkregen. Het zout smelt bij 170-172°C.1.00 g (1.91 mmol) of the 4- / 1-N-t-t-butoxycarbonyl-L-phenylalcinyl} -oxymethyl-6-dimethyl-7-4-l-N-tert-butoxycarbonyl-L-phenylalcinyl} -oxymethyl-6-dimethyl-7 were prepared in 5 ml of dichloromethane. -ethoxycarbonyl-30 1-phthalazone dissolved, after which, after cooling of the solution, 5.0 ml (65 millimoles of trifluoroacetic acid were added to the solution. The mixture was reacted by cooling the solution for 2.5 hours under ice-cooling and then for Stirring at room temperature for 1 hour. * After concentrating the reaction mixture under reduced pressure and adding ether to the crystals separating therefrom, the crystals were collected by filtration, washed with ether and dried under reduced pressure, where 8205038 -51- 0.85 g (1.6 mmol) of the trifluoroacetic acid salt of 4- (L-phenylalanyl) oxymethyl7 "6 r8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone in a yield of 83%. The salt melts at 170 -172 ° C.

^ TM *5 NMR spectrum (DMSO-d.), 6 : 6 ppm p 1.37 (t, 3 H, J=7 Hz; Ci^-C^-O-C) , 2.40 (s, 3 H; CH3-Ar) , 2.80 (s, 3 H; CH.-Ar), 3.12 (d, 2 H, J=6 to 7 Hz; -CH_-Ar), * 0 2 4.37 (t, 3 H, J=6 tot7 Hz; -CH-NH.), 4.45 (q, 2 H, J=7 Hz;^ TM * 5 NMR spectrum (DMSO-d.), 6: 6 ppm p 1.37 (t, 3 H, J = 7 Hz; Ci ^ -C ^ -OC), 2.40 (s, 3 H; CH3-Ar) 2.80 (s, 3 H; CH.-Ar), 3.12 (d, 2 H, J = 6 to 7 Hz; -CH_-Ar), * 0 2 4.37 (t, 3 H, J = 6 to 7 Hz; -CH-NH.), 4.45 (q, 2H, J = 7Hz;

lü o Jlü o J

CH--CHo-0-(:) , 5.38 (s, 2 H; CH,-C=N-) , 7.15 (s, 5 H; 2 H 1 fenyl), 7.55 (s, 1 Η; ), en 12.63 (s, 1 H; =N-NH-).CH - CHo-0- (:), 5.38 (s, 2 H; CH, -C = N-), 7.15 (s, 5 H; 2 H 1 phenyl), 7.55 (s, 1 Η;), and 12.63 (s, 1H; = N-NH-).

Voorbeeld XIIIExample XIII

15 4-jnii-c^-glutamyl) oxymethyl7~6 / 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-ftalazon (verbinding no. 15) (1) Trap no. 115 4-phenyl-glutamyl) oxymethyl7-6 / 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound no. 15) (1) Step no. 1

Bereiding van 4-Z.(N-benzyloxycarbonyl-6'-benzyl-L- - / glutamyl)oxymethyl7~6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-20 ftalazonPreparation of 4-Z. (N-benzyloxycarbonyl-6'-benzyl-L- / glutamyl) oxymethyl-7,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-20-phthalazone

Bij 1,47 g (5,00 rnmol) 4-chloormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon en 2,36 g (6 mmol) natrium N-benzyloxycarbonyl-il-benzyl-L-glutaminaat werden 30 ml droog dimethylformamide gevoegd. Nadat het mengsel 25 gedurende 1-2 uren bij kamertemperatuur was geroerd, werd het verder gedurende drie uren bij 40°C tot omzetting gebracht. Na het concentreren van het reaktiemengsel onder verminderde druk en toevoeging van 150 ml ethylacetaat en 150 ml water aan het residu werd de organische laag van de 30 waterlaag afgescheiden en werd deze met 100 ml van een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water en vervolgens met 150 ml van een natriumchlorideoplossing in water gewassen, op watervrij natriumsulfaat gedroogd en vervolgens gefiltreerd. Het op deze wijze verkregen filtraat werd 35 onder verminderde druk geconcentreerd onder vorming van een kristallijn residu, waaraan een mengsel van 50 ml ethylacetaat en 50 ml petroleurnether werd toegevoegd. Na het verzamelen van de kristallen uit het mengsel door filtratie 8205038 -52- π werden de kristallen met ethylacetaat en vervolgens met petroleumether gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 2,04 g (3,24 mmol) 4-/’(N-benzyloxycarbonyl-i*i-benzyl- L- -glutamyl)oxymethyl/-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- 5 ftalazon met een smeltpunt van 143-145°C in een opbrengst van 64,8% werd verkregen.At 1.47 g (5.00 nmole) of 4-chloromethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone and 2.36 g (6 mmol) of sodium N-benzyloxycarbonyl-benzyl-L-glutaminate 30 ml of dry dimethylformamide are added. After the mixture was stirred at room temperature for 1-2 hours, it was further reacted at 40 ° C for three hours. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure and adding 150 ml of ethyl acetate and 150 ml of water to the residue, the organic layer was separated from the water layer and washed with 100 ml of sodium bicarbonate aqueous solution and then with 150 ml of sodium chloride solution washed in water, dried over anhydrous sodium sulfate and then filtered. The filtrate obtained in this way was concentrated under reduced pressure to form a crystalline residue, to which a mixture of 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of petroleum ether was added. After collecting the crystals from the mixture by filtration 8205038 -52-π, the crystals were washed with ethyl acetate then with petroleum ether and dried under reduced pressure to give 2.04 g (3.24 mmol) 4 - / '(N- benzyloxycarbonyl-1-benzyl-L-glutamyl) oxymethyl / -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-5-phthalazone, m.p. 143-145 ° C in 64.8% yield.

NMR spectrum (DMSO-d.) 6™s.NMR spectrum (DMSO-d.) 6 ™ s.

6 ppm 1.33 (t, 3 H, J=7 Hr; CHj-CHj-O-ï), 1.6 to 2.5 (b to m, 10 4 H; “O-C-CH-CHjCHj-S-O), 2.40 (s, 3 H; CHj-Ar), 2.78 (s, 3 H; CH^-Ar), 4.20 (m, 1 H; -CH-N-), 4.43 (q, 2 Η, I ' J=7 Hz? CH3-CH2-0-?), 4.97 (s, 2 H; CH2-Ar), 5.07 (s, 2 H; -CH2-Ar), 5.33 <s, 2 H; -CHj-C-N-), 7.33 (s, 10 H; fenyl, 15 phenyl), 7.63 (s, 1 Η ), 7.81 (d, 1 H, J=9 Hz; ’ -CH-NH-) en. 12.63 (s, 1 H; =N-NH-).6 ppm 1.33 (t, 3 H, J = 7 Hr; CHj-CHj-O-ï), 1.6 to 2.5 (b to m, 10 4 H; “OC-CH-CHjCHj-SO), 2.40 (s, 3 H; CH1-Ar), 2.78 (s, 3 H; CH2 -Ar), 4.20 (m, 1 H; -CH-N-), 4.43 (q, 2 Η, I 'J = 7 Hz? CH3- CH 2 -O-)), 4.97 (s, 2 H; CH 2 -Ar), 5.07 (s, 2 H; -CH 2 -Ar), 5.33 ≤ s, 2 H; -CHj-C-N-), 7.33 (s, 10 H; phenyl, 15 phenyl), 7.63 (s, 1 Η), 7.81 (d, 1 H, J = 9 Hz; -CH-NH-) and. 12.63 (s, 1H; = N-NH-).

(2) Trap no. 2(2) Stair No. 2

Bereiding van 4-7*tL-c»<,-glutamyl) oxymethyl/-6,8-dimethy 1-20 7-ethoxycarbony1-1-ftalazonPreparation of 4-7 * tL-c (<-glutamyl) oxymethyl / -6,8-dimethyl 1-20 7-ethoxycarbony1-1-phthalazone

In 20 ml azijnzuur werden 1,00 g (1,53 mmol) van het volgens trap no. 1 bereide 4-/.(N-benzyloxycarbonyl-(d-benzyl-L-oo-glutamyl) oxymethy 1,7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbo-nyl-l-ftalazon opgelost, waarna na toevoeging aan de 25 oplossing van 0,2 g 10% palladium-op-houtskool gedurende 4,5 uren onder normale druk gasvormige waterstof in het mengsel werd geleid om de katalytische reduktie uit te voeren. Vervolgens werd de katalysator door filtratie uit het reaktiemengsel verwijderd en werd het filtraat door 30 concentreren onder verminderde druk tot een olieachtig residu geconcentreerd. Nadat het olieachtige residu in 5 ml ethanol was opgelost werd 0,15 ml (1,8 mmoll geconcentreerd zoutzuur en vervolgens 30 ml ether aan de oplossing toegevoegd teneinde kristallen uit het mengsel af te 35 scheiden. Na afkoeling gedurende een nacht in een vrieskast bij -20°C werden de kristallen door de filtratie verzameld, met ether gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 0,65 g (1,5 mmol) 4-/lL-*6-glutamyl)oxy- 8205038 Γ' -53- methy1/-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon in een opbrengst van 96% werden verkregen. Het produkt smolt bij 156-158°C onder schuimvorming.In 20 ml of acetic acid, 1.00 g (1.53 mmol) of the 4 - (N-benzyloxycarbonyl- (d-benzyl-L-o-glutamyl) oxymethyl) 1.7-6 prepared according to step no. 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone dissolved, after which after adding to the solution of 0.2 g 10% palladium on charcoal, gaseous hydrogen was introduced into the mixture under normal pressure for 4.5 hours to catalytic reduction, then the catalyst was removed from the reaction mixture by filtration and the filtrate was concentrated by concentration under reduced pressure to an oily residue After dissolving the oily residue in 5 ml of ethanol, 0.15 ml (1 .8 milligrams of concentrated hydrochloric acid and then 30 ml of ether were added to the solution to separate crystals from the mixture After cooling overnight in a freezer at -20 ° C, the crystals were collected by filtration, washed with ether and dried under reduced pressure to obtain 0.65 g (1.5 mmol) 4- / lL * 6-glutamyl) oxy-8205038 Γ -53-methyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone in 96% yield were obtained. The product melted at 156-158 ° C under foaming.

NMR spectrum (DMSO-dg), 5 1.37 (t, 3 H, J=7 Hz; # 1.8 tct 2.6 (m, 4 H; -OOCCHC^Ci^-COO-), 2.45 (s, 3 H; CH3-Ar), 2.79 (s, 3 H; CH3-Ar), 4.10 (t, 1 H, J=6 Hz; -CH-N-), 4.44 (q, 2 H, J=7HH-· CH3CH2-0-d) f 5.43 (s, 2 H; -CH2-C*N-), 7.80 (sf 1 H, 10 en 12>67 (s' 1 H; =N-NH-) .NMR spectrum (DMSO-dg), 5 1.37 (t, 3 H, J = 7 Hz; # 1.8 tct 2.6 (m, 4 H; -OOCCHC ^ Ci ^ -COO-), 2.45 (s, 3 H; CH3- Ar), 2.79 (s, 3 H; CH3-Ar), 4.10 (t, 1 H, J = 6 Hz; -CH-N-), 4.44 (q, 2 H, J = 7HH- · CH3CH2-0- d) f 5.43 (s, 2 H; -CH 2 -C * N-), 7.80 (sf 1 H, 10 and 12> 67 (s' 1 H; = N-NH-).

Voorbeeld XIVExample XIV

4-Z*(L-lysyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 21) 15 (1) Trap no. 14-Z * (L-lysyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound no. 21) 15 (1) Step no. 1

Bereiding van 4-/(N ,N -dibenzyloxycarbonyl-L-lysyl)oxy-methyl7-6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-ftalazonPreparation of 4 - / (N, N -dibenzyloxycarbonyl-L-lysyl) oxy-methyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone

In 240 ml droog dimethylformamide werden 11,79 g (40,0 mmol) 4-chloormethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-20 carbcnyl-l-ftalazon opgelost, waarna bij de oplossing 26,31 g (60,0 mmol) van het natriumzout van N ,N -dibenzyloxy-carbonyl-L-lysine werd gevoegd om dit gedurende een nacht hiermee bij kamertemperatuur tot omzetting te brengen. Na het concentreren van het reaktiemengsel onder verminderde 25 druk en het oplossen van het residu in 1500 ml ethylacetaat . werd de oplossing met een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water en vervolgens met gedestilleerd water gewassen, op watervrij natriumsulfaat gedroogd en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd, waarbij 27,11 g (vochtig) 30 van een enigszins rosig gekleurd residu werden verkregen, dat uit 400 ml benzeen werd herkristalliseerd, waarbij 20,34 g (30,0 mmol) witte kristallen van 4-^(N ,N -dibenzyl-oxycarbonyl-L-lysyl)oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony1- 1-ftalazon met een smeltpunt van 143-145°C, overeenkomende 35 met een opbrengst van 75,4%, werden verkregen.11.79 g (40.0 mmol) of 4-chloromethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-20-carbyn-1-phthalazone were dissolved in 240 ml of dry dimethylformamide, followed by 26.31 g (60.0) of the solution mmol) of the sodium salt of N, N-dibenzyloxy-carbonyl-L-lysine was added to react with it overnight at room temperature. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure and dissolving the residue in 1500 ml of ethyl acetate. the solution was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain 27.11 g (moist) of a slightly rosy colored residue, which was obtained from 400 ml of benzene recrystallized, with 20.34 g (30.0 mmol) of white crystals of 4 - ((N, N -dibenzyloxycarbonyl-L-lysyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbony1-1-phthalazone, m.p. 143-145 ° C, corresponding to a yield of 75.4%, were obtained.

8205038 .“"Nj -54- NMR spectrum (CDC1-,), $TMS: 3 ppm 1.38 (t, 3 H, J=7.0 Hz; OCH2CH3), 1.00 tot2.00 (b, | 6 H; CH(NH)(CH2)3-CH2NH)r 2.44 (s, 3 H; Ar-CH3) 2.87 (s, 3 H; Ar-CH3), 2.70 tot3.30 (m, 2 H; CiyiHg-O-) .8205038. "" Nj -54 NMR spectrum (CDC1-), $ TMS: 3 ppm 1.38 (t, 3 H, J = 7.0 Hz; OCH2CH3), 1.00 to 2.00 (b, | 6 H; CH (NH) ) (CH2) 3-CH2NH) r 2.44 (s, 3 H; Ar-CH3) 2.87 (s, 3 H; Ar-CH3), 2.70 to 3.30 (m, 2 H; CiyiHg-O-).

