【発明の詳細な説明】
細胞中のNa+/H+交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体
技術分野
この発明は、新規グアニジン誘導体に関する。
この発明の一つの目的は、細胞中のNa+/H+交換に対して強力な阻害活性を
有する新規で有用なグアニジン誘導体およびそれらの塩を提供することである。
この発明の他の目的は、該グアニジン誘導体およびそれらの塩の製造法を提供
することである。
この発明のさらに他の目的は、前記グアニジン誘導体または医薬として許容さ
れるそれらの塩を含有する医薬組成物を提供することである。
この発明のいま一つの目的は、前記グアニジン誘導体または医薬として許容さ
れるそれらの塩の、ヒトおよび動物における心血管疾患、脳血管疾患、腎疾患、
動脈硬化、ショックなどの治療および/または予防のための医薬としての利用を
提供することである。
背景技術
WO94/26709に記載されているように、細胞中のNa+/H+交換に対
する阻害活性などの薬理活性を有するいくつかのグアニジン誘導体が知られてい
る。
発明の開示
この発明の目的グアニジン誘導体は新規であり、下記の一般式(I)
[式中、R1は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミ
ノ、保護されたアミノ、アリールまたは複素環基、
R2は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、保
護されたアミノ、アリールまたは複素環基、
Xは−CH2−、−S−、−SO2−、−O−または−NH−、
Yは結合または−(CH2)n−(式中、nは1、2または3)、
Zは結合または−(CH2)m−(式中、mは1または2)、
をそれぞれ意味する。]
で表すことができる。
この発明の目的化合物(I)は、下記の諸方法で製造することができる。製造法(1) 出発化合物(II)は下記の製造法または以下の製造例または同様の方法によ
って製造することができる。製造法(A) (上記各式中、R1、R2、X、YおよびZはそれぞれ前記定義の通りであり、
R3は低級アルキル、
R4は低級アルキル、
Lは脱離基、
をそれぞれ意味する。)
目的グアニジン誘導体(I)の塩は、医薬として許容される慣用の無毒の塩で
あって、塩基との塩または酸付加塩、すなわち無機塩基との塩、たとえばアルカ
リ金属塩(たとえばナトリウム塩、カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(た
とばカルシウム塩、マグネシウム塩など)、アンモニウム塩;有機塩基との塩、
たとえば有機アミン塩(たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩
、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩など);無
機酸付加塩(たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など);有機カル
ボン酸またはスルホン酸付加塩(たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩
、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、イセチオン酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など);塩基性ま
たは酸性アミノ酸(たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など)
との塩などを挙げることができる。
この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種
々の定義の好適な例および具体例を次に詳細に説明する。
「低級」なる語は、特記ない限り、炭素原子1ないし6個、好ましくは1ない
し4個を有する基を意味する。
好適な「低級アルキル」としては、炭素原子1ないし6個を有する直鎖または
分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル
などを挙げることができ、好ましいものとしては、炭素原子1ないし4個を有す
るものを挙げることができる。
好適な「低級アルキレン」としては、炭素原子1ないし6個を有する直鎖また
は分枝状のもの、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テ
トラメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、ジエチル
メチレン、メチルエチレン、ジメチルエチレン、エチルエチレン、ジエチルエチ
レン、メチルトリメチレン、ヘキサメチレンなどを挙げることができ、好ましい
ものとしては、メチレン、エチレン、トリメチレンまたはジメチルメチレンを挙
げることができる。
好適な「低級アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三
級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができ、好ましいものとし
ては、C1−C4アルコキシを挙げることができる。
好適な「ハロゲン」としては、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を挙げること
ができる。
好適な「アリール」としては、フェニル、ナフチルなどを挙げることができる
。
好適な「保護されたアミノ」としては、アシルアミノ、またはアル(低級)ア
ルキル(たとえばベンジル、トリチルなど)などの慣用の保護基で置換されたア
ミノ基などを挙げることができる。
「アシルアミノ」の好適な「アシル」部分としては、カルバモイル;脂肪族
アシル基;および芳香族アシルと称される、芳香環を有するアシル基;または複
素環アシルと称される、複素環を有するアシル基を挙げることができる。
前記アシルの好適な例としては、
カルボキシ;カルバモイル;チオカルバモイル;スルファモイル;
脂肪族アシル、たとえば低級または高級アルカノイル(たとえばホルミル、アセ
チル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、2
,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノ
ナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テト
ラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オク
タデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど);
低級または高級アルコキシカルボニル(たとえばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘ
プチルオキシカルボニルなど);
低級または高級アルキルスルホニル(たとえばメチルスルホニル、エチルスルホ
ニルなど);
低級または高級アルキルスルフィニル(たとえばメチルスルフィニル、エチルス
ルフィニルなど);
低級または高級アルコキシスルホニル(たとえばメトキシスルホニル、エトキシ
スルホニルなど);
低級または高級アルコキシスルフィニル(たとえばメトキシスルフィニル、エト
キシスルフィニルなど);
モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルスルホニル[たとえばフルオ
ロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホ
ニル、クロロメチルスルホニル、ジクロロメチルスルホニル、トリクロロメチル
スルホニル、1または2−フルオロエチルスルホニル、1または2−クロロエチ
ルスルホニルなど);
モノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキルスルフィニル[たとえばフル
オロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチル
スルフィニル、クロロメチルスルフィニル、ジクロロメチルスルフィニル、トリ
クロロメチルスルフィニル、1または2−フルオロエチルスルフィニル、1また
は2−クロロエチルスルフィニルなど);など;
芳香族アシル、たとえばアロイル(たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイ
ルなど);
アル(低級)アルカノイル[たとえばフェニル(低級)アルカノイル(たとえば
フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソ
ブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど);
ナフチル(低級)アルカノイル(たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノ
イル、ナフチルブタノイルなど)など];
アル(低級)アルケノイル[たとえばフェニル(低級)アルケノイル(たとえば
フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニ
ルペンテノイル、フェニルヘキセノイルなど)、ナフチル(低級)アルケノイル
(たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど)など];
アル(低級)アルコキシカルボニル[たとえばフェニル(低級)アルコキシカル
ボニル(たとえばベンジルオキシカルボニルなど)など;
アリールオキシカルボニル(たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカ
ルボニルなど);
アリールオキシ(低級)アルカノイル(フェノキシアセチル、フェノキシプロピ
オニルなど);
アリールグリオキシロイル(たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリ
オキシロイルなど);
アリールスルホニル(たとえばフェニルスルホニル、p−トリルスルホニルなど
);など;
複素環アシル、たとえば、複素環カルボニル;
複素環(低級)アルカノイル(たとえば複素環アセチル、複素環プロパノイル、
複素環ブタノイル、複素環ペンタノイル、複素環ヘキサノイルなど);
複素環(低級)アルケノイル(たとえば複素環プロペノイル、複素環ブテノイル
、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルなど);複素環グリオキシロイル;
など;
を挙げることができる。
「複素環カルボニル]、「複素環(低級)アルカノイル」、「複素環(低級)
アルケニル」、「複素環グリオキシロイル」などの好適な「複素環」および「複
素環」部分としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を少なく
とも1個有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を挙げることが
できる。
特に好ましい複素環基としては、
窒素原子1ないし4個を有する3ないし8員(より好ましくは5または6員)
の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、
トリアゾリル(たとえば4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−
トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリルなど)、テトラゾリル(たとえ
ば1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリルなど)など;
窒素原子1ないし4個を有する3ないし8員(より好ましくは5または6員)
の飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピ
ペラジニルなど;
窒素原子1ないし4を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソ
インドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、
イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど;
酸素原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員(よ
り好ましくは5または6員)の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソ
キサゾリル、オキサジアゾリル(たとえば1,2,4−オキサジアゾリル、1,
3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリルなど)など;
酸素原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員(よ
り好ましくは5または6員)の飽和複素単環基、たとえばオキサゾリジニル、モ
ルホリニル、シドノニルなど;
酸素原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど;
硫黄原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員(よ
り好ましくは5または6員)の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチ
アゾリル、チアジアゾリル(たとえば1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4
−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル
など)、ジヒドロチアジニルなど;
硫黄原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する3ないし8員(よ
り好ましくは5または6員)の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど;
硫黄原子1ないし2個を有する3ないし8員(より好ましくは5または6員)
の不飽和複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオ
ニルなど;
硫黄原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど;
酸素原子1個を有する3ないし8員(より好ましくは5または6員)の不飽和
複素単環基、たとえばフリルなど;
酸素原子1個および硫黄原子1ないし2個を有する3ないし8員(より好まし
くは5または6員)の不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど
;
硫黄原子1ないし2個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル
、ベンゾジチイニルなど;
酸素原子1個および硫黄原子1ないし2個を有する不飽和縮合複素環基、たと
えばベンゾオキサチイニルなど;
などの複素環基を挙げることができる。
前記のアシル部分は、1ないし10個の、同一のまたは異なる適当な置換基を
有していてもよく、置換基の例としては、前記の低級アルキル;前記の低級アル
コキシ;低級アルキル部分が前記のものである低級アルキルチオ;低級アルキル
部分が前記のものである低級アルキルアミノ;ハロゲン;アミノ;前記の保護さ
れたアミノ;ヒドロキシ;シアノ;ニトロ;カルボキシ;スルホ;スルファモイ
ル;イミノ;オキソ;低級アルキル部分が前記のものであるアミノ(低級)アル
キル;カルバモイルオキシ;低級アルキル部分が前記のものであるヒドロキシ(
低級)アルキル;ジアミノ(低級)アルキリデン(たとえばジアミノメチレンな
ど);低級アルキル部分が前記のものであるジ(低級)アルキルアミノ;低級ア
ルキル部分が前記のものであるジ(低級)アルキルアミノ(低級)アルキル;な
どを挙げることができる。
好適な「脱離基」としては、酸残基などを挙げることができ、「酸残基」の好
適な例としては、ハロゲン(たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、アシルオ
キシ[たとえばスルホニルオキシ(たとえばフェニルスルホニルオキシ、トシル
オキシ、メシルオキシなど)、低級アルカノイルオキシ(たとえばアセチルオキ
シ、プロピオニルオキシなど)など]などを挙げることができる。
この発明の目的化合物の製造方法を次に詳細に説明する。製造法(1)
化合物(I)またはその塩は、化合物(II)またはカルボキシ基におけるそ
の反応性誘導体またはその塩を、化合物(III)またはイミノ基におけるその
反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。
化合物(III)のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物(
III)をシリル化合物、たとえばビス(トリメチルシリル)アセトアミド、モ
ノ(トリメチルシリル)アセトアミド[たとえばN−(トリメチルシリル)アセ
トアミド]、ビス(トリメチルシリル)ウレアなどと反応させて生成されるシリ
ル誘導体;
化合物(III)を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体など
を挙げることができる。
化合物(II)のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどの慣用のものを挙げること
ができる。
反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物;酸アジ化物;置換された燐酸[
たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハ
ロゲン化燐酸など]、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸
[たとえばメタンスルホン酸など]、脂肪族カルボン酸[たとえば酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、2−エチル
酪酸、トリクロロ酢酸など]、芳香族カルボン酸[たとえば安息香酸など]など
の酸との混合酸無水物;対称酸無水物;イミダゾール、1−ヒドロキシ−1H−
ベンゾトリアゾール、4−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー
ルまたはテトラゾールとの活性アミド;または活性エステル[たとえばシアノメ
チルエステル、メチルエステル、エチルエステル、メトキシメチルエステル、プロパルギルエステル、p−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニ
ルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メ
シルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル
、p−ニトロフェニルチオエステル、p−クレジルチオエステル、ベンゾチアゾ
リルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジ
ルエステル、ピペリジルエステル、8−キノリルチオエステルなど];またはN
−ヒドロキシ化合物[たとえばN,N−ジメチルヒドロキシルアミン、1−ヒド
ロキシ−2−(1H)−ピリドン、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロ
キシフタルイミド、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールなど]などとの
エステルなどを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物
(II)の種類に応じて任意に選択できる。
この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アル
コール[たとえばメタノール、エタノールなど]、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン
、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒中
で行われる。またこれらの慣用の溶媒を水と混合して使用してもよい。
この反応において、化合物(II)が遊離酸またはその塩の形態で使用される
場合、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例
としては、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−
N’−モルホリノエチルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−N’−(4−ジ
エチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド;N,N’−ジエチルカルボジイ
ミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド;N−エチル−N’−(3−ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド;N,N’−カルボニル−ビス(2−メ
チルイミダゾール);ペンタメチレンケテン−N−シクロヘキシルイミン;ジフ
ェニルケテン−N−シクロヘキシルイミン;エトキシアセチレン;1−アルコキ
シ−1−クロロエチレン;トリアルキルホスファイト;ポリ燐酸エチル;ポリ燐
酸イソプロピル;オキシ塩化燐(塩化ホスホリル);三塩化燐;塩化チオニル;
塩化オキサリル;低級アルキルハロ蟻酸塩[たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ
蟻酸イソプロピルなど];トリフェニルホスフィン;2−エチル−7−ヒド
ロキシベンズイソオキサゾリウム塩;2−エチル−5−(m−スルホフェニル)
イソオキサゾリウム水酸化物分子内塩;1−(p−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ)−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール;N−低級アルキルハロピリジ
ウムハロゲン化物(たとえば1−メチル−2−クロロピリジニウムヨージドなど
)とトリ(低級)アルキルアミン(たとえばトリエチルアミンなど)との組み合
わせ;N,N−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸ト
リクロロメチル、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイ
ヤー試薬;などを挙げることができる。
この反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属重炭酸塩、トリ(
低級)アルキルアミン(たとえばトリエチルアミンなど)、ピリジン、N−(低
級)アルキルモルホリン、N,N−ジ(低級)アルキルベンジルアミン、アルカ
リ金属低級アルコキシド(たとえばナトリウムメトキシドなど)などの存在下で
行われてもよい。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応が行われる。製造法(A)−
化合物(VI)またはその塩は、化合物(IV)またはその塩を、化合物(V
)と反応させることによって製造することができる。
この反応は、製造例13または15に示す方法またはそれと同様の方法で実施
できる。製造法(A)−
化合物(VII)またはその塩は、化合物(VI)またはその塩を環化反応に
付すことによって製造することができる。
この反応は、製造例1に示す方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法(A)−
化合物(VIII)またはその塩は、化合物(VII)またはその塩を還元反
応に付すことによって製造することができる。
この反応は、製造例3に示す方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法(A)−
化合物(IIa)またはその塩は、化合物(VIII)またはその塩を脱水反
応に付すことによって製造することができる。
この反応は、製造例5に示す方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法(A)−
化合物(IIb)またはその塩は、化合物(IIa)またはその塩を水素化反
応に付すことによって製造することができる。
この反応は、製造例7に示す方法またはそれと同様の方法で実施できる。
目的化合物(I)には、1個または複数個の不斉炭素原子および二重結合に基
づく立体異性体が1個またはそれ以上存在することがあるが、これらの異性体お
よびそれらの混合物のすべてもまたこの発明の範囲に含まれる。
目的化合物(I)には、互変異性体も含まれる。
すなわち、式
で表される基は、上式に代わって、その互変異性体の式
でも表すこともできる。
すなわち、前記の両方の基は平衡状態にあり、この互変異性は下記の平衡によ
って表すことができる。
両方の互変異性体が、容易に相互に変換でき、その化合物自体の範疇と同じ範
疇に含まれることは、当業者には明らかである。
したがって、目的化合物(I)の両方の互変異性形態は明らかにこの発明の範
囲に含まれる。
この明細書において、これらの互変異性体の基を含む目的化合物は、便宜上、
それらの式の一方、すなわち、式
のみを用いて表される。
また目的化合物(I)の異性化または転位が、光、酸、塩基などの影響により
生じることがあるが、この異性化または転位の結果として得られる化合物もまた
この発明の範囲に含まれる。
さらに、化合物(I)の溶媒和形態(たとえば水和物など)および化合物(I
)の結晶のいかなる形態もまたこの発明の範囲に含まれる。
製造法(1)における目的化合物、出発化合物およびそれらの反応性誘導体の
好適な塩としては、化合物(I)で示したのと同じものを挙げることができる。
この発明の新規グアニジン誘導体(I)および医薬として許容されるそれらの
塩は、細胞中のNa+/H+交換に対して強力な阻害活性を有しており、細胞中の
Na+/H+交換の阻害剤として有用である。
したがって、新規グアニジン誘導体(I)および医薬として許容されるそれら
の塩は、去痰剤として使用でき、さらに、心血管疾患[たとえば高血圧、狭心症
、心筋梗塞、心不全(たとえば鬱血性心不全、急性心不全、心肥大症など)、不
整脈(たとえば虚血性不整脈;心筋梗塞による不整脈;PTCA(経皮的冠動脈
管形成術)、血小板崩壊またはCABG(冠状動脈大動脈吻合術)後の不整脈な
ど)、PTCAまたはPTA(経皮的経腔内血管形成術)後の再狭窄など]、脳
血管疾患[たとえば虚血性発作、出血性発作、浮腫など]、腎疾患[たとえば糖
尿病性腎障害、虚血性急性腎不全など]、動脈硬化症、ショック[たとえば出血
性ショック、エンドトキシンショックなど]、高脂血症などの治療および/また
は予防に使用でき、さらにまた、虚血性再灌流傷害;心筋保護;臓器移植、非心
臓外科手術および心臓外科手術の際の臓器保護などのための薬剤として使用でき
る。
この発明のグアニジン誘導体(I)および医薬として許容されるそれらの塩の
有用性を示すために、グアニジン誘導体(I)の代表的化合物の薬理試験データ
を以下に示す。
[1]試験化合物
(a) [6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−8−カルボニル
]グアニジン・メタンスルホン酸塩
[2]細胞中のNa+/H+交換に対する阻害活性
[i]試験方法
Enzymology第173巻、777頁(1989年)に記載された方法
と同様にして、試験を実施した。
細胞調製: 体重250ないし300gの一匹の雄性SD系ラットの頭部を殴
打して屠殺した。次いで胸腺を摘出して、氷冷NaCl培地(140mM塩化ナ
トリウム、1mM塩化カリウム、1mM塩化カルシウム、1mM塩化マグネシウ
ム、10mMグルコースおよび20mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン
−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)−−−pH7.3)に入れ、小片
に切断し、ガラス製ホモジナイザーに移した。ゆるやかになでつけ細胞をほぐし
、生じた懸濁液を6層の外科用ガーゼで濾過し、濾液を4℃にて1000gで5
分間遠心分離した。ペレットをRPMI 1640培地(pH7.3)中に室温
で再懸濁し、最終細胞濃度(1x107個/ml)に調整した。
アッセイ: この方法は、プロピオン酸ナトリウムでインキューベートした細
胞中のNa+/H+交換体の活性化に伴って生じる膨張を検出するものである。プ
ロピオン酸は、膜を通って急速に浸透する。細胞内解離は細胞質を酸性化し、そ
の結果、Na+/H+交換体を活性化し、これにより、細胞外Na+を細胞質内H+
と交換する。浸透水の吸収は細胞膨張として示された。
コールターカウンター−チャネライザー(AT−II)を用いて細胞の大きさ
と数を電気的に計測した。0.1ml胸腺細胞溶液を、ジメチルスルホキシド(
ジメチルスルホキシドの最終濃度0.1%)に溶解した試験化合物を含む20
mlプロピオン酸ナトリウム培地(140mMプロピオン酸ナトリウム、1mM
塩化カリウム、1mM塩化カルシウム、1mM塩化マグネシウム、10mMグル
コース、20mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンス
ルホン酸(HEPES)−−−pH6.8)中に懸濁した。Na+/H+交換体に
より誘発された細胞体積の増加は、4分間線形に保たれた。胸腺細胞添加後、1
分ごとに膨張の経時変化を観測した。膨張率(Δ体積/分)を3ないし5倍濃度
の試験化合物を用いて測定した。次いで、試験化合物の見掛けKi値をラインウ
イーバー−バークプロットを用いて計算した。
[3]試験結果
目的化合物(I)または医薬として許容されるその塩は、経口剤(たとえばカ
プセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤
、エアロゾール剤、吸入剤、懸濁剤、乳剤など)、注射剤、坐剤、軟膏剤などの
慣用の医薬組成物の形態で、通常、ヒトなどの哺乳類に投与できる。
この発明の医薬組成物は、賦形剤(たとえば蔗糖、澱粉、マンニット、ソルビ
ット、乳糖、ブドウ糖、セルロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム
など)、結合剤(たとえばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレン
グリコール、蔗糖、澱粉など)、崩壊剤(たとえば澱粉、カルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピル澱粉
、ナトリウムグリコール澱粉、重炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カ
ルシウムなど)、滑沢剤(たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリ
ル硫酸ナトリウムなど)、矯味矯臭剤(たとえばクエン酸、メントール、グリシ
ン、オレンジ粉末など)、保存剤(たとえば安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナト
リウム、メチルパラベン、プロピルパラベンなど)、安定剤(たとえばクエン
酸、クエン酸ナトリウム、酢酸など)、懸濁化剤(たとえばメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウムなど)、分散剤、水性希釈剤
(たとえば水など)、基剤ワックス(たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコー
ル、白色ワセリンなど)などの、製薬目的に慣用的に使用される種々の有機また
は無機担体物質を含有してもよい。
通常、有効成分を0.01mg/kgないし500mg/kgの範囲の単位量
を1日当たり1ないし4回投与すればよい。ただし、上記の投与量は、患者の年
令、体重、状態または投与方法により、増減してもよい。
目的化合物(I)の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。
R1は水素、ハロゲン(より好ましくはフッ素、塩素またはヨウ素)、低級ア
ルキル(より好ましくはC1−C4アルキル、最も好ましくはメチルまたはイソプ
ロピル)、低級アルコキシ(より好ましくはC1−C4アルコキシ、最も好ましく
はメトキシ)、ニトロ、アミノ、保護されたアミノ(より好ましくは低級アルコ
キシカルボニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニルアミ
ノ、ウレイド、N’−(低級)アルキルウレイド、チオウレイドまたはN’−(
低級)アルキルチオウレイド、最も好ましくはメトキシカルボニルアミノ、アセ
チルアミノ、メタンスルホニルアミノ、N’−エチルウレイドまたはN’−エチ
ルチオウレイド)、アリール(より好ましくはC6−C10アリール、最も好まし
くはフェニル)、または複素環基(より好ましくは窒素原子1ないし4個を有す
る3ないし8員(より好ましくは5または6員)の不飽和複素単環基、窒素原子
1ないし4個を有する3ないし8員(より好ましくは5または6員)の飽和複素
単環基、または酸素原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個を有する3な
いし8員(より好ましくは5または6員)の飽和複素環基、最も好ましくはピロ
リル、ピロリジニルまたはモルホリニル)、
R2は水素、ハロゲン(より好ましくはフッ素、塩素またはヨウ素)、低級ア
ルキル(より好ましくはC1−C4アルキル、最も好ましくはメチルまたはイソプ
ロピル)、低級アルコキシ(より好ましくはC1−C4アルコキシ、最も好ましく
はメトキシ)、ニトロ、アミノ、保護されたアミノ(より好ましくは低級アルコ
キシカルボニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニル
アミノ、ウレイド、N’−(低級)アルキルウレイド、チオウレイドまたはN’
−(低級)アルキルチオウレイド、最も好ましくはメトキシカルボニルアミノ、
アセチルアミノ、メタンスルホニルアミノ、N’−エチルウレイドまたはN’−
エチルチオウレイド)、アリール(より好ましくはC6−C10アリール、最も好
ましくはフェニル)、または複素環基(より好ましくは窒素原子1ないし4個を
有する3ないし8員(より好ましくは5または6員)の不飽和複素単環基、窒素
原子1ないし4個を有する3ないし8員(より好ましくは5または6員)の飽和
複素単環基、または酸素原子lないし2個および窒素原子1ないし3個を有する
3ないし8員(より好ましくは5または6員)の飽和複素環基、最も好ましくは
ピロリル、ピロリジニルまたはモルホリニル)、
Xは−CH2−、−S−、−SO2−または−O−、
Yは結合または−CH2−、
Zは結合または−CH2−、
をそれぞれ意味する。
以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示した
ものである。融点の後の括弧内に示した溶媒は結晶化溶媒を表す。製造例1
5−フルオロ−2−(3−エトキシカルボニルプロポキシ)安息香酸エチル(
2.66g)の、エタノール(0.026ml)を含有するN,N−ジメチルホ
ルムアミド(27ml)中の溶液に、水素化ナトリウム(0.78g、鉱油中6
0%分散)を0℃で窒素雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合物を室温で1.5
時間攪拌し、酢酸(1.35ml)の水(150ml)中の冷却溶液に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物を用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、7−フルオロ−2,3,
4,5−テトラヒドロ−5−オキソ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エ
チル(2.12g)の無色固形物を得た。
mp:50-51℃
製造例2
下記の化合物を製造例1と同様にして得た。
(1) 2,3,4,5−テトラヒドロ−5−オキソ−9−フェニル−1−ベン
ズオキセピン−4−カルボン酸エチル
(2) 2,3,4,5−テトラヒドロ−5−オキソ−7−メチル−1−ベンズ
オキセピン−4−カルボン酸エチル
(3) 2,3,4,5−テトラヒドロ−5−オキソ−9−メチル−1−ベンズ
オキセピン−4−カルボン酸エチル
(4) 2,3,4,5−テトラヒドロ−5−オキソ−9−ヨード−1−ベンズ
オキセピン−4−カルボン酸エチル
(5) 2,3,4,5−テトラヒドロ−5−オキソ−9−イソプロピル−1−
ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチル
(6) 2,3,4,5−テトラヒドロ−5−オキソ−9−ピロリジノ−1−ベ
ンズオキセピン−4−カルボン酸エチル
(7) 2,3,4,5−テトラヒドロ−9−メトキシ−5−オキソ−1−ベン
ズオキセピン−4−カルボン酸メチル 製造例3
7−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−オキソ−1−ベンズオキ
セピン−4−カルボン酸エチル(2.00g)のエタノール(20ml)中の溶
