JP2002502414A - Guanidine derivatives as inhibitors of Na ++ / H ++ exchange in cells - Google Patents

Guanidine derivatives as inhibitors of Na ++ / H ++ exchange in cells

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JP2002502414A JP50203199A JP50203199A JP2002502414A JP 2002502414 A JP2002502414 A JP 2002502414A JP 50203199 A JP50203199 A JP 50203199A JP 50203199 A JP50203199 A JP 50203199A JP 2002502414 A JP2002502414 A JP 2002502414A
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康平 竹中
善一 井上
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Abstract

(57)【要約】 この発明は、式 ［式中、各記号は、明細書に定義の通りである。］で表されるグアニジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの、ヒトまたは動物における心血管疾患、脳血管疾患、腎疾患、動脈硬化、ショックなどの治療への利用に関する。 (57) [Abstract] [Wherein the symbols are as defined in the specification. And a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for producing the same, a pharmaceutical composition containing the same, and a cardiovascular disease, a cerebrovascular disease, a renal disease, and an artery in a human or animal. It relates to the use for treatment of sclerosis, shock and the like.

Description

【発明の詳細な説明】 細胞中のＮａ+／Ｈ+交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体 技術分野 この発明は、新規グアニジン誘導体に関する。 この発明の一つの目的は、細胞中のＮａ+／Ｈ+交換に対して強力な阻害活性を 有する新規で有用なグアニジン誘導体およびそれらの塩を提供することである。 この発明の他の目的は、該グアニジン誘導体およびそれらの塩の製造法を提供 することである。 この発明のさらに他の目的は、前記グアニジン誘導体または医薬として許容さ れるそれらの塩を含有する医薬組成物を提供することである。 この発明のいま一つの目的は、前記グアニジン誘導体または医薬として許容さ れるそれらの塩の、ヒトおよび動物における心血管疾患、脳血管疾患、腎疾患、 動脈硬化、ショックなどの治療および／または予防のための医薬としての利用を 提供することである。 背景技術 ＷＯ９４／２６７０９に記載されているように、細胞中のＮａ+／Ｈ+交換に対 する阻害活性などの薬理活性を有するいくつかのグアニジン誘導体が知られてい る。 発明の開示 この発明の目的グアニジン誘導体は新規であり、下記の一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミ ノ、保護されたアミノ、アリールまたは複素環基、 Ｒ2は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、保 護されたアミノ、アリールまたは複素環基、 Ｘは−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−または−ＮＨ−、 Ｙは結合または−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは１、２または３）、 Ｚは結合または−（ＣＨ2）m−（式中、ｍは１または２）、 をそれぞれ意味する。］ で表すことができる。 この発明の目的化合物（Ｉ）は、下記の諸方法で製造することができる。製造法（１） 出発化合物（ＩＩ）は下記の製造法または以下の製造例または同様の方法によ って製造することができる。製造法（Ａ） （上記各式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ3は低級アルキル、 Ｒ4は低級アルキル、 Ｌは脱離基、 をそれぞれ意味する。） 目的グアニジン誘導体（Ｉ）の塩は、医薬として許容される慣用の無毒の塩で あって、塩基との塩または酸付加塩、すなわち無機塩基との塩、たとえばアルカ リ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（た とばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、 たとえば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩 、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジ シクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無 機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カル ボン酸またはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩 、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、イセチオン酸塩、メタン スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性ま たは酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など） との塩などを挙げることができる。 この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種 々の定義の好適な例および具体例を次に詳細に説明する。 「低級」なる語は、特記ない限り、炭素原子１ないし６個、好ましくは１ない し４個を有する基を意味する。 好適な「低級アルキル」としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖または 分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ ソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル などを挙げることができ、好ましいものとしては、炭素原子１ないし４個を有す るものを挙げることができる。 好適な「低級アルキレン」としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖また は分枝状のもの、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テ トラメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、ジエチル メチレン、メチルエチレン、ジメチルエチレン、エチルエチレン、ジエチルエチ レン、メチルトリメチレン、ヘキサメチレンなどを挙げることができ、好ましい ものとしては、メチレン、エチレン、トリメチレンまたはジメチルメチレンを挙 げることができる。 好適な「低級アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三 級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができ、好ましいものとし ては、Ｃ1−Ｃ4アルコキシを挙げることができる。 好適な「ハロゲン」としては、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を挙げること ができる。 好適な「アリール」としては、フェニル、ナフチルなどを挙げることができる 。 好適な「保護されたアミノ」としては、アシルアミノ、またはアル（低級）ア ルキル（たとえばベンジル、トリチルなど）などの慣用の保護基で置換されたア ミノ基などを挙げることができる。 「アシルアミノ」の好適な「アシル」部分としては、カルバモイル；脂肪族 アシル基；および芳香族アシルと称される、芳香環を有するアシル基；または複 素環アシルと称される、複素環を有するアシル基を挙げることができる。 前記アシルの好適な例としては、 カルボキシ；カルバモイル；チオカルバモイル；スルファモイル； 脂肪族アシル、たとえば低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、アセ チル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２ ，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノ ナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テト ラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オク タデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど）； 低級または高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシ カルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘ プチルオキシカルボニルなど）； 低級または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、エチルスルホ ニルなど）； 低級または高級アルキルスルフィニル（たとえばメチルスルフィニル、エチルス ルフィニルなど）； 低級または高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキシ スルホニルなど）； 低級または高級アルコキシスルフィニル（たとえばメトキシスルフィニル、エト キシスルフィニルなど）； モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルスルホニル［たとえばフルオ ロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホ ニル、クロロメチルスルホニル、ジクロロメチルスルホニル、トリクロロメチル スルホニル、１または２−フルオロエチルスルホニル、１または２−クロロエチ ルスルホニルなど）； モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルスルフィニル［たとえばフル オロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチル スルフィニル、クロロメチルスルフィニル、ジクロロメチルスルフィニル、トリ クロロメチルスルフィニル、１または２−フルオロエチルスルフィニル、１また は２−クロロエチルスルフィニルなど）；など； 芳香族アシル、たとえばアロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイ ルなど）； アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニル（低級）アルカノイル（たとえば フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソ ブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）； ナフチル（低級）アルカノイル（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノ イル、ナフチルブタノイルなど）など］； アル（低級）アルケノイル［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たとえば フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニ ルペンテノイル、フェニルヘキセノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル （たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）など］； アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフェニル（低級）アルコキシカル ボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）など； アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカ ルボニルなど）； アリールオキシ（低級）アルカノイル（フェノキシアセチル、フェノキシプロピ オニルなど）； アリールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリ オキシロイルなど）； アリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニルなど ）；など； 複素環アシル、たとえば、複素環カルボニル； 複素環（低級）アルカノイル（たとえば複素環アセチル、複素環プロパノイル、 複素環ブタノイル、複素環ペンタノイル、複素環ヘキサノイルなど）； 複素環（低級）アルケノイル（たとえば複素環プロペノイル、複素環ブテノイル 、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルなど）；複素環グリオキシロイル； など； を挙げることができる。 「複素環カルボニル］、「複素環（低級）アルカノイル」、「複素環（低級） アルケニル」、「複素環グリオキシロイル」などの好適な「複素環」および「複 素環」部分としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を少なく とも１個有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を挙げることが できる。 特に好ましい複素環基としては、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリ ル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、 トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３− トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえ ば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など； 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピ ペラジニルなど； 窒素原子１ないし４を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソ インドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、 イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ り好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソ キサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１， ３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ り好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばオキサゾリジニル、モ ルホリニル、シドノニルなど； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環 基、たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ り好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチ アゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４ −チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル など）、ジヒドロチアジニルなど； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ り好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど； 硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオ ニルなど； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環 基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど； 酸素原子１個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和 複素単環基、たとえばフリルなど； 酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好まし くは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど ； 硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル 、ベンゾジチイニルなど； 酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たと えばベンゾオキサチイニルなど； などの複素環基を挙げることができる。 前記のアシル部分は、１ないし１０個の、同一のまたは異なる適当な置換基を 有していてもよく、置換基の例としては、前記の低級アルキル；前記の低級アル コキシ；低級アルキル部分が前記のものである低級アルキルチオ；低級アルキル 部分が前記のものである低級アルキルアミノ；ハロゲン；アミノ；前記の保護さ れたアミノ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；カルボキシ；スルホ；スルファモイ ル；イミノ；オキソ；低級アルキル部分が前記のものであるアミノ（低級）アル キル；カルバモイルオキシ；低級アルキル部分が前記のものであるヒドロキシ（ 低級）アルキル；ジアミノ（低級）アルキリデン（たとえばジアミノメチレンな ど）；低級アルキル部分が前記のものであるジ（低級）アルキルアミノ；低級ア ルキル部分が前記のものであるジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル；な どを挙げることができる。 好適な「脱離基」としては、酸残基などを挙げることができ、「酸残基」の好 適な例としては、ハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アシルオ キシ［たとえばスルホニルオキシ（たとえばフェニルスルホニルオキシ、トシル オキシ、メシルオキシなど）、低級アルカノイルオキシ（たとえばアセチルオキ シ、プロピオニルオキシなど）など］などを挙げることができる。 この発明の目的化合物の製造方法を次に詳細に説明する。製造法（１） 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはカルボキシ基におけるそ の反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＩＩＩ）またはイミノ基におけるその 反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。 化合物（ＩＩＩ）のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（ ＩＩＩ）をシリル化合物、たとえばビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モ ノ（トリメチルシリル）アセトアミド［たとえばＮ−（トリメチルシリル）アセ トアミド］、ビス（トリメチルシリル）ウレアなどと反応させて生成されるシリ ル誘導体； 化合物（ＩＩＩ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体など を挙げることができる。 化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロ ゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどの慣用のものを挙げること ができる。 反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換された燐酸［ たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハ ロゲン化燐酸など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸 ［たとえばメタンスルホン酸など］、脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピ オン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル 酪酸、トリクロロ酢酸など］、芳香族カルボン酸［たとえば安息香酸など］など の酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、１−ヒドロキシ−１Ｈ− ベンゾトリアゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー ルまたはテトラゾールとの活性アミド；または活性エステル［たとえばシアノメ チルエステル、メチルエステル、エチルエステル、メトキシメチルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニ ルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メ シルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル 、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、ベンゾチアゾ リルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジ ルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど］；またはＮ −ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒド ロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロ キシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど］などとの エステルなどを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物 （ＩＩ）の種類に応じて任意に選択できる。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アル コール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセ トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン 、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒中 で行われる。またこれらの慣用の溶媒を水と混合して使用してもよい。 この反応において、化合物（ＩＩ）が遊離酸またはその塩の形態で使用される 場合、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例 としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル− Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジ エチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイ ミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジ メチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ビス（２−メ チルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフ ェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキ シ−１−クロロエチレン；トリアルキルホスファイト；ポリ燐酸エチル；ポリ燐 酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル； 塩化オキサリル；低級アルキルハロ蟻酸塩［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ 蟻酸イソプロピルなど］；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒド ロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル） イソオキサゾリウム水酸化物分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオ キシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ−低級アルキルハロピリジ ウムハロゲン化物（たとえば１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージドなど ）とトリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリエチルアミンなど）との組み合 わせ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸ト リクロロメチル、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイ ヤー試薬；などを挙げることができる。 この反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属重炭酸塩、トリ（ 低級）アルキルアミン（たとえばトリエチルアミンなど）、ピリジン、Ｎ−（低 級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、アルカ リ金属低級アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシドなど）などの存在下で 行われてもよい。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応が行われる。製造法（Ａ）− 化合物（ＶＩ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはその塩を、化合物（Ｖ ）と反応させることによって製造することができる。 この反応は、製造例１３または１５に示す方法またはそれと同様の方法で実施 できる。製造法（Ａ）− 化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩を環化反応に 付すことによって製造することができる。 