5 4.44 (q, 2 H, J=7 Hz; OCH2CH3), 5.06 (s, 4 H: phenyl- cH2-°-?), 5.33 (s, 2 H; N=£-CH -0-), 4.10 to 4.70 j O 1 (b/ 1 H; -CH2CH-NHë-0-), 4.80 tot5.70 (b, 2 H; [ -NH-ê-0-> -NH-^-0-) , 7.29 (s, 10 H; Q-C^O, O"CH20) f 7.40 (s, 1 H; ) en 11.0 (s, 1 H; =N-NH-) .5 4.44 (q, 2 H, J = 7 Hz; OCH2CH3), 5.06 (s, 4 H: phenyl-cH2- ° -?), 5.33 (s, 2 H; N = £ -CH -0-), 4.10 to 4.70 y O 1 (b / 1 H; -CH2CH-NHë-0-), 4.80 to 5.70 (b, 2 H; [-NH-ê-0-> -NH - ^ - 0-), 7.29 ( s, 10 H; QC2 O, O "CH2 O) f 7.40 (s, 1 H;) and 11.0 (s, 1 H; = N-NH-).

10 (2) Trap no. 210 (2) Stage no. 2

Bereiding van 4-jl(:L-lysyl)oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazonPreparation of 4-µL (: L-lysyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone

In 135 ml ijsazijn werden 13,49 g (20,0 mmol) van het volgens trap no. 1 bereide 4-/](N ,N -dibenzyl-15 oxycarbonyl-L-lysyl)oxymethyi7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl- 1-ftalazon opgelost, waarna na toevoeging van 1,35 g 10% palladium-op-houtskool aan de oplossing gasvormige waterstof in de oplossing werd geleid voor het uitvoeren van de katalytische reduktie van het ftalazon. Na afloop van de 20 reaktie werd de katalysator door filtratie van het reaktie-mengsel verwijderd en werd het filtraat onder verminderde druk geconcentreerd. Na het oplossen van het olieachtige residu in 65 ml ethanol werden 3,79 ml (44,0 mmol) geconcentreerd zoutzuur druppelsgewijs bij de ethanolische oplossing 25 gevoegd.In 135 ml glacial acetic acid, 13.49 g (20.0 mmol) of the 4 - /] (N, N -dibenzyl-15 oxycarbonyl-L-lysyl) oxymethyl-6,8-dimethyl-7 prepared according to step no. 1 ethoxycarbonyl-1-phthalazone, after which, after adding 1.35 g of 10% palladium-on-charcoal to the solution, gaseous hydrogen was introduced into the solution to effect the catalytic reduction of the phthalazone. At the end of the reaction, the catalyst was removed by filtration of the reaction mixture and the filtrate was concentrated under reduced pressure. After dissolving the oily residue in 65 ml of ethanol, 3.79 ml (44.0 mmol) of concentrated hydrochloric acid were added dropwise to the ethanolic solution.

Na het concentreren van de oplossing onder verminderde druk en toevoeging van ongeveer 300 ml ethanol om het witte olieachtige residu te doen kristalliseren werden de kristallen door filtratie verzameld, met ethanol gewassen 30 en gedroogd, waarbij 7,71 g (16,1 mmol) van het dihydro-chloride van 4-£j(L-lysyl)oxymethyl7‘-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbony-l-ftalazon in een opbrengst van 80,8% werd verkregen, welk produkt onder schuimvorming bij 167-169°C smolt.After concentrating the solution under reduced pressure and adding about 300 ml of ethanol to crystallize the white oily residue, the crystals were collected by filtration, washed with ethanol and dried, yielding 7.71 g (16.1 mmol) of the dihydrochloride of 4- (J-lysyl) oxymethyl-7'-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbony-1-phthalazone was obtained in 80.8% yield, the product being foamed at 167 ° C. 169 ° C melted.

8205038 -55- NMR spectrum (DMSO-d.), fi ™s: 6 ppm 1.37 (t, 3^ H, J=7 Hz; -O-Cti^) , 1.0 tot2.0 (b, 6 H; (CH2)3CH2NH3), 2.47 (s, 3^H; Ar-CHj), 2.79 (s, 3 H; Ar-CH3), 3.20 to 3.60 fa, 2 H, (¾¾), 3.80 tot4.15 fa, 1 H: ^cAj), 5 4·45 (q' 2 H' J=7-h°Hz;OCH2CH3), 5.45 (s, 2 H; ^CH.,-0^, 2’^2 gf' ^ en 7*^° to 3.30 (breed doublet, 6 H; NH3/ NH3).8205038 -55- NMR spectrum (DMSO-d.), Fi ™ s: 6 ppm 1.37 (t, 3 ^ H, J = 7 Hz; -O-Cti ^), 1.0 to 2.0 (b, 6 H; ( CH2) 3CH2NH3), 2.47 (s, 3 ^ H; Ar-CH3), 2.79 (s, 3 H; Ar-CH3), 3.20 to 3.60 fa, 2 H, (¾¾), 3.80 to 4.15 fa, 1 H : ^ cAj), 5 4 · 45 (q '2 H' J = 7-h ° Hz; OCH2CH3), 5.45 (s, 2 H; ^ CH., - 0 ^, 2 '^ 2 gf' ^ and 7 * 3 to 3.30 (broad doublet, 6H; NH3 / NH3).

Voorbeeld XVExample XV

Trifluorazijnzuurzout van 4-ZX/S-alanyl) oxymethyl7~6 »8-dimethyl~ 10 7-methoxycarbonyl-l--ftalazon (verbinding no. 26) (1) Trap no. 1Trifluoroacetic acid salt of 4-ZX / S-alanyl) oxymethyl7 ~ 6 »8-dimethyl ~ 10 7-methoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 26) (1) Step No. 1

Bereiding van 4-£(N-tert .butoxycarbonyl-^S-alanyDoxy-methyl7~6 , 8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-l-ftalazonPreparation of 4- (N-tert-butoxycarbonyl-S-alanyDoxy-methyl-7,6,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazone

In 10 ml droog dimethylformamide werden 15 284 mg (1,5 mmol) N-tert.butoxycarbonyl-yS-alanine opgelost, waarna terwijl de oplossing met ijswater onder roeren werd gekoeld, 81 mg (1,5 mmol) natriummethanolaat bij de oplossing werden gevoegd. Na verder toevoeging van 280 mg (1,0 mmol) 4-chloormethyl-6,8-diraethyl-7-methoxycarbonyl-l--ftalazon 20 aan het mengsel werd het mengsel gedurende een nacht bij kamertemperatuur tot omzetting gebracht. Het reaktiemengsel werd druppelsgewijs bij 100 ml ijswater gevoegd, waarna het mengsel driemalen met telkens 100 ml ethylacetaat werd geextraheerd. Na het wassen van de organische laag met een 25 verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water en met gedestilleerd water en daarna volgend drogen van de laag op watervrij natriumsulfaat werd de gedroogde laag onder verminderde druk geconcentreerd, waarbij 530 mg (1,22 mmol) 4-^iN-tert.butoxycarbonyl-^-alanyl)oxymethyl7“6,8-dimethyl-30 7-methoxycarbonyl-l-ftalazon als een witte vaste stof met . een smeltpunt van 173-175°C in een opbrengst van 81,6% werd verkregen.284 mg (1.5 mmol) of N-tert-butoxycarbonyl-γS-alanine were dissolved in 10 ml of dry dimethylformamide and 81 mg (1.5 mmol) of sodium methanolate were added to the solution while the solution was cooled with stirring in ice water. attached. After further adding 280 mg (1.0 mmol) of 4-chloromethyl-6,8-diraethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazone 20 to the mixture, the mixture was allowed to react overnight at room temperature. The reaction mixture was added dropwise to 100 ml of ice water, after which the mixture was extracted three times with 100 ml of ethyl acetate each time. After washing the organic layer with a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and with distilled water, and then drying the layer over anhydrous sodium sulfate, the dried layer was concentrated under reduced pressure to give 530 mg (1.22 mmol) of 4-N -tert.butoxycarbonyl- (alanyl) oxymethyl7,6,8-dimethyl-30-7-methoxycarbonyl-1-phthalazone as a white solid with. a melting point of 173-175 ° C in 81.6% yield was obtained.

8205038 -56- o NMR spectrum (CDC1-) , 6™S: '3 ppm 1.47 (S/ 9 H; C(CH3)3), 2.45 (s, 3 H; Ar-CH-j) , 2.62 (q, 2 H, J=6 Hz; CH^NH), 2.87 (s, 3 H; Ar-CH3), 3.42 (q, 2 H, J=6 Hz; COCH2CH2) f 3.98 (s, 3 H; COOCH-j) , 5.35 (s, 1H;8205038 -56- NMR spectrum (CDC1-), 6 ™ S: 3 ppm 1.47 (S / 9 H; C (CH3) 3), 2.45 (s, 3 H; Ar-CH-j), 2.62 (q , 2 H, J = 6 Hz; CH 2 NH), 2.87 (s, 3 H; Ar-CH 3), 3.42 (q, 2 H, J = 6 Hz; COCH 2 CH 2) f 3.98 (s, 3 H; COOCH- j), 5.35 (s, 1H;

HH

CH2NH), 7.42 (s, 1 H; ) en 10.27 (s, 1 H? N-NH).CH2NH), 7.42 (s, 1 H;) and 10.27 (s, 1 H? N-NH).

5 (2). Trap no. 25 (2). Step no. 2

Bereiding van trifluorazijnzuurzout van 4-ZÓ^~alanyl)oxy-methyl7~6,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-ftalazonPreparation of Trifluoroacetic Acid Salt of 4-ZO (alanyl) oxy-methyl7 ~ 6,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazone

In IQ ml chloroform werden 5Q0 mg (1,15 mmol) ruwe kristallen van 4-/TN-tert.butoxycarbonyl-/3-alanyl)oxy-10 methy^-6,8-diraethyl-7-methoxycarbonyl-l-ftalazon opgelost, waarna 1,0 ml trifluorazijnzuur bij de oplossing werd gevoegd, terwijl deze met ijs/natriumchloride werd gekoeld.5Q0 mg (1.15 mmol) of crude crystals of 4- / TN-tert-butoxycarbonyl- / 3-alanyl) oxy-10-methyl-6,8-diraethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazone were dissolved in IQ ml of chloroform and 1.0 ml of trifluoroacetic acid was added to the solution while cooling with ice / sodium chloride.

Het mengsel werd vervolgens op kamertemperatuur gebracht en nadat het 30 minuten onder roeren had laten reageren werd 15 het reaktiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd tot een olieachtig residu. Door 20 ml ether aan het residu toe te voegen en het mengsel goed te roeren vormde zich een neerslag van een witte vaste stof, die door filtratie werd verzameld, met ether gewassen en gedroogd, waarbij 269 mg 20 (0,6 mmolï trifluorazi jnzuurzout van 4-/*(^3-alanyl) oxymethyl7- 6,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-l-ftalazon werd verkfcegen.The mixture was then brought to room temperature and after it had reacted with stirring for 30 minutes, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to an oily residue. By adding 20 ml of ether to the residue and stirring the mixture well, a precipitate of a white solid was collected, which was collected by filtration, washed with ether and dried, whereby 269 mg of 20 (0.6 mmol of trifluoroacetic acid salt of 4 - / ((3-alanyl) oxymethyl-7,8,8-dimethyl-7-methoxycarbonyl-1-phthalazone was obtained.

De opbrengst bedroeg 60% betrokken op het chloormethylderi-vaat als uitgangsmateriaal en het smeltpunt bedroeg 178-180°C.The yield was 60% based on the chloromethyl derivative as a starting material and the melting point was 178-180 ° C.

TMSTMS

25 NMR spectrum (DMS0-dg), δ : 2.43 (s, 3 H; Ar-CH3), 2.78 (s, 3 H? Ar-CH3), 2.80 (b, 2 H; CH_NH), 3.05 (b, 2 H; COCH CH ), 3.99 (s, 3 H;25 NMR spectrum (DMS0-dg), δ: 2.43 (s, 3 H; Ar-CH3), 2.78 (s, 3 H? Ar-CH3), 2.80 (b, 2 H; CH_NH), 3.05 (b, 2 H; COCH CH), 3.99 (s, 3H;

Δ i HΔ i H

COOCH,), 5.34 (S, 2 H; CH,0), 7.77 (s, 1 H; ),COOCH,), 5.34 (S, 2 H; CH, 0), 7.77 (s, 1 H;),

30 θ V30 θ Q

8.00 (b, 3 H; CHjNIij) CD 12.63 (S, 1 Η; NH-N) .8.00 (b, 3 H; CHlNij) CD 12.63 (S, 1 Η; NH-N).

8205038 -57-8205038 -57-

Voorbeeld XVIExample XVI

Hydrochloride van 4-Z(£-aroinocaproyl)oxyinethyl7-e,8-dimethyl- 7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 28)Hydrochloride of 4-Z (1-arinocaproyl) oxyinethyl7-e, 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound no. 28)

In 40 ml droog dimethylformamide werden 5 1/47 g (5/00 mmol) 4-chloormethy1*6/8-dimethyl-7-ethoxycarbo- nyl-l-ftalazon en 1/99 g (7,50 mmol) N-benzyloxycarbonyl-£-aminocapronzuur opgelost, waarna, terwijl met droog ijs/ methanol werd gekoeld, 0,41 g (7,50 mmol) natriummethanolaat bij de oplossing werd gevoegd en het mengsel gedurende 1 uur 10 bij kamertemperatuur en nog 6 uren bij 40°C tot omzetting werd gebracht. Na het verwijderen van het onoplosbare materiaal uit het reaktiemengsel door filtratie en concentreren van het filtraat onder verminderde druk werden 150 ml ethyl-acetaat en 50 ml van een natriumwaterstofcarbonaatoplossing 15 bij het olieachtige residu gevoegd. Na het verwijderen van het onoplosbare materiaal uit het mengsel door filtratie werd de organische laag van de waterlaag afgescheiden. De organische ethylacetaatlaag werd met 50 ml van een natrium-waterstofcarbonaatoplossing in water en vervolgens met 50 ml 20 van een natriurachloride-oplossing in water gewassen, waarna 0,4 g actieve kool en watervrij natriumsulfaat voor het drogen bij de gewassen organische laag werden gevoegd en de gedroogde organische laag onder verminderde druk werd geconcentreerd, waarbij 4-Z*(N-benzyloxycarbonyl-£-aminocapro-25 yl)oxymethyl7’-6 ,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon als een olieachtig materiaal werd verkregen.5 1/47 g (5/00 mmol) of 4-chloromethyl * 6/8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone and 1/99 g (7.50 mmol) of N-benzyloxycarbonyl in 40 ml of dry dimethylformamide - amin-aminocaproic acid dissolved and, while cooling with dry ice / methanol, 0.41 g (7.50 mmol) of sodium methanolate was added to the solution and the mixture was at room temperature for 1 hour and at 40 ° C for another 6 hours was converted. After removing the insoluble material from the reaction mixture by filtration and concentrating the filtrate under reduced pressure, 150 ml of ethyl acetate and 50 ml of a sodium hydrogen carbonate solution were added to the oily residue. After removing the insoluble material from the mixture by filtration, the organic layer was separated from the water layer. The organic ethyl acetate layer was washed with 50 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with 50 ml of an aqueous sodium chloride solution, 0.4 g of activated carbon and anhydrous sodium sulfate were added to the washed organic layer before drying and the dried organic layer was concentrated under reduced pressure to give 4-Z * (N-benzyloxycarbonyl-aminocapro-25-yl) oxymethyl-7,6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone as an oily material.