液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.025g)を0℃で加えた。反応混合物を
室温で2時間攪拌し、1N塩酸(12ml)で酸性とし、真空中で溶媒を留去し
た。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を食塩水、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶
媒を留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、7−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−5−ヒドロキシ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチル(1.1
5g)の無色油状物を得た。
製造例4
下記の化合物を製造例3と同様にして得た。
(1) 2,3,4,5−テトラヒドロ−5−ヒドロキシ−9−フェニル−1−
ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチル(2)7−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−ヒドロキシ−9−メト
キシ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチル
(3) 2,3,4,5−テトラヒドロ−5−ヒドロキシ−7−メチル−1−ベ
ンズオキセピン−4−カルボン酸エチル
(4) 2,3,4,5−テトラヒドロ−5−ヒドロキシ−9−メチル−1−ベ
ンズオキセピン−4−カルボン酸エチル
(5) 2,3,4,5−テトラヒドロ−5−ヒドロキシ−9−イソプロピル−
1−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチル
(6) 2,3,4,5−テトラヒドロ−5−ヒドロキシ−9−ヨード−1−ベ
ンズオキセピン−4−カルボン酸エチル
(7) 2,3,4,5−テトラヒドロ−5−ヒドロキシ−9−ピロリジノ−1
−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチル
(8) 2,3,4,5−テトラヒドロ−5−ヒドロキシ−9−メトキシ−1−
ベンズオキセピン−4−カルボン酸メチル 製造例5
7−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−ヒドロキシ−1−ベンズ
オキセピン−4−カルボン酸エチル(1.00g)のトルエン(10ml)中の
溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(74.8mg)を加えた。反応混合
物を還流下で1.5時間攪拌し、冷却後トリエチルアミン(0.082ml)を
加えて反応を停止させ、酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で順次洗浄した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去した。残留物を、ヘキサン
と酢酸エチルの混合物を溶離溶媒として用いる中圧液体クロマトグラフィーで精
製して、7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンズオキセピン−4−カルボ
ン酸エチル(0.8g)の無色固形物を得た。
mp:56-57℃
製造例6
下記の化合物を製造例5と同様にして得た。
(1) 2,3−ジヒドロ−9−フェニル−1−ベンズオキセピン−4−カルボ
ン酸エチル
(2) 7−クロロ−2,3−ジヒドロ−9−メトキシ−1−ベンズオキセピン
−4−カルボン酸エチル
mp:106-107℃
(3) 2,3−ジヒドロ−7−メチル−1−ベンズオキセピン−4−カルボン
酸エチル
(4) 2,3−ジヒドロ−9−メチル−1−ベンズオキセピン−4−カルボン
酸エチル
(5) 2,3−ジヒドロ−9−イソプロピル−1−ベンズオキセピン−4−カ
ルボン酸エチル(6) 2,3−ジヒドロ−9−ヨード−1−ベンズオキセピン−4−カルボン
酸エチル
(7) 2,3−ジヒドロ−9−ピロリジノ−1−ベンズオキセピン−4−カル
ボン酸エチル
(8) 2,3−ジヒドロ−9−メトキシ−1−ベンズオキセピン−4−カルボ
ン酸メチル
mp:80-81℃ 製造例7
2,3−ジヒドロ−7−メチル−1−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチ
ル(0.46g)のエタノール(4.6ml)中の溶液に、10%パラジウム炭
(46mg、50%湿潤)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で5時間攪拌し
た。触媒を濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチル
の混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、2,3,4,5−テトラヒドロ−7−メチル−1−ベンズオキセピン−4−
カルボン酸エチル(0.47g)の無色油状物を得た。
製造例8
濃硝酸(5ml、d 1.42)に、2,3−ジヒドロ−1−ベンズオキセピ
ン−4−カルボン酸エチル(1.09g)の酢酸(0.5ml)中の溶液を氷−
塩化ナトリウム冷却下で0℃で2分間かけて滴下した。反応混合物を0℃で1時
間、室温で1.5時間攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液(二回)と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物
を溶離溶媒として用いる中圧液体クロマトグラフィーで精製して、下記の化合物
を得た。
(1) 2,3−ジヒドロ−7−ニトロ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン
酸エチル(0.57g)
mp:94-95℃
(2) 2,3−ジヒドロ−9−ニトロ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン
酸エチル(0.16g)
mp:77-78℃
製造例9
鉄(還元鉄、8.22g)と塩化アンモニウム(0.88g)の75%(v/
v)エタノール(108ml)中の懸濁液に、2,3−ジヒドロ−7−ニトロ−
1−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチル(7.18g)を還流下で少しず
つ加えた。反応混合物を還流下で1時間攪拌した。無機塩を濾過し、溶媒を真空
中で除去した。残留物を酢酸エチルで希釈した。有機溶媒を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液と水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、2,
3−ジヒドロ−7−アミノ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチル(6
.18g)のオレンジ色固形物を得た。
mp:89-90℃ 製造例10
下記の化合物を製造例9と同様にして得た。
2,3−ジヒドロ−9−アミノ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチ
ル
mp:67-68℃
製造例11
2,3−ジヒドロ−7−アミノ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチ
ル(0.70g)、2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(0.49ml)と
4−クロロピリジン塩酸塩(45.0mg)の1,4−ジオキサン(18ml)
中の混合溶液を還流下で3時間加熱した。反応混合物から真空中で溶媒を留去し
た。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水と食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、ヘキサン
と酢酸エチルの混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、2,3−ジヒドロ−7−(1−ピロリル)−1−ベンズオキセ
ピン−4−カルボン酸エチル(0.61g)の黄色固形物を得た。
mp:112-114℃
製造例12
下記の化合物を製造例11と同様にして得た。
2,3−ジヒドロ−9−(1−ピロリル)−1−ベンズオキセピン−4−カル
ボン酸エチル
mp:82-83℃
実施例1
ナトリウムメトキシド(4.5ml、メタノール中28%)を、6,7−ジヒ
ドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−8−カルボン酸メチル(1.0g)と塩酸
グアニジン(2.4g)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の
溶液に加え、混合物を室温で20時間攪拌した。反応混合物に、水と酢酸エチル
の混合物を加えた。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、真空中で溶媒を留去した。残留物をメタノールとジイソプロピルエーテルの
溶液に溶解し、わずかに過剰のメタンスルホン酸から結晶化した。結晶を濾取し
、メタノールとジイソプロピルエーテルの溶液から再結晶して、(6,7−ジヒ
ドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−8−カルボニル)グアニジン・メタンスル
ホン酸塩(0.58g)を得た。
mp:142-143℃ 実施例2
下記の化合物を実施例1と同様にして得た。
(1) (2,3−ジヒドロ−1−ベンズオキセピン−4−カルボニル)グアニ
ジン・メタンスルホン酸塩
mp:190-192℃
(2) (2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンズオキセピン−4−カルボ
ニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:189-191℃ 実施例3
下記の化合物を実施例1と同様にして得た。
(1) (7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンズオキセピン−4−カル
ボニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:189-290℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
(2) (2,3−ジヒドロ−9−フェニル−1−ベンズオキセピン−4−カル
ボニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:259-260℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)(3) (2,3−ジヒドロ−7−メチル−1−ベンズオキセピン−4−カルボ
ニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:240-241℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
(4) (2,3−ジヒドロ−9−メチル−1−ベンズオキセピン−4−カルボ
ニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:210-211℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)(5) (2,3,4,5−テトラヒドロ−7−メチル−1−ベンズオキセピン
−4−カルボニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:253-254℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
(6) (2,3−ジヒドロ−7−メトキシ−1−ベンズオキセピン−4−カル
ボニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:217-218℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)(7) (2,3−ジヒドロ−8−メトキシ−1−ベンズオキセピン−4−カル
ボニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:192-193℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
(8) (2,3−ジヒドロ−9−メトキシ−1−ベンズオキセピン−4−カル
ボニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:210-211℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)(9) (7−クロロ−2,3−ジヒドロ−9−メトキシ−1−ベンズオキセピ
ン−4−カルボニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:252-253℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
(10) (2,3−ジヒドロ−7−ニトロ−1−ベンズオキセピン−4−カル
ボニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:282-283℃(分解)(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
(11) (2,3−ジヒドロ−9−ニトロ−1−ベンズオキセピン−4−カル
ボニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:264-266℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
(12) (2,3−ジヒドロ−9−ヨード−1−ベンズオキセピン−4−カル
ボニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:257-258℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
(13) [2,3−ジヒドロ−7−(1−ピロリル)−1−ベンズオキセピン
−4−カルボニル]グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:241-242℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール) (14) [2,3−ジヒドロ−9−(1−ピロリル)−1−ベンズオキセピン
−4−カルボニル]グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:217-218℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
(15) (2,3−ジヒドロ−9−ピロリジノ−1−ベンズオキセピン−4−
カルボニル)グアニジン・ジメタンスルホン酸塩
mp:220-222℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール) (16) (6,7−ジヒドロ−2−メトキシ−5H−ベンゾシクロヘプテン−
8−カルボニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:185-186℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
実施例4
2,3−ジヒドロ−9−イソプロピル−1−ベンズオキセピン−4−カルボン
酸エチル(0.52g)と塩酸グアニジン(0.95g)のN,N−ジメチルホ
ルムアミド(5.2ml)中の混合物に、ナトリウムメチラート(0.54ml
、メタノール中28%)を室温で加えた。反応混合物を同温で一夜攪拌し、酢酸
エチルと水との間に分配した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を1,4−ジオキサン中の4N
塩酸塩(0.75ml)で処理した。反応混合物から真空中で溶媒を留去した。
残留物をメタノールとジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶して、(2,
3−ジヒドロ−9−イソプロピル−1−ベンズオキセピン−4−カルボニル)グ
アニジン塩酸塩の無色結晶を得た。
mp:179-180℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
実施例5
下記の化合物を実施例4と同様にして得た。
(2,3−ジヒドロ−9−ピロリジノ−1−ベンズオキセピン−4−カルボニ
ル)グアニジン・二塩酸塩
mp:220-222℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
製造例13
5−クロロサリチル酸エチル(7.7g)、4−ブロモ酪酸エチル(7.1m
1)と炭酸カリウム(6.9g)のN,N−ジメチルホルムアミド(54ml)
中の混合物を室温で20時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の混合物に注い
だ。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を
留去して、5−クロロ−2−(3−エトキシカルボニルプロポキシ)安息香酸エ
チル(12.0g)を得た。
製造例14
下記の化合物を製造例13と同様にして得た。
(1) 4−クロロ−2−(3−エトキシカルボニルプロポキシ)安息香酸エチ
ル
(2) 3−クロロ−2−(3−エトキシカルボニルプロポキシ)安息香酸エチ
ル
(3) 2−(3−メトキシカルボニルプロピルチオ)安息香酸メチル 製造例15
4−ブロモ酪酸メチル(22.4g)を、3−メチル−2−メルカプト安息香
酸(20.8g)と重炭酸ナトリウム(20.8g)のN,N−ジメチルホルム
アミド(210ml)中の混合物に氷冷却下で加え、混合物を室温で14時間攪
拌した。混合物を、酢酸エチルと水の混合物に加え、混合物を6N塩酸でpH2
に調整した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中
で溶媒を留去して、2−(3−メトキシカルボニルプロピルチオ)−3−メチル
安息香酸(32.8g)を得た。
製造例16
2−(3−メトキシカルボニルプロピルチオ)−3−メチル安息香酸(32.