この反応は、製造例１に示す方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法（Ａ）− 化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ）またはその塩を還元反 応に付すことによって製造することができる。 この反応は、製造例３に示す方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法（Ａ）− 化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩を脱水反 応に付すことによって製造することができる。 この反応は、製造例５に示す方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法（Ａ）− 化合物（ＩＩｂ）またはその塩は、化合物（ＩＩａ）またはその塩を水素化反 応に付すことによって製造することができる。 この反応は、製造例７に示す方法またはそれと同様の方法で実施できる。 目的化合物（Ｉ）には、１個または複数個の不斉炭素原子および二重結合に基 づく立体異性体が１個またはそれ以上存在することがあるが、これらの異性体お よびそれらの混合物のすべてもまたこの発明の範囲に含まれる。 目的化合物（Ｉ）には、互変異性体も含まれる。 すなわち、式 で表される基は、上式に代わって、その互変異性体の式 でも表すこともできる。 すなわち、前記の両方の基は平衡状態にあり、この互変異性は下記の平衡によ って表すことができる。 両方の互変異性体が、容易に相互に変換でき、その化合物自体の範疇と同じ範 疇に含まれることは、当業者には明らかである。 したがって、目的化合物（Ｉ）の両方の互変異性形態は明らかにこの発明の範 囲に含まれる。 この明細書において、これらの互変異性体の基を含む目的化合物は、便宜上、 それらの式の一方、すなわち、式 のみを用いて表される。 また目的化合物（Ｉ）の異性化または転位が、光、酸、塩基などの影響により 生じることがあるが、この異性化または転位の結果として得られる化合物もまた この発明の範囲に含まれる。 さらに、化合物（Ｉ）の溶媒和形態（たとえば水和物など）および化合物（Ｉ ）の結晶のいかなる形態もまたこの発明の範囲に含まれる。 製造法（１）における目的化合物、出発化合物およびそれらの反応性誘導体の 好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙げることができる。 この発明の新規グアニジン誘導体（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの 塩は、細胞中のＮａ+／Ｈ+交換に対して強力な阻害活性を有しており、細胞中の Ｎａ+／Ｈ+交換の阻害剤として有用である。 したがって、新規グアニジン誘導体（Ｉ）および医薬として許容されるそれら の塩は、去痰剤として使用でき、さらに、心血管疾患［たとえば高血圧、狭心症 、心筋梗塞、心不全（たとえば鬱血性心不全、急性心不全、心肥大症など）、不 整脈（たとえば虚血性不整脈；心筋梗塞による不整脈；ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈 管形成術）、血小板崩壊またはＣＡＢＧ（冠状動脈大動脈吻合術）後の不整脈な ど）、ＰＴＣＡまたはＰＴＡ（経皮的経腔内血管形成術）後の再狭窄など］、脳 血管疾患［たとえば虚血性発作、出血性発作、浮腫など］、腎疾患［たとえば糖 尿病性腎障害、虚血性急性腎不全など］、動脈硬化症、ショック［たとえば出血 性ショック、エンドトキシンショックなど］、高脂血症などの治療および／また は予防に使用でき、さらにまた、虚血性再灌流傷害；心筋保護；臓器移植、非心 臓外科手術および心臓外科手術の際の臓器保護などのための薬剤として使用でき る。 この発明のグアニジン誘導体（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩の 有用性を示すために、グアニジン誘導体（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データ を以下に示す。 ［１］試験化合物 （ａ） ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボニル ］グアニジン・メタンスルホン酸塩 ［２］細胞中のＮａ+／Ｈ+交換に対する阻害活性 ［ｉ］試験方法 Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ第１７３巻、７７７頁（１９８９年）に記載された方法 と同様にして、試験を実施した。 細胞調製： 体重２５０ないし３００ｇの一匹の雄性ＳＤ系ラットの頭部を殴 打して屠殺した。次いで胸腺を摘出して、氷冷ＮａＣｌ培地（１４０ｍＭ塩化ナ トリウム、１ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウ ム、１０ｍＭグルコースおよび２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン −Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）−−−ｐＨ７．３）に入れ、小片 に切断し、ガラス製ホモジナイザーに移した。ゆるやかになでつけ細胞をほぐし 、生じた懸濁液を６層の外科用ガーゼで濾過し、濾液を４℃にて１０００ｇで５ 分間遠心分離した。ペレットをＲＰＭＩ １６４０培地（ｐＨ７．３）中に室温 で再懸濁し、最終細胞濃度（１ｘ１０7個／ｍｌ）に調整した。 アッセイ： この方法は、プロピオン酸ナトリウムでインキューベートした細 胞中のＮａ+／Ｈ+交換体の活性化に伴って生じる膨張を検出するものである。プ ロピオン酸は、膜を通って急速に浸透する。細胞内解離は細胞質を酸性化し、そ の結果、Ｎａ+／Ｈ+交換体を活性化し、これにより、細胞外Ｎａ+を細胞質内Ｈ+ と交換する。浸透水の吸収は細胞膨張として示された。 コールターカウンター−チャネライザー（ＡＴ−ＩＩ）を用いて細胞の大きさ と数を電気的に計測した。０．１ｍｌ胸腺細胞溶液を、ジメチルスルホキシド（ ジメチルスルホキシドの最終濃度０．１％）に溶解した試験化合物を含む２０ ｍｌプロピオン酸ナトリウム培地（１４０ｍＭプロピオン酸ナトリウム、１ｍＭ 塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグル コース、２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンス ルホン酸（ＨＥＰＥＳ）−−−ｐＨ６．８）中に懸濁した。Ｎａ+／Ｈ+交換体に より誘発された細胞体積の増加は、４分間線形に保たれた。胸腺細胞添加後、１ 分ごとに膨張の経時変化を観測した。膨張率（Δ体積／分）を３ないし５倍濃度 の試験化合物を用いて測定した。次いで、試験化合物の見掛けＫｉ値をラインウ イーバー−バークプロットを用いて計算した。 ［３］試験結果 目的化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、経口剤（たとえばカ プセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤 、エアロゾール剤、吸入剤、懸濁剤、乳剤など）、注射剤、坐剤、軟膏剤などの 慣用の医薬組成物の形態で、通常、ヒトなどの哺乳類に投与できる。 この発明の医薬組成物は、賦形剤（たとえば蔗糖、澱粉、マンニット、ソルビ ット、乳糖、ブドウ糖、セルロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム など）、結合剤（たとえばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル セルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレン グリコール、蔗糖、澱粉など）、崩壊剤（たとえば澱粉、カルボキシメチルセル ロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピル澱粉 、ナトリウムグリコール澱粉、重炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カ ルシウムなど）、滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリ ル硫酸ナトリウムなど）、矯味矯臭剤（たとえばクエン酸、メントール、グリシ ン、オレンジ粉末など）、保存剤（たとえば安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナト リウム、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、安定剤（たとえばクエン 酸、クエン酸ナトリウム、酢酸など）、懸濁化剤（たとえばメチルセルロース、 ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウムなど）、分散剤、水性希釈剤 （たとえば水など）、基剤ワックス（たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコー ル、白色ワセリンなど）などの、製薬目的に慣用的に使用される種々の有機また は無機担体物質を含有してもよい。 通常、有効成分を０．０１ｍｇ／ｋｇないし５００ｍｇ／ｋｇの範囲の単位量 を１日当たり１ないし４回投与すればよい。ただし、上記の投与量は、患者の年 令、体重、状態または投与方法により、増減してもよい。 目的化合物（Ｉ）の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。 Ｒ1は水素、ハロゲン（より好ましくはフッ素、塩素またはヨウ素）、低級ア ルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、最も好ましくはメチルまたはイソプ ロピル）、低級アルコキシ（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ、最も好ましく はメトキシ）、ニトロ、アミノ、保護されたアミノ（より好ましくは低級アルコ キシカルボニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニルアミ ノ、ウレイド、Ｎ’−（低級）アルキルウレイド、チオウレイドまたはＮ’−（ 低級）アルキルチオウレイド、最も好ましくはメトキシカルボニルアミノ、アセ チルアミノ、メタンスルホニルアミノ、Ｎ’−エチルウレイドまたはＮ’−エチ ルチオウレイド）、アリール（より好ましくはＣ6−Ｃ10アリール、最も好まし くはフェニル）、または複素環基（より好ましくは窒素原子１ないし４個を有す る３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、窒素原子 １ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素 単環基、または酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３な いし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素環基、最も好ましくはピロ リル、ピロリジニルまたはモルホリニル）、 Ｒ2は水素、ハロゲン（より好ましくはフッ素、塩素またはヨウ素）、低級ア ルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、最も好ましくはメチルまたはイソプ ロピル）、低級アルコキシ（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ、最も好ましく はメトキシ）、ニトロ、アミノ、保護されたアミノ（より好ましくは低級アルコ キシカルボニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニル アミノ、ウレイド、Ｎ’−（低級）アルキルウレイド、チオウレイドまたはＮ’ −（低級）アルキルチオウレイド、最も好ましくはメトキシカルボニルアミノ、 アセチルアミノ、メタンスルホニルアミノ、Ｎ’−エチルウレイドまたはＮ’− エチルチオウレイド）、アリール（より好ましくはＣ6−Ｃ10アリール、最も好 ましくはフェニル）、または複素環基（より好ましくは窒素原子１ないし４個を 有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、窒素 原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和 複素単環基、または酸素原子ｌないし２個および窒素原子１ないし３個を有する ３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素環基、最も好ましくは ピロリル、ピロリジニルまたはモルホリニル）、 Ｘは−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−Ｏ−、 Ｙは結合または−ＣＨ2−、 Ｚは結合または−ＣＨ2−、 をそれぞれ意味する。 以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示した ものである。融点の後の括弧内に示した溶媒は結晶化溶媒を表す。製造例１ ５−フルオロ−２−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）安息香酸エチル（ ２．６６ｇ）の、エタノール（０．０２６ｍｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（２７ｍｌ）中の溶液に、水素化ナトリウム（０．７８ｇ、鉱油中６ ０％分散）を０℃で窒素雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合物を室温で１．５ 時間攪拌し、酢酸（１．３５ｍｌ）の水（１５０ｍｌ）中の冷却溶液に注ぎ、酢 酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物を用 いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７−フルオロ−２，３， ４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エ チル（２．１２ｇ）の無色固形物を得た。 mp：50-51℃ 製造例２ 下記の化合物を製造例１と同様にして得た。 （１） ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−９−フェニル−１−ベン ズオキセピン−４−カルボン酸エチル （２） ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−７−メチル−１−ベンズ オキセピン−４−カルボン酸エチル （３） ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−９−メチル−１−ベンズ オキセピン−４−カルボン酸エチル （４） ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−９−ヨード−１−ベンズ オキセピン−４−カルボン酸エチル （５） ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−９−イソプロピル−１− ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチル （６） ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−９−ピロリジノ−１−ベ ンズオキセピン−４−カルボン酸エチル （７） ２，３，４，５−テトラヒドロ−９−メトキシ−５−オキソ−１−ベン ズオキセピン−４−カルボン酸メチル 製造例３ ７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１−ベンズオキ セピン−４−カルボン酸エチル（２．００ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）中の溶 液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２５ｇ）を０℃で加えた。反応混合物を 室温で２時間攪拌し、１Ｎ塩酸（１２ｍｌ）で酸性とし、真空中で溶媒を留去し た。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を食塩水、飽和重炭酸ナ トリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶 媒を留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いるシリカゲルカ ラムクロマトグラフィーで精製して、７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−５−ヒドロキシ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチル（１．１ ５ｇ）の無色油状物を得た。 製造例４ 下記の化合物を製造例３と同様にして得た。 （１） ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−９−フェニル−１− ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチル（２）７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−９−メト キシ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチル （３） ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−７−メチル−１−ベ ンズオキセピン−４−カルボン酸エチル （４） ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−９−メチル−１−ベ ンズオキセピン−４−カルボン酸エチル （５） ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−９−イソプロピル− １−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチル （６） ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−９−ヨード−１−ベ ンズオキセピン−４−カルボン酸エチル （７） ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−９−ピロリジノ−１ −ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチル （８） ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１− ベンズオキセピン−４−カルボン酸メチル 製造例５ ７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−１−ベンズ オキセピン−４−カルボン酸エチル（１．００ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）中の 溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７４．８ｍｇ）を加えた。反応混合 物を還流下で１．５時間攪拌し、冷却後トリエチルアミン（０．０８２ｍｌ）を 加えて反応を停止させ、酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で順次洗浄した。有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去した。残留物を、ヘキサン と酢酸エチルの混合物を溶離溶媒として用いる中圧液体クロマトグラフィーで精 製して、７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボ ン酸エチル（０．８ｇ）の無色固形物を得た。 mp：56-57℃ 製造例６ 下記の化合物を製造例５と同様にして得た。 （１） ２，３−ジヒドロ−９−フェニル−１−ベンズオキセピン−４−カルボ ン酸エチル （２） ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１−ベンズオキセピン −４−カルボン酸エチル mp：106-107℃ （３） ２，３−ジヒドロ−７−メチル−１−ベンズオキセピン−４−カルボン 酸エチル （４） ２，３−ジヒドロ−９−メチル−１−ベンズオキセピン−４−カルボン 酸エチル （５） ２，３−ジヒドロ−９−イソプロピル−１−ベンズオキセピン−４−カ ルボン酸エチル（６） ２，３−ジヒドロ−９−ヨード−１−ベンズオキセピン−４−カルボン 酸エチル （７） ２，３−ジヒドロ−９−ピロリジノ−１−ベンズオキセピン−４−カル ボン酸エチル （８） ２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１−ベンズオキセピン−４−カルボ ン酸メチル mp：80-81℃ 製造例７ ２，３−ジヒドロ−７−メチル−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチ ル（０．４６ｇ）のエタノール（４．６ｍｌ）中の溶液に、１０％パラジウム炭 （４６ｍｇ、５０％湿潤）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で５時間攪拌し た。触媒を濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチル の混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し て、２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メチル−１−ベンズオキセピン−４− カルボン酸エチル（０．４７ｇ）の無色油状物を得た。 製造例８ 濃硝酸（５ｍｌ、ｄ １．４２）に、２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピ ン−４−カルボン酸エチル（１．０９ｇ）の酢酸（０．５ｍｌ）中の溶液を氷− 塩化ナトリウム冷却下で０℃で２分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で１時 間、室温で１．５時間攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、 飽和重炭酸ナトリウム水溶液（二回）と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物 を溶離溶媒として用いる中圧液体クロマトグラフィーで精製して、下記の化合物 を得た。 （１） ２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン 酸エチル（０．５７ｇ） mp：94-95℃ （２） ２，３−ジヒドロ−９−ニトロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン 酸エチル（０．１６ｇ） mp：77-78℃ 製造例９ 鉄（還元鉄、８．２２ｇ）と塩化アンモニウム（０．８８ｇ）の７５％（ｖ／ ｖ）エタノール（１０８ｍｌ）中の懸濁液に、２，３−ジヒドロ−７−ニトロ− １−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチル（７．１８ｇ）を還流下で少しず つ加えた。反応混合物を還流下で１時間攪拌した。無機塩を濾過し、溶媒を真空 中で除去した。残留物を酢酸エチルで希釈した。有機溶媒を飽和重炭酸ナトリウ ム水溶液と水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、２， ３−ジヒドロ−７−アミノ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチル（６ ．１８ｇ）のオレンジ色固形物を得た。 mp：89-90℃ 製造例１０ 下記の化合物を製造例９と同様にして得た。 ２，３−ジヒドロ−９−アミノ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチ ル mp：67-68℃ 製造例１１ ２，３−ジヒドロ−７−アミノ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチ ル（０．７０ｇ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．４９ｍｌ）と ４−クロロピリジン塩酸塩（４５．０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１８ｍｌ） 中の混合溶液を還流下で３時間加熱した。反応混合物から真空中で溶媒を留去し た。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水と食塩水で順次洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、ヘキサン と酢酸エチルの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーで精製して、２，３−ジヒドロ−７−（１−ピロリル）−１−ベンズオキセ ピン−４−カルボン酸エチル（０．６１ｇ）の黄色固形物を得た。 mp：112-114℃ 製造例１２ 下記の化合物を製造例１１と同様にして得た。 ２，３−ジヒドロ−９−（１−ピロリル）−１−ベンズオキセピン−４−カル ボン酸エチル mp：82-83℃ 実施例１ ナトリウムメトキシド（４．５ｍｌ、メタノール中２８％）を、６，７−ジヒ ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸メチル（１．０ｇ）と塩酸 グアニジン（２．４ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の 溶液に加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物に、水と酢酸エチル の混合物を加えた。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 後、真空中で溶媒を留去した。残留物をメタノールとジイソプロピルエーテルの 溶液に溶解し、わずかに過剰のメタンスルホン酸から結晶化した。結晶を濾取し 、メタノールとジイソプロピルエーテルの溶液から再結晶して、（６，７−ジヒ ドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボニル）グアニジン・メタンスル ホン酸塩（０．５８ｇ）を得た。 mp：142-143℃ 実施例２ 下記の化合物を実施例１と同様にして得た。 （１） （２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボニル）グアニ ジン・メタンスルホン酸塩 mp：190-192℃ （２） （２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボ ニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：189-191℃ 実施例３ 下記の化合物を実施例１と同様にして得た。 （１） （７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カル ボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：189-290℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） （２） （２，３−ジヒドロ−９−フェニル−１−ベンズオキセピン−４−カル ボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：259-260℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール）（３） （２，３−ジヒドロ−７−メチル−１−ベンズオキセピン−４−カルボ ニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：240-241℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） （４） （２，３−ジヒドロ−９−メチル−１−ベンズオキセピン−４−カルボ ニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：210-211℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール）（５） （２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メチル−１−ベンズオキセピン −４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：253-254℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） （６） （２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−１−ベンズオキセピン−４−カル ボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：217-218℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール）（７） （２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１−ベンズオキセピン−４−カル ボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：192-193℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） （８） （２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１−ベンズオキセピン−４−カル ボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：210-211℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール）（９） （７−クロロ−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１−ベンズオキセピ ン−４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：252-253℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） （１０） （２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−１−ベンズオキセピン−４−カル ボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：282-283℃（分解）(ジイソプロピルエーテル−メタノール) （１１） （２，３−ジヒドロ−９−ニトロ−１−ベンズオキセピン−４−カル ボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：264-266℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） （１２） （２，３−ジヒドロ−９−ヨード−１−ベンズオキセピン−４−カル ボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：257-258℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） （１３） ［２，３−ジヒドロ−７−（１−ピロリル）−１−ベンズオキセピン −４−カルボニル］グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：241-242℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） （１４） ［２，３−ジヒドロ−９−（１−ピロリル）−１−ベンズオキセピン −４−カルボニル］グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：217-218℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） （１５） （２，３−ジヒドロ−９−ピロリジノ−１−ベンズオキセピン−４− カルボニル）グアニジン・ジメタンスルホン酸塩 mp：220-222℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） （１６） （６，７−ジヒドロ−２−メトキシ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン− ８−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：185-186℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） 実施例４ ２，３−ジヒドロ−９−イソプロピル−１−ベンズオキセピン−４−カルボン 酸エチル（０．５２ｇ）と塩酸グアニジン（０．９５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（５．２ｍｌ）中の混合物に、ナトリウムメチラート（０．５４ｍｌ 、メタノール中２８％）を室温で加えた。反応混合物を同温で一夜攪拌し、酢酸 エチルと水との間に分配した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を１，４−ジオキサン中の４Ｎ 塩酸塩（０．７５ｍｌ）で処理した。反応混合物から真空中で溶媒を留去した。 残留物をメタノールとジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶して、（２， ３−ジヒドロ−９−イソプロピル−１−ベンズオキセピン−４−カルボニル）グ アニジン塩酸塩の無色結晶を得た。 mp：179-180℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） 実施例５ 下記の化合物を実施例４と同様にして得た。 （２，３−ジヒドロ−９−ピロリジノ−１−ベンズオキセピン−４−カルボニ ル）グアニジン・二塩酸塩 mp：220-222℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） 製造例１３ ５−クロロサリチル酸エチル（７．７ｇ）、４−ブロモ酪酸エチル（７．１ｍ １）と炭酸カリウム（６．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４ｍｌ） 中の混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の混合物に注い だ。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を 留去して、５−クロロ−２−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）安息香酸エ チル（１２．０ｇ）を得た。 製造例１４ 下記の化合物を製造例１３と同様にして得た。 （１） ４−クロロ−２−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）安息香酸エチ ル （２） ３−クロロ−２−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）安息香酸エチ ル （３） ２−（３−メトキシカルボニルプロピルチオ）安息香酸メチル 製造例１５ ４−ブロモ酪酸メチル（２２．４ｇ）を、３−メチル−２−メルカプト安息香 酸（２０．８ｇ）と重炭酸ナトリウム（２０．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミド（２１０ｍｌ）中の混合物に氷冷却下で加え、混合物を室温で１４時間攪 拌した。混合物を、酢酸エチルと水の混合物に加え、混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ２ に調整した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中 で溶媒を留去して、２−（３−メトキシカルボニルプロピルチオ）−３−メチル 安息香酸（３２．８ｇ）を得た。 製造例１６ ２−（３−メトキシカルボニルプロピルチオ）−３−メチル安息香酸（３２． ５ｇ）、重炭酸ナトリウム（１５．３ｇ）とヨウ化メチル（１１．３ｍｌ）のＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３０ｍｌ）中の混合物を室温で１６時間攪拌し た。混合物を酢酸エチルに加え、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空 中で溶媒を留去して、２−（３−メトキシカルボニルプロピルチオ）−３−メチ ル安息香酸メチル（３３．８ｇ）を得た。 製造例１７ 下記の化合物を製造例１と同様にして得た。 （１） ７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズ オキセピン−４−カルボン酸エチル （２） ８−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズ オキセピン−４−カルボン酸エチル （３） ９−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズ オキセピン−４−カルボン酸エチル （４） ５−オキソ−２，３，４−５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−４ −カルボン酸メチル （５） ９−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾ チエピン−４−カルボン酸メチル（６） ７−ヨード−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズ オキセピン−４−カルボン酸エチル mp：82-85℃ 製造例１８ 下記の化合物を製造例３と同様にして得た。 （１） ７−クロロ−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベ ンズオキセピン−４−カルボン酸エチル （２） ８−クロロ−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベ ンズオキセピン−４−カルボン酸エチル （３） ９−クロロ−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベ ンズオキセピン−４−カルボン酸エチル （４） ５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン −４−カルボン酸メチル（５） ５−ヒドロキシ−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベ ンゾチエピン−４−カルボン酸メチル （６） ７−ヨード−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベ ンズオキセピン−４−カルボン酸エチル 製造例１９ 下記の化合物を製造例５と同様にして得た。 （１） ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン 酸エチル mp：70-72℃ （２） ８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン 酸エチル mp：71-73℃（３） ９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン 酸エチル （４） ２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル （５） ２，３−ジヒドロ−９−メチル−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸 メチル mp：44-48℃ （６） ２，３−ジヒドロ−７−ヨード−１−ベンズオキセピン−４−カルボン 酸エチル mp：70-72℃ 製造例２０ 水素化ナトリウム（０．７８ｇ、６０％）のベンゼン（１５０ｍｌ）中の懸濁 液に、２−ヨードベンジルアルコール（３．０６ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。 反応混合物を室温で攪拌し、それに２−（ブロモメチル）アクリル酸エチル（１ ２．６ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、１Ｎ塩化アンモニウム水 溶液（６滴）を含有する飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、水 で洗浄した。水溶液をジエチルエーテル（Ｘ４）で抽出した。合わせた有機層を 水と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去 した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（１：９）を溶離溶媒とし て用いる中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、２−（２−ヨ ードフェニルメトキシメチル）アクリル酸エチル（１．６５ｇ）の無色油状物を 得た。 製造例２１ ２−（２−ヨードフェニルメトキシメチル）アクリル酸エチル（１．６ｇ）と モレキュラーシーブ（１．８６ｇ、４Ａ、粉末）の混合物を窒素雰囲気下で室温 で３０分間攪拌し、それに酢酸パラジウム（１１）（０．２１ｇ）、テトラブチ ルアンモニウムクロライド（１．２８ｇ）と重炭酸ナトリウム（０．９７ｇ）を 加えた。反応混合物を１１０℃で一夜攪拌し、濾過した。濾液から真空中で溶媒 を留去した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（１：５０）を溶離 溶媒として用いる中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、１， ３−ジヒドロ−２−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．２５ｇ）と １，５−ジヒドロ−２−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．１７ｇ ）を得た。 （１） １，３−ジヒドロ−２−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチル （２） １，５−ジヒドロ−２−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチル 製造例２２ 濃硝酸（１５ｍｌ、ｄ １．４２）に、２，３−ジヒドロ−９−ヨード−１− ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチル（５．１６ｇ）を氷−塩化ナトリウム 冷却下で１０℃以下で少しずつ加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、酢酸エ チルと水との間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を 、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（１：３０）を溶離溶媒として用いる中圧 液体クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、２，３−ジヒドロ−９−ヨ ード−７−ニトロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチル（２．８１ｇ ） の固形物を得た。 mp：108-110℃ 製造例２３ 鉄（０．９１ｇ、還元鉄）と塩化アンモニウム（９７ｍｇ）のエタノール水溶 液（１２ｍｌ、７５％ｖ／ｖ）中の混合物に、２，３−ジヒドロ−９−ヨード− ７−ニトロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチル（１．１８ｇ）を還 流下で加えた。反応混合物を還流下で２０分間攪拌し、濾過した。濾液から真空 中で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間 に分配した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶 媒を留去して、７−アミノ−２，３−ジヒドロ−９−ヨード−１−ベンズオキセ ピン−４−カルボン酸エチル（１．１１ｇ）の固形物を得た。 mp：92-93℃ 製造例２４ ９−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチ ル（０．７０ｇ）とトリエチルアミン（０．６３ｍｌ）のクロロホルム（３．５ ｍｌ）中の混合物に、クロロ蟻酸メチル（０．３５ｍｌ）を０℃で加えた。反応 混合物を室温で一夜攪拌し、酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間に分配した。有機層を 飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物 （１：１９）を用いる中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、 ２，３−ジヒドロ−９−メトキシカルボニルアミノ−１−ベンズオキセピン−４ −カルボン酸エチル（０．３２ｇ）の固形物を得た。 mp：108-109℃ 製造例２５ ２，３−ジヒドロ−９−アミノ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチ ル（０．４７ｇ）のトルエン（２．３ｍｌ）中の溶液に、イソシアン酸エチル（ ０．２４ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を同温で一夜攪拌し、酢酸エチル（ テトラヒドロフランを含有する）と１Ｎ塩酸との間に分配した。有機層を飽和重 炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 真空中で溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕して、２，３ −ジヒドロ−９−（Ｎ’−エチルウレイド）−１−ベンズオキセピン−４−カル ボン酸エチル（０．５７ｇ）の固形物を得た。 mp：194-195℃（分解） 製造例２６ 下記の化合物を製造例２５と同様にして得た。 ２，３−ジヒドロ−９−（Ｎ’−エチルチオウレイド）−１−ベンズオキセピ ン−４−カルボン酸エチル mp：137-139℃ 製造例２７ ９−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチ ル（０．４７ｇ）を、酢酸水溶液（４ｍｌ、５０％ｖ／ｖ）に４０℃で溶解した 。混合物に、シアン酸ナトリウム（０．２６ｇ）の水（２ｍｌ）中の溶液を同温 で滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、エタ ノールから再結晶して、２，３−ジヒドロ−９−ウレイド−１−ベンズオキセピ ン−４−カルボン酸エチル（０．３７ｇ）の固形物を得た。 mp：216-218℃（分解）(エタノール) 製造例２８ ９−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチ ル（０．４７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の溶液に、炭酸 ナトリウム（０．５１ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．３０ｇ）と２−クロロエチ ルエーテル（０．２８ｍｌ）を順次加えた。反応混合物を８５℃で６．５時間攪 拌し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を、水、５％重スルホン酸カリ ウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ ネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキ サンの混合物（１：９）を用いる中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル）で 精製して、２，３−ジヒドロ−９−モルホリノ−１−ベンズオキセピン−４−カ ルボン酸エチル（０．４２ｇ）の無色油状物を得た。 製造例２９ ９−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチ ル（０．７０ｇ）とピリジン（０．１５ｍｌ）のジクロロメタン（３．５ｍｌ） 中の混合物に、アセチルクロライド（０．１３ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合 物を室温で１．５時間攪拌し、酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間に分配した。有機層 を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合 物（２：３）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、９−ア セチルアミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチ ル（０．３７ｇ）の固形物を得た。 mp：127-128℃ 製造例３０ 下記の化合物を製造例２９と同様にして得た。 ２，３−ジヒドロ−９−メタンスルホニルアミノ−１−ベンズオキセピン−４ −カルボン酸エチル mp：117-118℃ 実施例６ 下記の化合物を実施例１と同様にして得た。 （１） （７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボ ニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：219-221℃ （２） （８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボ ニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：231-233℃ （３） （９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボ ニル）グアニジン塩酸塩 mp：223-225℃（４） （２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボニル）グアニジ ン・メタンスルホン酸塩 mp：158-159℃ （５） （２，３−ジヒドロ−９−メチル−１−ベンゾチエピン−４−カルボニ ル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：188-190℃ （６） （１，２−ジヒドロナフタレン−３−カルボニル）グアニジン・メタン スルホン酸塩 mp：160-162℃（７） （２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボニル）グアニジン・メタンスル ホン酸塩 mp：227-229℃ （８） （６−クロロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボニル）グアニジン ・メタンスルホン酸塩 mp：237-239℃ （９） （２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボニル）グアニジン塩酸塩 mp：225-227℃ （１０） （２，３−ジヒドロ−７−ヨード−１−ベンズオキセピン−４−カル ボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：215-217℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） （１１） （１，３−ジヒドロ−２−ベンズオキセピン−４−カルボニル）グア ニジン・メタンスルホン酸塩 mp：202-204℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） （１２） （１，５−ジヒドロ−２−ベンズオキセピン−４−カルボニル）グア ニジン・メタンスルホン酸塩 mp：192-193℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） 実施例７ （２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボニル）グアニジン・メ タンスルホン酸塩（０．６ｇ）と３−クロロ過安息香酸（０．８３ｇ）のクロロ ホルム（５０ｍｌ）中の混合物を氷冷却下で３時間。分離した沈殿物を濾取し、 沈殿物を、メタノールとジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶して、２， ３−ジヒドロ−４−グアニジノカルボニル−１−ベンゾチエピン・１，１−ジオ キシド・メタンスルホン酸塩（０．４３ｇ）を得た。 mp：200-202℃ 実施例８ ２，３−ジヒドロ−９−メチル−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル （１．５ｇ）と塩酸グアニジン（３．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ １５ｍｌ）中の混合物に、ナトリウムメトキシド（５．８ｍｌ、メタノール中２ ８％）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、混合物を、酢酸エチルと 水の混合物に注いだ。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後 、真空中で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル（６０ｍｌ）とメタノール（１ ０ｍｌ）の混合物に溶解し、それに３−クロロ過安息香酸（３．５ｇ）を氷冷下 で加えた。混合物を同温で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、混合物を２０ ％炭酸カリウム水溶液でｐＨ９に調整した。分離した有機層を１０％チオ硫酸ナ トリウム水溶液と水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空 中で溶媒を留去した。残留物をメタノール（６．５ｍｌ）とジイソプロピルエー テル（３ｍｌ）の混合物に溶解し、混合物に、わずかに過剰のメタンスルホン酸 を加えた。分離した沈殿物を濾取し、メタノールとジイソプロピルエーテル の混合物から再結晶して、２，３−ジヒドロ−４−グアニジノカルボニル−９− メチル−１−ベンゾチエピン・１，１−ジオキサン・メタンスルホン酸塩（０． ６４ｇ）を得た。 mp：237-239℃ 実施例９ ２，３−ジヒドロ−９−メトキシカルボニルアミノ−１−ベンズオキセピン− ４−カルボン酸エチル（０．２６ｇ）と塩酸グアニジン（０．４１ｇ）のＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミド（２．６ｍｌ）中の混合物に、ナトリウムメトキシド（ ０．８１ｍｌ、メタノール中２８％）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し 、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物をメタノールとジイソプロピ ルエーテルの混合物に溶解し、それにメタンスルホン酸（０．０６９ｍｌ）を加 えた。生じた沈殿物を濾取し、メタノールとジイソプロピルエーテルの混合物か ら再結晶して、（２，３−ジヒドロ−９−メトキシカルボニルアミノ−１−ベン ズオキセピン−４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩（０．１３ｇ ）の固形物を得た。 mp：224-226℃（分解）(ジイソプロピルエーテル−メタノール) 実施例１０ 下記の化合物を実施例９と同様にして得た。 （１） ［２，３−ジヒドロ−９−（Ｎ’−エチルチオウレイド）−１−ベンズ オキセピン−４−カルボニル］グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：217-218℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） （２） ［２，３−ジヒドロ−９−（Ｎ’−エチルウレイド）−１−ベンズオキ セピン−４−カルボニル］グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：244-245℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） （３） （２，３−ジヒドロ−９−ウレイド−１−ベンズオキセピン−４−カル ボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp：236-237℃（分解）(ジイソプロピルエーテル−メタノール) 実施例１１ ７−アミノ−２，３−ジヒドロ−９−ヨード−１−ベンズオキセピン−４−カ ルボン酸エチル（０．３６ｇ）と塩酸グアニジン（０．４８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド（３．６ｍｌ）中の混合物に、ナトリウムメトキシド（０．９ ６ｍｌ、メタノール中２８％）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、酢酸 エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去した。残留物を１，４ −ジオキサンに溶解し、それに４Ｎ塩化水素（０．７５ｍｌ、１，４−ジオキサ ン中）を加えた。生じた沈殿物を濾取し、メタノールとジイソプロピルエーテル の混合物から再結晶して、（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−９−ヨード−１− ベンズオキセピン−４−カルボニル）グアニジン・二塩酸塩（０．２６ｇ）の固 形物を得た。 mp：＞300℃（ジイソプロピルエーテル−メタノール） 実施例１２ 下記の化合物を実施例１１と同様にして得た。 （１） （２，３−ジヒドロ−９−モルホリノ−１−ベンズオキセピン−４−カ ルボニル）グアニジン・二塩酸塩 mp：285-288℃（分解）(ジイソプロピルエーテル−メタノール) （２） （９−アセチルアミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４ −カルボニル）グアニジン塩酸塩 mp：255-257℃（分解）(ジイソプロピルエーテル−メタノール) （３） （２，３−ジヒドロ−９−メタンスルホニルアミノ−１−ベンズオキセ ピン−４−カルボニル）グアニジン塩酸塩 mp：261-264℃（分解）(ジイソプロピルエーテル−メタノール） この発明の目的化合物（Ｉ）のいくつかは、下記の製造法によって製造するこ とができる。製造法（２） Ｘ1は−Ｓ−、 Ｘ2は−ＳＯ2−、 をそれぞれ意味する。） 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）またはその塩を酸化反応に付 すことによって製造することができる。 この反応は、実施例７の方法またはそれと同様の方法で実施できる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION          Na in cells+/ H+Guanidine derivatives as inhibitors of exchange.   Technical field   The present invention relates to novel guanidine derivatives.   One object of the present invention is to provide Na cells in cells.+/ H+Strong inhibitory activity against exchange Another object of the present invention is to provide a novel and useful guanidine derivative and a salt thereof.   Another object of the present invention is to provide a method for producing the guanidine derivative and a salt thereof. It is to be.   Still another object of the present invention is to provide the guanidine derivative or pharmaceutically acceptable It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition containing a salt thereof.   Another object of this invention is to provide the guanidine derivative or pharmaceutically acceptable Cardiovascular disease, cerebrovascular disease, renal disease in humans and animals, Use as a medicament for treatment and / or prevention of arteriosclerosis, shock, etc. To provide.   Background art   Na in cells as described in WO 94/26709+/ H+For exchange Some guanidine derivatives having pharmacological activities such as inhibitory activity are known. You.   Disclosure of the invention   The object of the present invention is to provide a novel guanidine derivative having the following general formula (I) [Wherein, R1Is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, A protected amino, aryl or heterocyclic group,   RTwoIs hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, amino, Protected amino, aryl or heterocyclic groups,   X is -CHTwo-, -S-, -SOTwo-, -O- or -NH-,   Y is a bond or-(CHTwo)n-(Where n is 1, 2 or 3),   Z is a bond or-(CHTwo)m-(Where m is 1 or 2), Respectively. ] Can be represented by   The target compound (I) of the present invention can be produced by the following various methods.Manufacturing method (1)   Starting compound (II) was prepared according to the following production method or the following production example or a similar method. Can be manufactured.Manufacturing method (A) (In each of the above formulas, R1, RTwo, X, Y and Z are each as defined above,   RThreeIs lower alkyl,   RFourIs lower alkyl,   L is a leaving group, Respectively. )   The salt of the objective guanidine derivative (I) is a conventional non-toxic pharmaceutically acceptable salt. And salts with bases or acid addition salts, i.e. salts with inorganic bases, e.g. Metal salts (eg, sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (eg, Calcium salt, magnesium salt, etc.), ammonium salt; salt with an organic base, For example, organic amine salts (eg, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt , Ethanolamine salt, triethanolamine salt, triethanolamine salt, diethanolamine Cyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, etc.); Organic acid addition salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.); Bonic or sulfonic acid addition salts (eg, formate, acetate, trifluoroacetate) , Maleate, tartrate, citrate, fumarate, isethionate, methane Sulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.); Or acidic amino acids (eg, arginine, aspartic acid, glutamic acid, etc.) And the like.   In the above and following description of this specification, species included in the scope of the present invention Preferred examples and specific examples of each definition are described in detail below.   The term "lower", unless otherwise specified, has 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 And a group having four.   Suitable "lower alkyl" is straight chain having 1 to 6 carbon atoms or Branched, e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Sobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, tertiary pentyl, hexyl And the preferred are those having 1 to 4 carbon atoms Can be mentioned.   Suitable "lower alkylene" is straight-chain or straight-chain having 1 to 6 carbon atoms. Are branched, such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, Tramethylene, methylmethylene, dimethylmethylene, ethylmethylene, diethyl Methylene, methylethylene, dimethylethylene, ethylethylene, diethylethyl Len, methyltrimethylene, hexamethylene and the like can be mentioned, and preferred. These include methylene, ethylene, trimethylene or dimethylmethylene. I can do it.   Suitable "lower alkoxy" include methoxy, ethoxy, propoxy, iso Propoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, tertiary Grade pentyloxy, hexyloxy and the like. C1-CFourAlkoxy can be mentioned.   Suitable "halogens" include fluorine, bromine, chlorine and iodine Can be.   Suitable "aryl" can include phenyl, naphthyl, and the like. .   Suitable "protected amino" includes acylamino, or al (lower) Alkyl (eg, benzyl, trityl, etc.) Mino groups and the like can be mentioned.     Suitable "acyl" moieties of "acylamino" include carbamoyl; aliphatic An acyl group; and an acyl group having an aromatic ring, which is called an aromatic acyl; An acyl group having a heterocyclic ring, which is called an elementary ring acyl, can be given.   Preferred examples of the acyl include: Carboxy; carbamoyl; thiocarbamoyl; sulfamoyl; Aliphatic acyl, such as lower or higher alkanoyl (eg, formyl, acetyl Chill, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 2 , 2-dimethylpropanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, Nanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tet Ladecanoyl, pentadecanoyl, hexadecanoyl, heptadecanoyl, octane Tadecanoyl, nonadecanoyl, icosanoyl, etc.); Lower or higher alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxy Carbonyl, tertiary butoxycarbonyl, tertiary pentyloxycarbonyl, f Butyloxycarbonyl); Lower or higher alkylsulfonyls (eg methylsulfonyl, ethylsulfonyl Nil); Lower or higher alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl) Rufinil etc.); Lower or higher alkoxysulfonyl (eg methoxysulfonyl, ethoxy Sulfonyl, etc.); Lower or higher alkoxysulfinyl (eg, methoxysulfinyl, ethoxy Xylsulfinyl, etc.); Mono (or di or tri) halo (lower) alkylsulfonyl [eg fluoro Romethylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfo Nil, chloromethylsulfonyl, dichloromethylsulfonyl, trichloromethyl Sulfonyl, 1 or 2-fluoroethylsulfonyl, 1 or 2-chloroethyl Rusulfonyl, etc.); Mono (or di or tri) halo (lower) alkylsulfinyl [eg full Oromethylsulfinyl, difluoromethylsulfinyl, trifluoromethyl Sulfinyl, chloromethylsulfinyl, dichloromethylsulfinyl, tri Chloromethylsulfinyl, 1 or 2-fluoroethylsulfinyl, 1 or Is 2-chloroethylsulfinyl and the like); Aromatic acyl, such as aroyl (eg, benzoyl, toluoyl, naphthoy Le); Al (lower) alkanoyl [eg phenyl (lower) alkanoyl (eg Phenylacetyl, phenylpropanoyl, phenylbutanoyl, phenyliso Butanoyl, phenylpentanoyl, phenylhexanoyl, etc.); Naphthyl (lower) alkanoyl (eg, naphthylacetyl, naphthylpropano Yl, naphthylbutanoyl, etc.); Alk (lower) alkenoyl [eg phenyl (lower) alkenoyl (eg Phenylpropenoyl, phenylbutenoyl, phenylmethacryloyl, phenyl Rupentenoyl, phenylhexenoyl, etc.), naphthyl (lower) alkenoyl (For example, naphthylpropenoyl, naphthylbutenoyl, etc.)]; Al (lower) alkoxycarbonyl [for example, phenyl (lower) alkoxycar Bonyl (such as benzyloxycarbonyl) and the like; Aryloxycarbonyl (eg, phenoxycarbonyl, naphthyloxyca Rubonil, etc.); Aryloxy (lower) alkanoyl (phenoxyacetyl, phenoxypropyl Onil); Arylglyoxyloyl (eg, phenylglyoxyloyl, naphthylgly Oxyloyl, etc.); Arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, p-tolylsulfonyl, etc.) );Such; Heterocyclic acyl, for example, heterocyclic carbonyl; Heterocyclic (lower) alkanoyl (eg, heterocyclic acetyl, heterocyclic propanoyl, Heterocyclic butanoyl, heterocyclic pentanoyl, heterocyclic hexanoyl, etc.); Heterocyclic (lower) alkenoyl (eg, heterocyclic propenoyl, heterocyclic butenoyl , Heterocyclic pentenoyl, heterocyclic hexenoyl and the like); heterocyclic glyoxyloyl; Such; Can be mentioned.   “Heterocyclic carbonyl”, “Heterocyclic (lower) alkanoyl”, “Heterocyclic (lower)” Suitable “heterocycle” and “multiple” such as “alkenyl”, “heterocycle glyoxyloyl” As the "elementary ring" part, reduce the number of heteroatoms such as oxygen, sulfur, and nitrogen. And a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic group having at least one it can.   Particularly preferred heterocyclic groups include   3 to 8 members having 1 to 4 nitrogen atoms (more preferably 5 or 6 members) Unsaturated heterocyclic groups such as pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl , Pyridyl, dihydropyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, Triazolyl (for example, 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3- Triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, etc., tetrazolyl (e.g. For example, 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, etc.);   3 to 8 members having 1 to 4 nitrogen atoms (more preferably 5 or 6 members) Saturated heteromonocyclic groups such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, Perazinil and the like;   Unsaturated fused heterocyclic groups having 1 to 4 nitrogen atoms, for example indolyl, iso Indolyl, indolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, Isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl and the like;   3 to 8 members having 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (well More preferably a 5- or 6-membered) unsaturated heteromonocyclic group such as oxazolyl, Xazolyl, oxadiazolyl (for example, 1,2,4-oxadiazolyl, 1, 3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, etc.);   3 to 8 members having 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (well More preferably a 5- or 6-membered) saturated heteromonocyclic group such as oxazolidinyl, Rufolinyl, sydnonyl and the like;   Unsaturated condensed heterocycle having 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms Groups such as benzoxazolyl, benzoxdiazolyl and the like;   3 to 8 members having 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (well More preferably a 5- or 6-membered) unsaturated heteromonocyclic group such as thiazolyl, Azolyl, thiadiazolyl (for example, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4 -Thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl ), Dihydrothiazinyl and the like;   3 to 8 members having 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (well More preferably a 5- or 6-membered) saturated heteromonocyclic group, such as thiazolidinyl;   3 to 8 members having 1 or 2 sulfur atoms (more preferably 5 or 6 members) Unsaturated heterocyclic groups such as thienyl, dihydrodithiynyl, dihydrodithio Nil and the like;   Unsaturated condensed heterocycle having 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms Groups such as benzothiazolyl, benzothiadiazolyl and the like;   3-8 membered (more preferably 5 or 6 membered) unsaturation having one oxygen atom Heteromonocyclic groups such as furyl;   3 to 8 members having one oxygen atom and one or two sulfur atoms (more preferred Or 5- or 6-membered) unsaturated heteromonocyclic group such as dihydrooxathiynyl ;   Unsaturated fused heterocyclic groups having one or two sulfur atoms, eg benzothienyl , Benzodithiynyl and the like;   Unsaturated fused heterocyclic groups having one oxygen atom and one or two sulfur atoms, for example For example, benzoxathinyl and the like; And the like.   