Bij het zo verkregen olieachtige materiaal werd 34 ml'azijnzuur toegevoegd, waarbij zich een homogene oplossing vormde en werd na toevoeging van 0,34 g 10% 30 palladium-op-houtskool aan de oplossing werd gedurende 4 uren gasvormige waterstof onder normale druk in de oplossing geleid voor het uitvoeren van de katalytische reduktie. De katalysator werd daarna door filtratie verwijderd en het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd tot een 35 olieachtig materiaal, dat in 16 ml ethanol werd opgelost, waarna 0,45 ml (5,2 mmol). geconcentreerd zoutzuur aan de oplossing werd toegevoegd en het mengsel onder verminderde druk tot een olieachtig residu werd geconcentreerd. Na 8205038 -58- o kristallisatie van het olieachtige residu door hieraan ethylacetaat toe te voegen werden de kristallen door filtratie verzameld, met ethylacetaat gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 0,77 g (1,8 mmol) ruwe kristallen 5 van 4-/^£-aminocaproyl)oxymethyl2’-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon-hydrochloride in een opbrengst van 36% werd verkregen.To the oily material thus obtained, 34 ml of acetic acid were added to form a homogeneous solution, and after adding 0.34 g of 10% palladium-on-charcoal to the solution, gaseous hydrogen was added under normal pressure in the solution for performing the catalytic reduction. The catalyst was then removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to an oily material, which was dissolved in 16 ml of ethanol, followed by 0.45 ml (5.2 mmol). concentrated hydrochloric acid was added to the solution and the mixture was reduced under vacuum to an oily residue. After crystallizing the oily residue by adding ethyl acetate to it, the crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure to give 0.77 g (1.8 mmol) of crude crystals of 4- -Amino-caproyl) oxymethyl2'-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazone hydrochloride in a yield of 36%.

In 10 ml ethanol werden 0,50 g van de zo vetkregen ruwe kristallen opgelost, welke oplossing door 10 toevoeging van 0,05 g geactiveerde kool werd ontkleurd. De ontkleurde oplossing werd vervolgens onder verminderde druk tot een olieachtig xesidu geconcentreerd, dat onder verwarming in 2 ml ethanol werd opgelost, waarna 4 ml ether aan de ethanolische oplossing werden toegevoegd om het 15 residu tot kristallisatie te brengen. Door de kristallen door filtratie te verzamelen, de kristallen met ether te wassen en de kristallen onder verminderde druk te drogen werd 0,40 g van het gezuiverde beoogde produkt met een smeltpunt van 119-121°C verkregen.0.50 g of the crude crystals so obtained were dissolved in 10 ml of ethanol, which solution was decolorized by adding 0.05 g of activated charcoal. The decolorized solution was then concentrated under reduced pressure to an oily residue, which was dissolved in 2 ml of ethanol with heating, then 4 ml of ether were added to the ethanolic solution to crystallize the residue. By collecting the crystals by filtration, washing the crystals with ether and drying the crystals under reduced pressure, 0.40 g of the purified target product, mp 119-121 ° C, was obtained.

20 ΦΜβ NMR spectrum (DMSO-dJ, δ :20 ΦΜβ NMR spectrum (DMSO-dJ, δ:

6 ppm Q6 ppm Q

1.37 (t, 3 H, J*7 H:; CHjCHj-O-i), 1.1 totl.9 (ra, 6 H; -OjCCH-(CH,),-CH.NH). 2.0 tot3.1 (ra, 4 H; -O.CCH,(CH.) .0 * J Z — 2 2 3 25 2,43 <s' 3 Hj CH3-Ar) , 2.78 (s, 3 H; CH3-Ar) 4.45 (q, 2 H, J*7 Hz; CH-CH -O-i), 5.32 (s, 2 H; -CHn-C=N-), f Θ 7.70 (s, 1 H; yy ) 7.8 tot8.6 (b, 3 Η; NH3) en 12.6 (s, 1 H; =N-NH-).1.37 (t, 3 H, J * 7 H: CHjCHi-O-1), 1.1 to 9 (ra, 6 H; -OjCCH- (CH), - CH.NH). 2.0 to 3.1 (ra, 4 H; -O.CCH, (CH.). 0 * J 2 - 2 2 3 25 2.43 <s' 3 Hj CH 3 -Ar), 2.78 (s, 3 H; CH 3 - Ar) 4.45 (q, 2 H, J * 7 Hz; CH-CH -Oi), 5.32 (s, 2 H; -CHn-C = N-), f Θ 7.70 (s, 1 H; yy) 7.8 to8 .6 (b, 3 Η; NH3) and 12.6 (s, 1H; = N-NH-).

30 Voorbeeld XVIIExample XVII

Trap no. (1) Dicyclohexylaminezout van 4-Z*(3~carbo:xypropionvl) oxymethyl7-6,8-dlmethyl-7-ethoxycarbonyl-1-ftalazon (verbinding no. 29)Step no. (1) Dicyclohexylamine salt of 4-Z * (3-carbo: xypropionyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound no. 29)

In 10 ml droog dimethylformamide werden 35 3,04 g (11,0 mmol) 4-hydroxyraethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy- carbonyl-l-ftalazon en 1,10 g (11,0 mmol) barnsteenanhydride opgelost en werd 2,8 ml (2,6 g, 14 mmol) dicyclohexylamine aan de oplossing toegevoegd, waardoor kristallen in het 8205038 -59- mengsel optraden, hetgeen gepaard ging met een aanzienlijke warmteontwikkeling. Men liet het mengsel gedurende een nacht bij kamertemperatuur staan. Aan het reaktiemengsel werden vervolgens 30-40 ml ether toegevoegd, waarna de zo afge-5 scheiden kristallen door filtratie werden verzameld, met ether gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 4,93 g (8,85 mmol) dicyclohexylaminezout van 4-/.(3-carboxy-propionyl)oxymethyl76,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-ftalazon met een smeltpunt van 169-171°C in een opbrengst van 80,5% 10 werd verkregen.3.04 g (11.0 mmol) of 4-hydroxyraethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone and 1.10 g (11.0 mmol) of succinic anhydride were dissolved in 10 ml of dry dimethylformamide and 2.8 ml (2.6 g, 14 mmol) of dicyclohexylamine was added to the solution, whereby crystals appeared in the 8205038 -59 mixture, which was accompanied by considerable heat development. The mixture was allowed to stand at room temperature overnight. 30-40 ml of ether were then added to the reaction mixture, and the crystals so separated were collected by filtration, washed with ether and dried under reduced pressure to obtain 4.93 g (8.85 mmol) of dicyclohexylamine salt of 4- / (3-Carboxy-propionyl) oxymethyl76,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone, m.p. 169-171 ° C in 80.5% yield.

Trap no. (2) 4-/.(3-carboxypropionyl)oxymethyl/-6 ,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding nö. 29) Bij 2,79 g (5,01 mmol) van het dicyclohexylaminezout van verbinding no. 28, verkregen volgens voorbeeld 15 17-(1), werden 1QQ ml ethylacetaat en 100 ml van een 0,1 NStep no. (2) 4 - /. (3-carboxypropionyl) oxymethyl / -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 29) At 2.79 g (5.01 mmol) of the dicyclohexylamine salt of compound No. 28, obtained according to Example 15 17- (1), 1QQ ml of ethyl acetate and 100 ml of a 0.1 N

zwavelzuuroplossing in water gevoegd, waarna het mengsel gedurende 1-2 uren bij kamertemperatuur werd geroerd. Vervolgens werd het onoplosbare materiaal in het mengsel door filtratie verwijderd en werd het filtraat in de organische 20 laag en de waterlaag gescheiden. Na het wassen van de organische laag met 100 ml water en drogen van de laag op water-vrij natrlumsulfaat werd de laag onder verminderde druk geconcentreerd. Aan het kristallijne residu werd ether toegevoegd, waarna het mengsel werd gefiltreerd voor het 25 verkrijgen van de kristallen, die onder verminderde druk werden gedroogd, waarbij 0,42 g (1,1 mmol) 4-,£(3-carboxy-propionyl)oxymethyï7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-ftalazon met een smeltpunt van 167-168°C in een ontzoute opbrengst van 22% werd verkregen.sulfuric acid solution in water and the mixture was stirred at room temperature for 1-2 hours. Then the insoluble material in the mixture was removed by filtration and the filtrate in the organic layer and the water layer were separated. After washing the organic layer with 100 ml of water and drying the layer on anhydrous sodium sulfate, the layer was concentrated under reduced pressure. Ether was added to the crystalline residue, then the mixture was filtered to obtain the crystals, which were dried under reduced pressure to give 0.42 g (1.1 mmol) of 4- (3-carboxy-propionyl) oxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone, m.p. 167-168 ° C in a desalted yield of 22%.

30 TMS30 TMS

NMR spectrum (DMSO-d,), θ : 6 ppm 1.37 (t, 3 H, J=7 Hz; CHjCH^O-) , 2.43 (sr 3 H; CHj-Ar), 2.57 (s, 4 H; -CH2CH2-), 2.78 (s, 3 H; CH3-Ar), 4.43 (q, 2 H, J=7 Hz; CH-pCH -0-), 5.28 (s, 2 H? -CH--C=N-), 35 h * 7.67 (s, 1 H; ), 11.70 to 12.70 (b, 1 Η; -COOH) - en 12.57 (s, 1 h[ =N-NH-).NMR spectrum (DMSO-d,), θ: 6 ppm 1.37 (t, 3 H, J = 7 Hz; CHjCH ^ O-), 2.43 (sr 3 H; CHj-Ar), 2.57 (s, 4 H; - CH2CH2-), 2.78 (s, 3 H; CH3-Ar), 4.43 (q, 2 H, J = 7 Hz; CH-pCH -0-), 5.28 (s, 2 H? -CH - C = N -), 35 h * 7.67 (s, 1 H;), 11.70 to 12.70 (b, 1 Η; -COOH) - and 12.57 (s, 1 h [= N-NH-).

8205038 —60—8205038 —60—

Trap no. 3 Natriumzout van 4-Z(3-carboxypropionyl)oxymethyl?- 6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazonStep no. 3 Sodium salt of 4-Z (3-carboxypropionyl) oxymethyl? -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone

Bij 22,28 g (40,0 mmol) van het dicyclo-hexylaminezout van 4-£(3-carboxypropionyl)oxymethyl7-6,8-5 dimethy1-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon, verkregen volgens voorbeeld XVII-(1), werden 1000 ml ethylacetaat en 240 ml van een 0,5 N zwavelzuuroplossing in water gevoegd, waarna het mengsel gedurende één uur bij kamertemperatuur werd geroerd. Vervolgens werden de niet opgeloste kristallen door 10 filtratie verwijderd en werd het filtraat in de organische laag en waterlaag gescheiden. Na het verenigen van de zo verwijderde kristallen met de organische laag en na toevoeging van 100 ml ethanol aan het verenigde mengsel werd het totale mengsel op 40°C verwarmd voor het verkrijgen van 15 een oplossing. De oplossing werd driemalen met telkens 300 ml water gewassen, waarna de organische laag op water-vrij natriumsulfaat werd gedroogd. Bij de zo gedroogde laag werden 7,00 g (42 mmol) natriumzout van 2-ethylhexaanzuur en 100 ml ethylacetaat gevoegd, waarna het mengsel onder vermin-20 derde druk werd geconcentreerd tot een olieachtig residu, waarbij 200 ml ether en 50 ml ethylacetaat werden gevoegd en het mengsel werd geroerd.At 22.28 g (40.0 mmol) of the dicyclohexylamine salt of 4- (3-carboxypropionyl) oxymethyl7-6,8-5 dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone, obtained according to Example XVII- (1) 1000 ml of ethyl acetate and 240 ml of a 0.5 N aqueous sulfuric acid solution were added and the mixture was stirred at room temperature for one hour. Then, the undissolved crystals were removed by filtration and the filtrate separated into the organic layer and water layer. After combining the crystals thus removed with the organic layer and after adding 100 ml of ethanol to the combined mixture, the total mixture was heated to 40 ° C to obtain a solution. The solution was washed three times with 300 ml of water each, after which the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. To the thus dried layer were added 7.00 g (42 mmol) of sodium salt of 2-ethylhexanoic acid and 100 ml of ethyl acetate, after which the mixture was concentrated under reduced pressure to an oily residue, adding 200 ml of ether and 50 ml of ethyl acetate. and the mixture was stirred.

Nadat men het mengsel had laten staan werd de bovenstaande vloeistof door decanteren verwijderd en werd 25 200 ml ether toegevoegd om kristallisatie teweeg te brengen.After the mixture was allowed to stand, the supernatant was removed by decantation and 200 mL of ether was added to effect crystallization.

De zo gevormde kristallen werden door filtratie verzameld, met ether gewassen en gedroogd, waarbij 12,10 g ruwe kristallen werden*verkregen.The crystals so formed were collected by filtration, washed with ether and dried, yielding 12.10 g of crude crystals.