5g)、重炭酸ナトリウム(15.3g)とヨウ化メチル(11.3ml)のN
,N−ジメチルホルムアミド(230ml)中の混合物を室温で16時間攪拌し
た。混合物を酢酸エチルに加え、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空
中で溶媒を留去して、2−(3−メトキシカルボニルプロピルチオ)−3−メチ
ル安息香酸メチル(33.8g)を得た。
製造例17
下記の化合物を製造例1と同様にして得た。
(1) 7−クロロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンズ
オキセピン−4−カルボン酸エチル
(2) 8−クロロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンズ
オキセピン−4−カルボン酸エチル
(3) 9−クロロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンズ
オキセピン−4−カルボン酸エチル
(4) 5−オキソ−2,3,4−5−テトラヒドロ−1−ベンゾチエピン−4
−カルボン酸メチル
(5) 9−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾ
チエピン−4−カルボン酸メチル(6) 7−ヨード−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンズ
オキセピン−4−カルボン酸エチル
mp:82-85℃
製造例18
下記の化合物を製造例3と同様にして得た。
(1) 7−クロロ−5−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベ
ンズオキセピン−4−カルボン酸エチル
(2) 8−クロロ−5−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベ
ンズオキセピン−4−カルボン酸エチル
(3) 9−クロロ−5−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベ
ンズオキセピン−4−カルボン酸エチル
(4) 5−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾチエピン
−4−カルボン酸メチル(5) 5−ヒドロキシ−9−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベ
ンゾチエピン−4−カルボン酸メチル
(6) 7−ヨード−5−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベ
ンズオキセピン−4−カルボン酸エチル
製造例19
下記の化合物を製造例5と同様にして得た。
(1) 7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン
酸エチル
mp:70-72℃
(2) 8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン
酸エチル
mp:71-73℃(3) 9−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン
酸エチル
(4) 2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエピン−4−カルボン酸メチル
(5) 2,3−ジヒドロ−9−メチル−1−ベンゾチエピン−4−カルボン酸
メチル
mp:44-48℃
(6) 2,3−ジヒドロ−7−ヨード−1−ベンズオキセピン−4−カルボン
酸エチル
mp:70-72℃ 製造例20
水素化ナトリウム(0.78g、60%)のベンゼン(150ml)中の懸濁
液に、2−ヨードベンジルアルコール(3.06g)を窒素雰囲気下で加えた。
反応混合物を室温で攪拌し、それに2−(ブロモメチル)アクリル酸エチル(1
2.6g)を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、1N塩化アンモニウム水
溶液(6滴)を含有する飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、水
で洗浄した。水溶液をジエチルエーテル(X4)で抽出した。合わせた有機層を
水と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去
した。残留物を、酢酸エチルとn−ヘキサンの混合物(1:9)を溶離溶媒とし
て用いる中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、2−(2−ヨ
ードフェニルメトキシメチル)アクリル酸エチル(1.65g)の無色油状物を
得た。
製造例21
2−(2−ヨードフェニルメトキシメチル)アクリル酸エチル(1.6g)と
モレキュラーシーブ(1.86g、4A、粉末)の混合物を窒素雰囲気下で室温
で30分間攪拌し、それに酢酸パラジウム(11)(0.21g)、テトラブチ
ルアンモニウムクロライド(1.28g)と重炭酸ナトリウム(0.97g)を
加えた。反応混合物を110℃で一夜攪拌し、濾過した。濾液から真空中で溶媒
を留去した。残留物を、酢酸エチルとn−ヘキサンの混合物(1:50)を溶離
溶媒として用いる中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、1,
3−ジヒドロ−2−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチル(0.25g)と
1,5−ジヒドロ−2−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチル(0.17g
)を得た。
(1) 1,3−ジヒドロ−2−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチル
(2) 1,5−ジヒドロ−2−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチル
製造例22
濃硝酸(15ml、d 1.42)に、2,3−ジヒドロ−9−ヨード−1−
ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチル(5.16g)を氷−塩化ナトリウム
冷却下で10℃以下で少しずつ加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、酢酸エ
チルと水との間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を
、酢酸エチルとn−ヘキサンの混合物(1:30)を溶離溶媒として用いる中圧
液体クロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、2,3−ジヒドロ−9−ヨ
ード−7−ニトロ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチル(2.81g
)
の固形物を得た。
mp:108-110℃ 製造例23
鉄(0.91g、還元鉄)と塩化アンモニウム(97mg)のエタノール水溶
液(12ml、75%v/v)中の混合物に、2,3−ジヒドロ−9−ヨード−
7−ニトロ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチル(1.18g)を還
流下で加えた。反応混合物を還流下で20分間攪拌し、濾過した。濾液から真空
中で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間
に分配した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶
媒を留去して、7−アミノ−2,3−ジヒドロ−9−ヨード−1−ベンズオキセ
ピン−4−カルボン酸エチル(1.11g)の固形物を得た。
mp:92-93℃
製造例24
9−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチ
ル(0.70g)とトリエチルアミン(0.63ml)のクロロホルム(3.5
ml)中の混合物に、クロロ蟻酸メチル(0.35ml)を0℃で加えた。反応
混合物を室温で一夜攪拌し、酢酸エチルと1N塩酸との間に分配した。有機層を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとn−ヘキサンの混合物
(1:19)を用いる中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、
2,3−ジヒドロ−9−メトキシカルボニルアミノ−1−ベンズオキセピン−4
−カルボン酸エチル(0.32g)の固形物を得た。
mp:108-109℃
製造例25
2,3−ジヒドロ−9−アミノ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチ
ル(0.47g)のトルエン(2.3ml)中の溶液に、イソシアン酸エチル(
0.24ml)を室温で加えた。反応混合物を同温で一夜攪拌し、酢酸エチル(
テトラヒドロフランを含有する)と1N塩酸との間に分配した。有機層を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
真空中で溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕して、2,3
−ジヒドロ−9−(N’−エチルウレイド)−1−ベンズオキセピン−4−カル
ボン酸エチル(0.57g)の固形物を得た。
mp:194-195℃(分解)
製造例26
下記の化合物を製造例25と同様にして得た。
2,3−ジヒドロ−9−(N’−エチルチオウレイド)−1−ベンズオキセピ
ン−4−カルボン酸エチル
mp:137-139℃
製造例27
9−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチ
ル(0.47g)を、酢酸水溶液(4ml、50%v/v)に40℃で溶解した
。混合物に、シアン酸ナトリウム(0.26g)の水(2ml)中の溶液を同温
で滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、エタ
ノールから再結晶して、2,3−ジヒドロ−9−ウレイド−1−ベンズオキセピ
ン−4−カルボン酸エチル(0.37g)の固形物を得た。
mp:216-218℃(分解)(エタノール)
製造例28
9−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチ
ル(0.47g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の溶液に、炭酸
ナトリウム(0.51g)、ヨウ化ナトリウム(0.30g)と2−クロロエチ
ルエーテル(0.28ml)を順次加えた。反応混合物を85℃で6.5時間攪
拌し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を、水、5%重スルホン酸カリ
ウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとn−ヘキ
サンの混合物(1:9)を用いる中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル)で
精製して、2,3−ジヒドロ−9−モルホリノ−1−ベンズオキセピン−4−カ
ルボン酸エチル(0.42g)の無色油状物を得た。 製造例29
9−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチ
ル(0.70g)とピリジン(0.15ml)のジクロロメタン(3.5ml)
中の混合物に、アセチルクロライド(0.13ml)を0℃で加えた。反応混合
物を室温で1.5時間攪拌し、酢酸エチルと1N塩酸との間に分配した。有機層
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとn−ヘキサンの混合
物(2:3)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、9−ア
セチルアミノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンズオキセピン−4−カルボン酸エチ
ル(0.37g)の固形物を得た。
mp:127-128℃
製造例30
下記の化合物を製造例29と同様にして得た。
2,3−ジヒドロ−9−メタンスルホニルアミノ−1−ベンズオキセピン−4
−カルボン酸エチル
mp:117-118℃ 実施例6
下記の化合物を実施例1と同様にして得た。
(1) (7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンズオキセピン−4−カルボ
ニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:219-221℃
(2) (8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンズオキセピン−4−カルボ
ニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:231-233℃
(3) (9−クロロ−2,3−ジヒドロ−1−ベンズオキセピン−4−カルボ
ニル)グアニジン塩酸塩
mp:223-225℃(4) (2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエピン−4−カルボニル)グアニジ
ン・メタンスルホン酸塩
mp:158-159℃
(5) (2,3−ジヒドロ−9−メチル−1−ベンゾチエピン−4−カルボニ
ル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:188-190℃
(6) (1,2−ジヒドロナフタレン−3−カルボニル)グアニジン・メタン
スルホン酸塩
mp:160-162℃(7) (2H−1−ベンゾピラン−3−カルボニル)グアニジン・メタンスル
ホン酸塩
mp:227-229℃
(8) (6−クロロ−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボニル)グアニジン
・メタンスルホン酸塩
mp:237-239℃
(9) (2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボニル)グアニジン塩酸塩
mp:225-227℃
(10) (2,3−ジヒドロ−7−ヨード−1−ベンズオキセピン−4−カル
ボニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:215-217℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
(11) (1,3−ジヒドロ−2−ベンズオキセピン−4−カルボニル)グア
ニジン・メタンスルホン酸塩
mp:202-204℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
(12) (1,5−ジヒドロ−2−ベンズオキセピン−4−カルボニル)グア
ニジン・メタンスルホン酸塩
mp:192-193℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
実施例7
(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチエピン−4−カルボニル)グアニジン・メ
タンスルホン酸塩(0.6g)と3−クロロ過安息香酸(0.83g)のクロロ
ホルム(50ml)中の混合物を氷冷却下で3時間。分離した沈殿物を濾取し、
沈殿物を、メタノールとジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶して、2,
3−ジヒドロ−4−グアニジノカルボニル−1−ベンゾチエピン・1,1−ジオ
キシド・メタンスルホン酸塩(0.43g)を得た。
mp:200-202℃ 実施例8
2,3−ジヒドロ−9−メチル−1−ベンゾチエピン−4−カルボン酸メチル
(1.5g)と塩酸グアニジン(3.1g)のN,N−ジメチルホルムアミド(
15ml)中の混合物に、ナトリウムメトキシド(5.8ml、メタノール中2
8%)を加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌し、混合物を、酢酸エチルと
水の混合物に注いだ。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、真空中で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル(60ml)とメタノール(1
0ml)の混合物に溶解し、それに3−クロロ過安息香酸(3.5g)を氷冷下
で加えた。混合物を同温で2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、混合物を20
%炭酸カリウム水溶液でpH9に調整した。分離した有機層を10%チオ硫酸ナ
トリウム水溶液と水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
中で溶媒を留去した。残留物をメタノール(6.5ml)とジイソプロピルエー
テル(3ml)の混合物に溶解し、混合物に、わずかに過剰のメタンスルホン酸
を加えた。分離した沈殿物を濾取し、メタノールとジイソプロピルエーテル
の混合物から再結晶して、2,3−ジヒドロ−4−グアニジノカルボニル−9−
メチル−1−ベンゾチエピン・1,1−ジオキサン・メタンスルホン酸塩(0.
64g)を得た。
mp:237-239℃
実施例9
2,3−ジヒドロ−9−メトキシカルボニルアミノ−1−ベンズオキセピン−
4−カルボン酸エチル(0.26g)と塩酸グアニジン(0.41g)のN,N
−ジメチルホルムアミド(2.6ml)中の混合物に、ナトリウムメトキシド(
0.81ml、メタノール中28%)を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し
、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物をメタノールとジイソプロピ
ルエーテルの混合物に溶解し、それにメタンスルホン酸(0.069ml)を加
えた。生じた沈殿物を濾取し、メタノールとジイソプロピルエーテルの混合物か
ら再結晶して、(2,3−ジヒドロ−9−メトキシカルボニルアミノ−1−ベン
ズオキセピン−4−カルボニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩(0.13g
)の固形物を得た。
mp:224-226℃(分解)(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
実施例10
下記の化合物を実施例9と同様にして得た。
(1) [2,3−ジヒドロ−9−(N’−エチルチオウレイド)−1−ベンズ
オキセピン−4−カルボニル]グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:217-218℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
(2) [2,3−ジヒドロ−9−(N’−エチルウレイド)−1−ベンズオキ
セピン−4−カルボニル]グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:244-245℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
(3) (2,3−ジヒドロ−9−ウレイド−1−ベンズオキセピン−4−カル
ボニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩
mp:236-237℃(分解)(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
実施例11
7−アミノ−2,3−ジヒドロ−9−ヨード−1−ベンズオキセピン−4−カ
ルボン酸エチル(0.36g)と塩酸グアニジン(0.48g)のN,N−ジメ
チルホルムアミド(3.6ml)中の混合物に、ナトリウムメトキシド(0.9
6ml、メタノール中28%)を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、酢酸
エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去した。残留物を1,4
−ジオキサンに溶解し、それに4N塩化水素(0.75ml、1,4−ジオキサ
ン中)を加えた。生じた沈殿物を濾取し、メタノールとジイソプロピルエーテル
の混合物から再結晶して、(7−アミノ−2,3−ジヒドロ−9−ヨード−1−
ベンズオキセピン−4−カルボニル)グアニジン・二塩酸塩(0.26g)の固
形物を得た。
mp:>300℃(ジイソプロピルエーテル−メタノール) 実施例12
下記の化合物を実施例11と同様にして得た。
(1) (2,3−ジヒドロ−9−モルホリノ−1−ベンズオキセピン−4−カ
ルボニル)グアニジン・二塩酸塩
mp:285-288℃(分解)(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
(2) (9−アセチルアミノ−2,3−ジヒドロ−1−ベンズオキセピン−4
−カルボニル)グアニジン塩酸塩
mp:255-257℃(分解)(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
(3) (2,3−ジヒドロ−9−メタンスルホニルアミノ−1−ベンズオキセ
ピン−4−カルボニル)グアニジン塩酸塩
mp:261-264℃(分解)(ジイソプロピルエーテル−メタノール)
この発明の目的化合物(I)のいくつかは、下記の製造法によって製造するこ
とができる。製造法(2) X1は−S−、
X2は−SO2−、
をそれぞれ意味する。)
化合物(Ib)またはその塩は、化合物(Ia)またはその塩を酸化反応に付
すことによって製造することができる。
この反応は、実施例7の方法またはそれと同様の方法で実施できる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Na in cells+/ H+Guanidine derivatives as inhibitors of exchange.
Technical field
The present invention relates to novel guanidine derivatives.
One object of the present invention is to provide Na cells in cells.+/ H+Strong inhibitory activity against exchange
Another object of the present invention is to provide a novel and useful guanidine derivative and a salt thereof.
Another object of the present invention is to provide a method for producing the guanidine derivative and a salt thereof.
It is to be.
Still another object of the present invention is to provide the guanidine derivative or pharmaceutically acceptable
It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition containing a salt thereof.
Another object of this invention is to provide the guanidine derivative or pharmaceutically acceptable
Cardiovascular disease, cerebrovascular disease, renal disease in humans and animals,
Use as a medicament for treatment and / or prevention of arteriosclerosis, shock, etc.
To provide.
Background art
Na in cells as described in WO 94/26709+/ H+For exchange
Some guanidine derivatives having pharmacological activities such as inhibitory activity are known.
You.
Disclosure of the invention
The object of the present invention is to provide a novel guanidine derivative having the following general formula (I)
[Wherein, R1Is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro,
A protected amino, aryl or heterocyclic group,
RTwoIs hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, amino,
Protected amino, aryl or heterocyclic groups,
X is -CHTwo-, -S-, -SOTwo-, -O- or -NH-,
Y is a bond or-(CHTwo)n-(Where n is 1, 2 or 3),
Z is a bond or-(CHTwo)m-(Where m is 1 or 2),
Respectively. ]
Can be represented by
The target compound (I) of the present invention can be produced by the following various methods.Manufacturing method (1) Starting compound (II) was prepared according to the following production method or the following production example or a similar method.
Can be manufactured.Manufacturing method (A) (In each of the above formulas, R1, RTwo, X, Y and Z are each as defined above,
RThreeIs lower alkyl,
RFourIs lower alkyl,
L is a leaving group,
Respectively. )
The salt of the objective guanidine derivative (I) is a conventional non-toxic pharmaceutically acceptable salt.
And salts with bases or acid addition salts, i.e. salts with inorganic bases, e.g.
Metal salts (eg, sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (eg,
Calcium salt, magnesium salt, etc.), ammonium salt; salt with an organic base,
For example, organic amine salts (eg, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt
, Ethanolamine salt, triethanolamine salt, triethanolamine salt, diethanolamine
Cyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, etc.);
Organic acid addition salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.);
Bonic or sulfonic acid addition salts (eg, formate, acetate, trifluoroacetate)
, Maleate, tartrate, citrate, fumarate, isethionate, methane
Sulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.);
Or acidic amino acids (eg, arginine, aspartic acid, glutamic acid, etc.)
And the like.
In the above and following description of this specification, species included in the scope of the present invention
Preferred examples and specific examples of each definition are described in detail below.
The term "lower", unless otherwise specified, has 1 to 6 carbon atoms, preferably 1
And a group having four.