The acyl moiety may have 1-10 identical or different suitable substituents. Examples of the substituent which may be possessed include the lower alkyl described above; Coxy; lower alkylthio wherein the lower alkyl moiety is as previously described; lower alkyl Lower alkylamino wherein the moiety is as described above; halogen; amino; Amino; hydroxy; cyano; nitro; carboxy; sulfo; Amino; oxo; amino (lower) alkyl wherein the lower alkyl moiety is as defined above. A carbamoyloxy; hydroxy wherein the lower alkyl moiety is as described above. Lower) alkyl; diamino (lower) alkylidene (eg, diaminomethylene Di (lower) alkylamino wherein the lower alkyl moiety is as defined above; Di (lower) alkylamino (lower) alkyl wherein the alkyl moiety is as described above; And so on.   Suitable “leaving groups” include acid residues and the like. Suitable examples include halogens (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), acyl Xy [eg sulfonyloxy (eg phenylsulfonyloxy, tosyl Oxy, mesyloxy, etc.), lower alkanoyloxy (eg, acetyloxy , Propionyloxy, etc.)).   The method for producing the target compound of the present invention will be described in detail below.Manufacturing method (1)   Compound (I) or a salt thereof is compound (II) or a compound having a carboxy group. Is converted to a compound (III) or a salt thereof at the imino group. It can be produced by reacting with a reactive derivative or a salt thereof.   Suitable reactive derivatives at the imino group of compound (III) include compounds ( III) is converted to a silyl compound such as bis (trimethylsilyl) acetamide, No (trimethylsilyl) acetamide [for example, N- (trimethylsilyl) acetamide Toamide], bis (trimethylsilyl) urea, etc. Derivative; Derivatives formed by reacting compound (III) with phosphorus trichloride or phosgene, etc. Can be mentioned.   Suitable reactive derivatives at the carboxy group of compound (II) include acid halo List the commonly used products such as genides, acid anhydrides, active amides, and active esters. Can be.   Preferred examples of reactive derivatives include acid chlorides; acid azides; substituted phosphoric acids [ For example, dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, Phosphoric acid, etc.], dialkylphosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, sulfonic acid [Eg methanesulfonic acid etc.], aliphatic carboxylic acids [eg acetic acid, propylene On-acid, butyric acid, isobutyric acid, pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethyl Butyric acid, trichloroacetic acid, etc.], aromatic carboxylic acids [eg benzoic acid, etc.], etc. Mixed anhydride with an acid of the formula: symmetrical acid anhydride; imidazole, 1-hydroxy-1H- Benzotriazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole Active amides with thiol or tetrazole; or active esters [eg cyanome Tyl ester, methyl ester, ethyl ester, methoxymethyl ester,Propargyl ester, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl Ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, Silphenyl ester, phenylazophenyl ester, phenylthioester , P-nitrophenyl thioester, p-cresyl thioester, benzothiazo Rilthioester, carboxymethylthioester, pyranylester, pyridi Ester, piperidyl ester, 8-quinolylthioester, etc.]; or N -Hydroxy compounds [eg, N, N-dimethylhydroxylamine, 1-hydrido Roxy-2- (1H) -pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydro Xyphthalimide, 1-hydroxy-1H-benzotriazole, etc.] Esters and the like can be mentioned. These reactive derivatives are compounds used It can be arbitrarily selected according to the type of (II).   The reaction is usually carried out in a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, such as water, Coal [eg methanol, ethanol, etc.], acetone, dioxane, acetate Tonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran In ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine or other organic solvents Done in Further, these conventional solvents may be used by mixing with water.   In this reaction, compound (II) is used in the form of a free acid or a salt thereof. In this case, this reaction is preferably carried out in the presence of a conventional condensing agent. As N, N'-dicyclohexylcarbodiimide; N-cyclohexyl- N'-morpholinoethylcarbodiimide; N-cyclohexyl-N '-(4-di Ethylaminocyclohexyl) carbodiimide; N, N'-diethylcarbodii Imide, N, N'-diisopropylcarbodiimide; N-ethyl-N '-(3-di Methylaminopropyl) carbodiimide; N, N'-carbonyl-bis (2-meth Tylimidazole); pentamethyleneketene-N-cyclohexylimine; dif Enylketene-N-cyclohexylimine; ethoxyacetylene; 1-alkoxy C-1-chloroethylene; Trialkyl phosphite; Ethyl polyphosphate; Polyphosphorus Isopropyl acid; phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride); phosphorus trichloride; thionyl chloride; Oxalyl chloride; lower alkyl haloformate [eg, ethyl chloroformate, chloro Isopropyl formate and the like]; triphenylphosphine; 2-ethyl-7-hydrido Roxybenzisoxazolium salt; 2-ethyl-5- (m-sulfophenyl) Isoxazolium hydroxide inner salt; 1- (p-chlorobenzenesulfonylo Xy) -6-chloro-1H-benzotriazole; N-lower alkylhalopyridi Halides (eg, 1-methyl-2-chloropyridinium iodide, etc.) ) And tri (lower) alkylamine (eg, triethylamine) N, N-dimethylformamide is converted to thionyl chloride, phosgene, chloroformate. So-called bilsumie prepared by reacting with chloromethyl, phosphorus oxychloride, etc. Reagents;   The reaction is carried out with an inorganic or organic base such as an alkali metal bicarbonate, tri ( Lower) alkylamines (such as triethylamine), pyridine, N- (lower Grade) alkyl morpholine, N, N-di (lower) alkylbenzylamine, alka In the presence of lower metal alkoxides (such as sodium methoxide) May be performed.   The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.Production method (A)-   Compound (VI) or a salt thereof is compound (IV) or a salt thereof, compound (V) ).   This reaction was carried out by the method shown in Production Example 13 or 15 or a method similar thereto. it can.Production method (A)-   Compound (VII) or a salt thereof is obtained by subjecting compound (VI) or a salt thereof to a cyclization reaction. It can be manufactured by attaching.   This reaction can be carried out by the method shown in Production Example 1 or a method similar thereto.Production method (A)-   Compound (VIII) or a salt thereof is prepared by reducing compound (VII) or a salt thereof It can be manufactured by subjecting it to a suitable method.   This reaction can be carried out by the method shown in Production Example 3 or a method similar thereto.Production method (A)-   Compound (IIa) or a salt thereof is obtained by dehydrating compound (VIII) or a salt thereof. It can be manufactured by subjecting it to a suitable method.   This reaction can be carried out by the method shown in Production Example 5 or a method similar thereto.Production method (A)-   Compound (IIb) or a salt thereof is prepared by converting compound (IIa) or a salt thereof It can be manufactured by subjecting it to a suitable method.   This reaction can be carried out by the method shown in Production Example 7 or a method similar thereto.   The target compound (I) has one or more asymmetric carbon atoms and a double bond. One or more stereoisomers may exist, but these isomers and And all of their mixtures are also within the scope of this invention.   The target compound (I) includes a tautomer.   That is, the expression Is a group represented by the formula But it can also be expressed.   That is, both groups are in equilibrium and this tautomerism is due to the following equilibrium: Can be expressed.   Both tautomers are readily interchangeable with each other and have the same range as that of the compound itself. The inclusion in the category will be clear to those skilled in the art.   Therefore, both tautomeric forms of the target compound (I) are clearly within the scope of the present invention. Included in the box.   In this specification, the target compound containing these tautomeric groups is, for convenience, One of those expressions, ie, the expression It is represented using only   Also, the isomerization or rearrangement of the target compound (I) is affected by light, acid, base, etc. The compound resulting from this isomerization or rearrangement may also occur Included in the scope of the invention.   Further, the solvated forms (for example, hydrates) of compound (I) and compound (I) Any form of the crystals of the above) is also included in the scope of the present invention.   Of the target compound, the starting compound and their reactive derivatives in the production method (1) Suitable salts include the same as those described for compound (I).   Novel guanidine derivatives (I) of this invention and their pharmaceutically acceptable The salt is the amount of Na in the cells.+/ H+It has a strong inhibitory activity against exchange, Na+/ H+Useful as an inhibitor of exchange.   Therefore, novel guanidine derivatives (I) and pharmaceutically acceptable ones Can be used as an expectorant and can also be used for cardiovascular diseases [eg hypertension, angina , Myocardial infarction, heart failure (eg, congestive heart failure, acute heart failure, cardiac hypertrophy, etc.) Arrhythmia (eg ischemic arrhythmia; arrhythmia due to myocardial infarction; PTCA (percutaneous coronary artery) Arrhythmia after angioplasty), thrombolysis or CABG (coronary aortic anastomosis) And restenosis after PTCA or PTA (percutaneous transluminal angioplasty)], brain Vascular disease [eg ischemic stroke, hemorrhagic stroke, edema etc.), kidney disease [eg sugar Uremic renal disorder, ischemic acute renal failure, etc.], arteriosclerosis, shock [eg bleeding Shock, endotoxin shock, etc.), treatment of hyperlipidemia, etc. and / or Can be used for prevention and also for ischemic reperfusion injury; myocardial protection; organ transplantation, non-cardiac Can be used as a drug to protect organs during visceral surgery and cardiac surgery You.   The guanidine derivative (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof Pharmacological test data of representative compounds of guanidine derivative (I) in order to show the usefulness Is shown below. [1] Test compound   (A) [6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carbonyl ] Guanidine methanesulfonate [2] Na in cells+/ H+Inhibitory activity against exchange   [I] Test method   Enzymology, Vol. 173, p. 777 (1989). The test was performed in the same manner as described above.   Cell preparation: Beat the head of one male SD rat weighing 250-300 g Struck and slaughtered. The thymus is then removed and ice-cold NaCl medium (140 mM NaCl) Thorium, 1 mM potassium chloride, 1 mM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride 10 mM glucose and 20 mM N-2-hydroxyethylpiperazine -N'-2-ethanesulfonic acid (HEPES) --- pH 7.3) And transferred to a glass homogenizer. Loosen loose cells , The resulting suspension was filtered through 6 layers of surgical gauze and the filtrate was Centrifuged for minutes. Pellets in RPMI 1640 medium (pH 7.3) at room temperature And resuspend at final cell concentration (1 × 107/ Ml).   Assay: This method uses a cell incubated with sodium propionate. Na in the vesicle+/ H+It detects the expansion that occurs with the activation of the exchanger. Step Lopionic acid rapidly penetrates through the membrane. Intracellular dissociation acidifies the cytoplasm, As a result, Na+/ H+Activate the exchanger, which results in extracellular Na+To the cytoplasmic H+ Replace with The uptake of permeate was indicated as cell swelling.   Cell size using Coulter Counter-Channelizer (AT-II) And the number were measured electrically. 0.1 ml of thymocyte solution is added to dimethyl sulfoxide ( 20 containing test compound dissolved in dimethylsulfoxide (final concentration 0.1%) ml sodium propionate medium (140 mM sodium propionate, 1 mM Potassium chloride, 1 mM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride, 10 mM glue Course, 20 mM N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-ethanes Sulfonic acid (HEPES)-pH 6.8). Na+/ H+To exchange The more induced increase in cell volume was kept linear for 4 minutes. After adding thymocytes, 1 The change over time of the expansion was observed every minute. 3-5 times the expansion rate (Δvolume / min) Of the test compound. Next, the apparent Ki value of the test compound was determined using a line graph. Calculated using eBar-Burk plot. [3] Test results   The target compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally (eg, Pexel, microcapsule, tablet, granule, powder, troche, syrup , Aerosols, inhalants, suspensions, emulsions, etc.), injections, suppositories, ointments, etc. Usually, it can be administered to mammals such as humans in the form of conventional pharmaceutical compositions.   