De ruwe kristallen werden tweemalen herkris-30 talliseerd onder toepassing van telkèns 300 ral aceton, waarbij gedurende één uur onder terugvloeikoeling werd verhit, waarna de kristallen onder verminderde druk werden gedroogd, waarbij 8,65 g (21,7 mmol) natriumzout van 4-/(3-carboxy-propionyl)oxymethyl7"6,8-dimethy1-7-ethoxycarbonyl-1-ftala-35 zon in een opbrengst van 54,3% werd verkregen, welk natriumzout geen verandering vertoonde zelfs indien het tot 250°C werd verhit.The crude crystals were recrystallized twice using 300 ral acetone each, refluxed for one hour, then the crystals were dried under reduced pressure to obtain 8.65 g (21.7 mmol) of sodium salt of 4- / (3-carboxy-propionyl) oxymethyl7 "6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthala-35 sun in a yield of 54.3% was obtained, which sodium salt showed no change even if it was up to 250 ° C heated.

8205038 -61-8205038 -61-

fflMCfflMC

NMR spectrum (DMSO-d*), δ : 6 ppm q 1.36 (t, 3Ή, J=7 Hz? CH3CH2-OC-) , 2.1 tot2.7 (m, 4 H; -CH2CH2-), 2.42 (s, 3 H; CH^Ar) , 2.78 (s, 3 H; O^-Ar) , 4.42 (q, 2 H; CH3-CH2-0-$), 5.25 (s, 2 H? -CH2-C=N-) en 5 7.67 (s, 1 Η; ).NMR spectrum (DMSO-d *), δ: 6 ppm q 1.36 (t, 3Ή, J = 7 Hz? CH3CH2-OC-), 2.1 to 2.7 (m, 4 H; -CH2CH2-), 2.42 (s, 3 H; CH 2 Ar), 2.78 (s, 3 H; O 4 -Ar), 4.42 (q, 2 H; CH 3 -CH 2 -O- $), 5.25 (s, 2 H? -CH 2 -C = N -) and 5 7.67 (s, 1 Η;).

Voorbeeld XVIIIExample XVIII

Trap no. (4) 4-Zl3-carboxypropionyl) oxyraethyj/-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 29)Step no. (4) 4-Zl3-carboxypropionyl) oxyraethyl / -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound no. 29)

In 10 ml droog pyridine werden 2,7 g 4-10 hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon opgelost, waarna 1,1 g barnsteenzuuranhydride bij de oplossing werd gevoegd en gedurende 24 uren bij kamertemperatuur tot omzetting werd gebracht. Na het afdestilleren van het pyridine uit het reaktiemengsel werd ethanol bij het residu 15 gevoegd om kristallisatie teweeg te brengen, waarna de kristallen door filtratie werden verzameld en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 3,5 g ruw produkt in een opbrengst van 95% werd verkregen. Het ruwe produkt werd uit een waterige ethanoloplossing herkristalliseerd tot kleur-20 loze naaldvormige kristallen van 4-/"(3-carboxypropionyl)oxy-methyl^-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon met een smeltpunt van 167-168°C. Het zo verkregen produkt leverde de volgende resultaten bij de elementair analyse, IR-spectrüm en NMR-spectrum: 25 a) resultaten van de elementair analyse: C(%) H(%) N(%) berekend voor cjg^2QN2°7: 57,44 5,36 7,44 gevonden: 57,14 5,03 7,41 b) IR spectrum (KBr tablet), v (cm-1): 3270, 3160, 3000,2.7 g of 4-10 hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone were dissolved in 10 ml of dry pyridine, after which 1.1 g of succinic anhydride was added to the solution and reacted for 24 hours at room temperature brought. After distilling off the pyridine from the reaction mixture, ethanol was added to the residue to effect crystallization, the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 3.5 g of crude product in 95% yield. . The crude product was recrystallized from an aqueous ethanol solution to give colorless acicular crystals of 4- / "(3-carboxypropionyl) oxy-methyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone, m.p. 168 ° C. The product thus obtained gave the following results in the elemental analysis, IR spectrum and NMR spectrum: a) results of the elemental analysis: C (%) H (%) N (%) calculated for cg 2QN2 ° 7: 57.44 5.36 7.44 found: 57.14 5.03 7.41 b) IR spectrum (KBr tablet), v (cm-1): 3270, 3160, 3000,

IR3XIR3X

30 2540, 1730, 1690, 1680, 1635, 1600, 1405, 1355, 1270, 1245, 1165, 1150, 1120, 1035, 940, 840 en 810.30 2540, 1730, 1690, 1680, 1635, 1600, 1405, 1355, 1270, 1245, 1165, 1150, 1120, 1035, 940, 840 and 810.

c) NMR spectrum (DMSO-d^) <5™S.c) NMR spectrum (DMSO-d ^) <5 ™ S.

0 ppm* 1.36 (t, 3 H), 2.4 (s, 3 H), 2.56 (s, 4 H), 2.77 (t, 3 H), 35 - 4.42 (q, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 12.5 (s, 1 H).0 ppm * 1.36 (t, 3 H), 2.4 (s, 3 H), 2.56 (s, 4 H), 2.77 (t, 3 H), 35 - 4.42 (q, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 12.5 (s, 1 H).

8205038 -62- o8205038 -62- o

Trap no. (2) Natriumzout van 4-/(3-carboxypropionyl)oxymethyl·?- 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazonStep no. (2) Sodium salt of 4 - / (3-carboxypropionyl) oxymethyl ·? - 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone

In 10 ml water werd 1,0 g 4-/. (3-carboxy-propionyl) oxymethylj-ö ,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftala-5 zon, bereid volgens voorbeeld XVIII-(1), gesuspendeerd en, terwijl de suspensie op een temperatuur beneden 2°C werd afgekoeld, werden 2,7 ml van een 1 N natriumhydroxideoplos-sing in water toegevoegd onder vorming van een oplossing met een pH van 9,0. Na aseptische filtratie van de zo inge-10 stelde oplossing werd het filtraat aan vriesdrogen onderworpen voor het verkrijgen van het natriumzout van 4-/*(3-carboj^propionyl) oxymethyl^-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon.1.0 g of 4/4 was added in 10 ml of water. (3-carboxy-propionyl) oxymethyl-1,2-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthala-5 sun, prepared according to example XVIII- (1), suspended and while the suspension was cooled to a temperature below 2 ° C 2.7 ml of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution were added to form a pH 9.0 solution. After aseptic filtration of the solution thus set, the filtrate was lyophilized to obtain the sodium salt of 4- (3-carbonobropionyl) oxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1- phthalazone.

Voorbeeld XIXExample XIX

15 Bereiding van 4-/*(3-carboxyacrylyl)oxymethyl7~6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 30) en het dicyclohexylaminezout daarvan.Preparation of 4- / * (3-carboxyacrylyl) oxymethyl-7,8,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 30) and its dicyclohexylamine salt.

Bij 2,76 g (10,0 mmol) 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon en 1,96 g (20,0 mmol) 20 maleinezuuranhydride werden 10 ml droog dimethylformamide gevoegd, waarna het mengsel gedurende 3-4 uren op ongeveer 100°C werd verhit. Na het concentreren van het reaktiemengsel onder een druk van 4 mmHg bij een omgevingstemperatuur van 50°C werden 50 ral ethylacetaat bij het residu gevoegd om 25 het op te lossen, waarna de oplossing bij kamertemperatuur gedurende 1 uur werd ontkleurd bij aanwezigheid van actieve kool (50% vochtig - MVQ 0,5 g). De ontkleurde oplossing werd driemalen met telkens 50 ml water en vervolgens eenmaal met 50 ral van een natriumchlorideoplossing in water gewassen en 30 op watervrij natriransulfaat gedroogd. Bij de gedroogde oplossing werd 1,5 ml dicyclohexylamine gevoegd teneinde kristallisatie teweeg te brengen en na 1 uur roeren onder afkoeling met ijs werden de afgescheiden kristallen door filtratie verzameld, met ethylacetaat en vervolgens met ether gewassen 35 en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 3,66 g (6,59 mmol) dicyclohexyl amine zo ut van 4-£(3-carboxyacrylyl) oxymethylj-ö ,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon, dat onder schuimvorming bij 160-162°C smolt, in een opbrengst van 65,9% werd verkregen.To 2.76 g (10.0 mmol) of 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone and 1.96 g (20.0 mmol) of 20 maleic anhydride were added 10 ml of dry dimethylformamide mixture was heated at about 100 ° C for 3-4 hours. After concentrating the reaction mixture under a pressure of 4 mmHg at an ambient temperature of 50 ° C, 50 ral ethyl acetate was added to the residue to dissolve and the solution was decolorized at room temperature for 1 hour in the presence of activated carbon ( 50% moist - MVQ 0.5 g). The decolorized solution was washed three times with 50 ml of water each and then once with 50 ral of an aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. To the dried solution, 1.5 ml of dicyclohexylamine was added to effect crystallization, and after stirring for 1 hour under ice-cooling, the separated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate and then with ether and dried under reduced pressure, 3, 66 g (6.59 mmol) of dicyclohexyl amine of 4- (3-carboxyacrylyl) oxymethyl-8,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone, which melted at 160-162 ° C under foaming yield of 65.9% was obtained.

8205038 -63- NMR spectrum (DMSO-d^ roet een kleine hoeveelheid D O) ^TMS ^ 6 2 1' ppm* 1.37 (t, 3 H, J=*7 Hz; Ci^-CH^O-) , 2.42 (s, 3 H; CH3-Ar), 2.78 (s, 3 H; CH^Ar) , 4.43 (q, 2 H, J=7 Hz; ' CH3“CË2"°“^, 5*37 (sf 2 H; -CH2.-C=N-), 7.68 (s, 1 H; JL ) 5 en 12.58 (s, 1 H; =N-NH-). 'i*'8205038 -63- NMR spectrum (DMSO-d ^ carbon black a small amount of DO) ^ TMS ^ 6 2 1 ppm * 1.37 (t, 3 H, J = * 7 Hz; C 1 -CH ^ O-), 2.42 ( s, 3 H; CH3-Ar), 2.78 (s, 3 H; CH ^ Ar), 4.43 (q, 2 H, J = 7 Hz; 'CH3 “C2” ° “^, 5 * 37 (sf 2 H -CH2.-C = N-), 7.68 (s, 1H; JL) 5 and 12.58 (s, 1H; = N-NH-). 'I *'

Vervolgens werden 50 ml ethylacetaat en 60 ml van een 0,1 N zwavelzuuroplossing in water bij 1,67 g (3,00 mmol) van het zo bereide dicyclohexylaminezout van verbinding no. 30 gevoegd om het zout in oplossing te brengen, waarna 10 het mengsel in een organische laag en een waterlaag werd gescheiden. Nadat de organische laag tweemaal met telkens 30 ml van een 0,1 N zwavelzuuroplossing in water en vervolgens viermaal met telkens 30 ml water was gewassen, werd de organische laag gedroogd en tegelijkertijd ontkleurd door 15 gelijktijdige toevoeging van watervrij natriumsulfaat en 0,2 g actieve kool (50% vochtig - MVQ 0,2 g) en daarna onder verminderde druk geconcentreerd. Vervolgens werd ether bij het residu gevoegd teneinde het te doen kristalliseren. De zo gevormde kristallen werden door filtratie verzameld en 20 onder verminderde druk gedroogd, waarbij 0,79 g (2,1 mmol) 4-/13-carboxyaeryly1)oxymethylT“6,8-dimethyl~7-ethoxycarbo-nyl-l-ftalazon met een smeltpunt van 162-164°C in een ont-zoute opbrengst van 70% werd verkregen.Then, 50 ml of ethyl acetate and 60 ml of a 0.1 N aqueous sulfuric acid solution were added to 1.67 g (3.00 mmol) of the dicyclohexylamine salt of compound No. 30 thus prepared to dissolve the salt, and then mixture in an organic layer and an aqueous layer was separated. After the organic layer was washed twice with 30 ml of a 0.1 N aqueous sulfuric acid solution each and then four times with 30 ml of water each, the organic layer was dried and decolorized simultaneously by simultaneously adding anhydrous sodium sulfate and 0.2 g of active coal (50% moist - MVQ 0.2 g) and then concentrated under reduced pressure. Ether was then added to the residue to crystallize it. The crystals so formed were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 0.79 g (2.1 mmol) of 4- / 13-carboxyrylyl) oxymethylT-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone. with a melting point of 162-164 ° C in a saline yield of 70%.

NMR spectrum (DMSO-d.), <5™S* 25 6 ppm 1.37 (t,- 3 H, J=7 Hz; CH3CH2-0-) , 2.42 (s, 3 H; CH3-Ar) , 2.78 (s, 3 H; CH3-Ar}, 4.43 (q, 2 H, J=7 Hz; CH3-CH2-0-), 5.37 (s, 2 H? -CR--C=N-), 6.43 (s, 2 H; -CH=CH-), 7.68 H ~ - 30 *s' 1 H; ) en 12.58 (s, 1 H; =N-NH-} .NMR spectrum (DMSO-d.), <5 ™ S * 25 6 ppm 1.37 (t, -3 H, J = 7 Hz; CH3CH2-0-), 2.42 (s, 3 H; CH3-Ar), 2.78 ( s, 3 H; CH3-Ar}, 4.43 (q, 2 H, J = 7 Hz; CH3-CH2-0-), 5.37 (s, 2 H? -CR - C = N-), 6.43 (s , 2 H; -CH = CH-), 7.68 H ~ -30 * s' 1 H;) and 12.58 (s, 1 H; = N-NH-}.

Voorbeeld XXExample XX

Trap no. (1) 3-/.(4-carboxybutanoyl) oxymethyl7~6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 31) Onder toepassing van dezelfde voorschriften als in XVIII-(1) en XVIII-(2) van voorbeeld XVIII werd onder toepassing van glutaarzuuranhydride in dezelfde molalre hoe- 8205038 Γ"™——.....................Step no. (1) 3 - /. (4-carboxybutanoyl) oxymethyl7,6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound no. 31) Using the same procedures as in XVIII- (1) and XVIII - (2) of Example XVIII using glutaric anhydride in the same molar form. 8205038 Γ "™ ——.....................

Ο -64- veelheid als het barnsteenzuuranhydride bij voorbeeld XVIII het 4-£.(4-carboxybutanoyl)oxymethyl7-6 *8-dimethyl-7-ethoxy- carbonyl-l-ftalazon met een smeltpunt van 149-151°C verkregen.64 -64- as the succinic anhydride in Example XVIII obtained the 4- (4-carboxybutanoyl) oxymethyl-7-8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone, m.p. 149-151 ° C.