Suitable "lower alkyl" is straight chain having 1 to 6 carbon atoms or
Branched, e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl,
Sobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, tertiary pentyl, hexyl
And the preferred are those having 1 to 4 carbon atoms
Can be mentioned.
Suitable "lower alkylene" is straight-chain or straight-chain having 1 to 6 carbon atoms.
Are branched, such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene,
Tramethylene, methylmethylene, dimethylmethylene, ethylmethylene, diethyl
Methylene, methylethylene, dimethylethylene, ethylethylene, diethylethyl
Len, methyltrimethylene, hexamethylene and the like can be mentioned, and preferred.
These include methylene, ethylene, trimethylene or dimethylmethylene.
I can do it.
Suitable "lower alkoxy" include methoxy, ethoxy, propoxy, iso
Propoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, tertiary
Grade pentyloxy, hexyloxy and the like.
C1-CFourAlkoxy can be mentioned.
Suitable "halogens" include fluorine, bromine, chlorine and iodine
Can be.
Suitable "aryl" can include phenyl, naphthyl, and the like.
.
Suitable "protected amino" includes acylamino, or al (lower)
Alkyl (eg, benzyl, trityl, etc.)
Mino groups and the like can be mentioned.
Suitable "acyl" moieties of "acylamino" include carbamoyl; aliphatic
An acyl group; and an acyl group having an aromatic ring, which is called an aromatic acyl;
An acyl group having a heterocyclic ring, which is called an elementary ring acyl, can be given.
Preferred examples of the acyl include:
Carboxy; carbamoyl; thiocarbamoyl; sulfamoyl;
Aliphatic acyl, such as lower or higher alkanoyl (eg, formyl, acetyl
Chill, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 2
, 2-dimethylpropanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl,
Nanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tet
Ladecanoyl, pentadecanoyl, hexadecanoyl, heptadecanoyl, octane
Tadecanoyl, nonadecanoyl, icosanoyl, etc.);
Lower or higher alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxy
Carbonyl, tertiary butoxycarbonyl, tertiary pentyloxycarbonyl, f
Butyloxycarbonyl);
Lower or higher alkylsulfonyls (eg methylsulfonyl, ethylsulfonyl
Nil);
Lower or higher alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl)
Rufinil etc.);
Lower or higher alkoxysulfonyl (eg methoxysulfonyl, ethoxy
Sulfonyl, etc.);
Lower or higher alkoxysulfinyl (eg, methoxysulfinyl, ethoxy
Xylsulfinyl, etc.);
Mono (or di or tri) halo (lower) alkylsulfonyl [eg fluoro
Romethylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfo
Nil, chloromethylsulfonyl, dichloromethylsulfonyl, trichloromethyl
Sulfonyl, 1 or 2-fluoroethylsulfonyl, 1 or 2-chloroethyl
Rusulfonyl, etc.);
Mono (or di or tri) halo (lower) alkylsulfinyl [eg full
Oromethylsulfinyl, difluoromethylsulfinyl, trifluoromethyl
Sulfinyl, chloromethylsulfinyl, dichloromethylsulfinyl, tri
Chloromethylsulfinyl, 1 or 2-fluoroethylsulfinyl, 1 or
Is 2-chloroethylsulfinyl and the like);
Aromatic acyl, such as aroyl (eg, benzoyl, toluoyl, naphthoy
Le);
Al (lower) alkanoyl [eg phenyl (lower) alkanoyl (eg
Phenylacetyl, phenylpropanoyl, phenylbutanoyl, phenyliso
Butanoyl, phenylpentanoyl, phenylhexanoyl, etc.);
Naphthyl (lower) alkanoyl (eg, naphthylacetyl, naphthylpropano
Yl, naphthylbutanoyl, etc.);
Alk (lower) alkenoyl [eg phenyl (lower) alkenoyl (eg
Phenylpropenoyl, phenylbutenoyl, phenylmethacryloyl, phenyl
Rupentenoyl, phenylhexenoyl, etc.), naphthyl (lower) alkenoyl
(For example, naphthylpropenoyl, naphthylbutenoyl, etc.)];
Al (lower) alkoxycarbonyl [for example, phenyl (lower) alkoxycar
Bonyl (such as benzyloxycarbonyl) and the like;
Aryloxycarbonyl (eg, phenoxycarbonyl, naphthyloxyca
Rubonil, etc.);
Aryloxy (lower) alkanoyl (phenoxyacetyl, phenoxypropyl
Onil);
Arylglyoxyloyl (eg, phenylglyoxyloyl, naphthylgly
Oxyloyl, etc.);
Arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, p-tolylsulfonyl, etc.)
);Such;
Heterocyclic acyl, for example, heterocyclic carbonyl;
Heterocyclic (lower) alkanoyl (eg, heterocyclic acetyl, heterocyclic propanoyl,
Heterocyclic butanoyl, heterocyclic pentanoyl, heterocyclic hexanoyl, etc.);
Heterocyclic (lower) alkenoyl (eg, heterocyclic propenoyl, heterocyclic butenoyl
, Heterocyclic pentenoyl, heterocyclic hexenoyl and the like); heterocyclic glyoxyloyl;
Such;
Can be mentioned.
“Heterocyclic carbonyl”, “Heterocyclic (lower) alkanoyl”, “Heterocyclic (lower)”
Suitable “heterocycle” and “multiple” such as “alkenyl”, “heterocycle glyoxyloyl”
As the "elementary ring" part, reduce the number of heteroatoms such as oxygen, sulfur, and nitrogen.
And a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic group having at least one
it can.
Particularly preferred heterocyclic groups include
3 to 8 members having 1 to 4 nitrogen atoms (more preferably 5 or 6 members)
Unsaturated heterocyclic groups such as pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl
, Pyridyl, dihydropyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl,
Triazolyl (for example, 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-
Triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, etc., tetrazolyl (e.g.
For example, 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, etc.);
3 to 8 members having 1 to 4 nitrogen atoms (more preferably 5 or 6 members)
Saturated heteromonocyclic groups such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl,
Perazinil and the like;
Unsaturated fused heterocyclic groups having 1 to 4 nitrogen atoms, for example indolyl, iso
Indolyl, indolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl,
Isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl and the like;
3 to 8 members having 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (well
More preferably a 5- or 6-membered) unsaturated heteromonocyclic group such as oxazolyl,
Xazolyl, oxadiazolyl (for example, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,
3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, etc.);
3 to 8 members having 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (well
More preferably a 5- or 6-membered) saturated heteromonocyclic group such as oxazolidinyl,
Rufolinyl, sydnonyl and the like;
Unsaturated condensed heterocycle having 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms
Groups such as benzoxazolyl, benzoxdiazolyl and the like;
3 to 8 members having 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (well
More preferably a 5- or 6-membered) unsaturated heteromonocyclic group such as thiazolyl,
Azolyl, thiadiazolyl (for example, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4
-Thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl
), Dihydrothiazinyl and the like;
3 to 8 members having 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (well
More preferably a 5- or 6-membered) saturated heteromonocyclic group, such as thiazolidinyl;
3 to 8 members having 1 or 2 sulfur atoms (more preferably 5 or 6 members)
Unsaturated heterocyclic groups such as thienyl, dihydrodithiynyl, dihydrodithio
Nil and the like;
Unsaturated condensed heterocycle having 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms
Groups such as benzothiazolyl, benzothiadiazolyl and the like;
3-8 membered (more preferably 5 or 6 membered) unsaturation having one oxygen atom
Heteromonocyclic groups such as furyl;
3 to 8 members having one oxygen atom and one or two sulfur atoms (more preferred
Or 5- or 6-membered) unsaturated heteromonocyclic group such as dihydrooxathiynyl
;
Unsaturated fused heterocyclic groups having one or two sulfur atoms, eg benzothienyl
, Benzodithiynyl and the like;
Unsaturated fused heterocyclic groups having one oxygen atom and one or two sulfur atoms, for example
For example, benzoxathinyl and the like;
And the like.
The acyl moiety may have 1-10 identical or different suitable substituents.
Examples of the substituent which may be possessed include the lower alkyl described above;
Coxy; lower alkylthio wherein the lower alkyl moiety is as previously described; lower alkyl
Lower alkylamino wherein the moiety is as described above; halogen; amino;
Amino; hydroxy; cyano; nitro; carboxy; sulfo;
Amino; oxo; amino (lower) alkyl wherein the lower alkyl moiety is as defined above.
A carbamoyloxy; hydroxy wherein the lower alkyl moiety is as described above.
Lower) alkyl; diamino (lower) alkylidene (eg, diaminomethylene
Di (lower) alkylamino wherein the lower alkyl moiety is as defined above;
Di (lower) alkylamino (lower) alkyl wherein the alkyl moiety is as described above;
And so on.
Suitable “leaving groups” include acid residues and the like.
Suitable examples include halogens (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), acyl
Xy [eg sulfonyloxy (eg phenylsulfonyloxy, tosyl
Oxy, mesyloxy, etc.), lower alkanoyloxy (eg, acetyloxy
, Propionyloxy, etc.)).
The method for producing the target compound of the present invention will be described in detail below.Manufacturing method (1)
Compound (I) or a salt thereof is compound (II) or a compound having a carboxy group.
Is converted to a compound (III) or a salt thereof at the imino group.
It can be produced by reacting with a reactive derivative or a salt thereof.
Suitable reactive derivatives at the imino group of compound (III) include compounds (
III) is converted to a silyl compound such as bis (trimethylsilyl) acetamide,
No (trimethylsilyl) acetamide [for example, N- (trimethylsilyl) acetamide
Toamide], bis (trimethylsilyl) urea, etc.
Derivative;
Derivatives formed by reacting compound (III) with phosphorus trichloride or phosgene, etc.
Can be mentioned.
Suitable reactive derivatives at the carboxy group of compound (II) include acid halo
List the commonly used products such as genides, acid anhydrides, active amides, and active esters.
Can be.
Preferred examples of reactive derivatives include acid chlorides; acid azides; substituted phosphoric acids [
For example, dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid,
Phosphoric acid, etc.], dialkylphosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, sulfonic acid
[Eg methanesulfonic acid etc.], aliphatic carboxylic acids [eg acetic acid, propylene
On-acid, butyric acid, isobutyric acid, pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethyl
Butyric acid, trichloroacetic acid, etc.], aromatic carboxylic acids [eg benzoic acid, etc.], etc.
Mixed anhydride with an acid of the formula: symmetrical acid anhydride; imidazole, 1-hydroxy-1H-
Benzotriazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole
Active amides with thiol or tetrazole; or active esters [eg cyanome
Tyl ester, methyl ester, ethyl ester, methoxymethyl ester,Propargyl ester, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl
Ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester,
Silphenyl ester, phenylazophenyl ester, phenylthioester
, P-nitrophenyl thioester, p-cresyl thioester, benzothiazo
Rilthioester, carboxymethylthioester, pyranylester, pyridi
Ester, piperidyl ester, 8-quinolylthioester, etc.]; or N
-Hydroxy compounds [eg, N, N-dimethylhydroxylamine, 1-hydrido
Roxy-2- (1H) -pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydro
Xyphthalimide, 1-hydroxy-1H-benzotriazole, etc.]
Esters and the like can be mentioned. These reactive derivatives are compounds used
It can be arbitrarily selected according to the type of (II).
The reaction is usually carried out in a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, such as water,
Coal [eg methanol, ethanol, etc.], acetone, dioxane, acetate
Tonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran
In ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine or other organic solvents
Done in Further, these conventional solvents may be used by mixing with water.
In this reaction, compound (II) is used in the form of a free acid or a salt thereof.
In this case, this reaction is preferably carried out in the presence of a conventional condensing agent.
As N, N'-dicyclohexylcarbodiimide; N-cyclohexyl-
N'-morpholinoethylcarbodiimide; N-cyclohexyl-N '-(4-di
Ethylaminocyclohexyl) carbodiimide; N, N'-diethylcarbodii
Imide, N, N'-diisopropylcarbodiimide; N-ethyl-N '-(3-di
Methylaminopropyl) carbodiimide; N, N'-carbonyl-bis (2-meth
Tylimidazole); pentamethyleneketene-N-cyclohexylimine; dif
Enylketene-N-cyclohexylimine; ethoxyacetylene; 1-alkoxy
C-1-chloroethylene; Trialkyl phosphite; Ethyl polyphosphate; Polyphosphorus
Isopropyl acid; phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride); phosphorus trichloride; thionyl chloride;
Oxalyl chloride; lower alkyl haloformate [eg, ethyl chloroformate, chloro
Isopropyl formate and the like]; triphenylphosphine; 2-ethyl-7-hydrido
Roxybenzisoxazolium salt; 2-ethyl-5- (m-sulfophenyl)
Isoxazolium hydroxide inner salt; 1- (p-chlorobenzenesulfonylo
Xy) -6-chloro-1H-benzotriazole; N-lower alkylhalopyridi
Halides (eg, 1-methyl-2-chloropyridinium iodide, etc.)
) And tri (lower) alkylamine (eg, triethylamine)
N, N-dimethylformamide is converted to thionyl chloride, phosgene, chloroformate.
So-called bilsumie prepared by reacting with chloromethyl, phosphorus oxychloride, etc.
Reagents;
The reaction is carried out with an inorganic or organic base such as an alkali metal bicarbonate, tri (
Lower) alkylamines (such as triethylamine), pyridine, N- (lower
Grade) alkyl morpholine, N, N-di (lower) alkylbenzylamine, alka
In the presence of lower metal alkoxides (such as sodium methoxide)
May be performed.
The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.Production method (A)-
Compound (VI) or a salt thereof is compound (IV) or a salt thereof, compound (V)
).
This reaction was carried out by the method shown in Production Example 13 or 15 or a method similar thereto.
it can.Production method (A)-
Compound (VII) or a salt thereof is obtained by subjecting compound (VI) or a salt thereof to a cyclization reaction.
It can be manufactured by attaching.