The pharmaceutical composition of the present invention comprises an excipient (eg, sucrose, starch, mannitol, sorbie). Lactose, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate, calcium carbonate ), Binders (eg cellulose, methylcellulose, hydroxypropyl) Cellulose, polypropylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethylene Glycols, sucrose, starch, etc.), disintegrants (eg starch, carboxymethylcell Loin, calcium salt of carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch , Sodium glycol starch, sodium bicarbonate, calcium phosphate, citric acid Lubricants (eg, magnesium stearate, talc, lauri) Sodium sulphate), flavoring agents (eg citric acid, menthol, glyci , Orange powder), preservatives (eg sodium benzoate, sodium bisulfite) Lium, methylparaben, propylparaben, etc.) Acids, sodium citrate, acetic acid, etc.), suspending agents (eg methylcellulose, Polyvinylpyrrolidone, aluminum stearate, etc.), dispersants, aqueous diluents (Eg, water), base wax (eg, cocoa butter, polyethylene glycol , White petrolatum, etc.), and various organic or organic compounds commonly used for pharmaceutical purposes. May contain an inorganic carrier material.   Usually, a unit dose of the active ingredient in the range of 0.01 mg / kg to 500 mg / kg. May be administered one to four times a day. However, the above dosages are It may be increased or decreased depending on the age, weight, condition or administration method.   Preferred examples of the target compound (I) include the following.   R1Is hydrogen, halogen (more preferably fluorine, chlorine or iodine), lower Ruquil (more preferably C1-CFourAlkyl, most preferably methyl or isop Ropyl), lower alkoxy (more preferably C1-CFourAlkoxy, most preferred Is methoxy), nitro, amino, protected amino (more preferably lower Xycarbonylamino, lower alkanoylamino, lower alkylsulfonylamino No, ureido, N '-(lower) alkylureido, thioureido or N'-( Lower) alkylthioureido, most preferably methoxycarbonylamino, acetyl Tylamino, methanesulfonylamino, N'-ethylureido or N'-ethyl Ruthioureido), aryl (more preferably C6-CTenAryl, most preferred Phenyl), or a heterocyclic group (more preferably having 1 to 4 nitrogen atoms) A 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) unsaturated heteromonocyclic group, a nitrogen atom 3 to 8 membered (more preferably 5 or 6 membered) saturated complex having 1 to 4 A monocyclic group or a group having 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms 8 membered (more preferably 5 or 6 membered) saturated heterocyclic group, most preferably pyrrole Ryl, pyrrolidinyl or morpholinyl),   RTwoIs hydrogen, halogen (more preferably fluorine, chlorine or iodine), lower Ruquil (more preferably C1-CFourAlkyl, most preferably methyl or isop Ropyl), lower alkoxy (more preferably C1-CFourAlkoxy, most preferred Is methoxy), nitro, amino, protected amino (more preferably lower Xycarbonylamino, lower alkanoylamino, lower alkylsulfonyl Amino, ureido, N '-(lower) alkylureido, thioureido or N' -(Lower) alkylthioureido, most preferably methoxycarbonylamino, Acetylamino, methanesulfonylamino, N'-ethylureido or N'- Ethylthioureido), aryl (more preferably C6-CTenAryl, best Phenyl), or a heterocyclic group (more preferably 1 to 4 nitrogen atoms) A 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) unsaturated heteromonocyclic group, nitrogen 3 to 8 membered (more preferably 5 or 6 membered) saturation having 1 to 4 atoms Having a heteromonocyclic group, or having 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms 3-8 membered (more preferably 5 or 6 membered) saturated heterocyclic group, most preferably Pyrrolyl, pyrrolidinyl or morpholinyl),   X is -CHTwo-, -S-, -SOTwo-Or -O-,   Y is a bond or -CHTwo−,   Z is a bond or -CHTwo−, Respectively.   The following Production Examples and Examples have been set forth to further illustrate the invention. Things. The solvents shown in parentheses after the melting point represent crystallization solvents.Production Example 1   Ethyl 5-fluoro-2- (3-ethoxycarbonylpropoxy) benzoate ( 2.66 g) of N, N-dimethylphos containing ethanol (0.026 ml). To a solution in Lumamide (27 ml) was added sodium hydride (0.78 g, 6 in mineral oil). (0% dispersion) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is kept at room temperature for 1.5 Stir for an hour, pour into a cooled solution of acetic acid (1.35 ml) in water (150 ml), Extracted with ethyl acid. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over magnesium sulfate. After drying, the solvent was distilled off in vacuo. The residue was treated with a mixture of hexane and ethyl acetate. 7-Fluoro-2,3,3 4,5-tetrahydro-5-oxo-1-benzoxepin-4-carboxylic acid A colorless solid of chill (2.12 g) was obtained.       mp: 50-51 ℃ Production Example 2   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 1. (1) 2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-9-phenyl-1-ben Zoxepin-4-ethyl carboxylate (2) 2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-7-methyl-1-benz Oxepin-4-carboxylate ethyl (3) 2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-9-methyl-1-benz Oxepin-4-carboxylate ethyl (4) 2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-9-iodo-1-benz Oxepin-4-carboxylate ethyl (5) 2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-9-isopropyl-1- Ethyl benzoxepin-4-carboxylate (6) 2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-9-pyrrolidino-1-be Nudexepin-4-ethyl carboxylate (7) 2,3,4,5-tetrahydro-9-methoxy-5-oxo-1-ben Zuxepin-4-methyl carboxylate Production Example 3   7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-1-benzoxy Dissolution of ethyl sepin-4-carboxylate (2.00 g) in ethanol (20 ml) To the solution was added sodium borohydride (0.025 g) at 0 ° C. The reaction mixture Stir at room temperature for 2 hours, acidify with 1N hydrochloric acid (12 ml) and evaporate the solvent in vacuo Was. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saline and saturated sodium bicarbonate Wash sequentially with aqueous thorium and brine, dry over magnesium sulfate, and dissolve in vacuo. The medium was distilled off. The residue is separated on silica gel using a mixture of hexane and ethyl acetate. After purification by column chromatography, 7-fluoro-2,3,4,5-tetra Ethyl dro-5-hydroxy-1-benzoxepin-4-carboxylate (1.1 5 g) of a colorless oil was obtained. Production Example 4   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 3. (1) 2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-9-phenyl-1- Ethyl benzoxepin-4-carboxylate(2) 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-9-metho Xyl-1-benzoxepin-4-ethyl carboxylate (3) 2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-7-methyl-1-be Nudexepin-4-ethyl carboxylate (4) 2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-9-methyl-1-be Nudexepin-4-ethyl carboxylate (5) 2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-9-isopropyl- Ethyl 1-benzoxepin-4-carboxylate (6) 2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-9-iodo-1-be Nudexepin-4-ethyl carboxylate (7) 2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-9-pyrrolidino-1 -Ethyl benzoxepin-4-carboxylate (8) 2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-9-methoxy-1- Benzoxepin-4-carboxylate methyl Production Example 5   7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-1-benz Ethyl oxepin-4-carboxylate (1.00 g) in toluene (10 ml) To the solution was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (74.8 mg). Reaction mixing The mixture was stirred under reflux for 1.5 hours, and after cooling, triethylamine (0.082 ml) was added. The reaction was quenched by addition, diluted with ethyl acetate, and washed sequentially with water and brine. Organic The layer was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was treated with hexane Medium pressure liquid chromatography using a mixture of 7-Fluoro-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbo A colorless solid of ethyl phosphate (0.8 g) was obtained.       mp: 56-57 ℃ Production Example 6   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 5. (1) 2,3-dihydro-9-phenyl-1-benzoxepin-4-carbo Ethyl acid (2) 7-chloro-2,3-dihydro-9-methoxy-1-benzoxepin -4-Ethyl carboxylate       mp: 106-107 ℃ (3) 2,3-dihydro-7-methyl-1-benzoxepin-4-carboxylic acid Ethyl acid (4) 2,3-dihydro-9-methyl-1-benzoxepin-4-carboxylic Ethyl acid (5) 2,3-dihydro-9-isopropyl-1-benzoxepin-4-ca Ethyl rubonate(6) 2,3-dihydro-9-iodo-1-benzoxepin-4-carboxylic Ethyl acid (7) 2,3-dihydro-9-pyrrolidino-1-benzoxepin-4-cal Ethyl borate (8) 2,3-dihydro-9-methoxy-1-benzoxepin-4-carbo Methyl acid       mp: 80-81 ℃ Production Example 7   2,3-dihydro-7-methyl-1-benzoxepin-4-carboxylic acid ethyl ester (0.46 g) in ethanol (4.6 ml) was added to 10% palladium on charcoal. (46 mg, 50% wet) was added. The reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 5 hours. Was. The catalyst was filtered and the solvent was removed in vacuo. The residue was washed with hexane and ethyl acetate. Was purified by silica gel column chromatography using the mixture of And 2,3,4,5-tetrahydro-7-methyl-1-benzoxepin-4- A colorless oil of ethyl carboxylate (0.47 g) was obtained. Production Example 8   To concentrated nitric acid (5 ml, d 1.42) was added 2,3-dihydro-1-benzoxepi. A solution of ethyl 4-carboxylate (1.09 g) in acetic acid (0.5 ml) was added to ice- The solution was added dropwise at 0 ° C. over 2 minutes under cooling with sodium chloride. Reaction mixture at 0 ° C for 1 hour The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, poured into water, and extracted with ethyl acetate. Water the organic layer, Wash sequentially with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (twice) and brine, add magnesium sulfate After drying with, the solvent was distilled off in vacuo. Residue is mixed with hexane and ethyl acetate Was purified by medium pressure liquid chromatography using I got (1) 2,3-dihydro-7-nitro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid Ethyl acid (0.57 g)       mp: 94-95 ℃ (2) 2,3-dihydro-9-nitro-1-benzoxepin-4-carboxylic Ethyl acid (0.16 g)       mp: 77-78 ℃ Production Example 9   75% (v / v) of iron (reduced iron, 8.22 g) and ammonium chloride (0.88 g) v) To a suspension in ethanol (108 ml) was added 2,3-dihydro-7-nitro- Ethyl 1-benzoxepin-4-carboxylate (7.18 g) was added slightly under reflux. Added The reaction mixture was stirred under reflux for 1 hour. Filter inorganic salts and remove solvent in vacuo Removed in. The residue was diluted with ethyl acetate. Organic solvent saturated sodium bicarbonate And then dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Ethyl 3-dihydro-7-amino-1-benzoxepin-4-carboxylate (6 . 18 g) of an orange solid was obtained.       mp: 89-90 ℃ Production Example 10   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 9.   2,3-dihydro-9-amino-1-benzoxepin-4-carboxylic acid ethyl ester Le       mp: 67-68 ℃ Production Example 11   2,3-dihydro-7-amino-1-benzoxepin-4-carboxylate (0.70 g), 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (0.49 ml) and 4-Chloropyridine hydrochloride (45.0 mg) in 1,4-dioxane (18 ml) The mixed solution was heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture is evaporated in vacuo. Was. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. Wash the organic layer with water and brine sequentially After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off in vacuo. The residue was treated with hexane Column chromatography using a mixture of ethyl acetate and ethyl acetate as the eluting solvent To give 2,3-dihydro-7- (1-pyrrolyl) -1-benzoxe A yellow solid of ethyl pin-4-carboxylate (0.61 g) was obtained.       mp: 112-114 ℃ Production Example 12   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 11.   2,3-dihydro-9- (1-pyrrolyl) -1-benzoxepin-4-cal Ethyl borate       mp: 82-83 ℃ Example 1   Sodium methoxide (4.5 ml, 28% in methanol) was added to 6,7-diethyl Methyl dro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylate (1.0 g) and hydrochloric acid Guanidine (2.4 g) in anhydrous N, N-dimethylformamide (10 ml) Added to the solution and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Add water and ethyl acetate to the reaction mixture. Was added. Wash the separated organic layer with brine and dry over magnesium sulfate Thereafter, the solvent was distilled off in vacuo. The residue was treated with methanol and diisopropyl ether. Dissolved in solution and crystallized from a slight excess of methanesulfonic acid. Filter the crystals Recrystallized from a solution of methanol and diisopropyl ether to give (6,7 Dro-5H-benzocycloheptene-8-carbonyl) guanidine methanesul The phonate (0.58 g) was obtained.       