5 NMR spectrum (DMSO-d-)f ó™*5: | 6 ppm 1 1.37 (t, 3 H, J=7 Hz; CH^-C^-O-) , 1.6 tct2.6 (m, 6 H; “^5.2 ~*~—2 2 ” ^r 2*^3 i®/ 3 H; CH^-Ar) , 2.80(s, 3H; CH3-Ar), 4.43 (q, 2H, J=7 Hz; CH -CH.-0-), 5.30 (s, 2 H; 10 H J -2 -0Η2-0=Ν-) , 7.67 (s, 1 H; ) en · 12.55 (s, 1 H; =N-NH-)i i5 NMR spectrum (DMSO-d-) f * * 5: | 6 ppm 1 1.37 (t, 3 H, J = 7 Hz; CH ^ -C ^ -O-), 1.6 tct2.6 (m, 6 H; “^ 5.2 ~ * ~ —2 2” ^ r 2 * ^ 3 i / 3 H; CH 2 -Ar), 2.80 (s, 3H; CH 3 -Ar), 4.43 (q, 2H, J = 7 Hz; CH -CH-0-), 5.30 (s, 2 H ; 10 HJ -2 -0Η2-0 = Ν-), 7.67 (s, 1 H;) and 12.55 (s, 1 H; = N-NH-) ii

Trap no.(2) Kaliumzout van 4~Z(4-carbo xybutanoy1)oxymethy 17- 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbin-15 ding no. 31)Step no. (2) Potassium salt of 4 ~ Z (4-carboxybutanoyl) oxymethyl 17-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound no. 31)

Vervolgens werden 205 mg (0,525 mmol) van de op de bovenbeschreven wijze verkregen verbinding no. 31 in 10 ml gedestilleerd water gesuspendeerd en werd bij de oplossing druppelsgewijs een 5%'s kaliumhydroxideoplossing 20 in water gevoegd om de pH van de oplossing op 7,5 in te stellen. De vrijwel heldere oplossing werd eenmaal gefiltreerd, waarna het filtraat onder verminderde druk tot een droog residu werd geconcentreerd. Bij het residu werd 20 ml aceton gevoegd en het mengsel werd goed geroerd om een 25 precipitatie van vast materiaal teweeg te brengen, dat door filtratie werd verzameld, met aceton gewassen en gedroogd, waarbij 2.13 mg (0,497 mmol) van het kaliumzout van verbinding no. 31 met een smeltpunt van 205-207°C in een opbrengst van 94,7% werd verkregen.Then, 205 mg (0.525 mmol) of the compound No. 31 obtained as described above were suspended in 10 ml of distilled water and a 5% aqueous potassium hydroxide solution was added dropwise to the solution to adjust the pH of the solution to 7. 5. The nearly clear solution was filtered once and the filtrate was concentrated under reduced pressure to a dry residue. 20 ml of acetone were added to the residue and the mixture was stirred well to effect a precipitation of solid material, which was collected by filtration, washed with acetone and dried, whereby 2.13 mg (0.497 mmol) of the potassium salt of compound no. 31 with a melting point of 205-207 ° C in a yield of 94.7% was obtained.

30 Voorbeeld XXI30 Example XXI

Dicyclohexylaminezout van 4-Z(2-carboxycyclohexylcarbonyl) oxymethy17-6,8-dlmethyl-7-n.propyloxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 48)Dicyclohexylamine salt of 4-Z (2-carboxycyclohexylcarbonyl) oxymethyl 17-6,8-dlmethyl-7-n-propyloxycarbonyl-1-phthalazone (compound no. 48)

In 5 ml droog dimethylformamide werden 290 mg (1 mmol) 4-35 hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-n.propyloxycarbonyl-l-ftalazon opgelost, waarna 182 mg (1 mmol) dicyclohexylamine en 154 mg (1 mmol) cyclohexaan-1,2-dicarbonzuuranhydride bij de oplossing werden gevoegd en het mengsel gedurende 24 uren onder 8205038 -65- c roeren bij kamertemperatuur tot omzetting werd gebracht.290 mg (1 mmol) of 4-35 hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-n-propyloxycarbonyl-1-phthalazone were dissolved in 5 ml of dry dimethylformamide, followed by 182 mg (1 mmol) of dicyclohexylamine and 154 mg (1 mmol) of cyclohexane -1,2-dicarboxylic anhydride was added to the solution and the mixture was reacted at room temperature with stirring at 8205038 -65 ° C for 24 hours.

Aan het olieachtige residu, dat door het reaktiemengsel onder verminderde druk te concentreren werd verkregen, werd 10 ml ether toegevoegd om kristallen neer te slaan. De zo 5 neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld, met· ether gewassen en gedroogd, waarbij 536 mg (0,857 mmol) dicyclohexylaminezout van 4-/(2-carboxycyclohexylcarbonyl) oxymethyl7~6,8-dimethyl-7-n.propyloxycarbonyl-l-ftalazon met een smeltpunt van 156-158°C in een opbrengst van 85,7% 10 als witte kristallen werd verkregen.To the oily residue, which was obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure, 10 ml of ether was added to precipitate crystals. The crystals so precipitated were collected by filtration, washed with ether and dried, yielding 536 mg (0.857 mmol) dicyclohexylamine salt of 4- ((2-carboxycyclohexylcarbonyl) oxymethyl-7,8-dimethyl-7-n-propyloxycarbonyl-1-). phthalazone, m.p. 156-158 ° C in 85.7% yield, as white crystals.

NMR spectrum (DMSO-dJ , 6™S: 6 ppm 0.78 tot2.25 (b, 37 H; , (5)- , (h£- , C0CH2CH2CH3), 2.38 (s, 3 H; Ar-CH3), 2.75 (s, 3 H; Ar-CH3), 4.30 (t, 15 .NMR spectrum (DMSO-dJ, 6 ™ S: 6 ppm 0.78 to 2.25 (b, 37 H;, (5) -, (h £ -, C0CH2CH2CH3), 2.38 (s, 3 H; Ar-CH3), 2.75 (s, 3H; Ar-CH 3), 4.30 (t, 15.

2 H, J=6.5 Hz; C0CH2-CH2-CH3) , 5.10 (s, 2 Η; ^Έ^Ο) en 5.50 to 8.30 (b, 3 Η; N-NH, COOH, NH).2 H, J = 6.5 Hz; COCH2-CH2-CH3), 5.10 (s, 2 Η; ^ Έ ^ Ο) and 5.50 to 8.30 (b, 3 Η; N-NH, COOH, NH).

Voorbeeld XXIIExample XXII

Triethylaminezout van 4-.£(o-carboxybenzoyl) oxymethyl7-6,8-20 dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 47)Triethylamine salt of 4- (o-carboxybenzoyl) oxymethyl7-6,8-20 dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound no. 47)

In 10 ml droog dimethylformamide werden 2,76 g (10,0 mmol) 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon en 1,63 g (11,0 mmol) ftaalzuuranhydride opgelost, waarna 1,96 ml (14,0 mmol) triethylamine aan de 25 oplossing werd toegevoegd en het mengsel gedurende 2 uren bij 60°C tot omzetting werd gebracht. Na het afdestilleren van hèt oplosmiddel uit het reaktiemengsel in een waterbad op 60°C onder een verminderde druk van 4 mmHg en toevoeging van een kleine hoeveelheid ethylacetaat aan het residu werd 30 langzaam isopropyiether bij het mengsel gevoegd, waarbij een viskeus materiaal werd verkregen. Na het verwijderen van de bovenstaande vloeistof en toevoeging van isopropyiether aan het resterende materiaal werd de wand van het vat met een glasstaaf gewreven om een kristallisatie van de inhoud * 35 teweeg te brengen. De zo gevormde kristallen werden door filtratie verzameld, met isopropyiether gewassen en onder verminderde druk gedroogd, waarbij 3,91 g ruwe kristallen werden verkregen. Bij 1,1.1 g van de ruwe kristallen werden 8205038 -66- o 5 ml methanol en 1 ml triethylamine gevoegd om de ruwe kristallen tot oplossing te brengen, waarna de oplossing onder verminderde druk werd geconcentreerd. Het olieachtige 5 residu werd in 3 ml aceton opgelost, waarna 10-15 ml van een oplosmiddelenmengsel (lil) betrokken op het volume, van i sop ropy le the r en n.hexaan bij de oplossing werd gevoegd om kristallen te doen vormen, die door filtratie werden verzameld, met isopropylether gewassen en onder verminderde 10 druk gedroogd, waarbij 1,15 g (2,19 mmol) triethylaminezout van 4-/~(o-carboxybenzoyl)oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon met een smeltpunt van 135-137°C in een opbrengst van 74,5% werd verkregen.2.76 g (10.0 mmol) of 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazone and 1.63 g (11.0 mmol) of phthalic anhydride were dissolved in 10 ml of dry dimethylformamide. 1.96 ml (14.0 mmol) of triethylamine was added to the solution and the mixture was reacted at 60 ° C for 2 hours. After distilling off the solvent from the reaction mixture in a water bath at 60 ° C under a reduced pressure of 4 mmHg and adding a small amount of ethyl acetate to the residue, isopropylether was slowly added to the mixture to give a viscous material. After removing the supernatant and adding isopropyiether to the remaining material, the vessel wall was rubbed with a glass rod to effect crystallization of the content. The crystals so formed were collected by filtration, washed with isopropylether and dried under reduced pressure to obtain 3.91 g of crude crystals. To 1.1.1 g of the crude crystals were added 8205038 -66- 5 ml of methanol and 1 ml of triethylamine to dissolve the crude crystals and the solution was concentrated under reduced pressure. The oily residue was dissolved in 3 ml of acetone, then 10-15 ml of a solvent mixture (III) based on the volume of solution of copyr and n-hexane were added to the solution to form crystals, which collected by filtration, washed with isopropyl ether and dried under reduced pressure to give 1.15 g (2.19 mmol) of triethylamine salt of 4- (o-carboxybenzoyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl -1-phthalazone with a melting point of 135-137 ° C in 74.5% yield was obtained.

NMR spectrum (DMSO-d^) d™5: 15 6 PP"» 1.13 (t, 9H, J=7.5 Hz; (CH3-CH2-)3N, 1.33 (t, 3 H, J=7 Hz; C^3CH2"0“)' 2·43 (s' 3 H; CH3-Ar), 2.77 (s, 3 H; CH3~Ar), 2.88 (q, 6 H, J=7.5 Hz; (CH3>CH2)3N), 4.40 (q, 2 H, J=7 Hz; 20 CH3|I2-0-), 5.40 (s, 2 H; -CH2-C=N-), 7.3 to 8.0 (m, 5 H; ^ "en 12.6 (b to s, 1 H; =N-NH-) .NMR spectrum (DMSO-d ^) d ™ 5: 15 6 PP "» 1.13 (t, 9H, J = 7.5 Hz; (CH3-CH2-) 3N, 1.33 (t, 3 H, J = 7 Hz; C ^ 3CH2 "0") '2.43 (s' 3 H; CH3-Ar), 2.77 (s, 3 H; CH3 ~ Ar), 2.88 (q, 6 H, J = 7.5 Hz; (CH3> CH2) 3N ), 4.40 (q, 2 H, J = 7 Hz; 20 CH3 | I2-0-), 5.40 (s, 2 H; -CH2-C = N-), 7.3 to 8.0 (m, 5 H, ^ " and 12.6 (b to s, 1H; = N-NH-).

Voorbeeld XXIIIExample XXIII

4-/‘(N,N-dlmethylaminoacetyl) oxymethyïJ-6,8-dimethyl-7-ethoxy-25 carbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 37) en hydrochloride daarvan.4 - / (N, N-dl-methylaminoacetyl) oxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazone (compound No. 37) and hydrochloride thereof.

In 30 ml dioxan werd 1,0 g 4-chlooracetoxy-methy1-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon opgelost, waarna 0,8 g van een 50%'s oplossing van dimethylamine in 30 water bij de oplossing werd gevoegd en het mengsel gedurende 3,5 uren bij 60°C tot omzetting werd gebracht. Na het afdestilleren van het oplosmiddel uit het reaktiemengsel werd water bij het residu gevoegd en werd het totale systeem met benzeen geextraheerd. Na het drogen van het benzeenextract 35 werd het benzeen afgedestilleerd en werd het residu uit een mengsel van benzeen en hexaan herkristalliseerd, waarbij 0,9 g (verbinding no. 37) met een smeltpunt van 86°C werd verkregen.1.0 g of 4-chloroacetoxy-methyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone were dissolved in 30 ml of dioxane, after which 0.8 g of a 50% solution of dimethylamine in water was added to the solution was added and the mixture was reacted at 60 ° C for 3.5 hours. After distilling off the solvent from the reaction mixture, water was added to the residue and the entire system was extracted with benzene. After drying the benzene extract, the benzene was distilled off and the residue was recrystallized from a mixture of benzene and hexane to obtain 0.9 g (compound no. 37), mp 86 ° C.

Nadat 0,5 g van de zo verkregen verbinding 8205038 -67- no. 37 in ether was opgelest, werd gasvormig waterstofchlori-de in de oplossing geleid, waarbij een vaste stof werd verkregen, die door filtratie werd verzameld en uit een mengsel van methanol en ether werd herkristalliseerd, waar-5 bij het hydrochloridezout van verbinding no. 37 werd verkregen, dat bij 194°C onder ontleding smolt. Het hydro-chloridezout hiervan vertoonde de volgende resultaten bij de elementaire analyse, het IR-spectrüra en NMR-spectrum: a) resultaten van de elementair analyse: 10 C(%) H (%) N (%) Cl(%) berekend voor C^H^N^Oj. .HC1: 54,34 6,08 10,56 8,91 gevonden: 54,55 6,21 10,55 9,05 b) IR spectrum (KBr tablet), vmax(cm ^): 15 1735, 1720, 1650, 1280, 1250 en . 1210.After 0.5 g of the compound 8205038 -67- no. 37 thus obtained was dissolved in ether, gaseous hydrogen chloride was introduced into the solution to give a solid, which was collected by filtration and from a mixture of methanol and ether was recrystallized to give the hydrochloride salt of compound No. 37, which melted at 194 ° C with decomposition. Its hydrochloride salt showed the following results on elemental analysis, IR spectrum and NMR spectrum: a) results of elemental analysis: 10 C (%) H (%) N (%) Cl (%) calculated for C ^ H ^ N ^ Oj. HC1: 54.34 6.08 10.56 8.91 found: 54.55 6.21 10.55 9.05 b) IR spectrum (KBr tablet), vmax (cm ^): 15 1735, 1720, 1650 , 1280, 1250 and. 1210.

c) NMR spectrum (D_0), <5DSS: 2 ppm 1.55 (t, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 3.30 (s, 6 H) «n 4.45 to 4.80 (m, 4 H).c) NMR spectrum (D_0), <5DSS: 2 ppm 1.55 (t, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 3.30 (s, 6 H) «4.45 to 4.80 ( m, 4H).