This reaction can be carried out by the method shown in Production Example 1 or a method similar thereto.Production method (A)-
Compound (VIII) or a salt thereof is prepared by reducing compound (VII) or a salt thereof
It can be manufactured by subjecting it to a suitable method.
This reaction can be carried out by the method shown in Production Example 3 or a method similar thereto.Production method (A)-
Compound (IIa) or a salt thereof is obtained by dehydrating compound (VIII) or a salt thereof.
It can be manufactured by subjecting it to a suitable method.
This reaction can be carried out by the method shown in Production Example 5 or a method similar thereto.Production method (A)-
Compound (IIb) or a salt thereof is prepared by converting compound (IIa) or a salt thereof
It can be manufactured by subjecting it to a suitable method.
This reaction can be carried out by the method shown in Production Example 7 or a method similar thereto.
The target compound (I) has one or more asymmetric carbon atoms and a double bond.
One or more stereoisomers may exist, but these isomers and
And all of their mixtures are also within the scope of this invention.
The target compound (I) includes a tautomer.
That is, the expression
Is a group represented by the formula
But it can also be expressed.
That is, both groups are in equilibrium and this tautomerism is due to the following equilibrium:
Can be expressed.
Both tautomers are readily interchangeable with each other and have the same range as that of the compound itself.
The inclusion in the category will be clear to those skilled in the art.
Therefore, both tautomeric forms of the target compound (I) are clearly within the scope of the present invention.
Included in the box.
In this specification, the target compound containing these tautomeric groups is, for convenience,
One of those expressions, ie, the expression
It is represented using only
Also, the isomerization or rearrangement of the target compound (I) is affected by light, acid, base, etc.
The compound resulting from this isomerization or rearrangement may also occur
Included in the scope of the invention.
Further, the solvated forms (for example, hydrates) of compound (I) and compound (I)
Any form of the crystals of the above) is also included in the scope of the present invention.
Of the target compound, the starting compound and their reactive derivatives in the production method (1)
Suitable salts include the same as those described for compound (I).
Novel guanidine derivatives (I) of this invention and their pharmaceutically acceptable
The salt is the amount of Na in the cells.+/ H+It has a strong inhibitory activity against exchange,
Na+/ H+Useful as an inhibitor of exchange.
Therefore, novel guanidine derivatives (I) and pharmaceutically acceptable ones
Can be used as an expectorant and can also be used for cardiovascular diseases [eg hypertension, angina
, Myocardial infarction, heart failure (eg, congestive heart failure, acute heart failure, cardiac hypertrophy, etc.)
Arrhythmia (eg ischemic arrhythmia; arrhythmia due to myocardial infarction; PTCA (percutaneous coronary artery)
Arrhythmia after angioplasty), thrombolysis or CABG (coronary aortic anastomosis)
And restenosis after PTCA or PTA (percutaneous transluminal angioplasty)], brain
Vascular disease [eg ischemic stroke, hemorrhagic stroke, edema etc.), kidney disease [eg sugar
Uremic renal disorder, ischemic acute renal failure, etc.], arteriosclerosis, shock [eg bleeding
Shock, endotoxin shock, etc.), treatment of hyperlipidemia, etc. and / or
Can be used for prevention and also for ischemic reperfusion injury; myocardial protection; organ transplantation, non-cardiac
Can be used as a drug to protect organs during visceral surgery and cardiac surgery
You.
The guanidine derivative (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof
Pharmacological test data of representative compounds of guanidine derivative (I) in order to show the usefulness
Is shown below.
[1] Test compound
(A) [6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carbonyl
] Guanidine methanesulfonate
[2] Na in cells+/ H+Inhibitory activity against exchange
[I] Test method
Enzymology, Vol. 173, p. 777 (1989).
The test was performed in the same manner as described above.
Cell preparation: Beat the head of one male SD rat weighing 250-300 g
Struck and slaughtered. The thymus is then removed and ice-cold NaCl medium (140 mM NaCl)
Thorium, 1 mM potassium chloride, 1 mM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride
10 mM glucose and 20 mM N-2-hydroxyethylpiperazine
-N'-2-ethanesulfonic acid (HEPES) --- pH 7.3)
And transferred to a glass homogenizer. Loosen loose cells
, The resulting suspension was filtered through 6 layers of surgical gauze and the filtrate was
Centrifuged for minutes. Pellets in RPMI 1640 medium (pH 7.3) at room temperature
And resuspend at final cell concentration (1 × 107/ Ml).
Assay: This method uses a cell incubated with sodium propionate.
Na in the vesicle+/ H+It detects the expansion that occurs with the activation of the exchanger. Step
Lopionic acid rapidly penetrates through the membrane. Intracellular dissociation acidifies the cytoplasm,
As a result, Na+/ H+Activate the exchanger, which results in extracellular Na+To the cytoplasmic H+
Replace with The uptake of permeate was indicated as cell swelling.
Cell size using Coulter Counter-Channelizer (AT-II)
And the number were measured electrically. 0.1 ml of thymocyte solution is added to dimethyl sulfoxide (
20 containing test compound dissolved in dimethylsulfoxide (final concentration 0.1%)
ml sodium propionate medium (140 mM sodium propionate, 1 mM
Potassium chloride, 1 mM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride, 10 mM glue
Course, 20 mM N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-ethanes
Sulfonic acid (HEPES)-pH 6.8). Na+/ H+To exchange
The more induced increase in cell volume was kept linear for 4 minutes. After adding thymocytes, 1
The change over time of the expansion was observed every minute. 3-5 times the expansion rate (Δvolume / min)
Of the test compound. Next, the apparent Ki value of the test compound was determined using a line graph.
Calculated using eBar-Burk plot.
[3] Test results
The target compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally (eg,
Pexel, microcapsule, tablet, granule, powder, troche, syrup
, Aerosols, inhalants, suspensions, emulsions, etc.), injections, suppositories, ointments, etc.
Usually, it can be administered to mammals such as humans in the form of conventional pharmaceutical compositions.
The pharmaceutical composition of the present invention comprises an excipient (eg, sucrose, starch, mannitol, sorbie).
Lactose, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate, calcium carbonate
), Binders (eg cellulose, methylcellulose, hydroxypropyl)
Cellulose, polypropylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethylene
Glycols, sucrose, starch, etc.), disintegrants (eg starch, carboxymethylcell
Loin, calcium salt of carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch
, Sodium glycol starch, sodium bicarbonate, calcium phosphate, citric acid
Lubricants (eg, magnesium stearate, talc, lauri)
Sodium sulphate), flavoring agents (eg citric acid, menthol, glyci
, Orange powder), preservatives (eg sodium benzoate, sodium bisulfite)
Lium, methylparaben, propylparaben, etc.)
Acids, sodium citrate, acetic acid, etc.), suspending agents (eg methylcellulose,
Polyvinylpyrrolidone, aluminum stearate, etc.), dispersants, aqueous diluents
(Eg, water), base wax (eg, cocoa butter, polyethylene glycol
, White petrolatum, etc.), and various organic or organic compounds commonly used for pharmaceutical purposes.
May contain an inorganic carrier material.
Usually, a unit dose of the active ingredient in the range of 0.01 mg / kg to 500 mg / kg.
May be administered one to four times a day. However, the above dosages are
It may be increased or decreased depending on the age, weight, condition or administration method.
Preferred examples of the target compound (I) include the following.
R1Is hydrogen, halogen (more preferably fluorine, chlorine or iodine), lower
Ruquil (more preferably C1-CFourAlkyl, most preferably methyl or isop
Ropyl), lower alkoxy (more preferably C1-CFourAlkoxy, most preferred
Is methoxy), nitro, amino, protected amino (more preferably lower
Xycarbonylamino, lower alkanoylamino, lower alkylsulfonylamino
No, ureido, N '-(lower) alkylureido, thioureido or N'-(
Lower) alkylthioureido, most preferably methoxycarbonylamino, acetyl
Tylamino, methanesulfonylamino, N'-ethylureido or N'-ethyl
Ruthioureido), aryl (more preferably C6-CTenAryl, most preferred
Phenyl), or a heterocyclic group (more preferably having 1 to 4 nitrogen atoms)
A 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) unsaturated heteromonocyclic group, a nitrogen atom
3 to 8 membered (more preferably 5 or 6 membered) saturated complex having 1 to 4
A monocyclic group or a group having 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms
8 membered (more preferably 5 or 6 membered) saturated heterocyclic group, most preferably pyrrole
Ryl, pyrrolidinyl or morpholinyl),
RTwoIs hydrogen, halogen (more preferably fluorine, chlorine or iodine), lower
Ruquil (more preferably C1-CFourAlkyl, most preferably methyl or isop
Ropyl), lower alkoxy (more preferably C1-CFourAlkoxy, most preferred
Is methoxy), nitro, amino, protected amino (more preferably lower
Xycarbonylamino, lower alkanoylamino, lower alkylsulfonyl
Amino, ureido, N '-(lower) alkylureido, thioureido or N'
-(Lower) alkylthioureido, most preferably methoxycarbonylamino,
Acetylamino, methanesulfonylamino, N'-ethylureido or N'-
Ethylthioureido), aryl (more preferably C6-CTenAryl, best
Phenyl), or a heterocyclic group (more preferably 1 to 4 nitrogen atoms)
A 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) unsaturated heteromonocyclic group, nitrogen
3 to 8 membered (more preferably 5 or 6 membered) saturation having 1 to 4 atoms
Having a heteromonocyclic group, or having 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms
3-8 membered (more preferably 5 or 6 membered) saturated heterocyclic group, most preferably
Pyrrolyl, pyrrolidinyl or morpholinyl),
X is -CHTwo-, -S-, -SOTwo-Or -O-,
Y is a bond or -CHTwo−,
Z is a bond or -CHTwo−,
Respectively.
The following Production Examples and Examples have been set forth to further illustrate the invention.
Things. The solvents shown in parentheses after the melting point represent crystallization solvents.Production Example 1
Ethyl 5-fluoro-2- (3-ethoxycarbonylpropoxy) benzoate (
2.66 g) of N, N-dimethylphos containing ethanol (0.026 ml).
To a solution in Lumamide (27 ml) was added sodium hydride (0.78 g, 6 in mineral oil).
(0% dispersion) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is kept at room temperature for 1.5
Stir for an hour, pour into a cooled solution of acetic acid (1.35 ml) in water (150 ml),
Extracted with ethyl acid. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over magnesium sulfate.
After drying, the solvent was distilled off in vacuo. The residue was treated with a mixture of hexane and ethyl acetate.
7-Fluoro-2,3,3
4,5-tetrahydro-5-oxo-1-benzoxepin-4-carboxylic acid
A colorless solid of chill (2.12 g) was obtained.
mp: 50-51 ℃
Production Example 2
The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 1.
(1) 2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-9-phenyl-1-ben
Zoxepin-4-ethyl carboxylate
(2) 2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-7-methyl-1-benz
Oxepin-4-carboxylate ethyl
(3) 2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-9-methyl-1-benz
Oxepin-4-carboxylate ethyl
(4) 2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-9-iodo-1-benz
Oxepin-4-carboxylate ethyl
(5) 2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-9-isopropyl-1-
Ethyl benzoxepin-4-carboxylate
(6) 2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-9-pyrrolidino-1-be
Nudexepin-4-ethyl carboxylate
(7) 2,3,4,5-tetrahydro-9-methoxy-5-oxo-1-ben
Zuxepin-4-methyl carboxylate Production Example 3
7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-1-benzoxy
Dissolution of ethyl sepin-4-carboxylate (2.00 g) in ethanol (20 ml)
To the solution was added sodium borohydride (0.025 g) at 0 ° C. The reaction mixture
Stir at room temperature for 2 hours, acidify with 1N hydrochloric acid (12 ml) and evaporate the solvent in vacuo
Was. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saline and saturated sodium bicarbonate
Wash sequentially with aqueous thorium and brine, dry over magnesium sulfate, and dissolve in vacuo.
The medium was distilled off. The residue is separated on silica gel using a mixture of hexane and ethyl acetate.
After purification by column chromatography, 7-fluoro-2,3,4,5-tetra
Ethyl dro-5-hydroxy-1-benzoxepin-4-carboxylate (1.1
5 g) of a colorless oil was obtained.
Production Example 4
The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 3.
(1) 2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-9-phenyl-1-
Ethyl benzoxepin-4-carboxylate(2) 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-9-metho
Xyl-1-benzoxepin-4-ethyl carboxylate
(3) 2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-7-methyl-1-be
Nudexepin-4-ethyl carboxylate
(4) 2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-9-methyl-1-be
Nudexepin-4-ethyl carboxylate
(5) 2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-9-isopropyl-
Ethyl 1-benzoxepin-4-carboxylate
(6) 2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-9-iodo-1-be
Nudexepin-4-ethyl carboxylate
(7) 2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-9-pyrrolidino-1
-Ethyl benzoxepin-4-carboxylate
(8) 2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-9-methoxy-1-
Benzoxepin-4-carboxylate methyl Production Example 5
7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-1-benz
Ethyl oxepin-4-carboxylate (1.00 g) in toluene (10 ml)
To the solution was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (74.8 mg). Reaction mixing
The mixture was stirred under reflux for 1.5 hours, and after cooling, triethylamine (0.082 ml) was added.
The reaction was quenched by addition, diluted with ethyl acetate, and washed sequentially with water and brine. Organic
The layer was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was treated with hexane
Medium pressure liquid chromatography using a mixture of
7-Fluoro-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbo
A colorless solid of ethyl phosphate (0.8 g) was obtained.
mp: 56-57 ℃
Production Example 6
The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 5.