mp: 142-143 ℃ Example 2   The following compound was obtained in the same manner as in Example 1. (1) (2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbonyl) guani Gin methanesulfonate       mp: 190-192 ℃ (2) (2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-carbo Nyl) guanidine methanesulfonate       mp: 189-191 ℃ Example 3   The following compound was obtained in the same manner as in Example 1. (1) (7-Fluoro-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-cal Bonyl) guanidine methanesulfonate       mp: 189-290 ° C (diisopropyl ether-methanol) (2) (2,3-dihydro-9-phenyl-1-benzoxepin-4-cal Bonyl) guanidine methanesulfonate       mp: 259-260 ° C (diisopropyl ether-methanol)(3) (2,3-dihydro-7-methyl-1-benzoxepin-4-carbo Nyl) guanidine methanesulfonate       mp: 240-241 ° C (diisopropyl ether-methanol) (4) (2,3-dihydro-9-methyl-1-benzoxepin-4-carbo Nyl) guanidine methanesulfonate       mp: 210-211 ° C (diisopropyl ether-methanol)(5) (2,3,4,5-tetrahydro-7-methyl-1-benzoxepin -4-carbonyl) guanidine methanesulfonate       mp: 253-254 ° C (diisopropyl ether-methanol) (6) (2,3-dihydro-7-methoxy-1-benzoxepin-4-cal Bonyl) guanidine methanesulfonate       mp: 217-218 ° C (diisopropyl ether-methanol)(7) (2,3-dihydro-8-methoxy-1-benzoxepin-4-cal Bonyl) guanidine methanesulfonate       mp: 192-193 ° C (diisopropyl ether-methanol) (8) (2,3-dihydro-9-methoxy-1-benzoxepin-4-cal Bonyl) guanidine methanesulfonate       mp: 210-211 ° C (diisopropyl ether-methanol)(9) (7-chloro-2,3-dihydro-9-methoxy-1-benzoxepi 4-Carbonyl) guanidine methanesulfonate       mp: 252-253 ° C (diisopropyl ether-methanol) (10) (2,3-dihydro-7-nitro-1-benzoxepin-4-cal Bonyl) guanidine methanesulfonate       mp: 282-283 ° C (decomposition) (diisopropyl ether-methanol) (11) (2,3-dihydro-9-nitro-1-benzoxepin-4-cal Bonyl) guanidine methanesulfonate       mp: 264-266 ° C (diisopropyl ether-methanol) (12) (2,3-dihydro-9-iodo-1-benzoxepin-4-cal Bonyl) guanidine methanesulfonate       mp: 257-258 ° C (diisopropyl ether-methanol) (13) [2,3-dihydro-7- (1-pyrrolyl) -1-benzoxepin -4-carbonyl] guanidine methanesulfonate       mp: 241-242 ° C (diisopropyl ether-methanol) (14) [2,3-dihydro-9- (1-pyrrolyl) -1-benzoxepin -4-carbonyl] guanidine methanesulfonate       mp: 217-218 ° C (diisopropyl ether-methanol) (15) (2,3-dihydro-9-pyrrolidino-1-benzoxepin-4- Carbonyl) guanidine dimethanesulfonate       mp: 220-222 ° C (diisopropyl ether-methanol) (16) (6,7-dihydro-2-methoxy-5H-benzocycloheptene- 8-Carbonyl) guanidine methanesulfonate       mp: 185-186 ° C (diisopropyl ether-methanol) Example 4   2,3-dihydro-9-isopropyl-1-benzoxepin-4-carboxylic N, N-dimethylformate of ethyl acetate (0.52 g) and guanidine hydrochloride (0.95 g) To the mixture in Lumamide (5.2 ml) was added sodium methylate (0.54 ml). , 28% in methanol) at room temperature. The reaction mixture was stirred overnight at the same temperature, Partitioned between ethyl and water. The organic layer was washed successively with water and a saline solution, and then washed with magnesium sulfate. After drying over water, the solvent was distilled off in vacuo. Residue is 4N in 1,4-dioxane Treated with hydrochloride (0.75 ml). The solvent was distilled off from the reaction mixture in vacuo. The residue was recrystallized from a mixture of methanol and diisopropyl ether to give (2, 3-dihydro-9-isopropyl-1-benzoxepin-4-carbonyl) g Colorless crystals of anidine hydrochloride were obtained.       mp: 179-180 ° C (diisopropyl ether-methanol) Example 5   The following compound was obtained in the same manner as in Example 4.   (2,3-dihydro-9-pyrrolidino-1-benzoxepin-4-carboni Le) Guanidine dihydrochloride       mp: 220-222 ° C (diisopropyl ether-methanol) Production Example 13   Ethyl 5-chlorosalicylate (7.7 g), ethyl 4-bromobutyrate (7.1 m) 1) and N, N-dimethylformamide (54 ml) of potassium carbonate (6.9 g) The mixture therein was stirred at room temperature for 20 hours. Pour the mixture into a mixture of ethyl acetate and water It is. The separated organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent is removed in vacuo. After distilling off, 5-chloro-2- (3-ethoxycarbonylpropoxy) benzoic acid Chill (12.0 g) was obtained. Production Example 14   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 13. (1) 4-chloro-2- (3-ethoxycarbonylpropoxy) benzoic acid ethyl ester Le (2) Ethyl 3-chloro-2- (3-ethoxycarbonylpropoxy) benzoate Le (3) Methyl 2- (3-methoxycarbonylpropylthio) benzoate Production Example 15   Methyl 4-bromobutyrate (22.4 g) was added to 3-methyl-2-mercaptobenzoic acid. N, N-dimethylform of acid (20.8g) and sodium bicarbonate (20.8g) The mixture in amide (210 ml) was added under ice cooling and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Stirred. The mixture is added to a mixture of ethyl acetate and water and the mixture is adjusted to pH 2 with 6N hydrochloric acid. Was adjusted. The separated organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, and then dried under vacuum. The solvent is distilled off with 2- (3-methoxycarbonylpropylthio) -3-methyl Benzoic acid (32.8 g) was obtained. Production Example 16   2- (3-methoxycarbonylpropylthio) -3-methylbenzoic acid (32. 5g), sodium bicarbonate (15.3g) and methyl iodide (11.3ml) in N , N-dimethylformamide (230 ml) was stirred at room temperature for 16 hours. Was. The mixture is added to ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate, and dried in vacuo. The solvent is distilled off in the solvent to give 2- (3-methoxycarbonylpropylthio) -3-methyl Methyl benzoate (33.8 g) was obtained. Production Example 17   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 1. (1) 7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benz Oxepin-4-carboxylate ethyl (2) 8-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benz Oxepin-4-carboxylate ethyl (3) 9-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benz Oxepin-4-carboxylate ethyl (4) 5-oxo-2,3,4-5-tetrahydro-1-benzothiepin-4 -Methyl carboxylate (5) 9-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzo Thiepin-4-methyl carboxylate(6) 7-iodo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benz Oxepin-4-carboxylate ethyl       mp: 82-85 ℃ Production Example 18   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 3. (1) 7-chloro-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-be Nudexepin-4-ethyl carboxylate (2) 8-chloro-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-be Nudexepin-4-ethyl carboxylate (3) 9-chloro-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-be Nudexepin-4-ethyl carboxylate (4) 5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepine -4-Methyl carboxylate(5) 5-hydroxy-9-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-be Nzothiepine-4-methyl carboxylate (6) 7-iodo-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-be Nudexepin-4-ethyl carboxylate Production Example 19   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 5. (1) 7-chloro-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid Ethyl acid       mp: 70-72 ℃ (2) 8-chloro-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid Ethyl acid       mp: 71-73 ℃(3) 9-chloro-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid Ethyl acid (4) Methyl 2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylate (5) 2,3-dihydro-9-methyl-1-benzothiepin-4-carboxylic acid Methyl       mp: 44-48 ℃ (6) 2,3-dihydro-7-iodo-1-benzoxepin-4-carboxylic Ethyl acid       mp: 70-72 ℃ Production Example 20   Suspension of sodium hydride (0.78 g, 60%) in benzene (150 ml) 2-Iodobenzyl alcohol (3.06 g) was added to the liquid under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature, to which ethyl 2- (bromomethyl) acrylate (1 2.6 g) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, and 1N aqueous ammonium chloride was added. The reaction was quenched by the addition of saturated sodium bicarbonate solution containing the solution (6 drops), And washed. The aqueous solution was extracted with diethyl ether (X4). Combined organic layers Wash sequentially with water and brine, dry over anhydrous magnesium sulfate, and evaporate the solvent in vacuo did. The residue was eluted with a mixture of ethyl acetate and n-hexane (1: 9) as the eluent. And purified by medium pressure liquid chromatography (silica gel). (Phenylphenylmethoxymethyl) ethyl acrylate (1.65 g) as a colorless oil. Obtained. Production Example 21   Ethyl 2- (2-iodophenylmethoxymethyl) acrylate (1.6 g) Mixture of molecular sieves (1.86 g, 4 A, powder) at room temperature under nitrogen atmosphere And palladium acetate (11) (0.21 g), tetrabutyrate Luam ammonium chloride (1.28g) and sodium bicarbonate (0.97g) added. The reaction mixture was stirred at 110 ° C. overnight and filtered. Solvent from the filtrate in vacuo Was distilled off. The residue was eluted with a mixture of ethyl acetate and n-hexane (1:50). Purified by medium pressure liquid chromatography (silica gel) used as a solvent, Ethyl 3-dihydro-2-benzoxepin-4-carboxylate (0.25 g) Ethyl 1,5-dihydro-2-benzoxepin-4-carboxylate (0.17 g ) Got. (1) Ethyl 1,3-dihydro-2-benzoxepin-4-carboxylate (2) Ethyl 1,5-dihydro-2-benzoxepin-4-carboxylate Production Example 22   To concentrated nitric acid (15 ml, d 1.42) was added 2,3-dihydro-9-iodo-1-. Ethyl benzoxepin-4-carboxylate (5.16 g) was added to ice-sodium chloride. Under cooling, the solution was added little by little below 10 ° C. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, Partitioned between chill and water. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine. After subsequent washing and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off in vacuo. Residue , Medium pressure using a mixture of ethyl acetate and n-hexane (1:30) as eluent Purified by liquid chromatography (silica gel), 2,3-dihydro-9-yo Ethyl 7-nitro-1-benzoxepin-4-carboxylate (2.81 g ) Was obtained.       mp: 108-110 ℃ Production Example 23   Iron (0.91 g, reduced iron) and ammonium chloride (97 mg) in ethanol Liquid (12 ml, 75% v / v) with 2,3-dihydro-9-iodo- Ethyl 7-nitro-1-benzoxepin-4-carboxylate (1.18 g) was recovered. Added under the flow. The reaction mixture was stirred at reflux for 20 minutes and filtered. Vacuum from filtrate The solvent was distilled off in. Residue between ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate Distributed. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then dissolved in vacuum. The solvent is distilled off to give 7-amino-2,3-dihydro-9-iodo-1-benzoxe. A solid of ethyl pin-4-carboxylate (1.11 g) was obtained.       mp: 92-93 ℃ Production Example 24   9-amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (0.70 g) and chloroform (3.53) of triethylamine (0.63 ml). ml) at 0 ° C. was added methyl chloroformate (0.35 ml). reaction The mixture was stirred overnight at room temperature and partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. Organic layer Wash sequentially with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, and dry over anhydrous magnesium sulfate After drying, the solvent was distilled off in vacuo. The residue was mixed with ethyl acetate and n-hexane. Purification by medium pressure liquid chromatography (silica gel) using (1:19) 2,3-dihydro-9-methoxycarbonylamino-1-benzoxepin-4 -A solid of ethyl carboxylate (0.32 g) was obtained.       mp: 108-109 ℃ Production Example 25   2,3-dihydro-9-amino-1-benzoxepin-4-carboxylic acid ethyl ester To a solution of toluene (0.47 g) in toluene (2.3 ml) was added ethyl isocyanate ( 0.24 ml) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred overnight at the same temperature, and ethyl acetate ( (Containing tetrahydrofuran) and 1N hydrochloric acid. Organic layer saturated weight Washed sequentially with aqueous sodium carbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, The solvent was removed in vacuo. The residue is triturated with diisopropyl ether to give a few -Dihydro-9- (N'-ethylureido) -1-benzoxepin-4-cal A solid of ethyl borate (0.57 g) was obtained.       mp: 194-195 ℃ (decomposition) Production Example 26   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 25.   2,3-dihydro-9- (N'-ethylthioureido) -1-benzoxepi Ethyl-4-carboxylate       mp: 137-139 ℃ Production Example 27   9-amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (0.47 g) was dissolved in an aqueous acetic acid solution (4 ml, 50% v / v) at 40 ° C. . To the mixture was added a solution of sodium cyanate (0.26 g) in water (2 ml) at the same temperature. Was dropped. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The resulting precipitate is collected by filtration, and And recrystallized from 2,2-dihydro-9-ureido-1-benzoxepi. A solid of ethyl 4-carboxylate (0.37 g) was obtained.       