20 Voorbeeld XXIVExample XXIV

4-Z*(N,N-diethylaminOacetyl)oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 39) en hydrochloride daarvan.4-Z * (N, N-diethylamino-acetyl) oxymethyl-7,8,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazone (compound No. 39) and hydrochloride thereof.

Onder toepassing van dezelfde voorschriften 25 als in voorbeeld XXIII maar onder toepassing van diethyl-amine in plaats van het bij voorbeeld XXIII gebruikte dimethylamine werd de verbinding no. 39 verkregen alsmede het hydrochloridezout daarvan.Using the same procedures as in Example XXIII but using diethyl amine instead of the dimethylamine used in Example XXIII, the compound No. 39 and its hydrochloride salt were obtained.

Het Hydrochloridezout van verbinding no. 39 30 smolt bij 189°C onder ontleding en leverde de volgende analyseresultaten: a) resultaten van de elementair analyse: C(%) H (%) N(%) Cl (%) berekend voor C20H27N3°5 *HC1: 56,40 6,63 9,87 8,32 35 gevonden: 56,57 6,66 9,83 8,34 b) . IR spectrum (KBr tablet) , O (cm *) : 1760, 1730, 1640, 1270, 1230 en 1195.The Hydrochloride salt of compound no. 39 30 melted at 189 ° C with decomposition and gave the following analysis results: a) results of the elemental analysis: C (%) H (%) N (%) Cl (%) calculated for C20H27N3 ° 5 HCl: 56.40 6.63 9.87 8.32 found: 56.57 6.66 9.83 8.34 b). IR spectrum (KBr tablet), O (cm *): 1760, 1730, 1640, 1270, 1230 and 1195.

8205038 -68- ο8205038 -68- ο

Voorbeeld XXVExample XXV

4-/.(N#N-dlbenzylaminoacetyl)oxvmethyi7-6 , 8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 40)4 - /. (N # N-dlbenzylaminoacetyl) oxomethyl-7,6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazone (compound no. 40)

Onder toepassing van dezelfde voorschriften 5 als in voorbeeld 23 maar onder toepassing van öibenzylamine in plaats van het bij voorbeeld 23 gebruikte dimethylamine werd verbinding no. 40 verkregen. Het smeltpunt van de zo bereide verbinding no. 40 bedroeg 166°C na herkristallisatie uit een waterig mengsel van dioxan en de verbinding vertoonde 10 de volgende resultaten bij de analyse: a) resultaten van de elementair analyse: C(%) H (%) N(%) berekend voor 68,95 6,17 8,04 gevonden: 68,95 6,05 8,08 15 b) IR spectrum (KBr tablet) , l) (cm *) :Compound No. 40 was obtained using the same procedures as in Example 23, but using olebenzylamine instead of the dimethylamine used in Example 23. The melting point of the thus prepared compound No. 40 was 166 ° C after recrystallization from an aqueous mixture of dioxane and the compound showed the following results in the analysis: a) Results of the elemental analysis: C (%) H (%) N (%) calculated for 68.95 6.17 8.04 found: 68.95 6.05 8.08 15 b) IR spectrum (KBr tablet), l) (cm *):

JncOCJncOC

1740, 1730, 1665, 1270 11,55 en 1120.1740, 1730, 1665, 1270, 11.55 and 1120.

Voorbeeld XXVIExample XXVI

4-£'(N-methyl-N-benzylaminoacetyl) oxymethyl7~e, 8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftala2on (verbinding no. 41) 20 Onder toepassing van dezelfde voorschriften als in voorbeeld XXIII maar onder toepassing van N-methyl-N-benzylamine in plaats van het bij voorbeeld XXIII gebruikte dimethylamine werd verbinding no. 41 verkregen. Het smeltpunt van de zo verkregen verbinding bedroeg 95°C na her-25 kristallisatie uit benzeen-hexaan, terwijl de verbinding de volgende resultaten vertoonde bij de analyse: a) resultaten van de elementair analyse: C(%) H (%) N (%) berekend voor C24H27N3°5: 65,89 6,22 9,60 30 gevonden: 65,78 6,24 9,58 b) IR spectrum (KBr tablet),V (cm *) :4- (N-methyl-N-benzylaminoacetyl) oxymethyl-7,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthala2one (Compound No. 41) Using the same procedures as in Example XXIII but using N- methyl N-benzylamine instead of the dimethylamine used in Example XXIII, compound No. 41 was obtained. The melting point of the compound thus obtained was 95 ° C after recrystallization from benzene-hexane, while the compound showed the following results in the analysis: a) Results of the elemental analysis: C (%) H (%) N ( %) calculated for C24H27N3 ° 5: 65.89 6.22 9.60 30 found: 65.78 6.24 9.58 b) IR spectrum (KBr tablet), V (cm *):

IRctXIRctX

1750, 1725, 1650, 1275, 1245 en 1160.1750, 1725, 1650, 1275, 1245, and 1160.

Voorbeeld XXVIIExample XXVII

4-Z'(morfolinoacetyl) oxymethyi7~6,8-dimethyl-7-e thoxy carbonyl-35 1-ftalazon (verbinding no. 42)4-Z '(morpholinoacetyl) oxymethyl-7,8,8-dimethyl-7-thoxy carbonyl-35 1-phthalazone (compound no. 42)

Volgens dezelfde voorschriften als in voorbeeld XXIII maar onder toepassing van morfoline in plaats van het bij voorbeeld XXIII gebruikte dimethylamine werd 8205038 -69- verbinding no. 42 verkregen. Een monster van verbinding no.Following the same procedures as in Example XXIII, but using morpholine instead of the dimethylamine used in Example XXIII, 8205038 -69-Compound No. 42 was obtained. A sample of compound no.

42 vertoonde een smeltpunt van 149°C na herkristallisatie uit benzeen, terwijl het hydrochloride daarvan bij 209°C onder ontleding smolt. Het hydrochloridezout hiervan vertoonde 5 de volgende resultaten bij de analyse: a) resultaten van de elementair analyse: C(%) H (%) N(%) Cl (%) berekend voor .HC1: 65,61 5,96 9,55 8,06 gevonden: 54,57 6,10 9,47 8,03 10 b) IR spectrum (KBr tablet) , \) (cm *) : ΙΠαΧ 1760, 1720, 1650, 1275, 1230 en 1200.42 showed a melting point of 149 ° C after recrystallization from benzene, while its hydrochloride melted under decomposition at 209 ° C. The hydrochloride salt thereof showed the following results in the analysis: a) Results of the elemental analysis: C (%) H (%) N (%) Cl (%) calculated for. HCl: 65.61 5.96 9.55 8.06 found: 54.57 6.10 9.47 8.03 10 b) IR spectrum (KBr tablet),) (cm *): ΙΠαΧ 1760, 1720, 1650, 1275, 1230 and 1200.

Voorbeeld XXVIIIExample XXVIII

4-27N-2-hydroxyethylamino)acetoxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 43) 15 Volgens dezelfde voorschriften als in voor beeld XXIII maar onder toepassing van ethanolamine in plaats van het bij voorbeeld XXIII gebruikte dimethylamine werd verbinding no. 43 verkregen, welke zo verkregen verbinding de volgende resultaten bij de analyse vertoont: 20 resultaten van de elementair analyse: C(%) H (%) N (%) berekend voor c-l3H23N3°6: 57,28 6,14 11,144-27N-2-hydroxyethylamino) acetoxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 43) 15 According to the same procedures as in Example XXIII but using ethanolamine instead of the example XXIII When used dimethylamine, compound No. 43 was obtained, which compound thus obtained shows the following results in the analysis: 20 results of the elemental analysis: C (%) H (%) N (%) calculated for c-13 H23 N3 ° 6: 57, 28 6.14 11.14

Gevonden: 57,49 6,01 10,99Found: 57.49 6.01 10.99

Voorbeeld XXIXExample XXIX

25 4-ZlN-methylaminoacetyl)acetoxymethyI7~6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 37)4-ZlN-methylaminoacetyl) acetoxymethyl-7,6,8-dimethyl-7-ethoxy-carbonyl-1-phthalazone (compound no. 37)

Methode No. AMethod No. a

Volgens dezelfde voorschriften als in voorbeeld XXIII maar onder toepassing van monomethylamine in 30 plaats van het bij voorbeeld XXIII gebruikte dimethylamine werd verbinding no. 37 verkregen. Het hydrochloride van verbinding no. 37 smolt bij 173°C onder ontleding en vertoonde de volgende resultaten bij de analyse: * a) resultaten van de elementair analyse: 35 C(%) H (%) N (%) Cl(%) berekend voor ^7^211^^,H2° 50,81 6,02 10,46 8482 gevonden: 50,98 5,76 10,39 9,16 b) IR spectrum (KBr tablet) i^max (°0 : 8205038 -70- 1755/ 1725, 1655, 1275, 1240 en 1205.Compound No. 37 was obtained according to the same procedures as in Example XXIII but using monomethylamine instead of the dimethylamine used in Example XXIII. The hydrochloride of compound No. 37 melted at 173 ° C with decomposition and showed the following results in the analysis: * a) Results from the elemental analysis: 35 C (%) H (%) N (%) Cl (%) calculated for ^ 7 ^ 211 ^^, H2 ° 50.81 6.02 10.46 8482 found: 50.98 5.76 10.39 9.16 b) IR spectrum (KBr tablet) i ^ max (° 0: 8205038 -70- 1755/1725, 1655, 1275, 1240 and 1205.

Methode no. BMethod no. B

Eén gram 4-£(N-methyl-N-benzylaminoacetyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-ftalazon (verbin-5 ding no. 41), verkregen volgens voorbeeld XXIV, werd aan een katalytische reduktie onderworpen in 10 ml van een 2%'s methanolische waterstofchlorideoplossing bij aanwezigheid van 100 mg 10% palladiura-op-houtskool. Na het verwijderen van de katalysator door filtratie en het afdestilleren van 10 het oplosmiddel uit het reaktiemengsel werd het residu uit methanol herkristalliseerd, waarbij het hydrochloride van verbinding no. 37 werd verkregen. Het hydrochloride smolt bij 173°C onder ontleding.One gram of 4- (N-methyl-N-benzylaminoacetyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (Compound No. 41), obtained according to Example XXIV, was subjected to a catalytic reduction in 10 ml of a 2% methanolic hydrogen chloride solution in the presence of 100 mg of 10% palladiura on charcoal. After removing the catalyst by filtration and distilling off the solvent from the reaction mixture, the residue was recrystallized from methanol to obtain the hydrochloride of compound No. 37. The hydrochloride melted at 173 ° C with decomposition.

Voorbeeld XXXExample XXX

15 4-£?aminoacetyl)oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftalazon (verbinding no. 6)15 4- (aminoacetyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound no. 6)

De verbinding no. 40, 4-/~(N,N-dibenzylamino-acetyl)oxymethyl/-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-ftalazon, verkregen volgens voorbeeld 25, werd onder toepassing van 20 de voorschriften van methode no. B van voorbeeld XXIX aan katalytische hydrogenering onderworpen, waarbij het hydrochloride van verbinding no. 6 werd verkfcegen, dat bij 244°C onder ontleding smolt. Het hydrochloride hiervan vertoonde de volgende resultaten bij de elementaire analyse: 25 C(%) H(%) N(%) Cl (%) berekend voor C^H^gN^Otj.HCl: 51,97 5,45 11,36 9,59 gevonden; 51,80 5,63 11,23 9,52Compound No. 40,4- / (N, N-dibenzylamino-acetyl) oxymethyl / -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone, obtained according to example 25, was prepared according to the procedure of method No. B of Example XXIX was subjected to catalytic hydrogenation to yield the hydrochloride of Compound No. 6, which melted at 244 ° C with decomposition. The hydrochloride thereof showed the following results in the elemental analysis: 25 C (%) H (%) N (%) Cl (%) calculated for C ^ H ^ gN ^ Otj.HCl: 51.97 5.45 11.36 Found 9.59; 51.80 5.63 11.23 9.52

Voorbeeld XXXIExample XXXI

4-Z~(2-pyrr61idinylacetyl) oxymethy l7~6,8-dimethyl-7-ethoxy— 30 carbonyl-1-ftalazon (verbinding no. 44)4-Z ~ (2-pyrr61idinylacetyl) oxymethyl 17 ~ 6,8-dimethyl-7-ethoxy-30 carbonyl-1-phthalazone (Compound No. 44)

Volgens de voorschriften in voorbeeld XXIII maar onder toepassing van pyrrolidine in plaats van het bij voorbeeld XXIII gebruikte dimethyl amine werd verbinding no. 44 verkfcegen. Het hydrochloridezout van de zo verkregen* 35 verbinding no. 44 smolt bij 186°C onder ontleding en vertoonde de volgende resultaten bij de analyse: a) resultaten van de elementair analyse: 8205038 -71- C(%) H (ft) N (%) Cl(%) berekend voor C20H26N3°5C·*·' ^^2°'49 6,29 9,71 8,19 gevonden: 55,546,18 9,15 8,46 b) IR spectrum (KBr tablet), vmax(cm *· 1760, 1730, 1665, 1275 en 1245.According to the procedures in Example XXIII but using pyrrolidine instead of the dimethyl amine used in Example XXIII, compound No. 44 was obtained. The hydrochloride salt of the thus obtained compound No. 44 melted at 186 ° C with decomposition and showed the following results in the analysis: a) Results of the elemental analysis: 8205038 -71- C (%) H (ft) N ( %) Cl (%) calculated for C20H26N3 ° 5C * * '^^ 2 ° '49 6.29 9.71 8.19 found: 55.546.18 9.15 8.46 b) IR spectrum (KBr tablet), vmax (cm * 1760, 1730, 1665, 1275, and 1245.