(1) 2,3-dihydro-9-phenyl-1-benzoxepin-4-carbo
Ethyl acid
(2) 7-chloro-2,3-dihydro-9-methoxy-1-benzoxepin
-4-Ethyl carboxylate
mp: 106-107 ℃
(3) 2,3-dihydro-7-methyl-1-benzoxepin-4-carboxylic acid
Ethyl acid
(4) 2,3-dihydro-9-methyl-1-benzoxepin-4-carboxylic
Ethyl acid
(5) 2,3-dihydro-9-isopropyl-1-benzoxepin-4-ca
Ethyl rubonate(6) 2,3-dihydro-9-iodo-1-benzoxepin-4-carboxylic
Ethyl acid
(7) 2,3-dihydro-9-pyrrolidino-1-benzoxepin-4-cal
Ethyl borate
(8) 2,3-dihydro-9-methoxy-1-benzoxepin-4-carbo
Methyl acid
mp: 80-81 ℃ Production Example 7
2,3-dihydro-7-methyl-1-benzoxepin-4-carboxylic acid ethyl ester
(0.46 g) in ethanol (4.6 ml) was added to 10% palladium on charcoal.
(46 mg, 50% wet) was added. The reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 5 hours.
Was. The catalyst was filtered and the solvent was removed in vacuo. The residue was washed with hexane and ethyl acetate.
Was purified by silica gel column chromatography using the mixture of
And 2,3,4,5-tetrahydro-7-methyl-1-benzoxepin-4-
A colorless oil of ethyl carboxylate (0.47 g) was obtained.
Production Example 8
To concentrated nitric acid (5 ml, d 1.42) was added 2,3-dihydro-1-benzoxepi.
A solution of ethyl 4-carboxylate (1.09 g) in acetic acid (0.5 ml) was added to ice-
The solution was added dropwise at 0 ° C. over 2 minutes under cooling with sodium chloride. Reaction mixture at 0 ° C for 1 hour
The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, poured into water, and extracted with ethyl acetate. Water the organic layer,
Wash sequentially with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (twice) and brine, add magnesium sulfate
After drying with, the solvent was distilled off in vacuo. Residue is mixed with hexane and ethyl acetate
Was purified by medium pressure liquid chromatography using
I got
(1) 2,3-dihydro-7-nitro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid
Ethyl acid (0.57 g)
mp: 94-95 ℃
(2) 2,3-dihydro-9-nitro-1-benzoxepin-4-carboxylic
Ethyl acid (0.16 g)
mp: 77-78 ℃
Production Example 9
75% (v / v) of iron (reduced iron, 8.22 g) and ammonium chloride (0.88 g)
v) To a suspension in ethanol (108 ml) was added 2,3-dihydro-7-nitro-
Ethyl 1-benzoxepin-4-carboxylate (7.18 g) was added slightly under reflux.
Added The reaction mixture was stirred under reflux for 1 hour. Filter inorganic salts and remove solvent in vacuo
Removed in. The residue was diluted with ethyl acetate. Organic solvent saturated sodium bicarbonate
And then dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
Ethyl 3-dihydro-7-amino-1-benzoxepin-4-carboxylate (6
. 18 g) of an orange solid was obtained.
mp: 89-90 ℃ Production Example 10
The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 9.
2,3-dihydro-9-amino-1-benzoxepin-4-carboxylic acid ethyl ester
Le
mp: 67-68 ℃
Production Example 11
2,3-dihydro-7-amino-1-benzoxepin-4-carboxylate
(0.70 g), 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (0.49 ml) and
4-Chloropyridine hydrochloride (45.0 mg) in 1,4-dioxane (18 ml)
The mixed solution was heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture is evaporated in vacuo.
Was. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. Wash the organic layer with water and brine sequentially
After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off in vacuo. The residue was treated with hexane
Column chromatography using a mixture of ethyl acetate and ethyl acetate as the eluting solvent
To give 2,3-dihydro-7- (1-pyrrolyl) -1-benzoxe
A yellow solid of ethyl pin-4-carboxylate (0.61 g) was obtained.
mp: 112-114 ℃
Production Example 12
The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 11.
2,3-dihydro-9- (1-pyrrolyl) -1-benzoxepin-4-cal
Ethyl borate
mp: 82-83 ℃
Example 1
Sodium methoxide (4.5 ml, 28% in methanol) was added to 6,7-diethyl
Methyl dro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylate (1.0 g) and hydrochloric acid
Guanidine (2.4 g) in anhydrous N, N-dimethylformamide (10 ml)
Added to the solution and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Add water and ethyl acetate to the reaction mixture.
Was added. Wash the separated organic layer with brine and dry over magnesium sulfate
Thereafter, the solvent was distilled off in vacuo. The residue was treated with methanol and diisopropyl ether.
Dissolved in solution and crystallized from a slight excess of methanesulfonic acid. Filter the crystals
Recrystallized from a solution of methanol and diisopropyl ether to give (6,7
Dro-5H-benzocycloheptene-8-carbonyl) guanidine methanesul
The phonate (0.58 g) was obtained.
mp: 142-143 ℃ Example 2
The following compound was obtained in the same manner as in Example 1.
(1) (2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbonyl) guani
Gin methanesulfonate
mp: 190-192 ℃
(2) (2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-carbo
Nyl) guanidine methanesulfonate
mp: 189-191 ℃ Example 3
The following compound was obtained in the same manner as in Example 1.
(1) (7-Fluoro-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-cal
Bonyl) guanidine methanesulfonate
mp: 189-290 ° C (diisopropyl ether-methanol)
(2) (2,3-dihydro-9-phenyl-1-benzoxepin-4-cal
Bonyl) guanidine methanesulfonate
mp: 259-260 ° C (diisopropyl ether-methanol)(3) (2,3-dihydro-7-methyl-1-benzoxepin-4-carbo
Nyl) guanidine methanesulfonate
mp: 240-241 ° C (diisopropyl ether-methanol)
(4) (2,3-dihydro-9-methyl-1-benzoxepin-4-carbo
Nyl) guanidine methanesulfonate
mp: 210-211 ° C (diisopropyl ether-methanol)(5) (2,3,4,5-tetrahydro-7-methyl-1-benzoxepin
-4-carbonyl) guanidine methanesulfonate
mp: 253-254 ° C (diisopropyl ether-methanol)
(6) (2,3-dihydro-7-methoxy-1-benzoxepin-4-cal
Bonyl) guanidine methanesulfonate
mp: 217-218 ° C (diisopropyl ether-methanol)(7) (2,3-dihydro-8-methoxy-1-benzoxepin-4-cal
Bonyl) guanidine methanesulfonate
mp: 192-193 ° C (diisopropyl ether-methanol)
(8) (2,3-dihydro-9-methoxy-1-benzoxepin-4-cal
Bonyl) guanidine methanesulfonate
mp: 210-211 ° C (diisopropyl ether-methanol)(9) (7-chloro-2,3-dihydro-9-methoxy-1-benzoxepi
4-Carbonyl) guanidine methanesulfonate
mp: 252-253 ° C (diisopropyl ether-methanol)
(10) (2,3-dihydro-7-nitro-1-benzoxepin-4-cal
Bonyl) guanidine methanesulfonate
mp: 282-283 ° C (decomposition) (diisopropyl ether-methanol)
(11) (2,3-dihydro-9-nitro-1-benzoxepin-4-cal
Bonyl) guanidine methanesulfonate
mp: 264-266 ° C (diisopropyl ether-methanol)
(12) (2,3-dihydro-9-iodo-1-benzoxepin-4-cal
Bonyl) guanidine methanesulfonate
mp: 257-258 ° C (diisopropyl ether-methanol)
(13) [2,3-dihydro-7- (1-pyrrolyl) -1-benzoxepin
-4-carbonyl] guanidine methanesulfonate
mp: 241-242 ° C (diisopropyl ether-methanol) (14) [2,3-dihydro-9- (1-pyrrolyl) -1-benzoxepin
-4-carbonyl] guanidine methanesulfonate
mp: 217-218 ° C (diisopropyl ether-methanol)
(15) (2,3-dihydro-9-pyrrolidino-1-benzoxepin-4-
Carbonyl) guanidine dimethanesulfonate
mp: 220-222 ° C (diisopropyl ether-methanol) (16) (6,7-dihydro-2-methoxy-5H-benzocycloheptene-
8-Carbonyl) guanidine methanesulfonate
mp: 185-186 ° C (diisopropyl ether-methanol)
Example 4
2,3-dihydro-9-isopropyl-1-benzoxepin-4-carboxylic
N, N-dimethylformate of ethyl acetate (0.52 g) and guanidine hydrochloride (0.95 g)
To the mixture in Lumamide (5.2 ml) was added sodium methylate (0.54 ml).
, 28% in methanol) at room temperature. The reaction mixture was stirred overnight at the same temperature,
Partitioned between ethyl and water. The organic layer was washed successively with water and a saline solution, and then washed with magnesium sulfate.
After drying over water, the solvent was distilled off in vacuo. Residue is 4N in 1,4-dioxane
Treated with hydrochloride (0.75 ml). The solvent was distilled off from the reaction mixture in vacuo.
The residue was recrystallized from a mixture of methanol and diisopropyl ether to give (2,
3-dihydro-9-isopropyl-1-benzoxepin-4-carbonyl) g
Colorless crystals of anidine hydrochloride were obtained.
mp: 179-180 ° C (diisopropyl ether-methanol)
Example 5
The following compound was obtained in the same manner as in Example 4.
(2,3-dihydro-9-pyrrolidino-1-benzoxepin-4-carboni
Le) Guanidine dihydrochloride
mp: 220-222 ° C (diisopropyl ether-methanol)
Production Example 13
Ethyl 5-chlorosalicylate (7.7 g), ethyl 4-bromobutyrate (7.1 m)
1) and N, N-dimethylformamide (54 ml) of potassium carbonate (6.9 g)
The mixture therein was stirred at room temperature for 20 hours. Pour the mixture into a mixture of ethyl acetate and water
It is. The separated organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent is removed in vacuo.
After distilling off, 5-chloro-2- (3-ethoxycarbonylpropoxy) benzoic acid
Chill (12.0 g) was obtained.
Production Example 14
The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 13.
(1) 4-chloro-2- (3-ethoxycarbonylpropoxy) benzoic acid ethyl ester
Le
(2) Ethyl 3-chloro-2- (3-ethoxycarbonylpropoxy) benzoate
Le
(3) Methyl 2- (3-methoxycarbonylpropylthio) benzoate Production Example 15
Methyl 4-bromobutyrate (22.4 g) was added to 3-methyl-2-mercaptobenzoic acid.
N, N-dimethylform of acid (20.8g) and sodium bicarbonate (20.8g)
The mixture in amide (210 ml) was added under ice cooling and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours.
Stirred. The mixture is added to a mixture of ethyl acetate and water and the mixture is adjusted to pH 2 with 6N hydrochloric acid.
Was adjusted. The separated organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, and then dried under vacuum.
The solvent is distilled off with 2- (3-methoxycarbonylpropylthio) -3-methyl
Benzoic acid (32.8 g) was obtained.
Production Example 16
2- (3-methoxycarbonylpropylthio) -3-methylbenzoic acid (32.
5g), sodium bicarbonate (15.3g) and methyl iodide (11.3ml) in N
, N-dimethylformamide (230 ml) was stirred at room temperature for 16 hours.
Was. The mixture is added to ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate, and dried in vacuo.
The solvent is distilled off in the solvent to give 2- (3-methoxycarbonylpropylthio) -3-methyl
Methyl benzoate (33.8 g) was obtained.
Production Example 17
The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 1.
(1) 7-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benz
Oxepin-4-carboxylate ethyl
(2) 8-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benz
Oxepin-4-carboxylate ethyl
(3) 9-chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benz
Oxepin-4-carboxylate ethyl
(4) 5-oxo-2,3,4-5-tetrahydro-1-benzothiepin-4
-Methyl carboxylate
(5) 9-methyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzo
Thiepin-4-methyl carboxylate(6) 7-iodo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benz
Oxepin-4-carboxylate ethyl
mp: 82-85 ℃
Production Example 18
The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 3.
(1) 7-chloro-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-be
Nudexepin-4-ethyl carboxylate
(2) 8-chloro-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-be
Nudexepin-4-ethyl carboxylate
(3) 9-chloro-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-be
Nudexepin-4-ethyl carboxylate
(4) 5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepine
-4-Methyl carboxylate(5) 5-hydroxy-9-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-be
Nzothiepine-4-methyl carboxylate
(6) 7-iodo-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-be
Nudexepin-4-ethyl carboxylate
Production Example 19
The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 5.
(1) 7-chloro-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid
Ethyl acid
mp: 70-72 ℃
(2) 8-chloro-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid
Ethyl acid
mp: 71-73 ℃(3) 9-chloro-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid
Ethyl acid
(4) Methyl 2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carboxylate
(5) 2,3-dihydro-9-methyl-1-benzothiepin-4-carboxylic acid
Methyl
mp: 44-48 ℃
(6) 2,3-dihydro-7-iodo-1-benzoxepin-4-carboxylic
Ethyl acid
mp: 70-72 ℃ Production Example 20
Suspension of sodium hydride (0.78 g, 60%) in benzene (150 ml)
2-Iodobenzyl alcohol (3.06 g) was added to the liquid under a nitrogen atmosphere.
The reaction mixture was stirred at room temperature, to which ethyl 2- (bromomethyl) acrylate (1
2.6 g) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, and 1N aqueous ammonium chloride was added.
The reaction was quenched by the addition of saturated sodium bicarbonate solution containing the solution (6 drops),
And washed. The aqueous solution was extracted with diethyl ether (X4). Combined organic layers
Wash sequentially with water and brine, dry over anhydrous magnesium sulfate, and evaporate the solvent in vacuo
did. The residue was eluted with a mixture of ethyl acetate and n-hexane (1: 9) as the eluent.
And purified by medium pressure liquid chromatography (silica gel).
(Phenylphenylmethoxymethyl) ethyl acrylate (1.65 g) as a colorless oil.