mp: 216-218 ℃ (decomposition) (ethanol) Production Example 28   9-amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (0.47 g) in N, N-dimethylformamide (2 ml) Sodium (0.51 g), sodium iodide (0.30 g) and 2-chloroethyl Ruether (0.28 ml) was added sequentially. The reaction mixture was stirred at 85 ° C for 6.5 hours. Stir and partition between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water, 5% potassium bisulfonate. Aqueous sodium chloride solution, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine in that order. After drying with nesium, the solvent was distilled off in vacuo. The residue was separated with ethyl acetate and n-hexane. Medium pressure liquid chromatography (silica gel) using a mixture of suns (1: 9) Purified to give 2,3-dihydro-9-morpholino-1-benzoxepin-4-ca A colorless oil of ethyl rubonate (0.42 g) was obtained. Production Example 29   9-amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate (0.70 g) and pyridine (0.15 ml) in dichloromethane (3.5 ml) Acetyl chloride (0.13 ml) was added to the mixture at 0 ° C. Reaction mixing The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. Organic layer Was washed successively with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, the solvent was distilled off in vacuo. The residue was mixed with ethyl acetate and n-hexane. (2: 3) was purified by silica gel column chromatography to give 9-A Cetylamino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate To give a solid (0.37 g).       mp: 127-128 ℃ Production Example 30   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 29.   2,3-dihydro-9-methanesulfonylamino-1-benzoxepin-4 -Ethyl carboxylate       mp: 117-118 ℃ Example 6   The following compound was obtained in the same manner as in Example 1. (1) (7-chloro-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbo Nyl) guanidine methanesulfonate       mp: 219-221 ℃ (2) (8-chloro-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbo Nyl) guanidine methanesulfonate       mp: 231-233 ℃ (3) (9-chloro-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbo Nil) guanidine hydrochloride       mp: 223-225 ℃(4) (2,3-dihydro-1-benzothiepin-4-carbonyl) guanidinium Methanesulfonate       mp: 158-159 ℃ (5) (2,3-dihydro-9-methyl-1-benzothiepine-4-carboni G) Guanidine methanesulfonate       mp: 188-190 ℃ (6) (1,2-dihydronaphthalene-3-carbonyl) guanidine methane Sulfonate       mp: 160-162 ℃(7) (2H-1-benzopyran-3-carbonyl) guanidine methanesul Fonate     mp: 227-229 ℃ (8) (6-Chloro-2H-1-benzopyran-3-carbonyl) guanidine ・ Methanesulfonic acid salt       mp: 237-239 ℃ (9) (2H-1-benzothiopyran-3-carbonyl) guanidine hydrochloride       mp: 225-227 ℃ (10) (2,3-dihydro-7-iodo-1-benzoxepin-4-cal Bonyl) guanidine methanesulfonate       mp: 215-217 ° C (diisopropyl ether-methanol) (11) (1,3-dihydro-2-benzoxepin-4-carbonyl) gua Niidine methanesulfonate       mp: 202-204 ° C (diisopropyl ether-methanol) (12) (1,5-dihydro-2-benzoxepin-4-carbonyl) gua Niidine methanesulfonate       mp: 192-193 ° C (diisopropyl ether-methanol) Example 7   (2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carbonyl) guanidine Chloroform of tansulfonate (0.6 g) and 3-chloroperbenzoic acid (0.83 g) The mixture in form (50 ml) was cooled under ice for 3 hours. The separated precipitate is collected by filtration, The precipitate was recrystallized from a mixture of methanol and diisopropyl ether to give 2, 3-dihydro-4-guanidinocarbonyl-1-benzothiepine-1,1-di Oxide methanesulfonate (0.43 g) was obtained.       mp: 200-202 ℃ Example 8   Methyl 2,3-dihydro-9-methyl-1-benzothiepine-4-carboxylate (1.5 g) and guanidine hydrochloride (3.1 g) in N, N-dimethylformamide ( 15 ml) in a mixture of sodium methoxide (5.8 ml, 2 in methanol). 8%). The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours, and the mixture was added with ethyl acetate. Poured into a mixture of water. The separated organic layer is washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off in vacuo. The residue was treated with ethyl acetate (60 ml) and methanol (1). 0 ml), and 3-chloroperbenzoic acid (3.5 g) was added thereto under ice-cooling. Added in. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Dilute the mixture with water and mix the mixture for 20 The pH was adjusted to 9 with a 5% aqueous potassium carbonate solution. Separate the organic layer with 10% sodium thiosulfate. Washing was performed sequentially with an aqueous thorium solution and water. Dry the organic layer over magnesium sulfate and vacuum The solvent was distilled off in. The residue was treated with methanol (6.5 ml) and diisopropyl ether. Dissolve in a mixture of ter (3 ml) and add a slight excess of methanesulfonic acid Was added. The separated precipitate was collected by filtration, and methanol and diisopropyl ether From the mixture of 2,3-dihydro-4-guanidinocarbonyl-9- Methyl-1-benzothiepine / 1,1-dioxane / methanesulfonate (0. 64 g) were obtained.       mp: 237-239 ℃ Example 9   2,3-dihydro-9-methoxycarbonylamino-1-benzoxepin- N, N of ethyl 4-carboxylate (0.26 g) and guanidine hydrochloride (0.41 g) -To a mixture in dimethylformamide (2.6 ml) was added sodium methoxide ( 0.81 ml, 28% in methanol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying over sodium, the solvent was distilled off in vacuo. The residue was treated with methanol and diisopropyl Methanesulfonic acid (0.069 ml). I got it. The resulting precipitate is collected by filtration, and the mixture is treated with a mixture of methanol and diisopropyl ether. Recrystallized from (2,3-dihydro-9-methoxycarbonylamino-1-ben Zoxepin-4-carbonyl) guanidine methanesulfonate (0.13 g )) Was obtained.       mp: 224-226 ° C (decomposition) (diisopropyl ether-methanol) Example 10   The following compound was obtained in the same manner as in Example 9. (1) [2,3-dihydro-9- (N'-ethylthioureido) -1-benz Oxepin-4-carbonyl] guanidine methanesulfonate       mp: 217-218 ° C (diisopropyl ether-methanol) (2) [2,3-dihydro-9- (N'-ethylureido) -1-benzoxy Sepin-4-carbonyl] guanidine methanesulfonate       mp: 244-245 ° C (diisopropyl ether-methanol) (3) (2,3-dihydro-9-ureido-1-benzoxepin-4-cal Bonyl) guanidine methanesulfonate       mp: 236-237 ° C (decomposition) (diisopropyl ether-methanol) Example 11   7-amino-2,3-dihydro-9-iodo-1-benzoxepin-4-ca N, N-dimension of ethyl rubonate (0.36 g) and guanidine hydrochloride (0.48 g) To a mixture in tilformamide (3.6 ml) was added sodium methoxide (0.9 (6 ml, 28% in methanol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, acetic acid Partitioned between ethyl and water. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. Organic combined The layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. 1,4 residue -Dissolved in dioxane and added thereto 4N hydrogen chloride (0.75 ml, 1,4-dioxa Was added. The resulting precipitate was collected by filtration, and methanol and diisopropyl ether were used. Recrystallized from the mixture of (7-amino-2,3-dihydro-9-iodo-1- Benzoxepin-4-carbonyl) guanidine dihydrochloride (0.26 g) Shape was obtained.       mp:> 300 ° C (diisopropyl ether-methanol) Example 12   The following compound was obtained in the same manner as in Example 11. (1) (2,3-dihydro-9-morpholino-1-benzoxepin-4-ca Rubonyl) guanidine dihydrochloride       mp: 285-288 ° C (decomposition) (diisopropyl ether-methanol) (2) (9-acetylamino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4 -Carbonyl) guanidine hydrochloride       mp: 255-257 ° C (decomposition) (diisopropyl ether-methanol) (3) (2,3-dihydro-9-methanesulfonylamino-1-benzoxe Pin-4-carbonyl) guanidine hydrochloride       mp: 261-264 ° C (decomposition) (diisopropyl ether-methanol)   Some of the target compounds (I) of the present invention can be produced by the following production methods. Can be.Manufacturing method (2)   X1Is -S-,   XTwoIs -SOTwo−, Respectively. )   Compound (Ib) or a salt thereof is obtained by subjecting compound (Ia) or a salt thereof to an oxidation reaction. It can be manufactured by doing.   This reaction can be carried out by the method of Example 7 or a method similar thereto.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4025 Ａ６１Ｋ 31/4025 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/00 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 13/12 13/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 311/74 Ｃ０７Ｄ 311/74 313/08 313/08 335/06 335/06 337/08 337/08 405/04 405/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/4025 A61K 31/4025 31/5377 31/5377 A61P 3/06 A61P 3/06 9/00 9 / 00 9/10 101 9/10 101 13/12 13/12 43/00 111 43/00 111 C07D 311/74 C07D 311/74 313/08 313/08 335/06 335/06 337/08 337/08 405 / 04 405/04 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), JP, US

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミ ノ、保護されたアミノ、アリールまたは複素環基、 Ｒ2は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、保 護されたアミノ、アリールまたは複素環基、 Ｘは−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−または−ＮＨ−、 Ｙは結合または−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは１、２または３）、 Ｚは結合または−（ＣＨ2）m−（式中、ｍは１または２）、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物またはその塩。 ２．Ｒ1が水素、ハロゲンまたはアミノ、 Ｒ2が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、保 護されたアミノ、アリールまたは複素環基、 Ｘが−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−Ｏ−、 Ｙが結合または−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは１）、 Ｚが結合または−（ＣＨ2）m−（式中、ｍは１）、 である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ1が水素、 Ｒ2が水素またはハロゲン、 Ｘが−ＳＯ2−または−Ｏ−、 Ｙが−ＣＨ2−、 Ｚが結合、 である請求項２に記載の化合物。 ４．（１） （２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボニル） グアニジン、 （２） （２，３−ジヒドロ−９−ヨード−１−ベンズオキセピン−４−カル ボニル）グアニジンおよび （３） ２，３−ジヒドロ−４−グアニジノカルボニル−１−ベンゾチエピン ・１，１−ジオキシド よりなる群から選択される、請求項に記載の化合物または医薬として許容される その塩。 ５．式 ［式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミ ノ、保護されたアミノ、アリールまたは複素環基、 Ｒ2は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、保 護されたアミノ、アリールまたは複素環基、 Ｘは−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−または−ＮＨ−、 Ｙは結合または−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは１、２または３）、 Ｚは結合または−（ＣＨ2）m−（式中、ｍは１または２）、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物またはその塩の製造法であって、 式 で表される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を 、式 で表される化合物またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応 させることを特徴とする前記製造法。 ６．医薬として許容される担体と共に、請求項１に記載の化合物または医薬と して許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。 ７．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬として の用途。 ８．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の、細胞中の Ｎａ+／Ｈ+交換に対する阻害剤としての用途。 ９．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは 動物に投与することからなる、心血管疾患、脳血管疾患、腎疾患、動脈硬化また はショックの予防または治療方法。 １０．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を、医薬とし て許容される担体と混合することからなる医薬組成物の製造方法。[Claims] 1. formula Wherein R 1 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, amino, protected amino, aryl or heterocyclic group, R 2 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, amino, protected X is —CH 2 —, —S—, —SO 2 —, —O— or —NH—, Y is a bond or — (CH 2 ) n — Is 1, 2 or 3), Z is a bond or — (CH 2 ) m — (where m is 1 or 2), Respectively. ] The compound represented by these, or its salt. 2. R 1 is hydrogen, halogen or amino, R 2 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, amino, protected amino, aryl or heterocyclic group, X is -CH 2 -, - S -, - SO 2 - or -O-, Y is a bond or - (CH 2) n - (wherein, n 1), Z is a bond or - (CH 2) m - (wherein, m is 1), The compound according to claim 1, which is 3. R 1 is hydrogen, R 2 is hydrogen or halogen, X is —SO 2 — or —O—, Y is —CH 2 —, Z is a bond, The compound according to claim 2, which is 4. (1) (2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbonyl) guanidine, (2) (2,3-dihydro-9-iodo-1-benzoxepin-4-carbonyl) guanidine and (3) 2, The compound according to claim 3, which is selected from the group consisting of 3-dihydro-4-guanidinocarbonyl-1-benzothiepine • 1,1-dioxide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. formula Wherein R 1 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, amino, protected amino, aryl or heterocyclic group, R 2 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, amino, protected X is —CH 2 —, —S—, —SO 2 —, —O— or —NH—, Y is a bond or — (CH 2 ) n — Is 1, 2 or 3), Z is a bond or — (CH 2 ) m — (where m is 1 or 2), Respectively. A method for producing a compound represented by the formula or a salt thereof, wherein Or a reactive derivative thereof at the carboxy group or a salt thereof, Or a reactive derivative of the imino group or a salt thereof. 6. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier. 7. Use of the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicament. 8. Use of the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an inhibitor of Na + / H + exchange in cells. 9. A method for preventing or treating cardiovascular disease, cerebrovascular disease, renal disease, arteriosclerosis or shock, comprising administering the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a human or animal. 10. A method for producing a pharmaceutical composition, comprising mixing the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier.
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