ηςς c) NMR spectrum (D-O) , δ -.ηςς c) NMR spectrum (D-O), δ -.

ppm 1.55(t, 3 H), 2.30 (s, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 10 3.70 (b, 4 H), 4.40 tot4.75 (m, 4 H)., 5.45 (s, 2 H) . en 7.40 (s, 1 H).ppm 1.55 (t, 3 H), 2.30 (s, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 10 3.70 (w, 4 H), 4.40 to 4.75 (m, 4 H)., 5.45 (s, 2H). and 7.40 (s, 1H).

Voorbeeld XXXIIExample XXXII

4-ZKpiperidinoacetyl)oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-15 1-ftalazon (verbinding no. 45)4-ZKpiperidinoacetyl) oxymethyl7-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-15 1-phthalazone (compound no. 45)

Volgens dezelfde voorschriften als in voorbeeld XXIII maar onder toepassing van piperidine in plaats van het bij voorbeeld XXIII gebruikte dimethylamine werd verbinding no. 45 verkregen. Het hydrochloride van de zo 20 bereide verbinding no. 45 smolt bij 188°C onder ontleding en vertoonde de volgende resultaten bij de analyse: a) resultaten van de elementair analyse: C(%) H(%) N(%) Cl(%) berekend voor C2lH28N305Cl.a/4H20: 55,87 6,59 9,31 7,85 25 gevonden: 55,89 6,64 9,19 7,95 b) IR spectrum (KBr tablet), vmax(cm_1): 1755, 1735, 1655, 1270 en- 1205Compound No. 45 was obtained according to the same procedures as in Example XXIII but using piperidine instead of the dimethylamine used in Example XXIII. The hydrochloride of compound No. 45 thus prepared melted at 188 ° C with decomposition and showed the following results in the analysis: a) Results of the elemental analysis: C (%) H (%) N (%) Cl (% ) calculated for C 21H28N305Cl.a / 4H 2 O: 55.87 6.59 9.31 7.85 25 found: 55.89 6.64 9.19 7.95 b) IR spectrum (KBr tablet), vmax (cm_1): 1755, 1735, 1655, 1270 and 1205

DSSDSS

c) NMR spectrum (D„0), δ : λ ppm 30 1.55 (t, 3 Η), 2.00 (b, 6 Η), 2.45 (s, 3 Η), 2.55 (s, 3 Η), 3.60 (b, 4 Η), 4.40 tct4.70 (m, 4 H) , 5.50 (s, 2 H) en 7.50 (s, 1 H).c) NMR spectrum (D „0), δ: λ ppm 30 1.55 (t, 3 Η), 2.00 (b, 6 Η), 2.45 (s, 3 Η), 2.55 (s, 3 Η), 3.60 (b , 4 Η), 4.40 tct4.70 (m, 4 H), 5.50 (s, 2 H) and 7.50 (s, 1 H).

Voorbeeld XXXIIIExample XXXIII

35 4'-/ (4-methyl-l-piperazinylacetyl)oxymethyl/-6,8-dimethyl-7- ethoxycarbonyl-1-ftalazon (verbinding no. 46)35 4 '- / (4-methyl-1-piperazinylacetyl) oxymethyl / -6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone (compound no. 46)

Volgens dezelfde voorschriften als in voorbeeld XXIII maar onder toepassing van l-methylpiperazine in plaats van het bij voorbeeld XXIII gebruikte dimethyl- 8205038 -72- amine werd verbinding no. 46 verkregen. Het hydrochloride van de zo bereide verbinding no. 46 smolt bij 184°C onder ontleding en vertoonde de volgende resultaten: a) resultaten van de elementair analyse: 5 H (%) H (%) N (%) Cl (%) berekend voor C2iH30N4°5C^2·3/10 H20: 50,98 6,23 11,32 14,33 gevonden: 51,23 6,25 10,96 13,90 b) IR spectrum (KBr tablet), v (cm-1): 10 max ' 1750, 1730, 1660, 1275 enr 1205.Compound No. 46 was obtained according to the same procedures as in Example XXIII but using 1-methylpiperazine instead of the dimethyl 8205038 -72-amine used in Example XXIII. The hydrochloride of compound No. 46 thus prepared melted at 184 ° C with decomposition and showed the following results: a) Results from the elemental analysis: 5 H (%) H (%) N (%) Cl (%) calculated for C21H30N4 ° 5C ^ 2-3 / 10 H2O: 50.98 6.23 11.32 14.33 found: 51.23 6.25 10.96 13.90 b) IR spectrum (KBr tablet), v (cm- 1): 10 max '1750, 1730, 1660, 1275 and 1205.

c) NMR spectrum (D.,0), óDSS: 2 ' ppm 1.55 (t, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H) 15 3·90 Is' 8 H), 4.40 tot4.75 (m, 4 H), 5.50 (s, 2 H) en 7.45 (s, 1 H).c) NMR spectrum (D., 0), DSS: 2 ppm 1.55 (t, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H) 15 3 90 is' 8 H), 4.40 to 4.75 (m, 4 H), 5.50 (s, 2 H) and 7.45 (s, 1 H).

ReferentievoorbeeldReference example

Bereiding van 4-/Ichlooracety1)oxymethyl7-6,8-dimethy1-7-20 ethoxycarbonyl-l-ftalazonPreparation of 4- / Ichloracety1) oxymethyl7-6,8-dimethy1-7-20 ethoxycarbonyl-1-phthalazone

Bij een oplossing van 13,8 g 4-hydroxymethyl- 6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-l-ftala2on in 5Q0 ml ethyl-acetaat werden 7,9 g pyridine en 8,5 g chlooracetylchloride gevoegd, waarna het mengsel gedurende 1,5 uren onder terug-25 vloeikoeling werd gekookt. Na verwijdering van het neergeslagen materiaal door filtratie werd het filtraat met water gewassen en veryolgens gedroogd. Het residu, dat verkregen werd door het ethylacetaat uit het gedroogde filtraat af te destilleren, werd uit benzeen herkristalliseerd, waarbij 30 16,1 g 4-/Tchlooracetyl)oxymethyl7"6,8-dimethyl-7-ethoxy-7.9 g of pyridine and 8.5 g of chloroacetyl chloride were added to a solution of 13.8 g of 4-hydroxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthala2one in 50 ml of ethyl acetate and the mixture was added for 1 Was refluxed for 5 hours. After removing the precipitated material by filtration, the filtrate was washed with water and dried subsequently. The residue, which was obtained by distilling off the ethyl acetate from the dried filtrate, was recrystallized from benzene, whereby 16.1 g of 4- / chloroacetyl) oxymethyl7 "6,8-dimethyl-7-ethoxy-

OO

carbonyl-l-ftalazon met een smeltpunt van 168 C in een opbrengst van 91,5% werd verkregen. De resultaten van de elementair analyse van de zo verkregen verbinding waren als volgt: * 35 C(%) H (%) N(%1 Cl(%) berekend voor C^H^NjOgCl: 65,47 4,86 7,94 10,05 gevonden: 54,48 4,85 7,92 9,99 8205038carbonyl-1-phthalazone with a melting point of 168 ° C in 91.5% yield was obtained. The results of the elemental analysis of the compound thus obtained were as follows: * 35 C (%) H (%) N (% 1 Cl (%) calculated for C ^ H ^ NjOgCl: 65.47 4.86 7.94 10.05 found: 54.48 4.85 7.92 9.99 8205038

Claims (9)