Obtained.
Production Example 21
Ethyl 2- (2-iodophenylmethoxymethyl) acrylate (1.6 g)
Mixture of molecular sieves (1.86 g, 4 A, powder) at room temperature under nitrogen atmosphere
And palladium acetate (11) (0.21 g), tetrabutyrate
Luam ammonium chloride (1.28g) and sodium bicarbonate (0.97g)
added. The reaction mixture was stirred at 110 ° C. overnight and filtered. Solvent from the filtrate in vacuo
Was distilled off. The residue was eluted with a mixture of ethyl acetate and n-hexane (1:50).
Purified by medium pressure liquid chromatography (silica gel) used as a solvent,
Ethyl 3-dihydro-2-benzoxepin-4-carboxylate (0.25 g)
Ethyl 1,5-dihydro-2-benzoxepin-4-carboxylate (0.17 g
) Got.
(1) Ethyl 1,3-dihydro-2-benzoxepin-4-carboxylate
(2) Ethyl 1,5-dihydro-2-benzoxepin-4-carboxylate
Production Example 22
To concentrated nitric acid (15 ml, d 1.42) was added 2,3-dihydro-9-iodo-1-.
Ethyl benzoxepin-4-carboxylate (5.16 g) was added to ice-sodium chloride.
Under cooling, the solution was added little by little below 10 ° C. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature,
Partitioned between chill and water. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine.
After subsequent washing and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off in vacuo. Residue
, Medium pressure using a mixture of ethyl acetate and n-hexane (1:30) as eluent
Purified by liquid chromatography (silica gel), 2,3-dihydro-9-yo
Ethyl 7-nitro-1-benzoxepin-4-carboxylate (2.81 g
)
Was obtained.
mp: 108-110 ℃ Production Example 23
Iron (0.91 g, reduced iron) and ammonium chloride (97 mg) in ethanol
Liquid (12 ml, 75% v / v) with 2,3-dihydro-9-iodo-
Ethyl 7-nitro-1-benzoxepin-4-carboxylate (1.18 g) was recovered.
Added under the flow. The reaction mixture was stirred at reflux for 20 minutes and filtered. Vacuum from filtrate
The solvent was distilled off in. Residue between ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate
Distributed. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then dissolved in vacuum.
The solvent is distilled off to give 7-amino-2,3-dihydro-9-iodo-1-benzoxe.
A solid of ethyl pin-4-carboxylate (1.11 g) was obtained.
mp: 92-93 ℃
Production Example 24
9-amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate
(0.70 g) and chloroform (3.53) of triethylamine (0.63 ml).
ml) at 0 ° C. was added methyl chloroformate (0.35 ml). reaction
The mixture was stirred overnight at room temperature and partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. Organic layer
Wash sequentially with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, and dry over anhydrous magnesium sulfate
After drying, the solvent was distilled off in vacuo. The residue was mixed with ethyl acetate and n-hexane.
Purification by medium pressure liquid chromatography (silica gel) using (1:19)
2,3-dihydro-9-methoxycarbonylamino-1-benzoxepin-4
-A solid of ethyl carboxylate (0.32 g) was obtained.
mp: 108-109 ℃
Production Example 25
2,3-dihydro-9-amino-1-benzoxepin-4-carboxylic acid ethyl ester
To a solution of toluene (0.47 g) in toluene (2.3 ml) was added ethyl isocyanate (
0.24 ml) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred overnight at the same temperature, and ethyl acetate (
(Containing tetrahydrofuran) and 1N hydrochloric acid. Organic layer saturated weight
Washed sequentially with aqueous sodium carbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate,
The solvent was removed in vacuo. The residue is triturated with diisopropyl ether to give a few
-Dihydro-9- (N'-ethylureido) -1-benzoxepin-4-cal
A solid of ethyl borate (0.57 g) was obtained.
mp: 194-195 ℃ (decomposition)
Production Example 26
The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 25.
2,3-dihydro-9- (N'-ethylthioureido) -1-benzoxepi
Ethyl-4-carboxylate
mp: 137-139 ℃
Production Example 27
9-amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate
(0.47 g) was dissolved in an aqueous acetic acid solution (4 ml, 50% v / v) at 40 ° C.
. To the mixture was added a solution of sodium cyanate (0.26 g) in water (2 ml) at the same temperature.
Was dropped. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The resulting precipitate is collected by filtration, and
And recrystallized from 2,2-dihydro-9-ureido-1-benzoxepi.
A solid of ethyl 4-carboxylate (0.37 g) was obtained.
mp: 216-218 ℃ (decomposition) (ethanol)
Production Example 28
9-amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate
(0.47 g) in N, N-dimethylformamide (2 ml)
Sodium (0.51 g), sodium iodide (0.30 g) and 2-chloroethyl
Ruether (0.28 ml) was added sequentially. The reaction mixture was stirred at 85 ° C for 6.5 hours.
Stir and partition between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water, 5% potassium bisulfonate.
Aqueous sodium chloride solution, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine in that order.
After drying with nesium, the solvent was distilled off in vacuo. The residue was separated with ethyl acetate and n-hexane.
Medium pressure liquid chromatography (silica gel) using a mixture of suns (1: 9)
Purified to give 2,3-dihydro-9-morpholino-1-benzoxepin-4-ca
A colorless oil of ethyl rubonate (0.42 g) was obtained. Production Example 29
9-amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate
(0.70 g) and pyridine (0.15 ml) in dichloromethane (3.5 ml)
Acetyl chloride (0.13 ml) was added to the mixture at 0 ° C. Reaction mixing
The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. Organic layer
Was washed successively with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
After drying, the solvent was distilled off in vacuo. The residue was mixed with ethyl acetate and n-hexane.
(2: 3) was purified by silica gel column chromatography to give 9-A
Cetylamino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate
To give a solid (0.37 g).
mp: 127-128 ℃
Production Example 30
The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 29.
2,3-dihydro-9-methanesulfonylamino-1-benzoxepin-4
-Ethyl carboxylate
mp: 117-118 ℃ Example 6
The following compound was obtained in the same manner as in Example 1.
(1) (7-chloro-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbo
Nyl) guanidine methanesulfonate
mp: 219-221 ℃
(2) (8-chloro-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbo
Nyl) guanidine methanesulfonate
mp: 231-233 ℃
(3) (9-chloro-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carbo
Nil) guanidine hydrochloride
mp: 223-225 ℃(4) (2,3-dihydro-1-benzothiepin-4-carbonyl) guanidinium
Methanesulfonate
mp: 158-159 ℃
(5) (2,3-dihydro-9-methyl-1-benzothiepine-4-carboni
G) Guanidine methanesulfonate
mp: 188-190 ℃
(6) (1,2-dihydronaphthalene-3-carbonyl) guanidine methane
Sulfonate
mp: 160-162 ℃(7) (2H-1-benzopyran-3-carbonyl) guanidine methanesul
Fonate
mp: 227-229 ℃
(8) (6-Chloro-2H-1-benzopyran-3-carbonyl) guanidine
・ Methanesulfonic acid salt
mp: 237-239 ℃
(9) (2H-1-benzothiopyran-3-carbonyl) guanidine hydrochloride
mp: 225-227 ℃
(10) (2,3-dihydro-7-iodo-1-benzoxepin-4-cal
Bonyl) guanidine methanesulfonate
mp: 215-217 ° C (diisopropyl ether-methanol)
(11) (1,3-dihydro-2-benzoxepin-4-carbonyl) gua
Niidine methanesulfonate
mp: 202-204 ° C (diisopropyl ether-methanol)
(12) (1,5-dihydro-2-benzoxepin-4-carbonyl) gua
Niidine methanesulfonate
mp: 192-193 ° C (diisopropyl ether-methanol)
Example 7
(2,3-dihydro-1-benzothiepine-4-carbonyl) guanidine
Chloroform of tansulfonate (0.6 g) and 3-chloroperbenzoic acid (0.83 g)
The mixture in form (50 ml) was cooled under ice for 3 hours. The separated precipitate is collected by filtration,
The precipitate was recrystallized from a mixture of methanol and diisopropyl ether to give 2,
3-dihydro-4-guanidinocarbonyl-1-benzothiepine-1,1-di
Oxide methanesulfonate (0.43 g) was obtained.
mp: 200-202 ℃ Example 8
Methyl 2,3-dihydro-9-methyl-1-benzothiepine-4-carboxylate
(1.5 g) and guanidine hydrochloride (3.1 g) in N, N-dimethylformamide (
15 ml) in a mixture of sodium methoxide (5.8 ml, 2 in methanol).
8%). The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours, and the mixture was added with ethyl acetate.
Poured into a mixture of water. The separated organic layer is washed with water and dried over magnesium sulfate.
The solvent was distilled off in vacuo. The residue was treated with ethyl acetate (60 ml) and methanol (1).
0 ml), and 3-chloroperbenzoic acid (3.5 g) was added thereto under ice-cooling.
Added in. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Dilute the mixture with water and mix the mixture for 20
The pH was adjusted to 9 with a 5% aqueous potassium carbonate solution. Separate the organic layer with 10% sodium thiosulfate.
Washing was performed sequentially with an aqueous thorium solution and water. Dry the organic layer over magnesium sulfate and vacuum
The solvent was distilled off in. The residue was treated with methanol (6.5 ml) and diisopropyl ether.
Dissolve in a mixture of ter (3 ml) and add a slight excess of methanesulfonic acid
Was added. The separated precipitate was collected by filtration, and methanol and diisopropyl ether
From the mixture of 2,3-dihydro-4-guanidinocarbonyl-9-
Methyl-1-benzothiepine / 1,1-dioxane / methanesulfonate (0.
64 g) were obtained.
mp: 237-239 ℃
Example 9
2,3-dihydro-9-methoxycarbonylamino-1-benzoxepin-
N, N of ethyl 4-carboxylate (0.26 g) and guanidine hydrochloride (0.41 g)
-To a mixture in dimethylformamide (2.6 ml) was added sodium methoxide (
0.81 ml, 28% in methanol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight.
Partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
After drying over sodium, the solvent was distilled off in vacuo. The residue was treated with methanol and diisopropyl
Methanesulfonic acid (0.069 ml).
I got it. The resulting precipitate is collected by filtration, and the mixture is treated with a mixture of methanol and diisopropyl ether.
Recrystallized from (2,3-dihydro-9-methoxycarbonylamino-1-ben
Zoxepin-4-carbonyl) guanidine methanesulfonate (0.13 g
)) Was obtained.
mp: 224-226 ° C (decomposition) (diisopropyl ether-methanol)
Example 10
The following compound was obtained in the same manner as in Example 9.
(1) [2,3-dihydro-9- (N'-ethylthioureido) -1-benz
Oxepin-4-carbonyl] guanidine methanesulfonate
mp: 217-218 ° C (diisopropyl ether-methanol)
(2) [2,3-dihydro-9- (N'-ethylureido) -1-benzoxy
Sepin-4-carbonyl] guanidine methanesulfonate
mp: 244-245 ° C (diisopropyl ether-methanol)
(3) (2,3-dihydro-9-ureido-1-benzoxepin-4-cal
Bonyl) guanidine methanesulfonate
mp: 236-237 ° C (decomposition) (diisopropyl ether-methanol)
Example 11
7-amino-2,3-dihydro-9-iodo-1-benzoxepin-4-ca
N, N-dimension of ethyl rubonate (0.36 g) and guanidine hydrochloride (0.48 g)
To a mixture in tilformamide (3.6 ml) was added sodium methoxide (0.9
(6 ml, 28% in methanol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, acetic acid
Partitioned between ethyl and water. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. Organic combined
The layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. 1,4 residue
-Dissolved in dioxane and added thereto 4N hydrogen chloride (0.75 ml, 1,4-dioxa
Was added. The resulting precipitate was collected by filtration, and methanol and diisopropyl ether were used.
Recrystallized from the mixture of (7-amino-2,3-dihydro-9-iodo-1-
Benzoxepin-4-carbonyl) guanidine dihydrochloride (0.26 g)
Shape was obtained.
mp:> 300 ° C (diisopropyl ether-methanol) Example 12
The following compound was obtained in the same manner as in Example 11.
(1) (2,3-dihydro-9-morpholino-1-benzoxepin-4-ca
Rubonyl) guanidine dihydrochloride
mp: 285-288 ° C (decomposition) (diisopropyl ether-methanol)
(2) (9-acetylamino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-4
-Carbonyl) guanidine hydrochloride
mp: 255-257 ° C (decomposition) (diisopropyl ether-methanol)
(3) (2,3-dihydro-9-methanesulfonylamino-1-benzoxe
Pin-4-carbonyl) guanidine hydrochloride
mp: 261-264 ° C (decomposition) (diisopropyl ether-methanol)
Some of the target compounds (I) of the present invention can be produced by the following production methods.
Can be.Manufacturing method (2) X1Is -S-,
XTwoIs -SOTwo−,
Respectively. )
Compound (Ib) or a salt thereof is obtained by subjecting compound (Ia) or a salt thereof to an oxidation reaction.
It can be manufactured by doing.
This reaction can be carried out by the method of Example 7 or a method similar thereto.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 31/4025 A61K 31/4025
31/5377 31/5377
A61P 3/06 A61P 3/06
9/00 9/00
9/10 101 9/10 101
13/12 13/12
43/00 111 43/00 111
C07D 311/74 C07D 311/74
313/08 313/08
335/06 335/06
337/08 337/08
405/04 405/04
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE),JP,US──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/4025 A61K 31/4025 31/5377 31/5377 A61P 3/06 A61P 3/06 9/00 9 / 00 9/10 101 9/10 101 13/12 13/12 43/00 111 43/00 111 C07D 311/74 C07D 311/74 313/08 313/08 335/06 335/06 337/08 337/08 405 / 04 405/04 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), JP, US