1. Ester van 4-hydroxymethyl-l-ftalazon-derivaat met de algemene formule 2, waarin R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt en R2 -S03H' -#<2h3 5 (waarin een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een arylgroep met 6-12 koolstofatomen of aralkylgroep met 7-15 koolstofatomen aangeeft), of een rest met de formule -£-w (waarbij W een rest, die verkregen wordt door een water-10 stofatoom te verwijderen van de ring van een cyclisch imine met 4 of 5 koolstofatomen, dat door een hydroxyl-groep kan zijn gesubstitueerd, of een rest met de formule -X-Y aangeeft, z (waarbij X een rest aangeeft, die verkregen wordt door 15 drie waterstofatomen te verwijderen van een alkaan met 1 tot 6 koolstofatomen, een alkeen met 2-6 koolstofatomen, een cycloalkaan met 3-7 koolstofatomen of van een aromatische koolwaterstof met 6-12 koolstofatomen; welke rest gesubstitueerd kan zijn door tenminste één groep gekozen 20 uit de reeks: hydroxyl-, mercapto-, methylmercapto-, guanidino-, carbamoy-, imidazoyl-, indolyl-, fenyl- en hydroxyfenylgroepen, één van de resten Y en Z een waterstofatoom, een carboxyl- groep of een rest met de formule -NïCTT^ -~r5 25 (waarbij R^ resp. een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6-koolstofatomen, die gesubstitueerd kan zijn door een hydroxylgroep, een kleine alkoxygroep, een kleine alkylmercaptogroep of een kleine alkoxycarbonylgroep, of een aralkylgroep met 7-12 koolstofatomen, waarvan de arylrest gesubstitueerd kan zijn door een kleine alkylgroep, een kleine kleine alkoxygroep, een hydroxylgroep, een aminogroep, een nitrogroep, een halogeenatoom of een kleine alkoxycarbonylgroep, of R4 en Rg te zamen met het stikstofatoom van de formule een heteroring kunnen vormen) en de andere rest van Y en Z een carboxylgroep of een rest 8205038 -74- met de formule is, (waarbij en R,. de bovengenoemde betekenis bezitten))), en zouten daarvan.1. Ester of 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivative of the general formula 2, wherein R 1 represents an alkyl group of 1-6 carbon atoms and R 2 -SO 3 H 1 - # <2h 3 (wherein a hydrogen atom is an alkyl group of 1 6 carbon atoms, an aryl group with 6-12 carbon atoms or aralkyl group with 7-15 carbon atoms), or a radical of the formula - £ -w (where W is a radical obtained by removing a hydrogen atom from the ring of a cyclic imine of 4 or 5 carbon atoms, which may be substituted by a hydroxyl group, or denotes a radical of the formula -XY, z (where X denotes a radical obtained by removing three hydrogen atoms from an alkane of 1 to 6 carbon atoms, an alkene of 2-6 carbon atoms, a cycloalkane of 3-7 carbon atoms, or of an aromatic hydrocarbon of 6-12 carbon atoms, the moiety being substituted by at least one group selected from the series: hydroxyl, mercapto, methyl mercapto, guanidi no, carbamoy, imidazoyl, indolyl, phenyl and hydroxyphenyl groups, one of the radicals Y and Z is a hydrogen atom, a carboxyl group or a radical of the formula -NITTT ^ - ~ r5 (where R ^ resp. a hydrogen atom, an alkyl group of 1-6 carbon atoms, which may be substituted by a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl mercapto group or a lower alkoxycarbonyl group, or an aralkyl group of 7-12 carbon atoms, the aryl radical of which may be substituted by a lower alkyl group, a small lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a halogen atom or a lower alkoxycarbonyl group, or R4 and Rg may form a hetero ring together with the nitrogen atom of the formula) and the other remainder of Y and Z form a carboxyl group or a radical 8205038 -74- of the formula, (wherein and R 1 have the above meaning))), and salts thereof. 2. Ester en zouten daarvan volgens conclu-5 sie l, met het kenmerk, dat Rx een methylgroep, een ethyl- groep, een propylgroep of een butylgroep voorstelt en -SO,H, 8—-*OH fl voorsteltEster and salts thereof according to claim 1, characterized in that Rx represents a methyl group, an ethyl group, a propyl group or a butyl group and -SO, H, -8-OH fl 3 P^oh ' ~C_W (waarbij W een pyrrolidinylgroep, die door een hydroxylgroep kan zijn gesubstitueerd of aangeeft (waarbij X -CH-(CH2)n~, -CH-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH-CH2-CH(CH3y-CH2-, ~9=CH-, ^CH-CH^, H^H-CH^CH-, -£>: °f -ö voorstelt (waarbij n een geheel getal van 0-4 is) en de rest X gesubstitueerd kan zijn door een hydroxylgroep, een mercaptogroep, een methylmercaptogroep, een guanidinogroep, een carbamoylgroep, een imidazolylgroep, een indolylgroep, 20 een fenylgroep of een hydroxyfenylgroep; Y een waterstofatoom, een carboxylgroep of een aminogroep voorstelt en Z een carboxylgroep, een aminogroep, een kleine alkylamino-groep, een kleine alkanolaminogroep, een di-kleine alkyl-aminogroep, een dibenzylaminogroep, een N-kleine alkyl-N-25 benzylaminogroep, een raorfolinogroep, een pyrrolidinogroep, een piperidinogroep of een N-kleine alkylpiperazinogroep voorstelt)).3 P ^ oh '~ C_W (where W is a pyrrolidinyl group, which may be substituted or indicated by a hydroxyl group (where X is -CH- (CH2) n ~, -CH-CH (CH3) -CH2-CH2-, -CH- CH2-CH (CH3y-CH2-, ~ 9 = CH-, ^ CH-CH ^, H ^ H-CH ^ CH-, - £>: ° f -ö (where n is an integer from 0-4 ) and the radical X may be substituted by a hydroxyl group, a mercapto group, a methyl mercapto group, a guanidino group, a carbamoyl group, an imidazolyl group, an indolyl group, a phenyl group or a hydroxyphenyl group; Y represents a hydrogen atom, a carboxyl group or an amino group, and Z represents a carboxyl group, an amino group, a small alkylamino group, a lower alkanolamine group, a di-lower alkyl-amino group, a dibenzylamino group, an N-lower alkyl-N-benzylamino group, a raorpholino group, a pyrrolidino group, a piperidino group or an N-small alkylpiperazine group)). 3. Ester en zouten daarvan volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de kleine alkylaminogroep een 30 methylaminogroep, een ethylaminogroep, een propylaminogroep of een butylaminogroep is; de kleine alkanolaminogroep een methanolaminogroep, een ethanolaminogroeo, een propanolamino-groep of een butanolaminogroep is; de di-kleine alkylamino-groep een dimethylaminogroep, diethylaminogroep, dipropyl-35 aminogroep of dibutylaminogroep is; de N-kleine alkyl-N-benzylaminogroep een N-methyl-N-benzylamino-, N-ethyl-N-benzylamino-, N-propyl-N-benzylamino- of N-butyl-N-benzyl-anünogroep is. 8205038 -75-Ester and salts thereof according to claim 2, characterized in that the lower alkylamino group is a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group or a butylamino group; the lower alkanolamine group is a methanol amino group, an ethanol amino group, a propanol amino group, or a butanol amino group; the di-lower alkylamino group is a dimethylamino group, diethylamino group, dipropyl-35 amino group or dibutylamino group; the N-lower alkyl-N-benzylamino group is an N-methyl-N-benzylamino, N-ethyl-N-benzylamino, N-propyl-N-benzylamino or N-butyl-N-benzyl anuno group. 8205038 -75- 4. Ester en zouten daarvan volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ een methylgroep, een ethyl-groep, een propylgroep of een butylgroep voorstelt en R2 een glycylgroep, al any 1 groep, serylgroep, cysteinylgroep, 5 »<-aminobutanoylgroep, treonylgroep, c^-aspartylgroep, leucyl-groep, c<-glutamylgroep, ©(-glutaminylgroep, ©<-asparaginyl-groep, prolylgroep, methionylgroep, isoleucylgroep, arginyl-groep, lysylgroep, histidylgroep, fenylalanylgroep, tyrosyl-groep, tryptofylgroep, y&-alanylgroep, Y-aminobutanoylgroep, 10 £.-aminocaproylgroep, 3-carboxypropionylgroep, 3-carboxy- propenoylgroep, 4-carboxybutanoylgroep, 4-carboxy-2-butenoyl-groep, 4-carboxy-3-butenoylgroep, 3-carbo^-2-hydroxypropio-nylgroep, 3-carboxy-3-hydroxypropionylgroep of 3-carboxy- 2,3-dihydroxypropionylgroep voorstelt. 15 5.4-(L-prolyl)oxymethy1-6,8-dimethyl-7- ethoxycarbonyl-l-ftalazon en zouten daarvan.Ester and salts thereof according to claim 1, characterized in that R 1 represents a methyl group, an ethyl group, a propyl group or a butyl group and R 2 represents a glycyl group, any 1 group, seryl group, cysteinyl group, 5-aminobutanoyl group , threonyl group, c-aspartyl group, leucyl group, c <-glutamyl group, © (-glutaminyl group, © <-asparaginyl group, prolyl group, methionyl group, isoleucyl group, arginyl group, lysyl group, histidyl group, phenylalanyl group, tyrosyl group, tryptophyl group , γ-alanyl group, γ-aminobutanoyl group, 10-aminocaproyl group, 3-carboxypropionyl group, 3-carboxypropenoyl group, 4-carboxybutanoyl group, 4-carboxy-2-butenoyl group, 4-carboxy-3-butenoyl group, 3-carenoyl group ^ -2-hydroxypropionyl group, 3-carboxy-3-hydroxypropionyl group or 3-carboxy-2,3-dihydroxypropionyl group 15 5.4- (L-prolyl) oxymethyl-6,8-dimethyl-7-ethoxycarbonyl-1-phthalazone and salts thereof. 6. Werkwijze ter bereiding van een ester van een 4-hydroxymethyl-l-ftalazonderivaat met·de formule 9 (waarin R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt 20 en W' een rest, die verkregen wordt door verwijdering van een waterstofatoom van de ring van een cyclisch inline met 4 of 5 koolstofatomen, dat door een hydroxylgroep kan zijn gesubstitueerd, of een rest met de formule -X-A voorstelt, Ό 25 (waarbij X een rest aangeeft, die verkregen wordt door verwijdering van drie waterstofatomen van een alkaan met 1-6 koolstofatomen, een alkeen met 2-6 koolstofatomen, een cycloalkaan met 5-7 koolstofatomen of van een aromatische koolwaterstof met 6-12 koolstofatomen, welke rest gesubstitu-30 eerd kan zijn door tenminste één groep gekozen uit de reeks: hydroxyl-, mercapto-, methylmercapto-, guanidino-, capbamoyl-, imidazoyl-, indolyl-, fenyl- en hydroxyfenyl-groepen) één van de resten A en B een waterstofatoom, een carboxyl-35 groep of een aminogroep is, die met een maskerende groep kan zijn gemaskeerd, en de andere van de resten A en B een carboxylgroep of een aminogroep is, die door een maskerende groep kan zijn gemaskeerd) en zouten daarvan, met het kenmerk, 8205038 -76“ o dat men een 4-gesubstitueerd methyl-6,8-dimethyl-7-alkoxy-carbonyl-l-ftalazonderivaat met de algemene formule 4, waarin R^ de bovengenoemde betekenis bezit en D een halogeen-atoom of een sulfonyloxygroep voorstelt omzet met een verbinding met de algemene formule W'-COOH. waarin W' dé bovengenoemde betekenis bezit, en eventueel de maskerende groep uit het verkregen omzettingsprodukt verwijderd, voor het verkrijgen van de ester van het 4-hydroxy-methyl-l-ftalazonderivaat en zouten daarvan.6. Process for the preparation of an ester of a 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivative of the formula 9 (wherein R 1 represents an alkyl group of 1-6 carbon atoms and W 'represents a residue obtained by removing a hydrogen atom of the ring of a cyclic inline of 4 or 5 carbon atoms, which may be substituted by a hydroxyl group, or represents a radical of the formula -XA, Ό 25 (where X represents a radical obtained by removing three hydrogen atoms from an alkane of 1-6 carbon atoms, an alkene of 2-6 carbon atoms, a cycloalkane of 5-7 carbon atoms or of an aromatic hydrocarbon of 6-12 carbon atoms, the moiety being substituted by at least one group selected from the series: hydroxyl -, mercapto, methyl mercapto, guanidino, capbamoyl, imidazoyl, indolyl, phenyl and hydroxyphenyl groups) one of radicals A and B is a hydrogen atom, a carboxyl-35 group or an amino group having a masking group can and the other of radicals A and B is a carboxyl group or an amino group, which may be masked by a masking group) and salts thereof, characterized in that a 4-substituted methyl-6 8-dimethyl-7-alkoxy-carbonyl-1-phthalazone derivative of the general formula 4, wherein R 1 has the above meaning and D represents a halogen atom or a sulfonyloxy group with a compound of the general formula W'-COOH. wherein W 'has the above meaning and optionally removes the masking group from the resulting reaction product to obtain the ester of the 4-hydroxy-methyl-1-phthalazone derivative and salts thereof. 7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat R^ een methylgroep, een ethylgroep of een propylgroep voorstelt en W' een pyrrolidinylgroep, die door een hydroxylgroep kan zijn gesubstitueerd, of een rest met de formule voorstelt, waarbij X -£H-(CH2)n“, 9H“CH(^3)-CH2-CH2-, -CH-CH2-CH(CH3)-CH2-, -C=CH-, -9=CH-CH2-, -ch-ch=ch-, ~“£ï) of “Jy aangeeft, waarbij n een geheel getal van 0 tot 4 is en de ~ rest X gesubstitueerd kan zijn door een hydroxylgroep, een mercaptogroep, een methylmercaptogroep, een guanidinogroep, een carbamoylgroep, een imidazolylgroep, een indolylgroep, een fenylgroep of een hydroxyfenylgroep, A een waterstofatoom, een carboxylgroep of een aminogroep voorstelt, die gemaskeerd kan zijn, en B een aminogroep of een carboxylgroep voorstelt, die gemaskeerd kan zijn.Process according to claim 6, characterized in that R 1 represents a methyl group, an ethyl group or a propyl group and W 'represents a pyrrolidinyl group, which may be substituted by a hydroxyl group, or a radical of the formula, wherein X - 1 H - (CH2) n ", 9H" CH (^ 3) -CH2-CH2-, -CH-CH2-CH (CH3) -CH2-, -C = CH-, -9 = CH-CH2-, -ch- ch = ch-, ~ “£ ï) or“ Jy, where n is an integer from 0 to 4 and the ~ moiety X may be substituted by a hydroxyl group, a mercapto group, a methyl mercapto group, a guanidino group, a carbamoyl group, a imidazolyl group, an indolyl group, a phenyl group or a hydroxyphenyl group, A represents a hydrogen atom, a carboxyl group or an amino group, which may be masked, and B represents an amino group or a carboxyl group, which may be masked. 8. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat W'-COOH een zuur is gekozen uit de reeks: barnsteenzuur, glutaarzuur, maleinezuur, fumaarzuur, gluta-conzuur, ftaalruur, tereftaalzuur, cyclohexaandicarbonzuur, wijnsteenzuur, appelzuur, citroenzuur, glycine, alanine, «xf-aminoboterzuur, valine, leucine, isoleucine, fenylalanine, tyrosine, tryptofan, proline, hydroxyproline, serine, threonine, cysteine, methionine, histidine, arginine, asparagine, glutamine,^-alanine, Y"-aminoboterzuur, £-amino-capronzuur, lycine en ornithine.Process according to claim 6, characterized in that W'-COOH is an acid selected from the series: succinic, glutaric, maleic, fumaric, glutaconic, phthalic, terephthalic, cyclohexanedicarboxylic, tartaric, citric, glycine, alanine, xf-aminobutyric acid, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, proline, hydroxyproline, serine, threonine, cysteine, methionine, histidine, arginine, aspartic, glutamine, ^ - alanine, Y-aminobutyric acid, - amino caproic acid, lycin and ornithine. 9. Farmaceutisch preparaat gekenmerkt door 8205038 -77- door een ester van een 4-hydroxymethyl-1-ftalazonderivaat of zout daarvan volgens conclusie 1. 8205038Pharmaceutical preparation characterized by 8205038 -77- by an ester of a 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivative or salt thereof according to claim 1. 8205038
NL8205038A 1981-12-29 1982-12-29 ESTERS OF 4-HYDROXYMETHYL-1-PHTALAZONE DERIVATIVES AND THEIR SALTS. NL8205038A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56210448A JPS58116471A (en) 1981-12-29 1981-12-29 4-hydroxymethyl-1-phthalazone ester derivative and its ester
JP21044881 1981-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8205038A true NL8205038A (en) 1983-07-18

Family

ID=16589493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8205038A NL8205038A (en) 1981-12-29 1982-12-29 ESTERS OF 4-HYDROXYMETHYL-1-PHTALAZONE DERIVATIVES AND THEIR SALTS.

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JPS58116471A (en)
BE (1) BE895500A (en)
DE (1) DE3248431A1 (en)
DK (1) DK572782A (en)
ES (1) ES8404786A1 (en)
FR (1) FR2518991A1 (en)
GB (1) GB2112389A (en)
IT (1) IT8225026A0 (en)
NL (1) NL8205038A (en)
SE (1) SE8207194L (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2127805A (en) * 1982-09-13 1984-04-18 Showa Denko Kk Phthalazones
WO1999047505A1 (en) * 1998-03-14 1999-09-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
DE19921567A1 (en) 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Use of phthalazine derivatives
EP1187601B1 (en) 1999-06-07 2005-07-27 ALTANA Pharma AG Novel preparation and administration form comprising an acid-labile proton pump inhibitor

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR205004A1 (en) * 1973-10-30 1976-03-31 Ishikawa M PROCEDURE TO PREPARE 6,8-DIALKYL-7-ALCOXY-CARBONYL-4-HYDROXIMETHYL-1-PHTHALAZONE AND 7,8-LACTONE DERIVATIVES

Also Published As

Publication number Publication date
SE8207194D0 (en) 1982-12-16
ES519091A0 (en) 1984-05-16
ES8404786A1 (en) 1984-05-16
DE3248431A1 (en) 1983-07-14
FR2518991A1 (en) 1983-07-01
SE8207194L (en) 1983-06-30
IT8225026A0 (en) 1982-12-29
JPS58116471A (en) 1983-07-11
BE895500A (en) 1983-04-15
DK572782A (en) 1983-06-30
GB2112389A (en) 1983-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102081042B1 (en) Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
ES2354843T3 (en) CRYSTALLINE FORMS OF PEMETREXED DIÁCIDE AND PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF THE SAME.
KR100360127B1 (en) Substituted 1-oxo-1,2-dihydroisoquinolinoylguanidines and 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidines and also a medicament containing them
FI88504C (en) Process for Preparing Therapeutically Useful 4-Benzyl-1- (2H) -phthalazinone Derivatives
TWI457337B (en) Furazanobenzimidazoles
US6153642A (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
FI63744C (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA SPASMOLYTISKA TYROSINDERIVAT
US20100022783A1 (en) Cyclohexanecarboxylic acid compound
EP0288973B1 (en) Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition
ITMI962368A1 (en) NEW PRODUCTS WITH ANTI-THROMBOTIC ACTIVITY
BRPI0115193B1 (en) indolylmaleimide derivatives, process for preparing them as well as pharmaceutical composition comprising them
JP2001502296A (en) Neuropeptide-Y ligand
RU2266280C2 (en) Substituted derivatives of n-benzylindol-3-yl-glyoxylic acid possessing antitumor effect (variants), their acid-additive salts (variants), pharmaceutical preparation, pharmaceutical formulation
EP0521827A1 (en) Pharmacological active hydrazin derivatives and process for their preparation
JP3875731B2 (en) 3,5-substituted aminobenzoylguanidines, their preparation, their use as medicaments or diagnostics and medicaments containing them
US3962258A (en) 1,2,3,4,6,7,12,12B-Octahydro-2-benzamidoindolo[2,3-a]quinolizine
JP2000515164A (en) Acryloyl-substituted distamycin derivatives, their preparation and their use as antitumor and antiviral agents
FI91964B (en) Process for the preparation of novel, pharmaceutically active 1- (hydroxystyryl) -5H-2,3-benzodiazepine derivatives
PT912509E (en) DISTAMICINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ANTI-TUMOR AND ANTI-VIRUS AGENTS
JPH08311012A (en) Substituted benzyloxycarbonylguanidine,its production,its use in medicine or diagnostic agent,and medicine containing it
JPH10506410A (en) Bis- (2-haloethyl) aminophenyl-substituted distamycin derivatives as antitumor and antiviral agents
NL8205038A (en) ESTERS OF 4-HYDROXYMETHYL-1-PHTALAZONE DERIVATIVES AND THEIR SALTS.
WO2023213211A1 (en) 2,4-disubstituted-5-fluoropyrimidine derivative, method for preparing same, and use thereof
JPS59141559A (en) Lactam peptide, manufacture and medicine
JP2002502414A (en) Guanidine derivatives as inhibitors of Na ++ / H ++ exchange in cells

Legal Events

Date Code Title Description
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed